FI82249C - Foerfarande foer framstaellning av nya pyridinderivat. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av nya pyridinderivat. Download PDFInfo
- Publication number
- FI82249C FI82249C FI854088A FI854088A FI82249C FI 82249 C FI82249 C FI 82249C FI 854088 A FI854088 A FI 854088A FI 854088 A FI854088 A FI 854088A FI 82249 C FI82249 C FI 82249C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- methyl
- dioxino
- cyano
- pyridine
- formula
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
- A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
Description
1 82249
Uusien pyridiinijohdosten valmistusmenetelmä. - Förfarande för framställning av nya pyridinderivat.
Esillä olevan keksinnön kohteena on 3H-dioksino-(4,5-c)-pyridiinin uusien johdosten valmistusmenetelmä.
Tarkemmin sanoen tämän keksinnön kohteena on kaavan I mukaisten 5-(l-syano-l-alkyyli-N-metyyli-N-metoksifeneteyyli)-alkyyliamino-2,2,8-trimetyyli-4H-dioksino-(4,5-c)-pyridiini johdosten ja näiden yhdisteiden terapeuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistus »'Vj r ^ 0,yg;!Sl-C— (CH,)n — M — CH2 — CH2—1
L J) ' L
‘ jossa kaavassa n on kokonaisluku 2 - 5, R^ on suora tai haarautunut alempi, enintään C^-alkyyli ja R^ on kaksi ·. tai kolme OCH^-ryhmää.
Nämä yhdisteet ja niiden terapeuttisesti hyväksyttävät suolat ovat mielenkiintoisia aktiivisina ainesosina käytettäessä terapeuttisissa seoksissa, jotka ovat aktiivisia kalsiumantagonisteina. Toksikologist tutkimukset ovat antaneet suotuisia LD^-arvoja rotilla ja hiirillä per os ja i.p.
Keksinnön mukaisesti nämä johdokset voidaan valmistaa helposti saattamalla reagoimaan stökiömetriset määrät vastaavaa kaavan II mukaista 5-(1-syano-l-R^)-metyyli-2,2,8-trime-tyyli-4H-dioksino-(4,5-c)-pyridiiniä 2 82249 -tl r Νγ?^ΝΝ--(;Η ii CH3 ri_ jossa R^ tarkoittaa samaa kuin edellä ja kyseeseen tulevaa kaavan III mukaista /N-metyy1i-N-(metoksi-fenetyy1i)/-ω-alkyylikloridia
C1 {Ca2> n — ^~CB2~CH2~~\^^ III
e" 3 jossa n ja tarkoittavat samaa kuin edellä, kun mukana on stökiömetrinen määrä natriumhydridiä, dimetyy1isulfoksidissa lämpötilasa välillä 15 ja 65°C.
Yhdisteiden II valmistuksessa lähtöaine oli saksalaisessa patentissa n:o 2 102 831 kuvattu 5-hydroksimetyy1i-2,2,8-trimetyyli-4H-dioksino-(4,5-c)-pyridiini, joka edelleen oli kloorattu tionyylikloridilla (jolloin saatiin 5-kloori-metyyli) ja kondensoitu KCN:n kanssa (jolloin saatiin 5-syanometyyli)j lähtöaine II, so. 5-(1-syano)-alkyyli saatiin käsittelemällä 5-syanometyylijohdos R^BR:lla tai R^Clslla samalla menetelmällä kuin mikä jäljempänä on kuvattu valmistettaessa yhdiste I yhdisteistä II ja III.
Keksintö koskee myös terapeuttisia seoksia, jotka sisältävät aktiivisena ainesosana tehokkaan määrän jotakin edellä 3 82249 määriteltyä yhdistettä yhdessä sopivan laimentimen tai kantajan kanssa.
Keksintö on helpompi ymmärtää seuraavista esimerkeistä.
F simerkki 1 5-/l-syano-l-roetyyli-N-motyyli-N-(3.4-di mataksi-fenetyyli)/ propyyliamino-2,2, ,8-trimetyyli-4H-dioksino-(4.5-c)-pyridiini n = 2 R = metyyli R2 = (0CH^)2
Yhden litran reaktoriin, joka oli varustettu jäähdytys-, lämmitys- ja sekoituslaitteilla, laitettiin (laitteen typpi-puhdistuksen jälkeen) 4,9 g (0,1 moolia) 50% natriumhydridiä öljyssä ja 100 ml dimetyylisulfoksidia; seosta sekoitettiin ja siihen lisättiin hitaasti tipottain liuos, joka sisälsi 23,2 g (0,1 moolia) 5-(l-syano)-etyyli-2,2,8-trimetyyli-4H-dioksino-(4,5-c)-pyridiiniä 150 ml:ssa dimetyylisulfoksidia.
Reaktioseos tummeni ja lämpötila nousi 30°F.:een. Sekoittamista jatkettiin 30 minuuttia ja lisättiin hitaasti 25,8 o (0,1 moolia) /N-metyyli-N-(3,4-dimetoksifenetyyli)/-2-aminoetyy-likloridia liuotettuna 100 mlsaan dimetyylisulfoksidia.
Reaktioseosta lämmitettiin 50°C:ssa, sekoitettiin 4 tuntia, kaadettiin jääveteen ja uutettiin dikloorimetyleenillä. Orgaaninen faasi pestiin sen jälkeen vedellä, erotettiin, kuivattiin, käsiteltiin hiilimustalla, suodatettiin ja väkevöitiin kuiviin. Jäännös käsiteltiin oksaalihapolla 100 ml:ssa asetonia, jolloin saatiin keltaista sakkaa.
Tämä erotettiin, pestiin ja kiteytettiin uudelleen metyy-lietyyliketonista. Saanto 38,6 o (71 %) keltaista kiteistä tuotetta, sulamispiste 164°C (Tottoli). Tuotteen analyysi vastasi täydellisesti kaavaa ^26^35^3^4’ ^2H2^4* 4 82249
Esimerkki 2 5-/l-syano-l-n -propyyli-N-metyyli-N-(3.4.5-trimetoksi-fenetyyli)/-n-propyyliamino-2,2,8-trimetyyli-4H-dioksino-(4,5-c)-pyridiini n = 2 = "-p^opyyii r2 = (OCHj)^
Toistettiin esimerkin 1 menetelmä, mutta lähtöaine oli 5-(l-syano)-n-butyyli-2,2,8-trimetyyli-4H-dioksino-(4,5-c)-pyridiini ja /N-metyy1i-N-(3,4,5-trimetoksi-fenetyyli )/-2-aminoetyylikloridi. Käsittely suoritettiin 40°C:ssa suolahapolla. Näin saatiin 32,5 g (59 %) vaaleankeltaista jauhetta, sulamispiste 204°C (Tottoli). Tuotteen analyysi vastasi hyvin kaavaa ^29^41^3^5*
Esimerkki 3 5-/l-syano-l-m«»tyyli-N-metyyli-N-(3.4-dimetoksi- fenetyyli)/-n-butyyliamino-2,2.8-trimetyyli-4H-dioksino-(4.5-c)-pvridiini n = 3 °i = metyyli R2 = (OCH^^
Esimerkin 1 menetelmä toistettiin käyttämällä samaa pyridiinijohdosta ja /N-metyyli-N(3^4-dimetoksifenetyyli)/-3-amino-n-propyylikloridia 55°C:ssa. Viimeinen happokä-sittely jätettiin pois. Näin saatiin 29,5 g (63 S») valkoista tuotetta, sulamispiste 176-178°C (Tottoli). Tuotteen analyysi vastasi täydellisesti kaavaa C^H^N.
Esimerkki 4 5-/l-syano-l-etyyli-N-metyyli-N-(3,4-dimetoksi-fenetyyli)/- n-butyyliamino-2.2,B-trimetyyli-4H-dioksino-(4.5-c)- pyridiini n = 3 = etyyli R2 = (OCH.^ 5 82249
Toistettiin esimerkin 3 menetelmä, mutta käyttämällä 50°C:ssa 5-(l-syano)-n-propyyli-2,2,8-trimetyyli-4H-dioksino-(4,5-c)-pyridiiniä. Näin saatiin 25,2 q (52 %) valkoista jauhetta, sulamispiste 197-200°C (Tottoli). Tuotteen analyysi vastasi hyvin kaavaa ^28^*39^3^4'
Esimerkki 5 5-/l-8yano-l-isoporpyyli-N-metyyli-N-(3,4-dimetoksi-fenetyy-liV-n-butyyliamino-2.2.8-trimetyyli-4H-dioksino-(4.5-c)-pyridiini n s) 3 R^ = isopropyyli R^ = (OCH^)2
Toistettiin esimerkin 3 menetelmä, mutta käytettiin 5-(l-syano-2-metyyli)-n-propyyli-2,2,8-trimetyyli-4H-dioksino-(4,5-c)-pyridiiniä ja samaa amiinikloridia 40°C;ssa suorittamalla vielä happokäsittely oksaalihapolla. Näin saatiin 40,5 g (69 S) valkoista kiteistä jauhetta, sulamispiste 185-186°C (Tottoli). Tuotteen analyysi vastasi täydellisesti kaavaa ^29*^41^3^4’ ^2^2^4*
Esimerkki 6 5-/l-syano-l-isopropyyli-N-metyyli-N-(3.4.5-trimetoksi- fenetyyli)/-n-butyyliamino-2.2.8-trimetyyli-4H-diok3ino- (4.5-c)-pyridiini n = 3 Ri = isopropyyli R2 = (OCH^)^
Toistettiin esimerkin 5 menetelmä, mutta käytettiin /N-metyyli-N-(3,4,5-trimetoksi-fenetyyli)/-3-amino-propyylikloridia 45°C:ssa ja suoritettiin vielä happo-käsittely oksaalihapolla. Näin saatiin 45 g (73 ä) valkoista kiteistä jauhetta, sulamispiste 170 - 173°C (Tottoli). Tuotteen analyysi vastasi täydellisesti kaavaa Ο^Η^Ν^Ο^, 6 82249
Wv
Esimerkki 7 5-/1-syano-l-n-butyyli-N-metyyii-N-(3,4,5-trimetoksi-fenetyyli)/ -n~ butyyliamiri o-2 ,2 ,8-trim etyyli- 4H -dio ksino-(4,5-c)-pyridiini n = 3 = n-butyyli R2 = (OCH^)^
Toistettiin esimerkin 6 menetelmä, mutta käytettiin 5-(l-syano)-n-pentyyli-2,2,8-trimetyyli-4H-dioksino-(4,5-c )-pyridiiniä ja samaa amiinikloridia 60°C:ssa.
Näin saatiin 35,7 g (57 ä) valkoista kiteistä tuotetta, sulamispiste 144-146°C (Tottoli). Tuotteen analyysi vastasi hyvin kaavaa ^2^2^4*
Esimerkki 8 5-/l-syano-l-metyyli-N-metyli-N-(3,4-dimetoksi-fenetyyli)/ -n-pentyyliamino-2. ?.8-trimetyyli-4H-dioksino-(4,5-c)-pyridiini n = 4 = me tyyli RgsiOCH^^
Toistettiin esimerkin 3 menetelmä käyttämällä samaa pyridiinijohdosta, mutta /N-metyy1i-N-(3,4-dimetoksi-fenetyyli )/-4-amino-n-butyylikloridia 65°Csssa. Saanto oli 30,8 g (64 %) valkoista tuotetta, sulamispiste 154-155°C (Tottoli). Tuotteen analyysi vastasi hyvin kaavaa C28H39K1304'
Esimerkki 9 5-/l-syano-l-n-ppntyyli-N-metyyli-N-(3,4-dimetoksi- fenetyyli)/-n-pentvvliamino-2.2.8-trimetyyli-4H-dioksino- (4,5-c )-pyridiim 7 82249 n = 4 Ri = n-pentyyli R2 = (OCH^^
Toistettiin esimerkin Θ menetelmä, mutta käytettiin 5-(l-syano)-n-heksyyli-2,2,8-trimetyyli-4H-dioksino-(4,5-c)-pyridiiniä ja samaa amiinikloridia mutta 45°C:ssa ja suorittamalla viimeinen happokäsittely suolahapolla.
Näin saatiin 29,7 a (52 K) valkoista jauhetta, sulamispiste 167 - 169°C (Tottoli). Tuotteen ananlyysi vastasi hyvin kaavaa , HC1.
Esimerkki 10 5-/l-syano-l-etyyli-N-metyyli-N-(3.4-dimetoksi- fenetyyli)/-n-hek8yyliamino-2.2.B-trimetyyli-4H-dioksino- (4,5-c)-pyridiini n = 5 Ri = etyyli R2 = (0CH3)2
Toistettiin esimerkin 4 menetelmä käyttämällä samaa pyridiinijohdosta mutta /N-metyy1i-N-(3,4-dimetoksi-fenetyyli/-6-amino-n-pentyylikloridia 35°Cjssa. Saanto oli 23,2 g (46 %) vaaleankeltaista tuotetta, sulamispiste 193 - 197°C (Tottoli). Tuotteen analyysi vastasi hyvin kaavaa-C30H43N304.
Esimerkki 11 5-/l-syano-l-isopropyyli-N-metyyli-N-(3,4-dimetoksi-fenetyyli)/-n-heksyyliamino-2.2.8-trimetyyli-4H-dioksino-(4.5«c)-pyidiini I n = 5 R1 = isopropyy*1 R2 = (°CH3)2
Esimerkin 10 menetelmä toistettiin, mutta käytettiin 5-(l-syano-2-metyyli-n-propyyli-2,2,8-trimetyyli-4H-dioksino-(4,5-e )-pyridiiniä ja samaa amiinikloridia 30°C:ssa ja suorittamalla vielä happokäsittely oksaali 8 82249 hapolla. Näin saatiin 39,6 a (65 Ä) valkoista kiteistä tuotetta, sulamispiste 144°C (Tottoli). Tuotteen analyysi vastasi erittäin hyvin kaavaa ^32^*45^3^4» ^2^2^4*
Esimerkki 12 5-/l-syano-l-n-butyyli-N-metyyli-N-(3,4.5-trimetoksi- fenetyyli)/-n-heksyyliamino-2.2.8-trimetyyli-4H-dioksino- (4t5-c)-pyridiini n = 5 R = n-butyyli = (OCH^)^
Toistettiin esimerkin 7 menetelmä, mutta käytettiin /N-metyyli-N-(3,4,5-trimetoksi-fenetyyli)/-6-amino-n-pentyylikloridia 40°C:ssa ja suoritettiin vielä happo-käsittely oksaalihapolla. Näin saatiin 38,1 g (58 %) valkoista kiteistä tuotetta, sulamispiste 131°C (tottoli). Tuotteen analyysi vastasi erittäin hyvin kaavaa Ο^Η^Ν^Ο^,
C2HzV
TOKSISUUS
Hiirillä määritetty keksinnön mukaisten yhdisteiden LD^g-arvo per os on 450 mg/kg ja suurempi. Vertailun vuoksi mainittakoon, että vertailuyhdisteenä käytetyn verspamiilin (DCI) LD^Q-arvo on 150 mg/kg. Kardiotoksisuus anestetisoiduilla koirilla alkaa 3 mq/kg IV annoksella, kun taas verapamiiii on kardiotoksinen 1 mg/kg annoksella.
FARMAKOLOGIA
Keksinnön mukaisten yhdisteiden mielenkiintoisuus on osoitettu eri testeillä.
A) Eristetyn kaniinin aortan suikaleet käsiteltynä erilaisilla supistavilla aineilla.
9 82249 Tämä koe suoritettiin seuraavien menetelmien mukaisesti: FURCHGOTT R.F. ja BHADRAKOM S. Reations of strips of rabbit aorta to epinephrine, isopropylarterenol, sodium nitrite and other drugs. J. Pharmac. Fxp. Therapeut., 1953, 108, 129-143, VAN ROSSUM J.M., Arch. Int. Pharmacodyn. Ther., 1963, 143, 299-330 ja ARUNLAKSHAN, 0. ja SCHILD, H.O., 1959, Brit. J. Pharmac. Γ4, 48-58, käyttämällä agonisteina noradrenaliinia (NE), serotoniinia (5-HT), histamiinia (HIST), kaiiumkloridia ja angiotensiiniä II.
Keksinnön mukaisia yhdisteitä verrattiin verapamiiliin näitä agonisteja käyttämällä. Sillä oli samanlainen vaikutusalue ja merkitsevät ja yleensä vertailukelpoiset PA2-arvot (NE, 5-HT ja HIST) tai IC50-arvo (KC1 tai angiotensiini); ne näyttävät kuitenkin olevan 5-10 kertaa aktiivisempia 5-HT:n suhteen (keksinnön mukaisten -8 yhdisteiden keskimääräinen arvo: 1,1 x 10 ja verapamiilin -8 7. x 10 ). Nämä yhdisteet ovat 5-HT-reseptorin kilpailevia antagonisteja.
B) Oimapriitilla indusoitu kokeellinen ulkkus.
15 ryhmää, joissa kussakin oli 5 Spraque Dawley-koirasrottaa (150 - 200 g) käsiteltiin seuraavasti:
Ryhmät 1 - 12: Jokaisen näiden ryhmän rotille annettiin 25 mg/kg per os yhtä keksinnön mukaista yhdistettä sus-pendoituna 1 ml:aan fysiologista seerumia.
Ryhmät 13 ja 14: Näiden ryhmien rotille annettiin 1 ml fysiologista seerumia.
Ryhmä 15: Tämän ryhmän rotille annettiin 25 mg/kg ver-tailuyhdisteenä käytettyä ramitidiinia suspendoituna 1 ml:aan fysiologista seerumia.
1° 82249 30 minuutin kuluttua tämän antamisen jälkeen annettiin ryhmää 13 lukuunottamatta kaikille ryhmille intrape-ritoneaalisesti 173 mg/kg dimapriittia (NH^-(CNHj-iCH^)^ - n(ch3)2).
4 tunnin kuluttua tämän käsittelyn jälkeen eläimet tapettiin ja ulkkukset laskettiin. Ryhmä 13 toimi sokkokontrollina ja ryhmä 14 ulkkuskontrolIina. Tulokset annettiin suojatu-misprosenttina v/errattuna ulkkuskontrolliin. Ramitidiinin suojautumisprosentti oli 39#,kun taas keksinnön mukaisten yhdisteiden suojautumisprosentti oli välillä 39 ja 46,5 %.
MUOTO - P0S0L0GIA
Oraalisessa käytössä keksinnön mukaiset yhdisteet voivat olla 50 mg:n annostusyksiköissä yhdessä sopivan laimentimen tai kantajan kanssa tabletteina, gelatiinikapseleina tai suspensiona - annostus on 1 tai 2 yksikköä päivässä.
IV-tiessä lääkepullot sisältävät 10 mg aktiivista yhdistettä. Annostus on 1 tai 2 pulloa päivässä.
Indikaatioita ovat tuska, vasospasmit ja päänsäryt.
Claims (1)
11 82249 Patenttivaatimus Menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokkaita 5-(1-syano-1 -a1 kyy 1i-N-metyy1i-N-metoks i fenetyyli)-a1kyyliamino-2,2,8-tri-metyyli-4H-dioksino-(4,5-c)-pyridiinijohdoksia, joiden kaava on CH CH3"1 ''l CN _ R C — (CH2) n — N — CH2 — «2 — CH3 jossa n on kokonaisluku 2 - 5, Ri on suora tai haarautunut alempi, enintään Cs-alkyyli ja R2 on kaksi tai kolme OCHa-ryhmää, näiden terapeuttisesti hyväksyttäviä suoloja, tunnettu siitä, että saatetaan reagoimaan stökiömet-riset määrät 5-(1-syano-1-Ri)-metyyli-2,2,8-trimetyyli-4H-dioksino-(4,5-c)-pyridiiniä, jonka kaava on •-•-K Ί ·» °Yr'“ CH3 rx jossa R1 tarkoittaa samaa kuin edellä ja [N-metyy1i-N-(metoksi-fenetyy1i)]-te-a 1 kyy 1ikloridia, jonka kaava on C1 {CH2)n — N — CH2 — CH2—^ ^ CH3 jossa n ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, kun mukana on stökiömetrinen määrä natriumhydridiä, dimetyy1isulfoksidissa lämpötilassa välillä 15 ja 65°C. 12 82249 Förfarande för framstä11 ning av farmakologiskt värdefulla 5-0" cyano-1-alkyl-N-metyl-N-metoxifenetyl)-alkyl amino-2,2,8-tri" metyl-4H-dioxino-(4,5-c)-pyridinderivat med formeln CH_ CH3 "K''] en K2 (CH2)n-N-CH2 — CH2-<Q^ CH3 Rjl CH3 där n är ett heltal 2 - 5, Ri är en rak eller förgrenad lägre, högst Ce-alkyl och R2 är tvä eller tre OCHa-grupper, deras farmaceutiskt godtagbara salter, kännetecknat därav, att stökiometriska mängder av 5-(l-cyano-1-Ri)-metyl" 2,2,8-trimety1-4H-dioxino-(4,5-c)-pyridin med formeln CH-. Λ ck ° riP* CH^ där R1 avser samma som ovan och [N-metyl-N-(metoxi-fenetyl)]-«J-alkylklorid med formeln Cl (CH2)n — h—cb2 —ch~2—£2$ 2 CH3 där n och R2 avser samma som ovan, bringas att reagera med varandra i närvaro av en stökiometrisk mängd natriumhydrid, i dimety1 su 1 fox id vid en temperatur me 11 an 15 och 65°C.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB848426738A GB8426738D0 (en) | 1984-10-23 | 1984-10-23 | Pyridine derivatives |
| GB8426738 | 1984-10-23 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI854088A0 FI854088A0 (fi) | 1985-10-21 |
| FI854088L FI854088L (fi) | 1986-04-24 |
| FI82249B FI82249B (fi) | 1990-10-31 |
| FI82249C true FI82249C (fi) | 1991-02-11 |
Family
ID=10568592
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI854088A FI82249C (fi) | 1984-10-23 | 1985-10-21 | Foerfarande foer framstaellning av nya pyridinderivat. |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4610990A (fi) |
| JP (1) | JPS61106578A (fi) |
| AR (1) | AR240942A1 (fi) |
| AT (1) | AT393682B (fi) |
| BE (1) | BE903403A (fi) |
| CA (1) | CA1286300C (fi) |
| CH (1) | CH665842A5 (fi) |
| DE (1) | DE3537715A1 (fi) |
| DK (1) | DK159319C (fi) |
| DZ (1) | DZ851A1 (fi) |
| ES (1) | ES8609329A1 (fi) |
| FI (1) | FI82249C (fi) |
| FR (2) | FR2571965B1 (fi) |
| GB (2) | GB8426738D0 (fi) |
| HK (1) | HK44388A (fi) |
| IE (1) | IE58499B1 (fi) |
| IT (1) | IT1190409B (fi) |
| LU (1) | LU86117A1 (fi) |
| MA (1) | MA20559A1 (fi) |
| MY (1) | MY102281A (fi) |
| NL (1) | NL8502788A (fi) |
| NO (1) | NO163777C (fi) |
| OA (1) | OA08125A (fi) |
| PT (1) | PT81351B (fi) |
| SE (1) | SE460904B (fi) |
| ZA (1) | ZA857650B (fi) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3642331A1 (de) * | 1986-12-11 | 1988-06-23 | Basf Ag | Basisch substituierte phenylacetonitrile, ihre herstellung und diese enthaltende arzneimittel |
| JPH02102810U (fi) * | 1989-01-31 | 1990-08-15 | ||
| GB8904182D0 (en) * | 1989-02-23 | 1989-04-05 | Glaxo Canada | Pharmaceutical compositions |
| JPH02141516U (fi) * | 1989-04-25 | 1990-11-28 | ||
| US5395939A (en) * | 1993-11-30 | 1995-03-07 | North Carolina State University | Method of making asymmetric de ring intermediates for the synthesis of camptothecin and camptothecin analogs |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8427218D0 (en) * | 1984-10-27 | 1984-12-05 | Scras | Pyridine derivatives |
-
1984
- 1984-10-23 GB GB848426738A patent/GB8426738D0/en active Pending
-
1985
- 1985-10-03 ZA ZA857650A patent/ZA857650B/xx unknown
- 1985-10-03 US US06/783,946 patent/US4610990A/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-10-07 GB GB08524709A patent/GB2165845B/en not_active Expired
- 1985-10-09 BE BE0/215703A patent/BE903403A/fr not_active IP Right Cessation
- 1985-10-11 CH CH4402/85A patent/CH665842A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1985-10-11 AR AR301909A patent/AR240942A1/es active
- 1985-10-11 NL NL8502788A patent/NL8502788A/nl not_active Application Discontinuation
- 1985-10-15 LU LU86117A patent/LU86117A1/xx unknown
- 1985-10-16 SE SE8504825A patent/SE460904B/sv not_active IP Right Cessation
- 1985-10-20 DZ DZ850233A patent/DZ851A1/fr active
- 1985-10-21 FI FI854088A patent/FI82249C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-10-22 CA CA000493578A patent/CA1286300C/en not_active Expired - Fee Related
- 1985-10-22 MA MA20783A patent/MA20559A1/fr unknown
- 1985-10-22 ES ES548108A patent/ES8609329A1/es not_active Expired
- 1985-10-22 NO NO854206A patent/NO163777C/no unknown
- 1985-10-22 IE IE260985A patent/IE58499B1/en not_active IP Right Cessation
- 1985-10-22 PT PT81351A patent/PT81351B/pt not_active IP Right Cessation
- 1985-10-22 DK DK483185A patent/DK159319C/da not_active IP Right Cessation
- 1985-10-23 FR FR858515711A patent/FR2571965B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 1985-10-23 IT IT22597/85A patent/IT1190409B/it active
- 1985-10-23 AT AT0305785A patent/AT393682B/de active
- 1985-10-23 JP JP60235511A patent/JPS61106578A/ja active Granted
- 1985-10-23 DE DE19853537715 patent/DE3537715A1/de active Granted
- 1985-10-23 OA OA58710A patent/OA08125A/xx unknown
- 1985-10-23 FR FR8515710A patent/FR2572075B1/fr not_active Expired
-
1987
- 1987-12-24 MY MYPI87003248A patent/MY102281A/en unknown
-
1988
- 1988-06-09 HK HK443/88A patent/HK44388A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU648394B2 (en) | 4-aryl-thiazole or imidazole derivatives | |
| FI64144C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 2-arylamino-2-imidazolinderivat | |
| PL93130B1 (fi) | ||
| CS274405B2 (en) | Method of 4-cyanopyridazines preparation | |
| FI82249B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya pyridinderivat. | |
| EP0093521B1 (en) | Quinoline derivatives | |
| US4038317A (en) | O-aminoalkyl oximes | |
| US5214047A (en) | Tetracyclic quinazoline derivatives, effective as antiarrythmic agents | |
| RU2695383C2 (ru) | Производные бендамустина, родственные соединения и их медицинское применение для лечения рака | |
| US5171752A (en) | Benzhydryl derivatives having calmodulin inhibitor properties | |
| US3753981A (en) | 4-amino-2-styrylquinazoline compounds | |
| PL179032B1 (pl) | kwasu hydroksamowego oraz kompozycje farmaceutyczne zawierajace nowe pochodnekwasu hydroksamowego PL PL | |
| CA1207774A (en) | 1-phenylindazol-3-one compounds, a method of preparing them and pharmaceutical compositions containing these compounds | |
| IL28645A (en) | Tropine derivatives | |
| FI82248C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 6-fenetylaminoalkyl-furo-(3,4-c)-pyridinderivat. | |
| CZ177892A3 (en) | AMINOMETHYL SUBSTITUTED 2,3-DIHYDROPYRAN(2,3-b)PYRIDINES, PROCESS OF THEIR PREPARATION AND THEIR USE IN MEDICAMENTS | |
| US3736326A (en) | Isoxazolopyridine carboxylic acids and esters | |
| CA2007401A1 (fr) | Derives des bisarylalcenes, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| GB2081261A (en) | Condensed as-triazine derivatives and process for preparing the same | |
| US4292323A (en) | Phenyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazoles and use thereof | |
| US4994448A (en) | Condensed quinolinium and isoquinolinium derivatives | |
| CS225004B1 (en) | The production of the derivate of 3-amine-delta raised to the square-pyrasoline | |
| CA1271752A (en) | 6-aminomethyl-furo-(3,4-c)-pyridine derivatives their preparation and therapeutic compositions containing the same | |
| Aubert et al. | Synthesis of dipyrazolo [3, 4-b: 4′, 3′-f] azepines and dithieno [2, 3-b: 3′, 2′ f] azepines from 1-substituted 2, 7-dichloro-4, 5-dihydro-1 H-azepine-3, 6-dicarbaldehydes | |
| HU190019B (hu) | Eljárás 8-(alkoxi'karbonil-amino)-4-áril-2-metil-tetrahidro -izokinolin-származékok előállítására |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: SOCIETE DE CONSEILS DE RECHERCHES ET D APPLICATION |