DK159319B - 5-(1-cyano-1-alkyl-n-methyl-n-methoxy-phenethyl)-alkyl-amino-2,2,8-trimethyl-4h-dioxino-(4,5-c)-pyridin-derivater, og laegemiddel indeholdende saadanne forbindelser - Google Patents
5-(1-cyano-1-alkyl-n-methyl-n-methoxy-phenethyl)-alkyl-amino-2,2,8-trimethyl-4h-dioxino-(4,5-c)-pyridin-derivater, og laegemiddel indeholdende saadanne forbindelser Download PDFInfo
- Publication number
- DK159319B DK159319B DK483185A DK483185A DK159319B DK 159319 B DK159319 B DK 159319B DK 483185 A DK483185 A DK 483185A DK 483185 A DK483185 A DK 483185A DK 159319 B DK159319 B DK 159319B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- methyl
- cyano
- dioxino
- phenethyl
- trimethyl
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 28
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 4
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 3
- -1 methoxy-phenethyl Chemical group 0.000 description 25
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Substances C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 description 13
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 12
- SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-{[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl](methyl)amino}-2-(propan-2-yl)pentanenitrile Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 7
- 229960001722 verapamil Drugs 0.000 description 7
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 5
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 4
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 3
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 3
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- OLHQOJYVQUNWPL-UHFFFAOYSA-N dimaprit Chemical compound CN(C)CCCSC(N)=N OLHQOJYVQUNWPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N (R)-adrenaline Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229930182837 (R)-adrenaline Natural products 0.000 description 1
- 108091032151 5-hydroxytryptamine receptor family Proteins 0.000 description 1
- 102000005862 Angiotensin II Human genes 0.000 description 1
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 description 1
- 102000015427 Angiotensins Human genes 0.000 description 1
- 108010064733 Angiotensins Proteins 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 206010048610 Cardiotoxicity Diseases 0.000 description 1
- 102000014630 G protein-coupled serotonin receptor activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N Ile(5)-angiotensin II Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C([O-])=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=[NH2+])NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC([O-])=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 206010047163 Vasospasm Diseases 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 230000009704 beneficial physiological effect Effects 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000006229 carbon black Substances 0.000 description 1
- 231100000457 cardiotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001451 cardiotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000259 cardiotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940124558 contraceptive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- PFBUKDPBVNJDEW-UHFFFAOYSA-N dichlorocarbene Chemical group Cl[C]Cl PFBUKDPBVNJDEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005139 epinephrine Drugs 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 230000004873 systolic arterial blood pressure Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000041 toxicology testing Toxicity 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
- A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Obesity (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Hematology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
DK 159319 B
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte 5 - (1 -cyano-l-alkyl-N-methyl-N-methoxy-phenethyl)-alkylamino-2,2,8-trimethyl-4H-dioxino-(4,5-c)-pyridin-derivater og et lægemiddel indeholdende sådanne forbindelser.
5 Forbindelserne ifølge opfindelsen har den almene formel: CH_
C E3“P ^ CN
«> ± 1 /TSk2 C-(CH2)n-N-ca2-CH2-(ζ Sy (I) L U i i p^ ch3 hvori n er et helt tal, som kan have værdier fra 2 til 5 inklusive, R^ betegner en ligekædet eller forgrenet lavere alkylgrup-pe indeholdende op til 5 carbonatomer, og ID betegner to eller tre OCH^-grupper
Opfindelsen angår også terapeutisk acceptable salte af sådanne forbindelser.
Man kender antagonister for agonisterne noradrenalin (NE), serotonin (5-HT) og histamin, en sådan forbindel-15 se kendes under navnet Verapamil og har formlen: CH,0 j CH 9CH3 CHjP-0- i" CH2-CH2-CH2-?-CH2-CH2 ~C5~0CH2 ch-ch3 ch3 CH3
DK 159319 B
2
Ved afprøvninger in vitro på rotte-aorta har man konstateret, at forbindelserne ifølge opfindelsen er 5-10 gange mere aktive (f.eks. på 5-HT) end Verapamil, samtidig med, at forbindelserne ifølge opfindelsen er mindre 5 toxiske end Verapamil. Forbindelserne har også andre, gunstige fysiologiske virkninger, som senere omtalt.
Forbindelserne' ifølge opfindelsen og deres terapeutiske acceptable salte er interessante som aktive bestanddele til anvendelse i lægemidler, som er aktive som calcium-10 antagonister. En toxikologisk undersøgelse har vist gunstige LD^g-værdier på rotter og mus ved indgift per os og interperitonealt.
Forbindelserne ifølge opfindelsen lader sig let fremstille ved, at man i støkiometriske forhold omsætter 15 det tilsvarende 5-d-cyano-l-R^)-methyl-2,2,8-trimethyl-4H-dioxino-(4,5-c)-pyridin-derivat med formlen:
CiL.
w ^3 1 I cs <> JL i |j-CH (11) CH3 \ hvori har den ovenfor anførte betydning, med et passende [N-methyl-N-(methoxy-phenethyl)]- -alkylchlorid med formlen C. <.=«,,„-.-=.-<=,,-<0^ (III) CH3 20 hvori n og R^ har den tidligere anførte betydning, i 5
DK 159319 B
nærvær af en støkiometrisk mængde natriumhydrid i di-methylsulfoxid ved en temperatur mellem 15 og 65 °C.
Til opnåelse af forbindelserne med formlen (II) var udgangsmaterialet den i britisk patentskrift nr. 1 286 161 5 omtalte forbindelse 5-hydroxymethyl-2,2,8-trimethyl-4H- dioxino-(4,5-c)-pyridin, som yderligere er chloreret med SOCI2 (hvilket førte til 5-chlormethyl) og kondenseret med KCN (hvilket førte til 5-cyanomethyl); udgangsmaterialet (II), dvs. 5-(l-cyano)alkyl-forbindelsen 10 blev opnået ved behandling af 5-cyanomethyl-derivatet med R^Br eller R^Cl under anvendelse af den samme fremgangsmåde, som i det følgende er beskrevet vedrørende opnåelsen af forbindelsen (I) ud fra forbindelsen (II) og forbindelsen (III).
15 Opfindelsen angår endvidere et lægemiddel, der som den aktive bestanddel indeholder en effektiv mængde af en af de ovenfor definerede forbindelser ifølge opfindelsen kombineret med et passende excipiens eller bærestof.
De efterfølgende eksempler belyser opfindelsen nærmere.
20 EKSEMPEL 1 5-[1-Cyano-l-methyl-N-methyl-N-(3,4-dimethoxy-phenethyl)]-propylamino-2,2,8-trimethyl-4H-dioxino-(4,5-c)-pyridin_ n = 2 Ri = methyl = (OCH^^ I en reaktor på 1 liter, som var udstyret med midler 25 til afkøling, opvarmning og omrøring, (efter en rensning af apparatet med nitrogen) anbragte man 4,9 g (0,1 mol) 50 % natriumhydrid i olie og 100 ml dimethylsulfoxid. Blandingen blev omrørt, og man tilsatte langsomt og dråbe for dråbe en opløsning af 23,2 g (0,1 mol) 5 —(1 —
DK 159319B
4 cyano)-ethyl-2,2,8-trimethyl-4H-dioxino-(4,5-c)-pyridin opløst i 150 ml dimethylsulfoxid.
Reaktionsblandingen blev mørkere, og temperaturen blev forhøjet til 30 °C. Omrøringen blev opretholdt i 30 5 minutter, hvorpå man langsomt tilsatte 25,8 g (0,1 mol) [N-methyl-N-(3,4-dimethoxy-phenethyl)]-2-aminoethyl-chlorid opløst i 100 ml dimethylsulfoxid.
Reaktionsblandingen blev opvarmet til 50 °C, omrørt i 4 timer, hældt ud over isvand og extraheret med di-10 chlormethylen. Den organiske fase blev derpå vasket med vand, separeret, tørret, behandlet med carbon black, filtreret og opkoncentreret til tørhed. Inddampnings-resten blev behandlet med oxalsyre i 100 ml acetone, hvilket førte til et gult bundfald, som blev frasepare-15 ret, vasket og omkrystalliseret i methylethylketon.
Udbyttet var 38,6 g (71 5ό) af et gult krystallinsk reaktionsprodukt, som smeltede ved 164 °C (Tottoli), og hvis elementæranalyse viste fuldstændig overensstemmelse med formlen 20 C26H35N3°4’ C2H2°4’ EKSEMPEL 2 5-[l-Cyano-l-n-propyl-N-methyl-N-(3,4,5-trimethoxy-phen-ethyl)]-n-propylamino-2,2,8-trimethyl-4H-dioxino-(4,5-c)-pyridin_ 25 n = 2 Ri = n-propyl R2 = (OCH^)^
Fremgangsmåden i eksempel 1 blev gentaget, idet man dog gik ud fra 5-(l-cyano)-n-butyl-2,2,8-trimethyl-4H-dioxino-(4,5-c)-pyridin og [N-methyl-N-(3,4,5-trimethoxy-phenethy1)]-2-aminoethylchlorid ved 40 °C. Behandlingen 30 blev gennemført med saltsyre. På den måde opnåede man
DK 159319 B
5 32,5 g (59 %) af et lyst gult pulver, som smeltede ved 204 °C (Tottoli), og hvis elementæranalyse viste en god overensstemmelse med formlen ^29^41^3^5’ HC1.
EKSEMPEL 3 5 5-[1-Cyano-l-methyl-N-methyl-N-(3,4-dimethoxy-phenethyl)- n-butylamino-2,2,8-trimethyl-4H-dioxino-(4,5-c)-pyridin N = 3 Rx = methyl f?2 = (0CH3)2
Fremgangsmåden i eksempel 1 blev gentaget med anvendelse af det samme pyridin-derivat, men med [N-methyl-N-(3,4-10 dimethoxy-phenethyl)]-3-amino-n-propylchlorid ved 55 °C, og den afsluttende syrebehandling blev udeladt.
På denne måde opnåede man 29,5 g (63 %) af et hvidt reaktionsprodukt, som smeltede ved 176-178 °C (Totto li), og hvis elementæranalyse viste fuldstændig overens-15 stemmelse med formlen ^27^37^3^4' EKSEMPEL 4 5-[l-Cyano-l-ethyl-N-methyl-N-(3,4-dimethoxy-phenethyl)]-n-butylamino-2,2,8-trimethyl-4H-dioxino-(4,5-c)-pyridin n r 3 Ri = ethyl R2 = (0CH3)2 20 Fremgangsmåden i eksempel 3 blev gentaget, idet man dog anvendte 5-(l-cyano)-n-propyl-2,2,8-trimethyl-4H-dioxino-(4,5-c)-pyridin, men ved 50 °C. På denne måde opnåede man 25,2 g (52 %) af et hvidt pulver, som smeltede ved 197 - 200 °C (Tottoli), og hvis elementæranalyse 25 viste god overensstemmelse med formlen ^28^39^3^4' 5-[1-Cyano-1-isopropy1-N-methyl-(3,4-dimethoxy-phen- ethyl)]-n-butylamino-2,2,8-trimethyl-4H-dioxino-(4,5-c)- pyridin______ EKSEMPEL 5 6
DK 159319 B
5 n = 3 Ri = isopropyl R2 = (OCH^)^
Fremgangsmåden i eksempel 3 blev gentaget, idet man dog anvendte 5-(l-cyano-2-methyl)-n-propyl-2,2,8-tri-methyl-4H-dioxino-(4,5-c)-pyridin og det samme amin-chlorid ved 40 °C og med en yderligere syrebehandling 10 med oxalsyre. Man opnåede på denne måde 40,5 g (69 %) af et hvidt krystallinsk pulver, som smeltede ved 185-186 °C (Tottoli), og hvis elementæranalyse viste fuldstændig overensstemmelse med formlen ^29^41^3^4’ ^2^2^4* EKSEMPEL 6 15 5-[l-Cyano-l-isopropyl-N-methyl-N-(3,4,5-trimethoxy- phenethyl)]-n-butylamino-2,2,8-trimethyl-4H-dioxino-(4,5-c)-pyridin_ n = 3 Ri = isopropyl = (OCH-j)-j
Fremgangsmåden i eksempel 5 blev gentaget, idet man 20 dog anvendte [N-methyl-N-(3,4,5-trimethoxy-phenethyl)]-3- aminopropylchlorid ved 45 °C og med en yderligere syrebehandling med oxalsyre. Man opnåede på denne måde 45 g (73 %) af et hvidt krystallinsk pulver, som smeltede ved 170 - 173 °C (Tottoli), og hvis elementæranalyse 25 viste fuldstændig overensstemmelse med formlen C^gH^N-jO^, c2h204.
EKSEMPEL 7 5-[l-Cyano-l-n-butyl-N-methyl-N-(3,4,5-trimethoxy-phen- ethyl)]-n-butylamino-2,2,8-trimethyl-4H-dioxino-(4,5-c)- pyridin_ 7
DK 159319 B
5 n = 3 Rj = n-butyl R2 = (OCH^)^
Fremgangsmåden i eksempel 6 blev/ gentaget, idet man dog anvendte 5-(l-cyano)-n-pentyl-2,2,8-trimethyl-4H-dioxino-(4,5-c)-pyridin og det samme aminchlorid ved 60 °C. Man opnåede på denne måde 35,7 g (57 %) af et 10 hvidt krystallinsk reaktionsprodukt, som smeltede ved 144-146 °C (Tottoli), og hvis elementæranalyse viste god overensstemmelse med formlen ^2^2^4* EKSEMPEL 8 5-[1-Cyano-l-methyl-N-methyl-N-(3,4-dimethoxy-phenethyl) ]-15 n-pentylamino-2,2,8-trimethyl-4H-dioxino-(4,5-c)-pyridin n = 4 Ri = methyl R2 = (OCH^^
Fremgangsmåden i eksempel 3 blev gentaget med det samme pyridin-derivat, men med [N-methyl-N-(3,4-dimethoxy-phenethyl )] -4-amino-n-butylchlorid ved 65 °C. Udbyttet var 20 30,8 g (64 °ό) af et hvidt reaktionsprodukt, som smeltede ved 154 - 155 °C (Tottoli), og hvis elementæranalyse viste en god overensstemmelse med formlen ^28^39^3^4* 5-[l-Cyano-n-pentyl-N-methyl-N-(3,4-dimethoxy-phenethyl)]- n-pentylamino-2,2,8-trimethyl-4H-dioxino-(4,3-c)-pyridin EKSEMPEL 9 8
DK 159319 B
n = 4 Ri = n-pentyl R2 = (OCH^^ 5 Fremgangsmåden i eksempel 8 blev gentaget, idet man dog anvendte 5-(l-cyano)-n-hexyl-2,2,8-trimethyl-4H-dioxino-(4,5-c)-pyridin, og det samme aminchlorid, men ved 45 °C og med en afsluttende syrebehandling med HC1.
Man opnåede på denne måde 29,7 g (52 %) af et hvidt 10 pulver, som smeltede ved 167-169 °C (Tottoli), og hvis elementæranalyse viste en god overensstemmelse med formlen ^32^47^3^4’ EKSEMPEL 10 5-[1-Cyano-l-ethyl-N-methyl-N-(3,4-dimethoxy-phenethyl)]-15 n-hexylamino-2,2,8-trimethyl-4H-dioxino-(4,5-c)-pyridin n = 5 Rx = ethyl R£ r (0CH3)2
Fremgangsmåden i eksempel 4 blev gentaget med det samme pyridin-derivat, men med [N-methyl-N-(3,4-dimethoxy-phenethyl )] -6-amino-n-pentylchlorid ved 35 °C. Udbyttet 20 var 23,2 g (46 %) af et lyst gult reaktionsprodukt, som smeltfede ved 193 - 197 °C (Tottoli), og hvis elementæranalyse viste god overensstemmelse med formlen C30H43N3°4* 5-[l-Cyano-l-isopropyl-N-methyl-N-(3,4-dimethoxy-phen- ethyl)]-n-hexylamino-2,2,8-trimethy1-4H-dioxino-(4,5-c)- pyridin_ EKSEMPEL 11 9
DK 159319 B
5 n = 5 Ri = isopropyl R2 = (0CHj)2
Fremgangsmåden i eksempel 10 blew gentaget, idet man dog anvendte 5-(l-cyano-2-methyl)-n-propy1-2,2,8-tri-methyl-4H-dioxino-(4,5-c)-pyridin og det samme amin-chlorid ved 30 °C med en yderligere syrebehandling med 10 oxalsyre. Man opnåede på denne måde 39,6 g (65 %) af et hvidt krystallinsk reaktionsprodukt, som smeltede ved 144 °C (Tottoli), og hvis elementæranalyse viste en særdeles god overensstemmelse med formlen ^31^45^3^4» C2H204· 15 EKSEMPEL 12 5- [l-Cyano-l-n-butyl-N-methyl-N-(3,4,5-trimethoxy-phen- ethyl)]-n-hexylamino-2,2,8-trimethyl-4H-dioxino-(4,5-c)-pyridin_ n = 5 Ri = n-butyl R2 = (OCH^)^ 20 Fremgangsmåden i eksempel 7 blev gentaget, idet man dog anvendte [N-methy1-N-(3,4,5-trimethoxy-phenethy1)]- 6- amino-n-pentylchlorid ved 40 °C med en yderligere syrebehandling med oxalsyre. Man opnåede på denne måde 38,1 g (58 %) af et hvidt krystallinsk reaktionspro- 25 dukt, som smeltede ved 131 °C (Tottoli), og hvis elemen tæranalyse viste særdeles god overensstemmelse med form- len C33H49N3°5’ C2H2°4* 10
DK 159319B
Toxicitet Værdien af LD,-q per os for forbindelserne ifølge opfindelsen bestemt på mus er fra 450 mg/kg og derover. Til sammenligning har referenceforbindelsen Verapamil (DCI) 5 en værdi LD.-^ på 150 mg/kg. Cardiotoxiciteten på anæs- tetiserede hunde begynder ved 3 mg/kg IV, hvorimod Verapamil er cardiotoxisk ved 1 mg/kg.
Farmakologi
Interessen knyttet til forbindelserne ifølge opfindelsen 10 er blevet påvist ved forskellige afprøvninger.
A) Isolerede kaninaortastrimler behandlet med forskellige kontraktionsmidler.
Denne undersøgelse blev gennemført i overensstemmelse med retningslinierne i de metoder, som er beskrevet 15 af FURCHGOTT R.F. og BHADRAKOM S. - Reactions of strips of rabbit aorta to epinephrine, isopropylarterenol, sodium nitrite and other drugs. J. Pharmac.' Exp. Thera-peut., 1953, 3J0£, 129 - 143, VAN ROSSUM J.M., Arch.
Int. Pharmacodyn. Ther., 1963, 143, 299 - 330 og ARUN-20 LAKSHANA, 0. og SCHILD, H.O., 1959, Brit. J. Pharmac.
14, 48 - 58, under anvendelse af noradrenalin (NE), serotonin (5-HT), histamin (HIST), KC1 og angiotensin II som ag’onister.
Forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse blev 25 sammenlignet med stoffet Verapamil på disse agonister, og de viste et tilsvarende virkningsområde med signifikante og i almindelighed sammenlignelige værdier for PAg (der er det systoliske, arterielle tryk) (for NE, 5-HT og HIST), eller for IC^-g (for KC1 eller angiotensin); 30 forbindelserne synes i øvrigt at være 5-10 gange mere
DK 159319 B
u aktive på 5-HT (gennemsnitlig værdi for forbindelserne —8 — 8 ifølge opfindelsen: 1,1 x 10 og 7 x 10 for Verapamil). Disse forbindelser er konkurrerende antagonister for 5-HT-receptoren.
5 B) Eksperimentel ulcus fremkaldt ved stoffet dimaprit.
Man behandlede 15 hold på hver 5 hanrotter (150-200 g) af typen Sprague Dawley på følgende måde:
Holdene 1-12: Rotterne i hver af disse hold modtog per os 25 mg/kg af en af forbindelserne ifølge opfindelsen 10 i suspension i 1 ml fysiologisk serum.
Holdene 13 og 14: Rotterne i disse hold modtog 1 ml fysiologisk serum.
Hold 15: Rotterne i dette hold modtog 25 mg/kg af stoffet ramitidin som referenceforbindelse i suspension 15 i 1 ml fysiologisk serum.
30 Minutter efter denne indgift modtog alle holdene med undtagelse af hold 13 IP 175 mg/kg dimaprit (nh2-nh-(ch2)3-n(ch-3)2) -C- 20 4 Timer efter denne behandling blev dyrene aflivet og antallet af ulcus blev optalt. Hold nr. 13 var en blind kontrol, og hold nr. 14 var ulcusdannelseskontrollen. Resultaterne blev anført som en procentvis beskyttelse i sammenligning med ulcusdannelseskontrollen. Beskyttelsen 25 med ramitidin var på 39 %, mens beskyttelsen for forbin delserne ifølge opfindelsen befandt sig mellem 39 og 46,5 ?i.
DK 159319B
12
Præparatformer - posoloqi
Forbindelserne ifølge opfindelsen kan til peroral anvendelse foreligge i doseringsenheder på 50 mg i kombination med et passende excipiens eller bærestof, i tablet-5 ter, i gelatinekapsler eller i suspension. - Posologien består af 1 eller 2 enhder pr. døgn.
Ved IV-indgift indeholder ampullerne 10 mg af den aktive bestanddel, og posologien er 1 eller 2 ampuller pr. døgn.
10 Indikationerne er angst, vasospasmer og hovedpiner.
Claims (2)
10 R2 betegner 2 eller 3 OCH^-grupper, og farmaceutisk acceptable salte af sådanne forbindelser.
2. Lægemiddel, kendetegnet ved, at det som aktiv bestanddel indeholder en effektiv mængde af et pyridin-derivat ifølge krav 1 kombineret med et pas- 15 sende excipiens eller bærestof.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB848426738A GB8426738D0 (en) | 1984-10-23 | 1984-10-23 | Pyridine derivatives |
| GB8426738 | 1984-10-23 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK483185D0 DK483185D0 (da) | 1985-10-22 |
| DK483185A DK483185A (da) | 1986-04-24 |
| DK159319B true DK159319B (da) | 1990-10-01 |
| DK159319C DK159319C (da) | 1991-02-25 |
Family
ID=10568592
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK483185A DK159319C (da) | 1984-10-23 | 1985-10-22 | 5-(1-cyano-1-alkyl-n-methyl-n-methoxy-phenethyl)-alkyl-amino-2,2,8-trimethyl-4h-dioxino-(4,5-c)-pyridin-derivater, og laegemiddel indeholdende saadanne forbindelser |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4610990A (da) |
| JP (1) | JPS61106578A (da) |
| AR (1) | AR240942A1 (da) |
| AT (1) | AT393682B (da) |
| BE (1) | BE903403A (da) |
| CA (1) | CA1286300C (da) |
| CH (1) | CH665842A5 (da) |
| DE (1) | DE3537715A1 (da) |
| DK (1) | DK159319C (da) |
| DZ (1) | DZ851A1 (da) |
| ES (1) | ES8609329A1 (da) |
| FI (1) | FI82249C (da) |
| FR (2) | FR2571965B1 (da) |
| GB (2) | GB8426738D0 (da) |
| HK (1) | HK44388A (da) |
| IE (1) | IE58499B1 (da) |
| IT (1) | IT1190409B (da) |
| LU (1) | LU86117A1 (da) |
| MA (1) | MA20559A1 (da) |
| MY (1) | MY102281A (da) |
| NL (1) | NL8502788A (da) |
| NO (1) | NO163777C (da) |
| OA (1) | OA08125A (da) |
| PT (1) | PT81351B (da) |
| SE (1) | SE460904B (da) |
| ZA (1) | ZA857650B (da) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3642331A1 (de) * | 1986-12-11 | 1988-06-23 | Basf Ag | Basisch substituierte phenylacetonitrile, ihre herstellung und diese enthaltende arzneimittel |
| JPH02102810U (da) * | 1989-01-31 | 1990-08-15 | ||
| GB8904182D0 (en) * | 1989-02-23 | 1989-04-05 | Glaxo Canada | Pharmaceutical compositions |
| JPH02141516U (da) * | 1989-04-25 | 1990-11-28 | ||
| US5395939A (en) * | 1993-11-30 | 1995-03-07 | North Carolina State University | Method of making asymmetric de ring intermediates for the synthesis of camptothecin and camptothecin analogs |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8427218D0 (en) * | 1984-10-27 | 1984-12-05 | Scras | Pyridine derivatives |
-
1984
- 1984-10-23 GB GB848426738A patent/GB8426738D0/en active Pending
-
1985
- 1985-10-03 ZA ZA857650A patent/ZA857650B/xx unknown
- 1985-10-03 US US06/783,946 patent/US4610990A/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-10-07 GB GB08524709A patent/GB2165845B/en not_active Expired
- 1985-10-09 BE BE0/215703A patent/BE903403A/fr not_active IP Right Cessation
- 1985-10-11 NL NL8502788A patent/NL8502788A/nl not_active Application Discontinuation
- 1985-10-11 CH CH4402/85A patent/CH665842A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1985-10-11 AR AR301909A patent/AR240942A1/es active
- 1985-10-15 LU LU86117A patent/LU86117A1/xx unknown
- 1985-10-16 SE SE8504825A patent/SE460904B/sv not_active IP Right Cessation
- 1985-10-20 DZ DZ850233A patent/DZ851A1/fr active
- 1985-10-21 FI FI854088A patent/FI82249C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-10-22 CA CA000493578A patent/CA1286300C/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-10-22 ES ES548108A patent/ES8609329A1/es not_active Expired
- 1985-10-22 DK DK483185A patent/DK159319C/da not_active IP Right Cessation
- 1985-10-22 IE IE260985A patent/IE58499B1/en not_active IP Right Cessation
- 1985-10-22 MA MA20783A patent/MA20559A1/fr unknown
- 1985-10-22 PT PT81351A patent/PT81351B/pt not_active IP Right Cessation
- 1985-10-22 NO NO854206A patent/NO163777C/no unknown
- 1985-10-23 AT AT0305785A patent/AT393682B/de active
- 1985-10-23 OA OA58710A patent/OA08125A/xx unknown
- 1985-10-23 FR FR858515711A patent/FR2571965B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1985-10-23 JP JP60235511A patent/JPS61106578A/ja active Granted
- 1985-10-23 DE DE19853537715 patent/DE3537715A1/de active Granted
- 1985-10-23 IT IT22597/85A patent/IT1190409B/it active
- 1985-10-23 FR FR8515710A patent/FR2572075B1/fr not_active Expired
-
1987
- 1987-12-24 MY MYPI87003248A patent/MY102281A/en unknown
-
1988
- 1988-06-09 HK HK443/88A patent/HK44388A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2053640C (en) | Quinoline derivatives | |
| DK148688B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af basisk substituerede 7-alkylteofyllinderivater eller salte deraf med farmaceutisk acceptable syrer | |
| DK159114B (da) | Benzyldihydrofuropyridinderivater og praeparater indeholdende disse forbindelser | |
| US4086353A (en) | Certain azolinylamino (azolidinylimino) indazoles | |
| DK159319B (da) | 5-(1-cyano-1-alkyl-n-methyl-n-methoxy-phenethyl)-alkyl-amino-2,2,8-trimethyl-4h-dioxino-(4,5-c)-pyridin-derivater, og laegemiddel indeholdende saadanne forbindelser | |
| WO1992013535A1 (en) | Anticonvulsant substituted quinazolones | |
| US5171752A (en) | Benzhydryl derivatives having calmodulin inhibitor properties | |
| KR880002042B1 (ko) | 사이프로헵타딘-3-카복실산의 에스테르 및 이의 제조방법 | |
| US4612312A (en) | Glutarimide antianxiety and antihypertensive agents | |
| PL179032B1 (pl) | kwasu hydroksamowego oraz kompozycje farmaceutyczne zawierajace nowe pochodnekwasu hydroksamowego PL PL | |
| KR910001137B1 (ko) | 티에노 피리딘 유도체 및 항궤양제 | |
| CA1207774A (en) | 1-phenylindazol-3-one compounds, a method of preparing them and pharmaceutical compositions containing these compounds | |
| PL141540B1 (en) | Process for preparing n-substituted 1-oxide of nicotinic acid amide | |
| PL150888B1 (en) | Polycyclic compounds, their preparation and formulations containing them. | |
| US4221798A (en) | Hypotensive 2-heterocycloamino-imidazolines | |
| CZ127293A3 (en) | Biphenylquinuclidines, process of their preparation and pharmaceutical preparations in which they are comprised | |
| US4452982A (en) | Process for the preparation of nitrogen-bridgehead condensed pyrimidine compounds, and pharmaceutical compositions containing them | |
| JPH0344075B2 (da) | ||
| US3957769A (en) | 1,2,4-benzothiadiazines | |
| US4179512A (en) | 4-Substituted-2-arylimidazoles | |
| US5264432A (en) | 5-(1-aminoacyl)-5,10-dihydro-11H-dibenzo[b,e](1,4)diazepin-11-ones | |
| US3632592A (en) | Certain substituted thieno(2 3-c)4 5 6 7-tetrahydro pyridines | |
| KR0139810B1 (ko) | 1,7'-[이미다조-[1,2-a]피리딘]5'-(6'H)온 유도체 및 이의 제조방법 | |
| NO302364B1 (no) | Tioksantenon-forbindelser, farmasöytisk preparat inneholdende slike og deres anvendelse | |
| US5436262A (en) | Pharmacologically active derivatives of 2-(benzimidazol-2-yl)-1,3-diaminopropane |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |