DK159319B

DK159319B - 5-(1-cyano-1-alkyl-n-methyl-n-methoxy-phenethyl)-alkyl-amino-2,2,8-trimethyl-4h-dioxino-(4,5-c)-pyridin-derivater, og laegemiddel indeholdende saadanne forbindelser

Info

Publication number: DK159319B
Application number: DK483185A
Authority: DK
Inventors: Andre Esanu
Original assignee: Scras
Priority date: 1984-10-23
Filing date: 1985-10-22
Publication date: 1990-10-01
Also published as: JPS638114B2; GB2165845A; SE8504825L; CH665842A5; FR2572075B1; DK159319C; NO163777B; DZ851A1; ES548108A0; SE8504825D0; AR240942A2; CA1286300C; ATA305785A; NO163777C; DE3537715A1; MY102281A; IE852609L; FI854088L; BE903403A; FI854088A0

Description

DK 159319 B

Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte 5 - (1 -cyano-l-alkyl-N-methyl-N-methoxy-phenethyl)-alkylamino-2,2,8-trimethyl-4H-dioxino-(4,5-c)-pyridin-derivater og et lægemiddel indeholdende sådanne forbindelser.

5 Forbindelserne ifølge opfindelsen har den almene formel: CH_

C E3“P ^ CN

«> ± 1 /TSk2 C-(CH2)n-N-ca2-CH2-(ζ Sy (I) L U i i p^ ch3 hvori n er et helt tal, som kan have værdier fra 2 til 5 inklusive, R^ betegner en ligekædet eller forgrenet lavere alkylgrup-pe indeholdende op til 5 carbonatomer, og ID betegner to eller tre OCH^-grupper

Opfindelsen angår også terapeutisk acceptable salte af sådanne forbindelser.

Man kender antagonister for agonisterne noradrenalin (NE), serotonin (5-HT) og histamin, en sådan forbindel-15 se kendes under navnet Verapamil og har formlen: CH,0 j CH 9CH3 CHjP-0- i" CH2-CH2-CH2-?-CH2-CH2 ~C5~0CH2 ch-ch3 ch3 CH3

DK 159319 B

2

Ved afprøvninger in vitro på rotte-aorta har man konstateret, at forbindelserne ifølge opfindelsen er 5-10 gange mere aktive (f.eks. på 5-HT) end Verapamil, samtidig med, at forbindelserne ifølge opfindelsen er mindre 5 toxiske end Verapamil. Forbindelserne har også andre, gunstige fysiologiske virkninger, som senere omtalt.

Forbindelserne' ifølge opfindelsen og deres terapeutiske acceptable salte er interessante som aktive bestanddele til anvendelse i lægemidler, som er aktive som calcium-10 antagonister. En toxikologisk undersøgelse har vist gunstige LD^g-værdier på rotter og mus ved indgift per os og interperitonealt.

Forbindelserne ifølge opfindelsen lader sig let fremstille ved, at man i støkiometriske forhold omsætter 15 det tilsvarende 5-d-cyano-l-R^)-methyl-2,2,8-trimethyl-4H-dioxino-(4,5-c)-pyridin-derivat med formlen:

CiL.

w ^3 1 I cs <> JL i |j-CH (11) CH3 \ hvori har den ovenfor anførte betydning, med et passende [N-methyl-N-(methoxy-phenethyl)]- -alkylchlorid med formlen C. <.=«,,„-.-=.-<=,,-<0^ (III) CH3 20 hvori n og R^ har den tidligere anførte betydning, i 5

DK 159319 B

nærvær af en støkiometrisk mængde natriumhydrid i di-methylsulfoxid ved en temperatur mellem 15 og 65 °C.

Til opnåelse af forbindelserne med formlen (II) var udgangsmaterialet den i britisk patentskrift nr. 1 286 161 5 omtalte forbindelse 5-hydroxymethyl-2,2,8-trimethyl-4H- dioxino-(4,5-c)-pyridin, som yderligere er chloreret med SOCI2 (hvilket førte til 5-chlormethyl) og kondenseret med KCN (hvilket førte til 5-cyanomethyl); udgangsmaterialet (II), dvs. 5-(l-cyano)alkyl-forbindelsen 10 blev opnået ved behandling af 5-cyanomethyl-derivatet med R^Br eller R^Cl under anvendelse af den samme fremgangsmåde, som i det følgende er beskrevet vedrørende opnåelsen af forbindelsen (I) ud fra forbindelsen (II) og forbindelsen (III).

15 Opfindelsen angår endvidere et lægemiddel, der som den aktive bestanddel indeholder en effektiv mængde af en af de ovenfor definerede forbindelser ifølge opfindelsen kombineret med et passende excipiens eller bærestof.

De efterfølgende eksempler belyser opfindelsen nærmere.

20 EKSEMPEL 1 5-[1-Cyano-l-methyl-N-methyl-N-(3,4-dimethoxy-phenethyl)]-propylamino-2,2,8-trimethyl-4H-dioxino-(4,5-c)-pyridin_ n = 2 Ri = methyl = (OCH^^ I en reaktor på 1 liter, som var udstyret med midler 25 til afkøling, opvarmning og omrøring, (efter en rensning af apparatet med nitrogen) anbragte man 4,9 g (0,1 mol) 50 % natriumhydrid i olie og 100 ml dimethylsulfoxid. Blandingen blev omrørt, og man tilsatte langsomt og dråbe for dråbe en opløsning af 23,2 g (0,1 mol) 5 —(1 —

DK 159319B

4 cyano)-ethyl-2,2,8-trimethyl-4H-dioxino-(4,5-c)-pyridin opløst i 150 ml dimethylsulfoxid.

Reaktionsblandingen blev mørkere, og temperaturen blev forhøjet til 30 °C. Omrøringen blev opretholdt i 30 5 minutter, hvorpå man langsomt tilsatte 25,8 g (0,1 mol) [N-methyl-N-(3,4-dimethoxy-phenethyl)]-2-aminoethyl-chlorid opløst i 100 ml dimethylsulfoxid.

Reaktionsblandingen blev opvarmet til 50 °C, omrørt i 4 timer, hældt ud over isvand og extraheret med di-10 chlormethylen. Den organiske fase blev derpå vasket med vand, separeret, tørret, behandlet med carbon black, filtreret og opkoncentreret til tørhed. Inddampnings-resten blev behandlet med oxalsyre i 100 ml acetone, hvilket førte til et gult bundfald, som blev frasepare-15 ret, vasket og omkrystalliseret i methylethylketon.

Udbyttet var 38,6 g (71 5ό) af et gult krystallinsk reaktionsprodukt, som smeltede ved 164 °C (Tottoli), og hvis elementæranalyse viste fuldstændig overensstemmelse med formlen 20 C26H35N3°4’ C2H2°4’ EKSEMPEL 2 5-[l-Cyano-l-n-propyl-N-methyl-N-(3,4,5-trimethoxy-phen-ethyl)]-n-propylamino-2,2,8-trimethyl-4H-dioxino-(4,5-c)-pyridin_ 25 n = 2 Ri = n-propyl R2 = (OCH^)^

Fremgangsmåden i eksempel 1 blev gentaget, idet man dog gik ud fra 5-(l-cyano)-n-butyl-2,2,8-trimethyl-4H-dioxino-(4,5-c)-pyridin og [N-methyl-N-(3,4,5-trimethoxy-phenethy1)]-2-aminoethylchlorid ved 40 °C. Behandlingen 30 blev gennemført med saltsyre. På den måde opnåede man

DK 159319 B

5 32,5 g (59 %) af et lyst gult pulver, som smeltede ved 204 °C (Tottoli), og hvis elementæranalyse viste en god overensstemmelse med formlen ^29^41^3^5’ HC1.

EKSEMPEL 3 5 5-[1-Cyano-l-methyl-N-methyl-N-(3,4-dimethoxy-phenethyl)- n-butylamino-2,2,8-trimethyl-4H-dioxino-(4,5-c)-pyridin N = 3 Rx = methyl f?2 = (0CH3)2

Fremgangsmåden i eksempel 1 blev gentaget med anvendelse af det samme pyridin-derivat, men med [N-methyl-N-(3,4-10 dimethoxy-phenethyl)]-3-amino-n-propylchlorid ved 55 °C, og den afsluttende syrebehandling blev udeladt.

På denne måde opnåede man 29,5 g (63 %) af et hvidt reaktionsprodukt, som smeltede ved 176-178 °C (Totto li), og hvis elementæranalyse viste fuldstændig overens-15 stemmelse med formlen ^27^37^3^4' EKSEMPEL 4 5-[l-Cyano-l-ethyl-N-methyl-N-(3,4-dimethoxy-phenethyl)]-n-butylamino-2,2,8-trimethyl-4H-dioxino-(4,5-c)-pyridin n r 3 Ri = ethyl R2 = (0CH3)2 20 Fremgangsmåden i eksempel 3 blev gentaget, idet man dog anvendte 5-(l-cyano)-n-propyl-2,2,8-trimethyl-4H-dioxino-(4,5-c)-pyridin, men ved 50 °C. På denne måde opnåede man 25,2 g (52 %) af et hvidt pulver, som smeltede ved 197 - 200 °C (Tottoli), og hvis elementæranalyse 25 viste god overensstemmelse med formlen ^28^39^3^4' 5-[1-Cyano-1-isopropy1-N-methyl-(3,4-dimethoxy-phen- ethyl)]-n-butylamino-2,2,8-trimethyl-4H-dioxino-(4,5-c)- pyridin______ EKSEMPEL 5 6

DK 159319 B

5 n = 3 Ri = isopropyl R2 = (OCH^)^

Fremgangsmåden i eksempel 3 blev gentaget, idet man dog anvendte 5-(l-cyano-2-methyl)-n-propyl-2,2,8-tri-methyl-4H-dioxino-(4,5-c)-pyridin og det samme amin-chlorid ved 40 °C og med en yderligere syrebehandling 10 med oxalsyre. Man opnåede på denne måde 40,5 g (69 %) af et hvidt krystallinsk pulver, som smeltede ved 185-186 °C (Tottoli), og hvis elementæranalyse viste fuldstændig overensstemmelse med formlen ^29^41^3^4’ ^2^2^4* EKSEMPEL 6 15 5-[l-Cyano-l-isopropyl-N-methyl-N-(3,4,5-trimethoxy- phenethyl)]-n-butylamino-2,2,8-trimethyl-4H-dioxino-(4,5-c)-pyridin_ n = 3 Ri = isopropyl = (OCH-j)-j

Fremgangsmåden i eksempel 5 blev gentaget, idet man 20 dog anvendte [N-methyl-N-(3,4,5-trimethoxy-phenethyl)]-3- aminopropylchlorid ved 45 °C og med en yderligere syrebehandling med oxalsyre. Man opnåede på denne måde 45 g (73 %) af et hvidt krystallinsk pulver, som smeltede ved 170 - 173 °C (Tottoli), og hvis elementæranalyse 25 viste fuldstændig overensstemmelse med formlen C^gH^N-jO^, c2h204.

EKSEMPEL 7 5-[l-Cyano-l-n-butyl-N-methyl-N-(3,4,5-trimethoxy-phen- ethyl)]-n-butylamino-2,2,8-trimethyl-4H-dioxino-(4,5-c)- pyridin_ 7

DK 159319 B

5 n = 3 Rj = n-butyl R2 = (OCH^)^

Fremgangsmåden i eksempel 6 blev/ gentaget, idet man dog anvendte 5-(l-cyano)-n-pentyl-2,2,8-trimethyl-4H-dioxino-(4,5-c)-pyridin og det samme aminchlorid ved 60 °C. Man opnåede på denne måde 35,7 g (57 %) af et 10 hvidt krystallinsk reaktionsprodukt, som smeltede ved 144-146 °C (Tottoli), og hvis elementæranalyse viste god overensstemmelse med formlen ^2^2^4* EKSEMPEL 8 5-[1-Cyano-l-methyl-N-methyl-N-(3,4-dimethoxy-phenethyl) ]-15 n-pentylamino-2,2,8-trimethyl-4H-dioxino-(4,5-c)-pyridin n = 4 Ri = methyl R2 = (OCH^^

Fremgangsmåden i eksempel 3 blev gentaget med det samme pyridin-derivat, men med [N-methyl-N-(3,4-dimethoxy-phenethyl )] -4-amino-n-butylchlorid ved 65 °C. Udbyttet var 20 30,8 g (64 °ό) af et hvidt reaktionsprodukt, som smeltede ved 154 - 155 °C (Tottoli), og hvis elementæranalyse viste en god overensstemmelse med formlen ^28^39^3^4* 5-[l-Cyano-n-pentyl-N-methyl-N-(3,4-dimethoxy-phenethyl)]- n-pentylamino-2,2,8-trimethyl-4H-dioxino-(4,3-c)-pyridin EKSEMPEL 9 8

DK 159319 B

n = 4 Ri = n-pentyl R2 = (OCH^^ 5 Fremgangsmåden i eksempel 8 blev gentaget, idet man dog anvendte 5-(l-cyano)-n-hexyl-2,2,8-trimethyl-4H-dioxino-(4,5-c)-pyridin, og det samme aminchlorid, men ved 45 °C og med en afsluttende syrebehandling med HC1.

Man opnåede på denne måde 29,7 g (52 %) af et hvidt 10 pulver, som smeltede ved 167-169 °C (Tottoli), og hvis elementæranalyse viste en god overensstemmelse med formlen ^32^47^3^4’ EKSEMPEL 10 5-[1-Cyano-l-ethyl-N-methyl-N-(3,4-dimethoxy-phenethyl)]-15 n-hexylamino-2,2,8-trimethyl-4H-dioxino-(4,5-c)-pyridin n = 5 Rx = ethyl R£ r (0CH3)2

Fremgangsmåden i eksempel 4 blev gentaget med det samme pyridin-derivat, men med [N-methyl-N-(3,4-dimethoxy-phenethyl )] -6-amino-n-pentylchlorid ved 35 °C. Udbyttet 20 var 23,2 g (46 %) af et lyst gult reaktionsprodukt, som smeltfede ved 193 - 197 °C (Tottoli), og hvis elementæranalyse viste god overensstemmelse med formlen C30H43N3°4* 5-[l-Cyano-l-isopropyl-N-methyl-N-(3,4-dimethoxy-phen- ethyl)]-n-hexylamino-2,2,8-trimethy1-4H-dioxino-(4,5-c)- pyridin_ EKSEMPEL 11 9

DK 159319 B

5 n = 5 Ri = isopropyl R2 = (0CHj)2

Fremgangsmåden i eksempel 10 blew gentaget, idet man dog anvendte 5-(l-cyano-2-methyl)-n-propy1-2,2,8-tri-methyl-4H-dioxino-(4,5-c)-pyridin og det samme amin-chlorid ved 30 °C med en yderligere syrebehandling med 10 oxalsyre. Man opnåede på denne måde 39,6 g (65 %) af et hvidt krystallinsk reaktionsprodukt, som smeltede ved 144 °C (Tottoli), og hvis elementæranalyse viste en særdeles god overensstemmelse med formlen ^31^45^3^4» C2H204· 15 EKSEMPEL 12 5- [l-Cyano-l-n-butyl-N-methyl-N-(3,4,5-trimethoxy-phen- ethyl)]-n-hexylamino-2,2,8-trimethyl-4H-dioxino-(4,5-c)-pyridin_ n = 5 Ri = n-butyl R2 = (OCH^)^ 20 Fremgangsmåden i eksempel 7 blev gentaget, idet man dog anvendte [N-methy1-N-(3,4,5-trimethoxy-phenethy1)]- 6- amino-n-pentylchlorid ved 40 °C med en yderligere syrebehandling med oxalsyre. Man opnåede på denne måde 38,1 g (58 %) af et hvidt krystallinsk reaktionspro- 25 dukt, som smeltede ved 131 °C (Tottoli), og hvis elemen tæranalyse viste særdeles god overensstemmelse med form- len C33H49N3°5’ C2H2°4* 10

DK 159319B

Toxicitet Værdien af LD,-q per os for forbindelserne ifølge opfindelsen bestemt på mus er fra 450 mg/kg og derover. Til sammenligning har referenceforbindelsen Verapamil (DCI) 5 en værdi LD.-^ på 150 mg/kg. Cardiotoxiciteten på anæs- tetiserede hunde begynder ved 3 mg/kg IV, hvorimod Verapamil er cardiotoxisk ved 1 mg/kg.

Farmakologi

Interessen knyttet til forbindelserne ifølge opfindelsen 10 er blevet påvist ved forskellige afprøvninger.

A) Isolerede kaninaortastrimler behandlet med forskellige kontraktionsmidler.

Denne undersøgelse blev gennemført i overensstemmelse med retningslinierne i de metoder, som er beskrevet 15 af FURCHGOTT R.F. og BHADRAKOM S. - Reactions of strips of rabbit aorta to epinephrine, isopropylarterenol, sodium nitrite and other drugs. J. Pharmac.' Exp. Thera-peut., 1953, 3J0£, 129 - 143, VAN ROSSUM J.M., Arch.

Int. Pharmacodyn. Ther., 1963, 143, 299 - 330 og ARUN-20 LAKSHANA, 0. og SCHILD, H.O., 1959, Brit. J. Pharmac.

14, 48 - 58, under anvendelse af noradrenalin (NE), serotonin (5-HT), histamin (HIST), KC1 og angiotensin II som ag’onister.

Forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse blev 25 sammenlignet med stoffet Verapamil på disse agonister, og de viste et tilsvarende virkningsområde med signifikante og i almindelighed sammenlignelige værdier for PAg (der er det systoliske, arterielle tryk) (for NE, 5-HT og HIST), eller for IC^-g (for KC1 eller angiotensin); 30 forbindelserne synes i øvrigt at være 5-10 gange mere

DK 159319 B

u aktive på 5-HT (gennemsnitlig værdi for forbindelserne —8 — 8 ifølge opfindelsen: 1,1 x 10 og 7 x 10 for Verapamil). Disse forbindelser er konkurrerende antagonister for 5-HT-receptoren.

5 B) Eksperimentel ulcus fremkaldt ved stoffet dimaprit.

Man behandlede 15 hold på hver 5 hanrotter (150-200 g) af typen Sprague Dawley på følgende måde:

Holdene 1-12: Rotterne i hver af disse hold modtog per os 25 mg/kg af en af forbindelserne ifølge opfindelsen 10 i suspension i 1 ml fysiologisk serum.

Holdene 13 og 14: Rotterne i disse hold modtog 1 ml fysiologisk serum.

Hold 15: Rotterne i dette hold modtog 25 mg/kg af stoffet ramitidin som referenceforbindelse i suspension 15 i 1 ml fysiologisk serum.

30 Minutter efter denne indgift modtog alle holdene med undtagelse af hold 13 IP 175 mg/kg dimaprit (nh2-nh-(ch2)3-n(ch-3)2) -C- 20 4 Timer efter denne behandling blev dyrene aflivet og antallet af ulcus blev optalt. Hold nr. 13 var en blind kontrol, og hold nr. 14 var ulcusdannelseskontrollen. Resultaterne blev anført som en procentvis beskyttelse i sammenligning med ulcusdannelseskontrollen. Beskyttelsen 25 med ramitidin var på 39 %, mens beskyttelsen for forbin delserne ifølge opfindelsen befandt sig mellem 39 og 46,5 ?i.

DK 159319B

12

Præparatformer - posoloqi

Forbindelserne ifølge opfindelsen kan til peroral anvendelse foreligge i doseringsenheder på 50 mg i kombination med et passende excipiens eller bærestof, i tablet-5 ter, i gelatinekapsler eller i suspension. - Posologien består af 1 eller 2 enhder pr. døgn.

Ved IV-indgift indeholder ampullerne 10 mg af den aktive bestanddel, og posologien er 1 eller 2 ampuller pr. døgn.

10 Indikationerne er angst, vasospasmer og hovedpiner.

Claims

10 R2 betegner 2 eller 3 OCH^-grupper, og farmaceutisk acceptable salte af sådanne forbindelser.

2. Lægemiddel, kendetegnet ved, at det som aktiv bestanddel indeholder en effektiv mængde af et pyridin-derivat ifølge krav 1 kombineret med et pas- 15 sende excipiens eller bærestof.