PL179032B1

PL179032B1 - kwasu hydroksamowego oraz kompozycje farmaceutyczne zawierajace nowe pochodnekwasu hydroksamowego PL PL

Info

Publication number: PL179032B1
Application number: PL95317154A
Authority: PL
Inventors: Mihaly Barabas; Ede Marvanyos; Laszlo Urogdi; Laszlo Vereczkey; Laszlo Jaszlits; Katalin Biro; Andrea Jednakovits; Z D Hegedus Erzsebet Radvanyi; Istvanne Udvardy-Nagy
Original assignee: Biorex Kutato Fejlesztoe Kft
Priority date: 1994-05-06
Filing date: 1995-05-04
Publication date: 2000-07-31
Also published as: US5919796A; CN1151728A; KR970702845A; NO964677D0; BG63336B1; NZ285151A; CN1079789C; SK281387B6; MX9605376A; DK0758315T3; NO307752B1; DE69504329T2; SK143096A3; KR100372312B1; BR9507619A; BG100954A; EP0758315B1; AU691284B2; FI964436A7; WO1995030649A1

Abstract

1 . Nowe pochodne kwasu hydroksamowe- go o wzorze 1, w którym X oznacza chlorowiec; Z oznacza grupe aromatyczna, grupe pirydyny- lowa lub tym podobna; a R oznacza grupe alkilowa lub fenyloalkilowa, albo grupe -A-N(R1 )R2, a w niej R1 i R2 kazdy niezaleznie oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa; albo R1 i R2 razem z przylaczonym atomem azotu tworza 5- do 7-czlonowa, nasycona grupe hetero- cykliczna, zawierajaca ewentualnie dodatkowy atom azotu, tlenu lub siarki, która to grupa hete- rocykliczna jest ewentualnie podstawiona co najmniej jedna grupa alkilowa; zas A oznacza prosta lub rozgaleziona grupe alkile- nowa, jak równiez ich farmaceutycznie dopusz- czalne sole addycyjne z kwasami. Wzór 1 PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są nowe pochodne kwasu hydroksamowego, sposób ich wytwarzania oraz kompozycje zawierające nowe, biologicznie czynne pochodne kwasu hydroksamowego. W szczególności, przedmiotem wynalazku są związki o wzorze 1, w których X oznacza chlorowiec, Z oznacza grupę aromatyczną, grupę pirydyny Iową lub tym podobną, a R oznacza grupę alkilową lub fenyloalkilową albo grupę -A-N(Rj)R2, a w niej Ri i R2 każdy niezależnie oznacza atom wodoru lub grupę alkilową; albo Ri i R2 razem z przyłączonym atomem azotu tworzą 5- do 7-członową nasyconą grupę heterocykliczną zawierającą ewentualnie dodatkowy atom azotu, tlenu lub siarki, która to grupa heterocykliczna jest ewentualnie podstawiona co najmniej jedną grupą alkilową a A oznacza prostą lub rozgałęzioną grupę alkilenową jak również ich farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami i kompozycje farmaceutyczne zawierające te związki, stosowane do leczenia stanów lub chorób niedokrwistości u ssaków, w tym również ludzi.

Chlorowiec, jako podstawnik X, oznacza fluor, chlor, brom lub jod, przy czym korzystnym podstawnikiem X jest chlor.

Grupa aromatyczna oznaczająca podstawnik Z jest korzystnie grupą fenylową fenyloalkilową podstawioną fenylową podstawioną fenyloalkilową lub grupą naftylową. Grupa fenylowa może zawierać 1 do 3 identycznych lub różnych podstawników, którymi są chlorowiec, grupy chlorowcoalkilowa, alkilowa, wodorotlenową alkoksylową nitrowa, aminowa, mono- lub dialkiloaminowa.

Podane dla Z sformułowanie „grupa pirydynylowa lub tym podobna” oznacza grupę pirydynylową lub jej homologi, przykładowo, grupę pikolilową lub lutydylową. Korzystnie, Z oznacza grupę pirydynylową a zwłaszcza grupę 3-pirydynylową.

Grupy alkilowe i alkoksylowe, oznaczające R, Ri i R2 lub podstawniki wyżej wymienionych grup zawierają 1 do 8, korzystnie 1 do 6, a zwłaszcza 1 do 4 atomów węgla. Najkorzystniejsze są grupy metylowa, etylowa lub n-propylowa.

179 032

W związku z powyższym, grupa fenyloalkilowa jest zasadniczo grupą benzylową lub fenetylową, podczas gdy grupy mono- lub dialkiloaminowe są korzystnie odpowiednio grupami mono-C [^alkilowymi lub di-C [^alkilowymi.

Grupa chlorowcoalkilową może zawierać jeden lub więcej wyżej wspomnianych chlorowców lub może być ona grupą perfluoroalkilową. Korzystne są przykładowo, grupy chlorometylowa, 2-chloroetylowa lub trifluorometylowa.

Grupą heterocykliczną utworzoną razem przez przyłączone do atomu azotu Ri i R2 jest korzystnie grupa piperydynowa, piperazynowa lub morfolinowa. Grupy te mogą być ewentualnie podstawione przez co najmniej jedną wyżej określoną grupę alkilową. Tak więc grupy te mogą stanowić grupę 4-metylopiperazyny Iową lub 2,2-dimetylopipery dyny Iową.

Grupa alkilenowa A może zawierać łańcuch prosty lub rozgałęziony, zawierający 1 do 8, korzystnie 1 do 5 atomów węgla. Zwłaszcza korzystne są grupy 1,2-etylenowa, 1,3-propylenowa i 1,4-butylenowa.

Związki mające strukturę podobną do związków o wzorze 1, będące insektycydami, są znane z japońskiego zgłoszenia patentowego nr 60.0008253 (Kokai), natomiast związki będące środkami β-blokującymi, również podobne strukturalnie do związków o wzorze 1, są znane z opisu EP nr 0 147 210.

Związki ujawnione w powyższych publikacjach różnią się od związków według wynalazku (o wzorze 1) tym, że pomiędzy końcową grupą -NR κ i pozostałą częścią cząsteczki jest obecna grupa -CH2-CH(OH)CH2-(2-hydroksy-propylenowa), zamiast niepodstawionej prostej lub rozgałęzionej grupy alkilenowej, oznaczonej przez A w związkach o ogólnym wzorze 1. Związki opisane w EP 0 147 210 są selektywnymi antagonistami diabetyków i mogą być stosowane zwłaszcza w terapii angiopatii diabetycznej.

Beltrao T.M. i in. opisują preparatywne i spektroskopowe badania O-metylobenzamidoksymów o wzorze p-R^CćH^C/N^j-NOR (R = Me, R¹ = H, Me, Cl, Br, NO2) w artykule „Preparation and spectral study of O-methylbenzamidoximes” [An. Acad. Bras. Cinc. 1978, (50) 2, 159-64], Podany sposób wytwarzania związków jest tradycyjny i polega na addycji hydroksyloaminy do podstawionego benzonitrylu, z następnym O-metylowaniem za pomocą Me2SO4. Poza badaniem spektroskopowym IR tautomeryzmu produktów w roztworze, w powyższej publikacji opisano również, że niektóre O-metylobenzamidoksymy są aktywne przeciw Trypanosoma cruzi.

Strukturalnie najbliższe znane analogi związków o wzorze 1 są klasycznymi antagonistami receptorów β-adrenergetycznych, a zwłaszcza stanowią grupę β-blokerów pochodnych aryloksypropanoloaminy. Związki te zawsze posiadają drugorzędową grupę hydroksylową w swoich rodnikach alkilenowych wiążących końcową grupę -NR^² z cząsteczką. Badania SAR wykazały, że taka substruktura jest istotna dla ich biologicznej aktywności [patrz, przykładowo, Comprehensive Medicinal Chemistry (ed. C. Hansch), Vol. 3. „Membranes and Receptors” (ed. J.C. Emmett), Pergamon Press, 1990, str. 199, 200 i 206]. Wiadomo też, że obecność tej grupy hydroksylowej wywołuje chiralność struktury powyższych związków.

W medycynie jest zwykle pożądane, aby związki stosowane do leczenia miały możliwie najprostszą strukturę, co ułatwia zarówno ich wytwarzanie, jak i prowadzenie badań biologicznych. Poszukiwano zatem cząsteczek pozbawionych chiralności, w celu uniknięcia pracochłonnych oraz kosztownych badań form stereoizomerycznych i ich mieszanin. Podobieństwo między zarówno strukturami chemicznymi, jak i działaniem biologicznym wyżej wspomnianych β-blokerów i związków opisanych w EP 0 147 210 wskazywało, że pozbawienie tych ostatnich pochodnych grupy hydroksylowej, powinno też wywoływać utratę ich biologicznej aktywności.

Nieoczekiwanie stwierdzono, że pochodne kwasu hydroksamowego o wzorze 1, mające część aminoalkilową która nie zawiera funkcjonalności hydroksylowej, posiadają terapeutycznie cenną aktywność biologiczną a w konsekwencji są one przydatne jako aktywne składniki kompozycji farmaceutycznych, a ich wytwarzanie i ocena działania biologicznego nie nastręcza takich trudności, jakie mają miejsce w przypadku optycznie czynnych związków o podobnej strukturze.

179 032

Kompozycje farmaceutyczne według wynalazku charakteryzują się tym, że zawierają jako składnik aktywny związek o wzorze 1 lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól addycyjną z kwasem o wyżej podanych znaczeniach podstawników X, Z i R, w ilości skutecznej terapeutycznie, wraz z nośnikami i/lub dodatkami powszechnie stosowanymi w farmakologii.

Według wynalazku nowymi związkami o wzorze 2 (stosowanymi do wytwarzania związków o wzorze 1) są:

N-(3 -piperydyno-1 -propoksy)-3 -piry dynokarboksyamidyna,

N-metoksy-3 -pirydynokarboksy amidyna,

N-(3-morfolinopropoksy)-3-pirydynokarboksyamidyna, N-(2-piperydynoetoksy)-3-pirydynokarboksyamidyna, N-[3-(l -piperydynylo)-propoksy]-3 ’-(trifluorometylo)-benzamidyna, N-[3-(4-metylopiperazyn-1 -ylo) 1 -propoksy]-3-pirydynokarboksy amidyna, N-(2,2-dimetylo-3-piperydynopropoksy)-3-pirydynokarboksyamidyna oraz ich sole addycyjne z kwasami.

Związki o wzorze 1 mogą być wytwarzane przez stosowanie szeregu znanych procesów, przy czym część materiałów wyjściowych do ich wytwarzania (jak wyżej podano) jest nowa.

Według wynalazku sposób wytwarzania pochodnych kwasu hydroksamowego o wzorze 1, w którym X, Z i R mają wyżej podane znaczenie oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami, charakteryzuje się tym, że:

a) na związek o wzorze 2, w którym Z i R są zdefiniowane wyżej lub na jego sól addycyjną z kwasem działa się środkiem dwuazującym w obecności halogenowodoru; lub

b) związek o wzorze 3 poddaje się reakcji ze związkiem R-Y, o wzorze 4, w którym R jest taki jak zdefiniowano wyżej, a Y oznacza grupę odszczepialną; lub

c) na związek o wzorze 5 lub związek Z-CH=NOR, o wzorze 6, w których Z i R są takie jak zdefiniowano wyżej, działa się środkiem chlorowcującym; lub

d) związek o wzorze 7, w którym Z, X, Y i A są takie jak zdefiniowano wyżej, poddaje się reakcji z aminą o wzorze NH(Ri)R2, w którym Ri i R2 są takie jak zdefiniowano wyżej, w celu otrzymania związku o wzorze 1, w którym R oznacza grupę -A-N(Rj)R2 oraz, ewentualnie, przekształca się produkt otrzymany odpowiednio według któregokolwiek z powyższych procesów a), b), c) lub d) w farmaceutycznie dopuszczalną sól addycyjną z kwasem.

W reakcji dwuazowania są stosowane azotyny metali alkalicznych (przykładowo, azotyn sodu lub potasu) lub azotyn alkilu (przykładowo, azotyn izoamylowy lub azotyn tertbutylowy), jako środki dwuazujące w obecności chlorowcowodoru (przykładowo, kwasu chlorowodorowego, bromowodorowego lub tym podobnych). Po przeprowadzeniu reakcji dwuazowania w temperaturze między -5°C a 15°C, mieszaninę miesza się aż do rozkładu utworzonej przejściowo soli dwuazoniowej, korzystnie w ciągu 10 do 60 minut.

Reakcję związku o wzorze 3 ze związkiem o wzorze 4 prowadzi się zwłaszcza w temperaturze pokojowej w obecności środka wiążącego kwas.

Do chlorowcowania związków o wzorze 5 są stosowane, przykładowo, chlorek tionylu, pentahalogenki fosforu, tlenohalogenki fosforu, fosgen, czterochlorek węgla/trifenylofosfina, fluorowodór/pirydyna, dietyloamino-siarko-trifluorek i tym podobne. Reakcję prowadzi się w podwyższonej temperaturze, zwłaszcza w temperaturze wrzenia mieszaniny reakcyjnej.

Do chlorowcowania związków o wzorze 6 są stosowane elementarne chlorowce (na przykład chlor lub brom), podhalogenity (przykładowo, podhalogenit sodowy, podhalogenit tert-butylowy), ewentualnie N-chloroamid kwasu bursztynowego lub N-bromoamid kwasu bursztynowego i tym podobne. Reakcję prowadzi się w obecności organicznego rozpuszczalnika, na przykład chloroformu lub benzenu, zwłaszcza w temperaturze pokojowej.

W przypadku wytwarzania związku zawierającego jako R grupę -A-N(Ri)R2, reakcję aminy o wzorze NH(Ri)R ze związkiem o wzorze 7, prowadzi się w organicznym rozpuszczalniku.

W miarę potrzeby związki o wzorze 1, wytworzone z zastosowaniem dowolnego z procesów, odpowiednio, a), b), c) lub d), mogą być przekształcone w farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami w sposób znany per se.

179 032

Podczas naszych badań wytworzonych związków stwierdzono, że posiadają one działanie przeciwniedokrwienne.

Wywołaną przez reperfuzję arytmię [częstoskurcz komorowy (VI) i migotanie komorowe (VF)] badano na uśpionych szczurach. Niedokrwienie mięśnia sercowego wywoływano przez ucisk na 5 minut lewej schodzącej arterii wieńcowej i po przerwaniu go, przez 10 minutową reperfuzję serca. ECG monitorowano w sposób ciągły i mierzono zmianę głównego VT i VF pod wpływem testowanych związków, jak również przeżycia w ciągu pierwszych 3 minut po reperfiizji. Testowane związki podawano w dożylnej (i.v.) dawce 1 mg/kg 5 minut przed uciskiem lewej schodzącej arterii wieńcowej. Przy zastosowaniu związków z przykładów 2 i 7 stwierdzono 100% przeżycie zwierząt doświadczalnych.

Działanie obniżające napięcie naczyń badano in vitro na aorcie piersiowej, wyizolowanej zkrólika [Am. J. Physiol. 257, 1327-1333 (1989)]. Nasze wyniki zestawione sąwtabeli 1.

Tabela 1

Związek nr	2	4	5	6	7	8	9	por.
EC₅₀ (x ΙΟ'⁵ M)	2,7	8,2	2,4	1,3	0,6	1,5	7,6	8,3

Lek porównawczy: Bepridil [Eur. J. Pharm. 166, 241-249 (1989)].

Numery związków są podane jako numer odpowiedniego przykładu w niniejszym zgłoszeniu patentowym.

Ponadto badano wpływ związków według wynalazku w leczeniu powikłań związanych z niedokrwistością diabetyczną. Mierzono działanie in vivo u szczurów, przez zmianę szybkości przewodzenia impulsu w stanie diabetycznym, wywołanym STZ następująco.

Szybkość przewodzenia impulsów ruchowych i impulsów czuciowych (odpowiednio MCR i SCR) odpowiednio nerwu kulszowego i piszczelowego, jako nerwów mieszanych określano stosując metodę E.F. Sterdey’a [Experimental Neurology 71, 497-506 (1981), zmodyfikowaną przez P. de Konig’a i W.H. Gipsen’a 8, 415-412 (1987)]. Pomiary elektrofizjologiczne przeprowadzano na uśpionych szczurach samcach Cr: Wistar na koniec jednomiesięcznego okresu działania 20 mg/kg, podawanych doustnie (p.o.). Nerwy, odpowiednio kulszowy i piszczelowy, drażniono elektrodami igłowymi wkłutymi w pobliżu nerwu dolnej kończyny i rejestrowano odpowiedź elektromyograficzną (EMG) mięśnia podeszwowego. Każdy z pięciu EMG uśredniono, a wyniki wprowadzono do komputera. Mierzono okresy utajenia komponentów ruchowych i czuciowych. Szybkości przewodzenia impulsów wyliczano ze stosunku odległości pomiędzy dwoma miejscami drażnienia do różnic utajenia.

Zmniejszone przewodzenie impulsów u zwierząt diabetycznych przywrócono przez związki badane w następujących wartościach procentowych:

Tabela 2

Związek nr	Korekcja MCR (%)	Korekcja SCR (%)
2	100	100
7	48	64
Lek porównawczy*	40	45

* 50 mg/kg aminoguanidyny

Aktywny związek według wynalazku może być podawany dorosłym ludziom głównie doustnie lub pozajelitowo, na przykład w dawce dziennej 1-10 mg/kg wagi ciała.

Do wytwarzania kompozycji doustnych jako materiał wypełniający może być stosowana laktoza lub skrobia. Użytecznymi lepiszczami lub środkami granulującymi są żelatyna, (karboksymetylo)celuloza sodowa, metyloceluloza, poliwinylopirolidon lub żywice skrobiowe. Skrobia ziemniaczana lub mikrokrystaliczna celuloza dodawane są głównie jako środki dezintegrujące, chociaż odpowiednie są również ultraamylopektyna, formaldehydo-kazeina

179 032 i tym podobne. Użytecznymi materiałami antyadhezyjnymi i poślizgowymi są talk, koloidalny kwas krzemowy, stearyna, stearynian wapnia lub magnezu i tym podobne.

Tabletki mogą być wytwarzane przez granulowanie na mokro i następne sprasowanie. Po zmieszaniu aktywnych składników i zarobek, jak również ewentualnie części dodatku dezintegrującego granuluje się je wodnym, alkoholowym lub wodno-alkoholowym roztworem środka wiążącego w odpowiednim urządzeniu, po czym granulowaną substancję suszy się. Następnie do suchego granulatu dodaje się inne pomocnicze środki dezintegrujące, poślizgowe, antyadhezyjne i sprasowuje się mieszaninę w tabletki. Dla ułatwienia podawania tabletka ewentualnie może być wyposażona w nacięcie. Tabletki mogą być również wytwarzane bezpośrednio przez sprasowanie mieszaniny aktywnego składnika i odpowiednich środków pomocniczych. W miarę potrzeby tabletki mogą być przekształcone w drażetki przez użycie dodatków powszechnie stosowanych do wytwarzania medykamentów takich jak środki stabilizujące, smakowe i barwniki, na przykład cukier, pochodne celulozy [metylo- łub etyloceluloza, (karboksymetylo)celuloza sodowa i tym podobne], poliwinylopirolidon, fosforan wapnia, węglan wapnia, barwniki spożywcze, lakiery barwników spożywczych, środki aromatyzujące, pigmenty tlenku żelaza i tym podobne.

Kompozycja farmaceutyczna w postaci kapsułki jest wytwarzana poprzez napełnianie kapsułek mieszaniną zawierającą akty wny(e) składnik(i) i środki pomocnicze.

Do podawania pozajelitowego kompozycję formuje się jako roztwór iniekcyjny. Do wytworzenia takiego roztworu aktywne składniki rozpuszcza się w wodzie destylowanej i/lub różnych rozpuszczalnikach organicznych na przykład w eterach glikolu, ewentualnie w obecności środków solubilizujących takich jak monolaurynian, monooleinian lub monostearynian polioksyetyleno-sorbitu (odpowiednio Tween 20, Tween 60 lub Tween 80). Dodatkowo roztwór iniekcyjny może zawierać różne środki pomocnicze, na przykład środki konserwujące takie jak alkohol benzylowy, p-hydroksybenzoesan metylu lub propylu, chlorek benzalkoniowy, boran fenylortęci i tym podobne; jak również antyutleniacze, na przykład kwas askorbinowy, tokoferol, pirosiarczan sodu i ewentualnie substancje kompleksotwórcze takie jak tetraoctan etylenodiaminy do wiązania śladów metali; ponadto środki korygujące pH i bufory, jak również, ewentualnie, miejscowo działający środek znieczulający, taki jak lidokaina. Przed napełnianiem ampułek roztworem iniekcyjnym, zawierającym kompozycję według wynalazku, roztwór filtruje się, a po napełnieniu, sterylizuje się.

Przykład I. Wytwarzanie chlorowodorku chlorku N-benzyloksy-3-pirydynokarboksyimidoilu.

A) Roztwór zawierający 6,38 g (26,7 mmola) chlorowodorku N-benzyloksy-3pirydynokarboksyamidu w mieszaninie z 27,4 ml stężonego kwasu chlorowodorowego i 73 ml wody ochłodzono do 5°C i wkroplono 2,29 g (33,2 mmola) azotynu sodu rozpuszczonego w 13 ml wody. Mieszaninę mieszano w tej temperaturze w ciągu dalszych 30 minut. Po wprowadzeniu warstwy 50 ml chloroformu do mieszaniny, zalkalizowano ją do pH 8 do 9 przez dodanie węglanu sodu. Po oddzieleniu fazy chloroformowej, fazę wodną ekstrahowano ponownie dwukrotnie po 50 ml chloroformu, po czym połączone roztwory chloroformowe przemyto 10 ml nasyconego roztworu solanki, wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i odparowano.

Otrzymaną pozostałość (5,49 g, 79%) rozpuszczono w 55 ml izopropanolu i dodano 10 ml 2,1 molowego roztworu chlorowodoru w izopropanolu w celu otrzymania soli chlorowodorowej produktu z wydajnością 3,88 g (51%), o temperaturze topnienia 146-151,5°C (rekrystalizowanego z metanolu/eteru).

*H-NMR(DMSO): 9,1-8,8 (szeroki, 1H, NH⁺), 9,07 (d, 1H), 8,90 (dd, 1H), 8,56 (m, 1H), 7,9 (dd, ΙΗ-pirydyna 2-6-4-5), 7,5-7,3 (m, 5H Ph), 5,38 (s, 2H CH₂) ppm.

¹³C-NMR(DMSO): 146,4, 142,3, 139,2, 129,8, 125,8 (pirydyna 2-6-4-3-5), 133,0 [C(C1)=NO], 135,9, 128,5, 128,3, 128,2 (Ph), 77,3 (CH₂)ppm.

Analiza elementarna dla CbHuNOCI · HC1:

Wyliczono: C55,l; H4,3; N 9,9; Cl 25,0%;

Stwierdzono: C 55,0; H4,2; N 10,1; Cl 25,2%.

179 032

Β) 2,38 g (10 mmoli) N-(benzyoksy)nikotynoamidu (Beilstein 22/V, str. 120) ogrzewano w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną w 20 ml chlorku tionylu w ciągu 2 godzin. Po oddestylowaniu nadmiaru chlorku tionylu, pozostałość krystalizowano z izopropanolu, otrzymując 1,75 g (62%) pożądanego produktu, którego charakterystyki fizyczne były identyczne z produktem wytworzonym metodą A).

Przykład II. Wytwarzanie dwuchlorowodorku chlorku N-(3-piperydynopropoksy)3 -pirydynokarboksyimidoilu.

A) Po ochłodzeniu do 0°C mieszaniny 10 ml wody i 3,46 ml stężonego kwasu chlorowodorowego, przy mieszaniu dodano 2 g (7,62 mmoli) N-(3-piperydyno-l-propoksy)-3pirydynokarboks-amidyny. Do żółtego roztworu w temperaturze -5°C w ciągu 30 minut wkroplono 2,7 g (3,81 mmoli) azotynu sodu rozpuszczonego w 10 ml wody. Po mieszaniu zielonkawego roztworu w temperaturze -5°C w ciągu 1,5 godziny skorygowano pH roztworu do 10 przez dodanie przy chłodzeniu 1 N wodnego roztworu wodorotlenku sodu, po czym roztwór ekstrahowano trzykrotnie 40 ml chloroformu. Fazę organiczną przemyto 20 ml wody, wysuszono nad siarczanem sodu i odparowano. Pozostałość oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej (Merck Kieselgel 60; eluent chloroform/metanol 1:1), otrzymując 1,7 g (79,2%) zasady odpowiadającej tytułowemu związkowi.

Tytułowy chlorowodorek wytworzono z otrzymanej zasady przez dodanie etanolowego roztworu chlorowodoru; temperatura topnienia: 165-167°Ć.

IR(Kbr) γ cm'¹: 3015, 2945, 2617, 2515, 2088, 1982, 1600, 1570, 1437, 1402, 1200,

1060, 988, 912, 808.

'H-NMR(DMSO-d6): 9,0 (dd, 1H, Ar-H), 8,8 (dd, 1H, Ar-H), 8,3 (dd, 1H, Ar-H), 7,7 (ddd, 1H, Ar-H), 4,41 (t, 2H, -OCH₂), 3,41-1,37 (m, 12H), 1,8 (kwintet, 2H, -OCH₂CH₂CH) ppm.

¹³C-NMR(DMSO-d₆): 148,5 (d, Ar), 144,7 (d, Ar), 136,4 (d, Ar), 133,5 (s, C-Cl), 128,6 (s, Ar), 124,2 (d, Ar), 72,5 (t, OCH₂), 52,4 (t, CH₂-N), 51,4 (t, N-CH₂CH₂-CH₂-CH₂), 22,6 (t, O-CH₂-CH₂-CH₂), 21,6 (t, N-CH₂-CH₂-CH₂CH₂), 20,8 (t, N-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂) ppm.

Powyższy materiał wyjściowy może być wytworzony następująco.

Po rozpuszczeniu 2,86 g (51,06 mmoli) wodorotlenku potasu w 20 ml bezwodnego etanolu, przy mieszaniu, dodaje się porcjami 6,45 g (47,0 mmoli) oksymu 3-pirydynokarboksyamidu. Po rozpuszczeniu wkrapla się 7,7 g (47,66 mmoli) l-(3-chloropropylo)piperydyny rozpuszczonej w 5 ml etanolu. Po 9 godzinach reakcji, wytrącony chlorek potasu odsącza się, klaruje się etanolowy roztwór węglem aktywnym i odparowuje się. Po zadaniu 100 ml chloroformu, odparowaną pozostałość przemywa się trzykrotnie po 100 ml IN roztworu wodorotlenku sodu, a następnie 50 ml wody. Po oddzieleniu, fazę organiczną suszy się nad siarczanem sodu, sączy się i odparowuje się. Oleista pozostałość, przy chłodzeniu, staje się krystaliczna. Kryształy rozciera się z około 20 ml eteru, sączy się i suszy, otrzymując beżowy produkt z wydajnością4,8 g (38,9%).

IRKbrycm’¹: 3422, 3107, 2937, 2870, 2819, 1640, 1479, 1391, 1309, 1194, 1123,

1059,1042, 982,916.

‘H-NMRiDMSO-dń): 8,85 (dd, 1H, J1 = 1,8 Hz, J2 = 0,8 Hz, Ar(2)H), 8,58 (dd, 1H, Ar(6)H), 8,01 (dt, 1H, Ar(4)H), 7,40 (ddd, 1H, Ar(5)H), 6,16 (szeroki, 2H, NH₂), 4,00 (t, 2H, Hz, OCH₂), 2,43 (m, 2H, zachodzące, OCH₂CH₂N), 2,33 (m, 4H, -N-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂), 1,77 (kwintet, 2H, OCH₂CH₂CH₂), 1,48 (m, -N-CH₂CH₂CH₂CH₂), 1,40 (m, 2H, -NCH₂CH₂CH₂CH₂CH₂) ppm.

¹³C-NMR(DMSO-d₆): 149,9 (d, Ar), 149,0 (s, C- NH₂), 146,6 (d, Ar), 133,1 (d, Ar), 128,3 (s, Ar), 123,1 (d, Ar), 49,9 (t, OCH₂), 25,4 (t, -N-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂) 24,0 (t, -N-CH₂CH₂CH₂CH₂) ppm.

B) 5,49 g (0,04 mmoli) amidoksymu kwasu nikotynowego (Beilstein E III/OV 22, str. 439) przy mieszaniu dodano do roztworu zawierającego 2,24 g (0,04 mmoli) wodorotlenku potasu w 30 ml etanolu i mieszając dalej, po całkowitym rozpuszczeniu, w ciągu 15 minut wkroplono 3,93 ml (6,3 g, 0,04 mmoli) l-chloro-3-bromopropanu. Po utrzymywaniu mieszaniny re-

179 032 akcyjnej w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 6 godzin i następnym ochłodzeniu, odsączono wytrąconą sól nieorganiczną, a roztwór odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w 100 ml chloroformu, przemyto 50 ml 2 N roztworu wodorotlenku sodu, następnie 50 ml wody, wysuszono nad siarczanem sodu i odparowano.

Oleistą pozostałość w temperaturze -5°C rozpuszczono w mieszaninie 80 ml destylowanej wody i 23 ml 37% kwasu chlorowodorowego. Do tego roztworu w tej samej temperaturze wkroplono 13,79 g (0,2 moli) azotynu sodu rozpuszczonego w 60 ml wody, po czym mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze -5°C w ciągu następnych dwóch godzin. Sukcesywnie dodano 150 ml chloroformu i 200 ml roztworu wodorotlenku sodu i ekstrahowano. Fazę organiczną przemyto 50 ml wody, wysuszono nad siarczanem sodu i odparowano.

Otrzymany związek o wzorze 7 [w którym Z = 3-pirydynyl, Y = X = Cl, a A = (CHiĘ] rozpuszczono w 100 ml benzenu, ochłodzono do -10°C i przy mieszaniu wkroplono 7,91 ml (6,81 g, 0,08 moli) piperydyny. Po utrzymywaniu mieszaniny w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 8 godzin i następnym ochłodzeniu, odsączono stały osad chlorowodorku piperydyny i starannie przemyto benzenem. Przesącz ekstrahowano dwukrotnie po 200 ml 3 N wodnego roztworu kwasu chlorowodorowego. Połączone wodne fazy zalkalizowano do pH 10 przez dodanie 4 N roztworu wodorotlenku sodu, po czym ekstrahowano dwukrotnie po 150 ml chloroformu. Połączone fazy chloroformowe wysuszono nad siarczanem sodu, przesączono i odparowano.

Brunatną, oleistą pozostałość oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej (Merck Kieselgel 60; eluent: chloroform/metanol 1:1), otrzymując 4,81 g (42,7%) zasady, którą przekształcono w sól dwuchloro wodorową jak opisano w przykładzie 3A.

Przykład III. Wytwarzanie chlorowodorku chlorku N-metoksy-3-pirydynokarboksyimidoilu.

A) Roztwór zawierający 2,5 g (13,3 mmoli) chlorowodorku N-metoksy-3-pirydynokarboksyimidyny w mieszaninie z 3,7 ml stężonego kwasu chlorowodorowego i 36 ml wody ochłodzono do 5°C, po czym wkroplono roztwór 1,14 g (16,4 mmoli) azotynu sodu w 6,5 ml wody i mieszano w tej samej temperaturze w ciągu dalszych 30 minut.

Po wprowadzeniu do mieszaniny warstwy 30 ml chloroformu i następnym skorygowaniu pH do 8-9 przez dodanie stałego węglanu sodu, oddzielono fazę chloroformową, warstwę wodną ponownie ekstrahowano 30 ml chloroformu, po czym połączone roztwory chloroformowe przemyto 10 ml nasyconego roztworu solanki, wysuszono nad siarczanem sodu i odparowano.

Otrzymaną pozostałość ważącą 1,9 g rozpuszczono w 10 ml izopropanolu i dodano 5,2 ml 2,1 molowego roztworu chlorowodoru w izopropanolu w celu otrzymania tytułowej soli chlorowodorowej z wydajnością 1,06 g (36%); temperatura topnienia 136-139°C. ‘H-NMR(DMSO): 11,5 (szeroki, 1H, NIT), 9,06 (d, 1H), 8,91 (dd, 1H), 8,59 (m, 1H), 7,93 (dd, 1H pirydyna 2-6-4-5), 4,1 (s, 3H, CH3) ppm.

¹³C-NMR(DMSO): 145,7, 142,1, 139,7, 129,8, 126,0 (pirydyna 2-6-4-3-5), 132,2 [C(C1)=NO], 63,5 (CH₃) ppm.

Powyższy materiał wyjściowy wytwarza się następująco.

Mieszaninę 6,85 g (0,05 mmoli) 3-pirydynokarboksamidoksymu, 3,37 g (0,06 mmoli) wodorotlenku potasu, 3,15 ml (7,18 g, 0,051 moli) jodku metylu i 100 ml etanolu miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 3 godzin. Po odparowaniu, pozostałość rozpuszcza się w 100 ml wody, ekstrahuje trzykrotnie po 100 ml octanu etylu, połączone fazy organiczne przemywa się 100 ml IN roztworu wodorotlenku sodu, następnie dwukrotnie po 50 ml nasyconego roztworu solanki, suszy się nad siarczanem sodu i odparowuje się.

Otrzymaną pozostałość (3,5 g) rozpuszcza się w 50 ml eteru, klaruje się węglem aktywnym i ponownie odparowuje się, otrzymując 3,14 g (42%) stałego produktu o temperaturze topnienia 49-56°C.

Po rozpuszczeniu surowego produktu w 30 ml izopropanolu, dodaje się 9,8 ml 2,1 molowego roztworu chlorowodoru w izopropanolu, otrzymując chlorowodorek, który następnie krystalizuje się, otrzymując 3,38 g(36%) docelowego chlorowodorku, o temperaturze topnienia 158-164°C (rekrystalizowanego z metanolu/eteru).

179 032

B) Gazowy chlor wprowadzano wolnym strumieniem w ciągu 30 minut do roztworu 2,72 g (20 mmoli) O-metylo-nikotynoaldoksymu rozpuszczonego w 30 ml chloroformu. Po odparowaniu mieszaniny do sucha, pozostałość rekrystalizowano z izopropanolu, otrzymując chlorowodorek z wydajnością 2,4 g (58%), którego charakterystyki fizyczne są identyczne z wytworzonym metodą A).

Przykład IV. Wytwarzanie chlorowodorku chlorku O-(3-dietyloaminopropylo)-3pirydynohydroksimidoilu.

Mieszając dodano 9,5 g (37,9 mmoli) N-(3-dietyloaminopropoksy)-3-pirydynokarboksamidyny do ochłodzonej do 0°C mieszaniny 65 ml destylowanej wody i 21,7 ml stężonego kwasu chlorowodorowego. Do żółtego roztworu w temperaturze -5°C, w ciągu 50 minut wkroplono 13,08 g (189,5 mmoli) azotynu sodu rozpuszczonego w 54 ml wody destylowanej. Kolejno, skorygowano pH roztworu do 11 przez dodanie 2 N roztworu wodorotlenku sodu i ekstrahowano mieszaninę trzykrotnie po 70 ml chloroformu. Fazę organiczną przemyto 30 ml wody, wysuszono nad siarczanem sodu i odparowano. Pozostałość oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej (adsorbent: Merck Kieselgel 60; eluent chloroform/metanol 1:1). Zasadę otrzymaną z wydajnością 5,17 g (50,6%) przekształcono przez dodanie metanolowego roztworu chlorowodoru, otrzymując tytułowy chlorowodorek o temperaturze topnienia 152153°C.

IR(Kbr) γ cm'¹: 3044, 2937, 2752, 2533, 2658, 2492, 1587, 1477, 1416, 1055, 1022,

976,1397,816,704.

‘H-NMR(DMSO-d₆): 11,1 (szeroki, 1H), 9,0 (dd, 1H, Ar-H), 8,7 (dd, 1H, Ar-H, Ę = 5,3 Hz, J₂ = 1,5 Hz), 8,18 (dt, 1H, Ar-H, J - 8,7 Hz, J₂ = J₃ = 1,5 Hz), 7,53 (dd, 1H, Ar-H), 4,45 (t, 2H, J = 6,2 Hz, OCH₂), 3,1 (m, 2H, CH₂CH₂-N), 3,1 (m, 2H, CH₂CH₃), 2,2 (m, 2H, OCUCIŁ), 1,23 (t, 3H, J = 7,2 Hz, CH₃) ppm.

¹³C-NMR(DMSO-d₆): 151,4 (d, Ar), 147,1 (d, Ar), 134,6 (s, C-Cl), 134,4 (d, Ar), 127,2 (s, Ar), 123,6 (d, Ar), 72,2 (t, OCH₂), 46,7 (t, CH₂N), 45,8 (t, N-CH₂CH₃), 22,5 (t, CH₂-CH₂-CH₂), 8,1 (q, CH₃) ppm.

Przykład V. Wytwarzanie dwuchlorowodorku chlorku O-(3-morfolinopropylo)-3pirydynohydroksymoilu.

2, 5 g (9,45 mmoli) N-(3-morfolinopropoksy)-3-pirydynoy mieszając dodano do ochłodzonej do 0°C mieszaniny 15 ml wody destylowanej i 5,41 ml stężonego kwasu chlorowodorowego. Do żółtego roztworu w temperaturze -5°C w ciągu 30 minut wkroplono 3,26 g (47,25 mmoli) azotynu sodu rozpuszczonego w 15 ml wody. Mieszaninę reakcyjną w temperaturze 5°C mieszano w ciągu 2 godzin. Następnie pH roztworu skorygowano do 11 przez dodanie 2 N roztworu wodorotlenku sodu i ekstrahowano trzykrotnie po 5 ml chloroformu. Fazę organiczną przemyto 30 ml wody, wysuszono nad siarczanem sodu i odparowano. Do pozostałości po odparowaniu dodawano eterowego roztworu chlorowodoru, aż do osiągnięcia wartości pH = 2, otrzymując 2,42 g (71,8%) tytułowego dwuchlorowodorku, o temperaturze topnienia 196-200°C.

IR(Kbr) γ cm'¹: 3017, 2483, 2095, 1630, 1574, 1551, 1480, 1350, 1281, 1111, 1083,

980, 808, 714, 675.

^-NMRiDMSO-ds): 11,4 (szeroki, 1H), 11,15 (szeroki, 1H), 9,12 (d, 1H, J = 1,5 Hz), 8,92 (dd, 1H, Jj = 5,3 Hz, J₂ = 5,3 Hz), 8,60 (dt, 1H, J = 8,7 Hz, J₂ = J₃ = 1,5 Hz), 7,91 (dd, 1H, Ji = 8,7 Hz, J₂= 5,3 Hz), 4,44 (t, 2H, OCH₂), 3,9 (m, 4H, N- CH₂-CH₂OO), 3,44 (d, 2H, J = 12,2 Hz, N-CiĘCH^O, equ), 3,3-3,0 (m, 2H, N-CH2-CH₂-O, ax), 3,3-3,0 (m, 2H, CH2-CH₂-N), 2,3 (m, 2H, CH₂-CH₂-CH₂) ppm.

¹³C-NMR(DMSO-d₆): 146,6 (d, Ar), 143,0 (d, Ar), 139,3 (d, Ar), 133,3 (C-Cl), 129,7 (s, Ar), 125,7 (d, Ar), 72,8 (t, OCH₂), 62,9 (t, N- CH₂CH₂-O), 52,6 (t, CH₂CH₂-N), 50,7 (t, N-CH₂-CH₂-O), 22,6 (t, OCH₂-CH₂-N) ppm.

Analiza elementarna dla C]₃H]8N₃O₂ · 2 HC1:

Wyliczono: C43,8; H 5,65; N 11,78%;

Stwierdzono: C 44,4; H 5,70; NI 1,90%.

179 032

Powyższą substancję wyjściową wytwarza się następująco.

Do roztworu 5,72 g (0,102 moli) wodorotlenku potasu w 40 ml etanolu, mieszając, dodaje się 12,89 g (0,094 moli) 3-pirydynoaldoksymu, a następnie, po rozpuszczeniu, wkrapla się 15,6 g (0,0953 moli) l-(3-chloropropylo)morfoliny rozpuszczonej w 10 ml etanolu do mieszaniny reakcyjnej, którą utrzymuje się w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 9 godzin. Wytrącony chlorek potasu odsącza się, przesącz klaruje się przez użycie węgla aktywnego i odparowuje się. Po rozpuszczeniu pozostałości w 200 ml chloroformu, roztwór przemywa się trzykrotnie po 100 ml IN roztworu wodorotlenku sodu, następnie trzykrotnie po 100 ml wody. Po wysuszeniu fazy organicznej nad siarczanem sodu i przesączeniu, przesącz odparowuje się. Pozostałość oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej (adsorbent: Merck Kieselgel 60; eluent chloroform/metanol 5:1). Oczyszczoną zasadę przekrystalizowuje się z eteru, otrzymując 3,6 g (14,49%), o temperaturze topnienia 61-63°C. 'H-NMR(DMSO-d₆): 8,85 (d, 1H, J = 1,5 Hz, Ar), 8,62 (dd, 1H, J = 5,3 Hz, J₂ = 1,5 Hz, Ar) 7,94 (dt, 1H, J = 8,7 Hz, J₂= J₃ = 1,5 Hz, Ar), 7,94 (dt, 1H, J = 8,7 Hz, J₂J3 = 1,5 Hz, Ar), 7,31 (dd, 1H, Ji = 8,7 Hz, J₂ = 5,3 Hz, Ar), 4,96 (szerok s, 2H, NHz), 4,16 (t, 2H, J = 6,5 Hz, ^N-O-CB), 3,70 (t, 4H, N-CH₂-CH₂O), 2,48 (t, 2H, J = 6,5 Hz, zachodzący, N-O-CH₂-CH₂-CH2-N), 2,47 (m 4H, N-CH2-CH₂-O), 1,92 (m, 2H, O-CH₂-CH2-CH₂-N) ppm.

^,3C-NMR(DMSO-d₆): 150,7 (d, Ar), 149,35 (s, C-NH₂), 147,0 (d, Ar), 133,4 (d, Ar), 128, (s, Ar), 123,3 (d, Ar), 72,0 (t, =N-O-CH₂), 66,9 (t, N-CH₂-CH₂-O), 55,8 (t -O-CH₂-CH₂-N), 53,7 (t, N-CH₂-CH2-O), 26,3 (t, N-O-CH^CHO ppm.

Przykład VI. Wytwarzanie chlorowodorku chlorku O-(2-piperydynoetylo)-3-pirydynohydroksymoilu.

2,6 g (10,47 mmoli) N-(2-piperydynoetoksy)-3-piiydynoy, mieszając, dodano do ochłodzonej do 0°C mieszaniny 17 ml wody destylowanej i 6 ml stężonego kwasu chlorowodorowego. Następnie w ciągu 30 minut, w temperaturze -5°C wkroplono 3,62 g (52,45 mmoli) azotynu sodu rozpuszczonego w 15 ml wody destylowanej. Po skorygowaniu wartości pH do 11 przez dodanie 2 N roztworu wodorotlenku sodu, mieszaninę ekstrahowano trzykrotnie po 50 ml chloroformu. Fazę organiczną przemyto 30 ml wody, wysuszono nad siarczanem sodu i odparowano. Pozostałość po odparowaniu, ważącą 1,38 g (49,23%) przekształcono w tytułową sól chlorowodorową, o temperaturze topnienia 149-150°C (krystalizowanej z eteru), przez dodanie metanolowego roztworu chlorowodoru.

IR(Kbr) γ cm’¹: 3433, 2945, 2633, 2540, 1587, 1450, 1414, 1271, 1059, 1038, 1007,

954,920, 822,706.

¹H-NMR(DMSO-d₆): 11,12 (szeroki s, 1H), 9,03 (d, 1H, J = 15 Hz, Ar), 8,72 (dd, 1H, Ji = 5,3 Hz, J₂ = 1,5 Hz), 8,20 (dt, J = 8,7 Hz, J₂ = J₃ = 1,5 Hz, Ar), 7,52 (dd, 1H, Ji = 8,7 Hz, J₂ - 5,3 Hz, Ar), 4,38 (t, J = 5,0 Hz, OCfh), 3,48 (t, J = 5,0 Hz, zachodzący CH₂-CH2-N), 3,5-3,0 (m, 4H, N-CH₂-CH₂-CH₂), 2,0-1,6 (m, 4H, N-CH₂CH2CH₂), 1,20 (m, ax, H, N-CH₂CH₂CH2) ppm.

¹³C-NMR(DMSO-d₆): 151,6 (d, Ar), 147,3 (d, Ar), 135,8 (s, C-Cl), 134,5 (d, Ar), 127,6 (s, Ar), 123,6 (d, Ar), 69,7 (t, OCH₂), 53,9 (t, CH₂-CH₂N), 52,2 (t, N-CH₂-CH₂CH₂), 22,0 (t, N-CH₂-CH₂CH₂), 20,9 (t, N-CH₂-CH₂CH₂) ppm.

Analiza elementarna dla Ci3HigN₃OCl · HC1:

Wyliczono: C 51,33; H 6,30; N 13,81%;

Stwierdzono: C 51,40; H 6,30; N 13,80%.

Powyższą substancję wyjściową wytwarza się następująco.

Po rozpuszczeniu 6,45 g (47,0 mmoli) 3-pirydynokarbokamidyny w 120,4 ml mieszanego 0,83 N roztworu wodorotlenku potasu w etanolu, mieszając, dodaje się 8,65 g (47,0 mmoli) chlorowodorku l-(2-chloroetylo)piperydyny, po czym mieszaninę reakcyjną utrzymuje się w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 4 godzin. Wytrącony chlorek potasu odsącza się, przesącz klaruje się węglem aktywnym i odparowuje się. Pozostałość rozpuszcza się w 100 ml chloroformu i organiczny roztwór przemywa się trzykrotnie po 100 ml 1 N roztworu wodorotlenku sodu, a następnie 50 ml wody. Fazę organiczną suszy się nad siarcza

179 032 nem sodu i odparowuje się. Pozostałość oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej (adsorbent: Merck Kieselgel 60; eluent chloroform/metanol 3:1). Oczyszczony produkt rekrystalizuje się z eteru, otrzymując 2,69 g (23,5%) docelowego produktu, o temperaturze topnienia 81-83°C (z eteru).

'H-NMR(DMSO-d6): 8,86 (d, 1H, J = 1,5 Hz, Ar), 8,60 (dd, 1H, Ji = 5,3 Hz, J₂ = 1,5 Hz, Ar), 7,93 (dt, 1H, J = 8,7 Hz, J₂= J₃ = 1,5 Hz, Ar), 7,28 (dd, 1H, Jj = 8,7 Hz, J₂ = 5,3 Hz, Ar), 5,16 (szeroki s, 2H, NH?). 4,23 (t, 2H, J = 5,9 Hz, =N-O-CH₂), 2,70 (t, 2H, J = 5,9 Hz, O-CH₂-CH2-N), 2,48 (m, 4H, N-Cłh-CH^CH^, 1,57 (m, 4H, N-CH2-CH₂-CH₂), 1,43 (m, 2H, NCH₂-CH₂-CH₂) ppm.

¹³C-NMR(DMSO-d₆): 150,6 (d, Ar), 149,8 (s, C-NH₂), 147,1 (d, Ar), 133,0 (d, Ar), 128,6 (s, Ar), 123,2 (d, Ar), 71,3 (t, =N-O-CH₂), 54,9 (t, -O-CH₂-CH₂N-CH₂), 25,8 (t, -N-CH₂-CH₂-O), 24,15 (t, -N-CH₂-CH₂-CH₂) ppm.

Przykład VII. Wytwarzanie chlorowodorku chlorku O-(3-piperydynopropylo)-3nitro-benzhydroksymoilu.

3,22 g (10,5 mmoli) N-(3-piperydynopropoksy)-3-nitrobenzamidyny, mieszając, dodano do ochłodzonej do 0°C mieszaniny 15 ml wody destylowanej i 15 ml stężonego kwasu chlorowodorowego. Następnie w ciągu 30 minut, w temperaturze -5°C do mieszaniny reakcyjnej wkroplono 3,62 g (52,05 mmoli) azotynu sodu rozpuszczonego w 10 ml wody. Wartość pH roztworu skorygowano do 10 przez dodanie 2N roztworu wodorotlenku sodu, po czym trzykrotnie ekstrahowano po 50 ml chloroformu. Fazę organiczną przemyto 30 ml wody, wysuszono nad siarczanem sodu i odparowano. Pozostałość po odparowaniu oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej (adsorbent: Merck Kieselgel 60; eluent chloroform/metanol 1:1). Otrzymaną zasadę ważącą 1,7 g (49,7%) przekształcono w tytułowy chlorowodorek przez dodanie eterowego roztworu chlorowodoru, o temperaturze topnienia 173175°C.

IR(Kbr) γ cm'¹: 3420, 2926, 2953, 2649, 2546, 1614, 1591, 1533, 1452, 1354, 1295,

1252, 1049, 994, 733.

¹H-NMR(DMSO-d₆): 10,75 (szeroko s), 8,51 (t, Jj = J₂ = 1,9 Hz, Ar), 8,40, 8,25 (dd, 2H, Ji = 8,1 Hz, J₂= 1,9 Hz), 7,81 (t, J_x = J₂ = 8,1 Hz), 4,44 (t, J = 6,2 Hz), 3,45 (m, 2H, CH₂NCH₂), 3,15 (m, 2H, CH₂NCH₂), 2,85 (m, 2H, CH₂NCH₂) 2,25 (m, 2H, OCH₂CH2CH₂N), 2,0-1,6 (m, 5H), 1,4 (m, 1H, N-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂) ppm.

^l3C-NMR(DMSO-d₆): 147,1 (s, Ar), 134,9,132,9 (s, C-Cl), 134,9 (s, Ar), 132,7, 130,5 (d, Ar), 125,3 (d, Ar), 121,0 (d, Ar), 72,7 (t, OCH₂), 52,6 (t, CH₂-N), 51,6 (t, N-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂), 22,9, 21,2 (t, OCH₂CH₂), 29,9, 21,2 (t, N-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂ i OCH₂-CH₂), 22,0 (t, N-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂) ppm.

Przykład VIII. Wytwarzanie chlorowodorku chlorku N-[3-(l-piperydynylo)propoksy]-3 ’-(trifluorometylo)benzimidoilu.

Do roztworu zawierającego 4 g (11,0 mmoli) chlorowodorku N-[3-(1 -piperydynylo)propoksy]-3’-(trifluorometylo)benzamidyny w mieszaninie 10 ml wody destylowanej i 10 ml stężonego kwasu chlorowodorowego, mieszając w temperaturze -5°C wkroplono 2,07 ml 40% wodnego roztworu azotynu sodu. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze -5°C, a następnie co dwie godziny trzykrotnie dodawano dalszą ilość po 1 ml powyższego roztworu azotynu sodu. Po dalszym mieszaniu w ciągu 4 godzin, nadmiar reagentu rozłożono mocznikiem, po czym roztwór rozcieńczono 35 ml wody i ekstrahowano dwukrotnie po 35 ml eteru. Fazę wodną zalkalizowano przez dodanie 4 N roztworu wodorotlenku sodu i ekstrahowano trzykrotnie po 40 ml octanu etylu. Fazę organiczną przemyto trzykrotnie po 20 ml wody, czterokrotnie po 30 ml roztworu buforowego (pH = 5), następnie przemyto 20 ml nasyconego roztworu solanki, wysuszono nad siarczanem sodu i odparowano. Pozostałość przekształcono przez dodanie metanolowego roztworu chlorowodoru w celu otrzymania tytułowego związku z wydajnością 2,56 g (60%), o temperaturze topnienia 124-129°C (z octanu etylu).

179 032

IR(Kbr) γ cm'¹: 3425 (szeroki), 2941, 2648, 2548, 1333, 1244, 1165, 1123, 1072, 995,

984, 802, 709, 698.

'H-NMR(DMSO-d₆): 11,0 (1H, szeroki, NH), 8,13 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,05 (1H, s), 7,92 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,76 (t, 1H, J = 8 Hz, Ar), 4,40 (t, 2H, J = 6 Hz, OCH₂), 3,50-3,35 (m, 2H), 2,95-2,75 (m, 2H, 3 x NCH₂), 2,35-2,15 (m, 2H, CH₂), 2,0-1,6 (m, 5H), 1,5-1,25 (m, 1H, 3 x CH₂/piperydyna) ppm.

^,3C-NMR(DMSO-d₆): 135,4 [C(C1)=NO], 132,5, 130,7, 129,4 (q, J = 32 Hz), 127,4 (q, J = 3,5 Hz), 122,8 (q, J = 3,8 Hz, Ar), 123,5 (q, J = 270,8 Hz, CF₃), 72,6 (OCH₂), 52,7, 51,6 (2 x NCH₂), 22,9, 22,0, 21,2 (3 x CH₂) ppm.

Analiza elementarna dla Ci6H₂oN20F₃Cl · HC1:

Wyliczono: C 49,88; H 5,49; N 7,27%;

Stwierdzono: C 49,80; H 5,60; N 7,60%.

Powyższa substancja wyjściowa może być wytworzona następująco.

Roztwór zawierający 8,0 g (40 mmoli) 3-(trifluorometylo)benzomidoksymu, 4,68 g (29 mmoli) N-(3-chloropropylo)piperydyny i 1,68 g (29,8 mmoli) wodorotlenku potasu w 100 ml etanolu ogrzewa się w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 2,5 godziny. Po odsączeniu wytrąconego chlorku potasu, przesącz odparowuje się do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rekrystalizuje się z wody, sączy się, przemywa się wodą i suszy się. Surową zasadę otrzymaną z wydajnością 11,1 g (86%), o temperaturze topnienia 53-62°C, rozpuszcza się w 22 ml octanu etylu i zakwasza się 7,8 ml 4,3 molowego metanolowego roztworu chlorowodoru. Po odparowaniu produkt rekrystalizuje się z czystego octanu etylu, otrzymując 6,1 g (42,5%) docelowego produktu.

(IRKbr)ycm . 3412, 3082 (szeroki), 2949, 1655, 1325, 1171, 1121, 1072, 986, 920,

905, 808, 700.

'H-NMR(DMSO-d₆): 8,00 (s, 1H), 7,98 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,75 (d, 1H, J - 8,0 Hz), 7,62 (t, 1H, J = 8,0 Hz, Ar), 6,23 (s, 2H, NH₂), 3,98 (t, 2H, J = 6 Hz, OCH₂), 2,45-2,25 (m, 6H, 3 x NCH₂), 1,79 (kwintet, 2H, J = 7 Hz, CH₂), 1,61,3 (m, 6H, 3 x CH₂/piperydyna) ppm.

¹³C-NMR(DMSO-d₆): 149,6 [C(NH₂)=NO], 133,4, 129,5 129,1, 128,8 (q, J - 32 Hz), 125,5 (q, J = 3,5 Hz) i 121,9 (q, J = 3,8 Hz, Ar), 123,9 (q, J = 270,8 Hz, CF₃), 70,8 (OCH₂), 55,1, 53,8 (2 x CH₂), 26,0, 25,3, 23,9 (3 x CH₂) ppm.

Analiza elementarna dla C16H22N3OF3 · HC1:

Wyliczono: C 52,53; H 6,34; NI 1,49%;

Stwierdzono: C 52,10; H6,30; N 11,20%.

Przykład IX. Wytwarzanie trójchlorowodorku chlorku N-[3-(4-metylopiperazyn-lylo)-1 -propoksy] -3 -pirydynokarboksimidoilu.

1,5 g (5,4 mmoli) N-[3-(4-metylopiperazyn-l-ylo)-l-propoksy]-3-pirydynokarboksamidyny, mieszając, dodano do ochłodzonej do 0°C mieszaniny, zawierającej 10 ml wody destylowanej i 10 ml stężonego kwasu chlorowodorowego. Do żółtego roztworu w ciągu 30 minut, w temperaturze -5°C wkroplono 1,86 g (0,027 moli) azotynu sodu, rozpuszczonego w 5 ml wody destylowanej. Po mieszaniu mieszaniny reakcyjnej w temperaturze -5°C w ciągu 1,5 godziny, skorygowano wartość pH roztworu do 10 przez dodanie 2 N roztworu wodorotlenku sodu i ekstrahowano trzykrotnie po 50 ml chloroformu. Fazę organiczną przemyto 30 ml wody, wysuszono nad siarczanem sodu i odparowano. Po rozpuszczeniu pozostałości w octanie etylu, tytułowy związek wytrącił się przez dodawanie eterowego roztworu chlorowodoru do pH 2. Osad odsączono, przemyto eterem i rekrystalizowano z 80 ml etanolu, po sklarowaniu węglem aktywnym, otrzymując tytułowy trój chlorowodorek z wydajnością 1,0 (45,7%).

'H-NMRiDMSO-de): 9,06 (d, 1H, J = 1,6 Hz, Ar), 8,80 (d, 1H, J = 4,9 Hz, Ar), 8,36 (dt, 1H, Ji = 8,2 Hz, J₂ = J3 = 1,6 Hz, Ar), 7,72 (dd, 1H, Ji = 8,2 Hz, J₂ = 4,9 Hz, Ar), 4,43 (t, 2H, J = 6,3 Hz, OCH₂), 3,65 (szeroki, 8H, NCH₂CH₂), 3,3 (t, 2H, J = 7,8 Hz, CH₂CH₂CH₂N), 2,84 (s, 3H, CH₃), 2,30 (m, 2H, CH₂CH₂CH1) ppm.

179 032 ¹³C-NMR(DMSO-d₆): 149,0 (d, Ar), 145,01 (d, Ar), 136,9 (d, Ar), 133,9 (s, C=N), 128,7 (s, Ar), 124,7 (d, Ar), 72,4 (t, OCH₂), 52,4 (t, CH₂N), 49,2, 47,8 (t, -NCH₂-CH₂N), 41,7 (q, N-CH₃), 22,9 (t, CH₂CH₂CH₂) ppm.

Powyższa substancja wyjściowa może być wytworzona następująco.

2,74 g (0,02 mola) 3-pirydynoaldoksymu dodaje się do roztworu 1,24 g (0,022 moli) wodorotlenku potasu w 30 ml etanolu. Po rozpuszczeniu, do mieszaniny reakcyjnej w ciągu 10 minut wkrapla się 3,15 g (0,02 mola) N-metylo-N’-(3-chloropropylo)piperazyny rozpuszczonej w 10 ml etanolu. Mieszaninę, mieszając utrzymuje się w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 11,5 godzin. Wytrącony chlorek potasu odsącza się, przesącz klaruje się przy pomocy węgla aktywnego i Celitu , odparowuje się dodatek i odparowuje się w rotacyjnym urządzeniu wypamym. Pozostałość rozpuszcza się w 100 ml chloroformu, przemywa się dwukrotnie po 30 ml 2 N roztworu wodorotlenku sodu, następnie 30 ml wody, organiczną fazę suszy się nad siarczanem sodu i odparowuje się. Pozostałość oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej (adsorbent: Merck Kieselgel 60; eluent: mieszanina chloroform, metanol i stężony wodorotlenek amonu w stosunku 30:5:0,2) i otrzymuje się 1,72 g (31,0%) produktu.

IR(Kbr) γ cm'¹: 3387, 2947, 2802, 1730, 1639, 1450, 1389, 1283, 1242, 1194, 1150,

1083,814,710.

'H-NMR(DMSO-d₆): 8,85 (d, 1H, J - 2,0 Hz, Ar), 8,61 (dd, 1H, Ji = 4,9 Hz, J₂ = 2,0 Hz, Ar), 7,95 (dt, 1H, Ji = 7,7 Hz, J₂= J₃ = 2,0 Hz, Ar), 7,29 (dd, 1H, Ji 7,7 Hz, J₂ = 4,9 Hz, Ar), 5,1 (bs, 2H, NH₂), 4,15 (t, 2H, J = 6,4 Hz, OCHĄ 2,5 (m, 10H, J = 5,9 Hz, -OCH₂-CH₂CH₂, 2 x NCHzCHsN), 2,27 (s, 3H, CiŁ), 1,95 (m, 2H, -CH₂-CH₂CH2) ppm.

¹³C-NMR(DMSO-d₆): 150,5 (d, Ar), 149,3 (s, C=N), 146,9 (d, Ar), 133,3 (d, Ar), 128,5 (s, Ar), 123,1 (d, Ar), 72,0 (t, OCH₂), 55,2 (t, OCH₂CH₂ęH₂), 54,9 (t, 2 x NCH₂CH₂N), 53,0 (t, 2 x NCH₂CH₂N), 45,9 (q, N-CH₃), 26,5 (t, -OCH₂-CH₂CH₂) ppm.

Przykład X. Wytwarzanie chlorku O-(2,2-dimetylo-3-piperydynylopropylo)-3-pirydynokarbohydroksymoilu.

Do roztworu zawierającego 2,23 g (7,63 mmoli) N-(2,2-dimetylo-3-piperydynopropoksy)-3-pirydynoy w 30 ml mieszaniny 1:1 stężonego kwasu chlorowodorowego i wody, w temperaturze 0°C wkroplono 2,63 g (38,2 mmoli) azotynu sodu rozpuszczonego w 10 ml wody. Mieszaninę reakcyjną mieszano w tej samej temperaturze w ciągu dalszych 2 godzin, po czym skorygowano wartość pH do 12 przez dodanie 2N roztworu wodorotlenku sodu i ekstrahowano mieszaninę dwukrotnie po 30 ml chloroformu. Fazę organiczną przemyto 30 ml wody, wysuszono nad siarczanem sodu, przesączono i odparowano. Oleistą pozostałość (1,83 g) oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej, uzyskując tytułowy związek jako jasnożółty olei z wydajnością 1,62 g (68,5%).

IR(Kbr)ycm . 3433,2934,2783, 1583, 1475, 1416, 1271, 1157, 1113, 1055, 1034, 1003,

914, 860, 806, 704.

'H-NMR(CDC1₃): 9,06 (1H, dd, h = 2,4 Hz, J₂ = 1,0 Hz, pirydyna 2H), 8,61 (1H, dd, Ji = 4,8 Hz, J₂= 1,7 Hz, pirydyna 6H), 8.08 (1H, ddd, Ji = 8,1 Hz, J₂ = 2,4 Hz, J₃ = 1,7 Hz, pirydyna 4H), 7,30 (1H, ddd, Jj = 8,1 Hz, J₂ = 4,8 Hz, J₃ = 1,0 Hz, pirydyna 5H), 4,14 (2H, s, OCH₂), 2,46 (4H, t, J= 4,9 Hz, piperydyna), 2,18 (2H, s, CH₂N), 1,55 (4H, m, piperydyna), 1,37 (2H, m, piperydyna), 0,94 (6H, s, CH₃) ppm.

Powyższy materiał wyjściowy wytwarza się następująco.

2,74 g (0,02 moli) pirydyno-3-amidoksymu, mieszając, dodaje się do roztworu 2,46 g (0,044 moli) wodorotlenku potasu w 40 ml bezwodnego etanolu. Po rozpuszczeniu, porcjami dodaje się 4,52 g (0,02 moli) chlorowodorku l-(2,2-dimetylo-3-chloropropylo)-piperydyny, a następnie dodatkowo dodaje się w 10 ml etanolu. Po 11 godzinach utrzymywania heterogenicznej mieszaniny w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną, wytrącony stały osad odsącza się, przemywa etanolem, a roztwór odparowuje się. Po dodaniu do pozostałości 100 ml chloroformu, roztwór przemywa się dwukrotnie po 100 ml 2 N roztworu wodorotlenku sodu, na

179 032 stępnie 50 ml wody. Fazę organiczną suszy się nad siarczanem sodu, sączy się, a otrzymany roztwór odparowuje się. Brunatną, oleistą pozostałość oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej, uzyskując jasnożółty oleisty produkt z wydajnością2,23 g (38,4%).

IR(Kbr) γ cm’¹: 3323, 2935, 2866, 2785, 1637, 1477, 1393, 1157, 111, 1057, 995, 943,

814, 708.

‘H-NMRiCDCh): 8,87 (1H, dd, Ji = 2,2 Hz, J₂= 0,7 Hz, pirydyna-2H), 8,60 (1H, dd, Ji = 4,8 Hz, J₂ = 1,7 Hz, pirydyna-6H), 7,93 (1H, ddd, Ji = 8,1 Hz, J₂ = 2,2 Hz, J₃ = 1,7 Hz, pirydyna-4H), 7,30 (1H, ddd, Ji = 8,1 Hz, J₂= 4,8 Hz, J₃ = 0,7 Hz, pirydyna-5H), 4,89 (2H, bs, NH₂), 3,91 (2H, s, OCH₂), 2,48 (4H, t, J = 4,8 Hz, piperydyna), 2,17 (2H, s, CCH₂N), 1,55 (4H, m, piperydyna), 1,44 (2H, m, piperydyna), 0,95 (6H, s, CH₃) ppm.

179 032

Z -

NH2

N-OR

Wzór 1

Wzór 2

Z-C

N-OH

Wzór 3

R-Y

Wzór 4

NH-OR

Z-CH = NOR

Wzór 6

Wzór 5

n-o-a-y

Wzór 7

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz. Cena 4,00 zł.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Nowe pochodne kwasu hydroksamowego o wzorze 1, w którym X oznacza chlorowiec;

Z oznacza grupę aromatyczną, grupę pirydynylową lub tym podobną; a

R oznacza grupę alkilową lub fenyloalkilową, albo grupę -A-N(Ri)R2, a w niej

Ri i Rz każdy niezależnie oznacza atom wodoru lub grupę alkilową; albo

Ri i R2 razem z przyłączonym atomem azotu tworzą 5- do 7-członową, nasyconą grupę heterocykliczną, zawierającą ewentualnie dodatkowy atom azotu, tlenu lub siarki, która to grupa heterocykliczna jest ewentualnie podstawiona co najmniej jedną grupą alkilową; zaś A oznacza prostą lub rozgałęzioną grupę alkilenową, jak również ich farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami.
2. Związki według zastrz. 1, znamienne tym, że we wzorze 1 grupę aromatyczną Z stanowi grupa fenylowa, fenyloalkilowa, podstawiona fenylowa, podstawiona fenyloalkilowa lub grupa naftylowa, przy czym podstawnikami grupy fenylowej są 1 do 3 identyczne lub różne grupy, którymi mogą być chlorowiec, grupa chłorowcoalkilowa, alkilowa, hydroksylowa, alkoksylowa, nitrowa, aminowa, monoalkiloaminowa lub dialkiloaminowa.
3. Związki według zastrz. 2, znamienne tym, że we wzorze 1 Z oznacza pirydynyl lub jego homolog.
4. Związki według zastrz. 3, znamienne tym, że we wzorze 1 Z oznacza grupę 3piry dyny Iową.
5. Związki według zastrz. 1 albo 2, albo 3, albo 4, znamienne tym, że we wzorze 1 R oznacza grupę -A-N(Ri)R2, w której Ri i R2 wraz z przyłączonym atomem azotu tworzą grupę piperydynową, piperazynową lub morfolinową.
6. Związki według zastrz. 1, znamienne tym, że we wzorze 1 A oznacza grupę Ci-salkilenową.
7. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że zawiera jako składnik aktywny terapeutycznie skuteczną ilość związku o wzorze 1, w którym:

X oznacza chlorowiec;

Z oznacza grupę aromatyczną, grupę pirydynylową lub tym podobną; a

R oznacza grupę alkilową łub fenyloalkilową, albo grupę -A-N(Ri)R2, a w niej

Ri i R2 każdy niezależnie oznacza atom wodoru lub grupę alkilową; albo

Ri i R2 razem z przyłączonym atomem azotu tworzą 5- do 7-członową, nasyconą grupę heterocykliczną, zawierającą ewentualnie dodatkowy atom azotu, tlenu lub siarki, która to grupa heterocykliczna jest ewentualnie podstawiona co najmniej jedną grupą alkilową; zaś

A oznacza prostą lub rozgałęzioną grupę alkilenową, lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól addycyjną z kwasem, wraz z dopuszczalnymi farmaceutycznie nośnikami i/lub dodatkami.
8. Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu hydroksamowego o wzorze 1, w którym:

X oznacza chlorowiec;

Z oznacza grupę aromatyczną, grupę pirydynylową lub tym podobną; a

R oznacza grupę alkilową lub fenyloalkilową, albo grupę -A-N(Ri)R2, a w niej

Ri i R2 każdy niezależnie oznacza atom wodoru lub grupę alkilową; albo

Ri i R2 razem z przyłączonym atomem azotu tworzą 5- do 7-członową, nasyconą grupę heterocykliczną, zawierającą ewentualnie dodatkowy atom azotu, tlenu lub siarki, która to grupa heterocykliczna jest ewentualnie podstawiona co najmniej jedną grupą alkilową; zaś

179 032

A oznacza prostą lub rozgałęzioną grupę alkilenową jak również ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami, znamienny tym, że

a) działa się na związek o wzorze 2, w którym Z i R są zdefiniowane wyżej lub na jego sól addycyjną z kwasem środkiem dwuazującym w obecności halogenowodoru; lub

b) poddaje się związek o wzorze 3 reakcji ze związkiem o wzorze 4, R-Y, w którym R jest taki jak zdefiniowano wyżej, a Y oznacza grupę odszczepialną lub

c) działa się na związek o wzorze 5 lub związek o wzorze 6, Z-CH=NOR, w których Z i R są takie jak zdefiniowano wyżej, środkiem chlorowcującym; lub

d) poddaje się związek o wzorze 7, w którym Z, X, Y i A są takie jak zdefiniowano wyżej, reakcji z aminą o wzorze NH(Ri)R2, w którym R, i R2 są takie jak zdefiniowano wyżej, w celu otrzymania związku o wzorze 1, w którym R oznacza grupę -A-N(Ri)R2 oraz, jeśli zachodzi potrzeba, przekształca się produkt otrzymany odpowiednio według któregokolwiek z powyższych procesów a), b), c) lub d) w farmaceutycznie dopuszczalną sól addycyjną z kwasem.
9. Związek o wzorze 2, wybrany z grupy składającej się z: N-(3-piperydyno-1 -propoksy)-3-pirydynokarboksyamidyny, N-metoksy-3-pirydynokarboksyamidyny, N-(3-morfblinopropoksy)-3-pirydynokarboksyamidyny, N-(2-piperydynoetoksy)-3-pirydynokarboksyamidyny, N-[3-(l-piperydynylo)-propoksy]-3’-(trifluorometylo)-benzamidyny, N-[3 -(4-metylopiperazyn-1 -ylo)-1 -propoksy]-3-pirydynokarboksyamidyny, N-(2,2-dimetylo-3-piperydynopropoksy)-3-pirydynokarboksyamidyny i addycyjnych soli z kwasami tych związków.

* * *