DK159319B - 5-(1-cyano-1-alkyl-n-methyl-n-methoxy-phenethyl)-alkyl-amino-2,2,8-trimethyl-4h-dioxino-(4,5-c)-pyridin-derivater, og laegemiddel indeholdende saadanne forbindelser - Google Patents
5-(1-cyano-1-alkyl-n-methyl-n-methoxy-phenethyl)-alkyl-amino-2,2,8-trimethyl-4h-dioxino-(4,5-c)-pyridin-derivater, og laegemiddel indeholdende saadanne forbindelser Download PDFInfo
- Publication number
- DK159319B DK159319B DK483185A DK483185A DK159319B DK 159319 B DK159319 B DK 159319B DK 483185 A DK483185 A DK 483185A DK 483185 A DK483185 A DK 483185A DK 159319 B DK159319 B DK 159319B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- methyl
- cyano
- dioxino
- phenethyl
- trimethyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
- A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
DK 159319 B
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte 5 - (1 -cyano-l-alkyl-N-methyl-N-methoxy-phenethyl)-alkylamino-2,2,8-trimethyl-4H-dioxino-(4,5-c)-pyridin-derivater og et lægemiddel indeholdende sådanne forbindelser.
5 Forbindelserne ifølge opfindelsen har den almene formel: CH_
C E3“P ^ CN
«> ± 1 /TSk2 C-(CH2)n-N-ca2-CH2-(ζ Sy (I) L U i i p^ ch3 hvori n er et helt tal, som kan have værdier fra 2 til 5 inklusive, R^ betegner en ligekædet eller forgrenet lavere alkylgrup-pe indeholdende op til 5 carbonatomer, og ID betegner to eller tre OCH^-grupper
Opfindelsen angår også terapeutisk acceptable salte af sådanne forbindelser.
Man kender antagonister for agonisterne noradrenalin (NE), serotonin (5-HT) og histamin, en sådan forbindel-15 se kendes under navnet Verapamil og har formlen: CH,0 j CH 9CH3 CHjP-0- i" CH2-CH2-CH2-?-CH2-CH2 ~C5~0CH2 ch-ch3 ch3 CH3
DK 159319 B
2
Ved afprøvninger in vitro på rotte-aorta har man konstateret, at forbindelserne ifølge opfindelsen er 5-10 gange mere aktive (f.eks. på 5-HT) end Verapamil, samtidig med, at forbindelserne ifølge opfindelsen er mindre 5 toxiske end Verapamil. Forbindelserne har også andre, gunstige fysiologiske virkninger, som senere omtalt.
Forbindelserne' ifølge opfindelsen og deres terapeutiske acceptable salte er interessante som aktive bestanddele til anvendelse i lægemidler, som er aktive som calcium-10 antagonister. En toxikologisk undersøgelse har vist gunstige LD^g-værdier på rotter og mus ved indgift per os og interperitonealt.
Forbindelserne ifølge opfindelsen lader sig let fremstille ved, at man i støkiometriske forhold omsætter 15 det tilsvarende 5-d-cyano-l-R^)-methyl-2,2,8-trimethyl-4H-dioxino-(4,5-c)-pyridin-derivat med formlen:
CiL.
w ^3 1 I cs <> JL i |j-CH (11) CH3 \ hvori har den ovenfor anførte betydning, med et passende [N-methyl-N-(methoxy-phenethyl)]- -alkylchlorid med formlen C. <.=«,,„-.-=.-<=,,-<0^ (III) CH3 20 hvori n og R^ har den tidligere anførte betydning, i 5
DK 159319 B
nærvær af en støkiometrisk mængde natriumhydrid i di-methylsulfoxid ved en temperatur mellem 15 og 65 °C.
Til opnåelse af forbindelserne med formlen (II) var udgangsmaterialet den i britisk patentskrift nr. 1 286 161 5 omtalte forbindelse 5-hydroxymethyl-2,2,8-trimethyl-4H- dioxino-(4,5-c)-pyridin, som yderligere er chloreret med SOCI2 (hvilket førte til 5-chlormethyl) og kondenseret med KCN (hvilket førte til 5-cyanomethyl); udgangsmaterialet (II), dvs. 5-(l-cyano)alkyl-forbindelsen 10 blev opnået ved behandling af 5-cyanomethyl-derivatet med R^Br eller R^Cl under anvendelse af den samme fremgangsmåde, som i det følgende er beskrevet vedrørende opnåelsen af forbindelsen (I) ud fra forbindelsen (II) og forbindelsen (III).
15 Opfindelsen angår endvidere et lægemiddel, der som den aktive bestanddel indeholder en effektiv mængde af en af de ovenfor definerede forbindelser ifølge opfindelsen kombineret med et passende excipiens eller bærestof.
De efterfølgende eksempler belyser opfindelsen nærmere.
20 EKSEMPEL 1 5-[1-Cyano-l-methyl-N-methyl-N-(3,4-dimethoxy-phenethyl)]-propylamino-2,2,8-trimethyl-4H-dioxino-(4,5-c)-pyridin_ n = 2 Ri = methyl = (OCH^^ I en reaktor på 1 liter, som var udstyret med midler 25 til afkøling, opvarmning og omrøring, (efter en rensning af apparatet med nitrogen) anbragte man 4,9 g (0,1 mol) 50 % natriumhydrid i olie og 100 ml dimethylsulfoxid. Blandingen blev omrørt, og man tilsatte langsomt og dråbe for dråbe en opløsning af 23,2 g (0,1 mol) 5 —(1 —
DK 159319B
4 cyano)-ethyl-2,2,8-trimethyl-4H-dioxino-(4,5-c)-pyridin opløst i 150 ml dimethylsulfoxid.
Reaktionsblandingen blev mørkere, og temperaturen blev forhøjet til 30 °C. Omrøringen blev opretholdt i 30 5 minutter, hvorpå man langsomt tilsatte 25,8 g (0,1 mol) [N-methyl-N-(3,4-dimethoxy-phenethyl)]-2-aminoethyl-chlorid opløst i 100 ml dimethylsulfoxid.
Reaktionsblandingen blev opvarmet til 50 °C, omrørt i 4 timer, hældt ud over isvand og extraheret med di-10 chlormethylen. Den organiske fase blev derpå vasket med vand, separeret, tørret, behandlet med carbon black, filtreret og opkoncentreret til tørhed. Inddampnings-resten blev behandlet med oxalsyre i 100 ml acetone, hvilket førte til et gult bundfald, som blev frasepare-15 ret, vasket og omkrystalliseret i methylethylketon.
Udbyttet var 38,6 g (71 5ό) af et gult krystallinsk reaktionsprodukt, som smeltede ved 164 °C (Tottoli), og hvis elementæranalyse viste fuldstændig overensstemmelse med formlen 20 C26H35N3°4’ C2H2°4’ EKSEMPEL 2 5-[l-Cyano-l-n-propyl-N-methyl-N-(3,4,5-trimethoxy-phen-ethyl)]-n-propylamino-2,2,8-trimethyl-4H-dioxino-(4,5-c)-pyridin_ 25 n = 2 Ri = n-propyl R2 = (OCH^)^
Fremgangsmåden i eksempel 1 blev gentaget, idet man dog gik ud fra 5-(l-cyano)-n-butyl-2,2,8-trimethyl-4H-dioxino-(4,5-c)-pyridin og [N-methyl-N-(3,4,5-trimethoxy-phenethy1)]-2-aminoethylchlorid ved 40 °C. Behandlingen 30 blev gennemført med saltsyre. På den måde opnåede man
DK 159319 B
5 32,5 g (59 %) af et lyst gult pulver, som smeltede ved 204 °C (Tottoli), og hvis elementæranalyse viste en god overensstemmelse med formlen ^29^41^3^5’ HC1.
EKSEMPEL 3 5 5-[1-Cyano-l-methyl-N-methyl-N-(3,4-dimethoxy-phenethyl)- n-butylamino-2,2,8-trimethyl-4H-dioxino-(4,5-c)-pyridin N = 3 Rx = methyl f?2 = (0CH3)2
Fremgangsmåden i eksempel 1 blev gentaget med anvendelse af det samme pyridin-derivat, men med [N-methyl-N-(3,4-10 dimethoxy-phenethyl)]-3-amino-n-propylchlorid ved 55 °C, og den afsluttende syrebehandling blev udeladt.
På denne måde opnåede man 29,5 g (63 %) af et hvidt reaktionsprodukt, som smeltede ved 176-178 °C (Totto li), og hvis elementæranalyse viste fuldstændig overens-15 stemmelse med formlen ^27^37^3^4' EKSEMPEL 4 5-[l-Cyano-l-ethyl-N-methyl-N-(3,4-dimethoxy-phenethyl)]-n-butylamino-2,2,8-trimethyl-4H-dioxino-(4,5-c)-pyridin n r 3 Ri = ethyl R2 = (0CH3)2 20 Fremgangsmåden i eksempel 3 blev gentaget, idet man dog anvendte 5-(l-cyano)-n-propyl-2,2,8-trimethyl-4H-dioxino-(4,5-c)-pyridin, men ved 50 °C. På denne måde opnåede man 25,2 g (52 %) af et hvidt pulver, som smeltede ved 197 - 200 °C (Tottoli), og hvis elementæranalyse 25 viste god overensstemmelse med formlen ^28^39^3^4' 5-[1-Cyano-1-isopropy1-N-methyl-(3,4-dimethoxy-phen- ethyl)]-n-butylamino-2,2,8-trimethyl-4H-dioxino-(4,5-c)- pyridin______ EKSEMPEL 5 6
DK 159319 B
5 n = 3 Ri = isopropyl R2 = (OCH^)^
Fremgangsmåden i eksempel 3 blev gentaget, idet man dog anvendte 5-(l-cyano-2-methyl)-n-propyl-2,2,8-tri-methyl-4H-dioxino-(4,5-c)-pyridin og det samme amin-chlorid ved 40 °C og med en yderligere syrebehandling 10 med oxalsyre. Man opnåede på denne måde 40,5 g (69 %) af et hvidt krystallinsk pulver, som smeltede ved 185-186 °C (Tottoli), og hvis elementæranalyse viste fuldstændig overensstemmelse med formlen ^29^41^3^4’ ^2^2^4* EKSEMPEL 6 15 5-[l-Cyano-l-isopropyl-N-methyl-N-(3,4,5-trimethoxy- phenethyl)]-n-butylamino-2,2,8-trimethyl-4H-dioxino-(4,5-c)-pyridin_ n = 3 Ri = isopropyl = (OCH-j)-j
Fremgangsmåden i eksempel 5 blev gentaget, idet man 20 dog anvendte [N-methyl-N-(3,4,5-trimethoxy-phenethyl)]-3- aminopropylchlorid ved 45 °C og med en yderligere syrebehandling med oxalsyre. Man opnåede på denne måde 45 g (73 %) af et hvidt krystallinsk pulver, som smeltede ved 170 - 173 °C (Tottoli), og hvis elementæranalyse 25 viste fuldstændig overensstemmelse med formlen C^gH^N-jO^, c2h204.
EKSEMPEL 7 5-[l-Cyano-l-n-butyl-N-methyl-N-(3,4,5-trimethoxy-phen- ethyl)]-n-butylamino-2,2,8-trimethyl-4H-dioxino-(4,5-c)- pyridin_ 7
DK 159319 B
5 n = 3 Rj = n-butyl R2 = (OCH^)^
Fremgangsmåden i eksempel 6 blev/ gentaget, idet man dog anvendte 5-(l-cyano)-n-pentyl-2,2,8-trimethyl-4H-dioxino-(4,5-c)-pyridin og det samme aminchlorid ved 60 °C. Man opnåede på denne måde 35,7 g (57 %) af et 10 hvidt krystallinsk reaktionsprodukt, som smeltede ved 144-146 °C (Tottoli), og hvis elementæranalyse viste god overensstemmelse med formlen ^2^2^4* EKSEMPEL 8 5-[1-Cyano-l-methyl-N-methyl-N-(3,4-dimethoxy-phenethyl) ]-15 n-pentylamino-2,2,8-trimethyl-4H-dioxino-(4,5-c)-pyridin n = 4 Ri = methyl R2 = (OCH^^
Fremgangsmåden i eksempel 3 blev gentaget med det samme pyridin-derivat, men med [N-methyl-N-(3,4-dimethoxy-phenethyl )] -4-amino-n-butylchlorid ved 65 °C. Udbyttet var 20 30,8 g (64 °ό) af et hvidt reaktionsprodukt, som smeltede ved 154 - 155 °C (Tottoli), og hvis elementæranalyse viste en god overensstemmelse med formlen ^28^39^3^4* 5-[l-Cyano-n-pentyl-N-methyl-N-(3,4-dimethoxy-phenethyl)]- n-pentylamino-2,2,8-trimethyl-4H-dioxino-(4,3-c)-pyridin EKSEMPEL 9 8
DK 159319 B
n = 4 Ri = n-pentyl R2 = (OCH^^ 5 Fremgangsmåden i eksempel 8 blev gentaget, idet man dog anvendte 5-(l-cyano)-n-hexyl-2,2,8-trimethyl-4H-dioxino-(4,5-c)-pyridin, og det samme aminchlorid, men ved 45 °C og med en afsluttende syrebehandling med HC1.
Man opnåede på denne måde 29,7 g (52 %) af et hvidt 10 pulver, som smeltede ved 167-169 °C (Tottoli), og hvis elementæranalyse viste en god overensstemmelse med formlen ^32^47^3^4’ EKSEMPEL 10 5-[1-Cyano-l-ethyl-N-methyl-N-(3,4-dimethoxy-phenethyl)]-15 n-hexylamino-2,2,8-trimethyl-4H-dioxino-(4,5-c)-pyridin n = 5 Rx = ethyl R£ r (0CH3)2
Fremgangsmåden i eksempel 4 blev gentaget med det samme pyridin-derivat, men med [N-methyl-N-(3,4-dimethoxy-phenethyl )] -6-amino-n-pentylchlorid ved 35 °C. Udbyttet 20 var 23,2 g (46 %) af et lyst gult reaktionsprodukt, som smeltfede ved 193 - 197 °C (Tottoli), og hvis elementæranalyse viste god overensstemmelse med formlen C30H43N3°4* 5-[l-Cyano-l-isopropyl-N-methyl-N-(3,4-dimethoxy-phen- ethyl)]-n-hexylamino-2,2,8-trimethy1-4H-dioxino-(4,5-c)- pyridin_ EKSEMPEL 11 9
DK 159319 B
5 n = 5 Ri = isopropyl R2 = (0CHj)2
Fremgangsmåden i eksempel 10 blew gentaget, idet man dog anvendte 5-(l-cyano-2-methyl)-n-propy1-2,2,8-tri-methyl-4H-dioxino-(4,5-c)-pyridin og det samme amin-chlorid ved 30 °C med en yderligere syrebehandling med 10 oxalsyre. Man opnåede på denne måde 39,6 g (65 %) af et hvidt krystallinsk reaktionsprodukt, som smeltede ved 144 °C (Tottoli), og hvis elementæranalyse viste en særdeles god overensstemmelse med formlen ^31^45^3^4» C2H204· 15 EKSEMPEL 12 5- [l-Cyano-l-n-butyl-N-methyl-N-(3,4,5-trimethoxy-phen- ethyl)]-n-hexylamino-2,2,8-trimethyl-4H-dioxino-(4,5-c)-pyridin_ n = 5 Ri = n-butyl R2 = (OCH^)^ 20 Fremgangsmåden i eksempel 7 blev gentaget, idet man dog anvendte [N-methy1-N-(3,4,5-trimethoxy-phenethy1)]- 6- amino-n-pentylchlorid ved 40 °C med en yderligere syrebehandling med oxalsyre. Man opnåede på denne måde 38,1 g (58 %) af et hvidt krystallinsk reaktionspro- 25 dukt, som smeltede ved 131 °C (Tottoli), og hvis elemen tæranalyse viste særdeles god overensstemmelse med form- len C33H49N3°5’ C2H2°4* 10
DK 159319B
Toxicitet Værdien af LD,-q per os for forbindelserne ifølge opfindelsen bestemt på mus er fra 450 mg/kg og derover. Til sammenligning har referenceforbindelsen Verapamil (DCI) 5 en værdi LD.-^ på 150 mg/kg. Cardiotoxiciteten på anæs- tetiserede hunde begynder ved 3 mg/kg IV, hvorimod Verapamil er cardiotoxisk ved 1 mg/kg.
Farmakologi
Interessen knyttet til forbindelserne ifølge opfindelsen 10 er blevet påvist ved forskellige afprøvninger.
A) Isolerede kaninaortastrimler behandlet med forskellige kontraktionsmidler.
Denne undersøgelse blev gennemført i overensstemmelse med retningslinierne i de metoder, som er beskrevet 15 af FURCHGOTT R.F. og BHADRAKOM S. - Reactions of strips of rabbit aorta to epinephrine, isopropylarterenol, sodium nitrite and other drugs. J. Pharmac.' Exp. Thera-peut., 1953, 3J0£, 129 - 143, VAN ROSSUM J.M., Arch.
Int. Pharmacodyn. Ther., 1963, 143, 299 - 330 og ARUN-20 LAKSHANA, 0. og SCHILD, H.O., 1959, Brit. J. Pharmac.
14, 48 - 58, under anvendelse af noradrenalin (NE), serotonin (5-HT), histamin (HIST), KC1 og angiotensin II som ag’onister.
Forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse blev 25 sammenlignet med stoffet Verapamil på disse agonister, og de viste et tilsvarende virkningsområde med signifikante og i almindelighed sammenlignelige værdier for PAg (der er det systoliske, arterielle tryk) (for NE, 5-HT og HIST), eller for IC^-g (for KC1 eller angiotensin); 30 forbindelserne synes i øvrigt at være 5-10 gange mere
DK 159319 B
u aktive på 5-HT (gennemsnitlig værdi for forbindelserne —8 — 8 ifølge opfindelsen: 1,1 x 10 og 7 x 10 for Verapamil). Disse forbindelser er konkurrerende antagonister for 5-HT-receptoren.
5 B) Eksperimentel ulcus fremkaldt ved stoffet dimaprit.
Man behandlede 15 hold på hver 5 hanrotter (150-200 g) af typen Sprague Dawley på følgende måde:
Holdene 1-12: Rotterne i hver af disse hold modtog per os 25 mg/kg af en af forbindelserne ifølge opfindelsen 10 i suspension i 1 ml fysiologisk serum.
Holdene 13 og 14: Rotterne i disse hold modtog 1 ml fysiologisk serum.
Hold 15: Rotterne i dette hold modtog 25 mg/kg af stoffet ramitidin som referenceforbindelse i suspension 15 i 1 ml fysiologisk serum.
30 Minutter efter denne indgift modtog alle holdene med undtagelse af hold 13 IP 175 mg/kg dimaprit (nh2-nh-(ch2)3-n(ch-3)2) -C- 20 4 Timer efter denne behandling blev dyrene aflivet og antallet af ulcus blev optalt. Hold nr. 13 var en blind kontrol, og hold nr. 14 var ulcusdannelseskontrollen. Resultaterne blev anført som en procentvis beskyttelse i sammenligning med ulcusdannelseskontrollen. Beskyttelsen 25 med ramitidin var på 39 %, mens beskyttelsen for forbin delserne ifølge opfindelsen befandt sig mellem 39 og 46,5 ?i.
DK 159319B
12
Præparatformer - posoloqi
Forbindelserne ifølge opfindelsen kan til peroral anvendelse foreligge i doseringsenheder på 50 mg i kombination med et passende excipiens eller bærestof, i tablet-5 ter, i gelatinekapsler eller i suspension. - Posologien består af 1 eller 2 enhder pr. døgn.
Ved IV-indgift indeholder ampullerne 10 mg af den aktive bestanddel, og posologien er 1 eller 2 ampuller pr. døgn.
10 Indikationerne er angst, vasospasmer og hovedpiner.
Claims (2)
10 R2 betegner 2 eller 3 OCH^-grupper, og farmaceutisk acceptable salte af sådanne forbindelser.
2. Lægemiddel, kendetegnet ved, at det som aktiv bestanddel indeholder en effektiv mængde af et pyridin-derivat ifølge krav 1 kombineret med et pas- 15 sende excipiens eller bærestof.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB848426738A GB8426738D0 (en) | 1984-10-23 | 1984-10-23 | Pyridine derivatives |
GB8426738 | 1984-10-23 |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DK483185D0 DK483185D0 (da) | 1985-10-22 |
DK483185A DK483185A (da) | 1986-04-24 |
DK159319B true DK159319B (da) | 1990-10-01 |
DK159319C DK159319C (da) | 1991-02-25 |
Family
ID=10568592
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DK483185A DK159319C (da) | 1984-10-23 | 1985-10-22 | 5-(1-cyano-1-alkyl-n-methyl-n-methoxy-phenethyl)-alkyl-amino-2,2,8-trimethyl-4h-dioxino-(4,5-c)-pyridin-derivater, og laegemiddel indeholdende saadanne forbindelser |
Country Status (26)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4610990A (da) |
JP (1) | JPS61106578A (da) |
AR (1) | AR240942A1 (da) |
AT (1) | AT393682B (da) |
BE (1) | BE903403A (da) |
CA (1) | CA1286300C (da) |
CH (1) | CH665842A5 (da) |
DE (1) | DE3537715A1 (da) |
DK (1) | DK159319C (da) |
DZ (1) | DZ851A1 (da) |
ES (1) | ES8609329A1 (da) |
FI (1) | FI82249C (da) |
FR (2) | FR2571965B1 (da) |
GB (2) | GB8426738D0 (da) |
HK (1) | HK44388A (da) |
IE (1) | IE58499B1 (da) |
IT (1) | IT1190409B (da) |
LU (1) | LU86117A1 (da) |
MA (1) | MA20559A1 (da) |
MY (1) | MY102281A (da) |
NL (1) | NL8502788A (da) |
NO (1) | NO163777C (da) |
OA (1) | OA08125A (da) |
PT (1) | PT81351B (da) |
SE (1) | SE460904B (da) |
ZA (1) | ZA857650B (da) |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3642331A1 (de) * | 1986-12-11 | 1988-06-23 | Basf Ag | Basisch substituierte phenylacetonitrile, ihre herstellung und diese enthaltende arzneimittel |
JPH02102810U (da) * | 1989-01-31 | 1990-08-15 | ||
GB8904182D0 (en) * | 1989-02-23 | 1989-04-05 | Glaxo Canada | Pharmaceutical compositions |
JPH02141516U (da) * | 1989-04-25 | 1990-11-28 | ||
US5395939A (en) * | 1993-11-30 | 1995-03-07 | North Carolina State University | Method of making asymmetric de ring intermediates for the synthesis of camptothecin and camptothecin analogs |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB8427218D0 (en) * | 1984-10-27 | 1984-12-05 | Scras | Pyridine derivatives |
-
1984
- 1984-10-23 GB GB848426738A patent/GB8426738D0/en active Pending
-
1985
- 1985-10-03 US US06/783,946 patent/US4610990A/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-10-03 ZA ZA857650A patent/ZA857650B/xx unknown
- 1985-10-07 GB GB08524709A patent/GB2165845B/en not_active Expired
- 1985-10-09 BE BE0/215703A patent/BE903403A/fr not_active IP Right Cessation
- 1985-10-11 AR AR301909A patent/AR240942A1/es active
- 1985-10-11 CH CH4402/85A patent/CH665842A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1985-10-11 NL NL8502788A patent/NL8502788A/nl not_active Application Discontinuation
- 1985-10-15 LU LU86117A patent/LU86117A1/xx unknown
- 1985-10-16 SE SE8504825A patent/SE460904B/sv not_active IP Right Cessation
- 1985-10-20 DZ DZ850233A patent/DZ851A1/fr active
- 1985-10-21 FI FI854088A patent/FI82249C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-10-22 NO NO854206A patent/NO163777C/no unknown
- 1985-10-22 IE IE260985A patent/IE58499B1/en not_active IP Right Cessation
- 1985-10-22 MA MA20783A patent/MA20559A1/fr unknown
- 1985-10-22 PT PT81351A patent/PT81351B/pt not_active IP Right Cessation
- 1985-10-22 ES ES548108A patent/ES8609329A1/es not_active Expired
- 1985-10-22 CA CA000493578A patent/CA1286300C/en not_active Expired - Fee Related
- 1985-10-22 DK DK483185A patent/DK159319C/da not_active IP Right Cessation
- 1985-10-23 IT IT22597/85A patent/IT1190409B/it active
- 1985-10-23 AT AT0305785A patent/AT393682B/de active
- 1985-10-23 FR FR858515711A patent/FR2571965B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 1985-10-23 DE DE19853537715 patent/DE3537715A1/de active Granted
- 1985-10-23 FR FR8515710A patent/FR2572075B1/fr not_active Expired
- 1985-10-23 OA OA58710A patent/OA08125A/xx unknown
- 1985-10-23 JP JP60235511A patent/JPS61106578A/ja active Granted
-
1987
- 1987-12-24 MY MYPI87003248A patent/MY102281A/en unknown
-
1988
- 1988-06-09 HK HK443/88A patent/HK44388A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CA2053640C (en) | Quinoline derivatives | |
DK148688B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af basisk substituerede 7-alkylteofyllinderivater eller salte deraf med farmaceutisk acceptable syrer | |
DK159114B (da) | Benzyldihydrofuropyridinderivater og praeparater indeholdende disse forbindelser | |
US4086353A (en) | Certain azolinylamino (azolidinylimino) indazoles | |
DK159319B (da) | 5-(1-cyano-1-alkyl-n-methyl-n-methoxy-phenethyl)-alkyl-amino-2,2,8-trimethyl-4h-dioxino-(4,5-c)-pyridin-derivater, og laegemiddel indeholdende saadanne forbindelser | |
WO1992013535A1 (en) | Anticonvulsant substituted quinazolones | |
US5171752A (en) | Benzhydryl derivatives having calmodulin inhibitor properties | |
KR880002042B1 (ko) | 사이프로헵타딘-3-카복실산의 에스테르 및 이의 제조방법 | |
EP0093521A2 (en) | Quinoline derivatives | |
US4612312A (en) | Glutarimide antianxiety and antihypertensive agents | |
CA1207774A (en) | 1-phenylindazol-3-one compounds, a method of preparing them and pharmaceutical compositions containing these compounds | |
KR910001137B1 (ko) | 티에노 피리딘 유도체 및 항궤양제 | |
PL179032B1 (pl) | kwasu hydroksamowego oraz kompozycje farmaceutyczne zawierajace nowe pochodnekwasu hydroksamowego PL PL | |
CZ127293A3 (en) | Biphenylquinuclidines, process of their preparation and pharmaceutical preparations in which they are comprised | |
US4221798A (en) | Hypotensive 2-heterocycloamino-imidazolines | |
PL150888B1 (en) | Polycyclic compounds, their preparation and formulations containing them. | |
US4452982A (en) | Process for the preparation of nitrogen-bridgehead condensed pyrimidine compounds, and pharmaceutical compositions containing them | |
JPH0344075B2 (da) | ||
US3957769A (en) | 1,2,4-benzothiadiazines | |
US4179512A (en) | 4-Substituted-2-arylimidazoles | |
US5264432A (en) | 5-(1-aminoacyl)-5,10-dihydro-11H-dibenzo[b,e](1,4)diazepin-11-ones | |
US3632592A (en) | Certain substituted thieno(2 3-c)4 5 6 7-tetrahydro pyridines | |
KR0139810B1 (ko) | 1,7'-[이미다조-[1,2-a]피리딘]5'-(6'H)온 유도체 및 이의 제조방법 | |
NO302364B1 (no) | Tioksantenon-forbindelser, farmasöytisk preparat inneholdende slike og deres anvendelse | |
EP0058009A1 (en) | Novel benzanilide derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PBP | Patent lapsed |