CN1079789C - 新的羟肟酸衍生物,包含它们的药物组合物及其制法 - Google Patents
新的羟肟酸衍生物,包含它们的药物组合物及其制法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1079789C CN1079789C CN95193977A CN95193977A CN1079789C CN 1079789 C CN1079789 C CN 1079789C CN 95193977 A CN95193977 A CN 95193977A CN 95193977 A CN95193977 A CN 95193977A CN 1079789 C CN1079789 C CN 1079789C
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- formula
- group
- alkyl
- compound
- compound shown
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims abstract description 24
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 68
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 17
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 15
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 10
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims abstract description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N monobenzene Natural products C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- -1 substituted-phenyl Chemical group 0.000 claims description 13
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 7
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims description 6
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 5
- SKOHOWAOVMUZJY-UHFFFAOYSA-N 3-(pyridin-3-ylmethoxymethyl)pyridine Chemical compound C=1C=CN=CC=1COCC1=CC=CN=C1 SKOHOWAOVMUZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001118 alkylidene group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002521 alkyl halide group Chemical group 0.000 claims description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 3
- 125000000664 diazo group Chemical group [N-]=[N+]=[*] 0.000 claims description 3
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 claims description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 claims description 2
- PXXJHWLDUBFPOL-UHFFFAOYSA-N benzamidine Chemical compound NC(=N)C1=CC=CC=C1 PXXJHWLDUBFPOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 2
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 21
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 abstract description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 4
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 abstract description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 3
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 abstract description 2
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 230000002253 anti-ischaemic effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 abstract 1
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 66
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 64
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 48
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 28
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 26
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 19
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 19
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 19
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 17
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 17
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 17
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 17
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 16
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 15
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 15
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 14
- 235000011167 hydrochloric acid Nutrition 0.000 description 13
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 13
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 12
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 12
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 12
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 11
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 11
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 11
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 9
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 9
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 9
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 8
- 229960004756 ethanol Drugs 0.000 description 8
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 8
- 238000000935 solvent evaporation Methods 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 7
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 6
- 125000006414 CCl Chemical group ClC* 0.000 description 5
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 5
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 239000002594 sorbent Substances 0.000 description 5
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 238000011160 research Methods 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- FZENGILVLUJGJX-NSCUHMNNSA-N (E)-acetaldehyde oxime Chemical compound C\C=N\O FZENGILVLUJGJX-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 3
- NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3,3-dimethyl-7-nitro-4h-isoquinolin-1-one Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C=C2C(=O)N(O)C(C)(C)CC2=C1 NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 3
- SFZULDYEOVSIKM-UHFFFAOYSA-N chembl321317 Chemical compound C1=CC(C(=N)NO)=CC=C1C1=CC=C(C=2C=CC(=CC=2)C(=N)NO)O1 SFZULDYEOVSIKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 3
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 3
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 3
- MMWRGWQTAMNAFC-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydropyridine Chemical compound C1NC=CC=C1 MMWRGWQTAMNAFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HDDNBUNZJIQDBQ-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chloropropyl)piperidine Chemical compound ClCCCN1CCCCC1 HDDNBUNZJIQDBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010003497 Asphyxia Diseases 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 2
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 230000006837 decompression Effects 0.000 description 2
- 229960000935 dehydrated alcohol Drugs 0.000 description 2
- 239000000989 food dye Substances 0.000 description 2
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 2
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 2
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 2
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229960002900 methylcellulose Drugs 0.000 description 2
- AQBMQGDKWIPBRF-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxypyridine-3-carboximidamide Chemical compound ON=C(N)C1=CC=CN=C1 AQBMQGDKWIPBRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 2
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 2
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 2
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 210000002303 tibia Anatomy 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N tristearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WNRWEBKEQARBKV-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloroethyl)piperidine Chemical compound ClCCN1CCCCC1 WNRWEBKEQARBKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USACENUVROURRT-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chloro-2,2-dimethylpropyl)piperidine Chemical compound ClCC(C)(C)CN1CCCCC1 USACENUVROURRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUERUDPETOKUPT-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chloropropyl)-4-methylpiperazine Chemical compound CN1CCN(CCCCl)CC1 AUERUDPETOKUPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBUPWCHXRSTTNO-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpiperidine Chemical compound CC1(C)CCCCN1 LBUPWCHXRSTTNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGVJIKBARHCQHE-UHFFFAOYSA-N 2-(trifluoromethyl)benzenecarboximidamide;hydrochloride Chemical compound Cl.NC(=N)C1=CC=CC=C1C(F)(F)F XGVJIKBARHCQHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 description 1
- ROLMZTIHUMKEAI-UHFFFAOYSA-N 4,5-difluoro-2-hydroxybenzonitrile Chemical compound OC1=CC(F)=C(F)C=C1C#N ROLMZTIHUMKEAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CNPURSDMOWDNOQ-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-amine Chemical compound COC1=NC(N)=NC2=C1C=CN2 CNPURSDMOWDNOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O Chemical compound CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DKLRVNVZIANXRR-UHFFFAOYSA-N Cl.C(C1=CC=CC=C1)ON1CC(=CC=C1)COCC=1CN(C=CC1)OCC1=CC=CC=C1 Chemical compound Cl.C(C1=CC=CC=C1)ON1CC(=CC=C1)COCC=1CN(C=CC1)OCC1=CC=CC=C1 DKLRVNVZIANXRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- XIWZLSFPKZDWMZ-UHFFFAOYSA-N F[S](F)F.CCNCC Chemical compound F[S](F)F.CCNCC XIWZLSFPKZDWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000004859 Gamochaeta purpurea Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010018473 Glycosuria Diseases 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229910004013 NO 2 Inorganic materials 0.000 description 1
- DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N Nicotinamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOSMNYMQXIVWKY-UHFFFAOYSA-N Propyl levulinate Chemical compound CCCOC(=O)CCC(C)=O QOSMNYMQXIVWKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000223109 Trypanosoma cruzi Species 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFCIMSXHQSIHQW-UHFFFAOYSA-N [O].[P] Chemical compound [O].[P] AFCIMSXHQSIHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- HAMNKKUPIHEESI-UHFFFAOYSA-N aminoguanidine Chemical compound NNC(N)=N HAMNKKUPIHEESI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 210000002376 aorta thoracic Anatomy 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 1
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIEATEWHFDRYRU-UHFFFAOYSA-N bepridil Chemical compound C1CCCN1C(COCC(C)C)CN(C=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 UIEATEWHFDRYRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003665 bepridil Drugs 0.000 description 1
- 102000015005 beta-adrenergic receptor activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108040006818 beta-adrenergic receptor activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 239000005018 casein Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- 230000000536 complexating effect Effects 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009101 diabetic angiopathy Diseases 0.000 description 1
- 201000002249 diabetic peripheral angiopathy Diseases 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 description 1
- 150000001989 diazonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N dimethylpyridine Natural products CC1=CC=CN=C1C HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000005611 electricity Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- LBAQSKZHMLAFHH-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCOCC LBAQSKZHMLAFHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003810 ethyl acetate extraction Methods 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000003979 granulating agent Substances 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical group II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001034 iron oxide pigment Substances 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 210000002239 ischium bone Anatomy 0.000 description 1
- OWFXIOWLTKNBAP-UHFFFAOYSA-N isoamyl nitrite Chemical compound CC(C)CCON=O OWFXIOWLTKNBAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004922 lacquer Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 235000012204 lemonade/lime carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- SBGBSARAGZEWGI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-3-(trifluoromethyl)benzenecarboximidamide Chemical compound ON=C(N)C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 SBGBSARAGZEWGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 235000005152 nicotinamide Nutrition 0.000 description 1
- 239000011570 nicotinamide Substances 0.000 description 1
- 229960003966 nicotinamide Drugs 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 125000005010 perfluoroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 238000000247 postprecipitation Methods 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- GRJJQCWNZGRKAU-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;fluoride Chemical compound F.C1=CC=NC=C1 GRJJQCWNZGRKAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002040 relaxant effect Effects 0.000 description 1
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 description 1
- 210000003497 sciatic nerve Anatomy 0.000 description 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- JXAZAUKOWVKTLO-UHFFFAOYSA-L sodium pyrosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)(=O)OS([O-])(=O)=O JXAZAUKOWVKTLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003419 tautomerization reaction Methods 0.000 description 1
- FQFILJKFZCVHNH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[3-[(5-bromo-2-chloropyrimidin-4-yl)amino]propyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCCNC1=NC(Cl)=NC=C1Br FQFILJKFZCVHNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyridine hydrochloride Natural products C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 description 1
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 description 1
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 1
- 229910021654 trace metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 125000003258 trimethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 206010047302 ventricular tachycardia Diseases 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
- C07C259/02—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by halogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
- C07C259/12—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. N-hydroxyamidines
- C07C259/18—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. N-hydroxyamidines having carbon atoms of hydroxamidine groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及式(Ⅰ)所示新化合物、其药用酸加成盐、新化合物的制备方法，以及包含这些化合物或它们的药用酸加成盐作为活性成分的药物组合物，
其中
X代表卤素；
Z代表芳香基、吡啶基或其类似物；
R代表烷基或苯烷基或-A-N(R1)R2基，在后者中，
R1和R2各自独立代表氢或烷基；或R1和R2与相邻氮原子一起形成一个任选含有另外的氮、氧或硫原子的5～7元饱和杂环基，上述杂环基可任选为至少一个烷基所取代；
A代表直链或支链亚烷基，
另外，本发明涉及下式所示的一些新中间体
式(Ⅰ)所示化合物具有抗局部缺血效应。因此，它们可用于治疗局部缺血状态或疾病，例如心肌局部缺血(由诸如冠状动脉阻塞所诱发)。
Description
本发明涉及下式所示新的、生物活性羟肟酸衍生物
其中X代表卤素；Z代表芳香基、吡啶基等；R代表烷基或苯烷基或-A-N(R1)R2基团，在后者中，
R1和R2各自分别代表氢或烷基；或R1和R2与相邻氮原子一起形成
一个任选含有别的氮、氧或硫原子的5～7元饱和杂环基，上述
杂环基可任选被至少一个烷基取代；
A代表一个直链或支链亚烷基，本发明还涉及它们的药物学容许的酸加成盐和含有这些化合物的药物组合物。此外，本发明涉及上述化合物的一种制备方法并涉及哺乳动物、包括人在内的局部缺血状态或疾病的一种治疗方法。
卤素X代表氟、氯、溴或碘，优选的是包含X为氯的化合物。
芳香基团Z最好为苯基、苯烷基、取代苯基、取代苯烷基或萘基。上述取代基中苯基可以为1～3相同或不同的基团所取代，此等基团适当地是卤素、卤烷基、烷基、羟基、烷氧基、硝基、氨基、单或二烷基氨基基团。
“Z代表吡啶基等”一语表示吡啶基或其同系物，如甲基吡啶基或二甲基吡啶基。特别优选的是吡啶基；而3-吡啶基证明是最有利的。
上文和后文中，除非另外说明，作为R、R1和R2或作为取代基的烷基或烷氧基优选地包含1～8、适宜地1～6、最优1～4个碳原子。最优选的是甲基、乙基或正丙基。
因此，苯烷基在大多数情况下为苄基或苯乙基；而单和二烷基氨基优选的是分别为单C1-4烷基或二C1-4烷基。
卤烷基可包含一个或多个上述卤素或为全氟烷基基团。优选的是例如氯甲基、2-氯乙基或三氟甲基。
由R1、R2和相邻氮一起形成的杂环基优选的是哌啶子基、1-哌嗪基或吗啉代基团。这些基团可任选地为至少一个上述烷基所取代。因此，这些基团可以为诸如4-甲基哌嗪基或2，2-二甲基哌啶基。
亚烷基A可包含一个直链或支链，适宜的是此链包含1～8个碳原子，优选的是1～5个碳原子。1，2-亚乙基、1，3-亚丙基和1，4-亚丁基尤为有利。
式(I)所示所有化合物都是新的。用于其制备的起始原料的一部分已知而其余是新的。新的起始原料的制备方法在相应的实施例中予以描述。
结构类似于式(I)所示化合物的杀虫剂公开在出版于No.60.0008253(Kokai)的日本专利申请，还有结构类似于式(I)所示化合物的β-封闭试剂在欧洲专利说明书No.0,147,210中要求专利保护。
结构上，后一篇文献中公开的化合物不同于式(I)化合物，不同点在于一个CH2-CH(OH)-CH2-(2-羟亚丙基)部分存在于式(I)化合物的端基-NR1R2和分子的其余部分之间，而不是由A标记的未取代直链或支链亚烷基。欧洲专利0 417 210的说明书中描述的化合物是糖尿病的选择性β拮抗物，并可尤其用于治疗糖尿性血管病。
Beltrao，T.M.等人在他们的文章“O-甲基苯酰氨肟的制备和光谱研究”[An.Acad.Bras.Cienc.1978，(50)2，159-64]中，描述了式对-R1-C6H4-发-C(NH2)-NOR(R＝Me，R1＝H，Me，Cl，Br，NO2)的O-甲基苯酰氨肟的制备和光谱研究。所述的合成路线是常规的，开始时向取得的苯腈中加入羟胺，接着用Me2SO4进行O-甲基化。文中除描述了用红外光谱研究该反应产物的互变异构现象外，还描述了发现O-甲基苯酰氨肟对于Trypanosoma cruzi具有活性。先有技术在结构上最接近的相似化合物是经典的β-肾上腺素受体拮抗剂，更具体地是β阻滞剂芳氧丙醇胺衍生物族化合物。这些化合物经常在它们连接端基-NR1R2与分子的亚烷基部分具有仲羟基部分，该SAR研究清楚证明，这种亚结构对于它们的生物活性是基本的[这一方面请见如“综合药物化学”(C.Hansch编)，第3卷，“膜和受体”(J.C.Emmett编)，Pergamon出版社，1990，第199、200和206页]。必须指出，这一羟基的存在给这些化合物的结构引入了手性。
然而，经常要求药用化合物具有可能最简单的结构，使对其制备及生物研究容易进行。最近，研究人员正致力于寻找无手性分子，以避免过去几年由注册的官方机构对这些立体异构形式及其混合物要求进行越来越多的实验和费用高的研究。但是，根据上述β阻滞剂与EP 0 417 210专利说明书所列化合物在化学结构和生物学效应之间的相似性，可以预料，从后一个衍生物中省略羟基也将导致其生物活性的损失。
令人惊奇的是，我们已发现式(I)的化合物，即不含羟基官能团的具氨烷基的羟肟酸衍生物，具有治疗价值的生物学活性，因而可用作为药物中的活性成分。根据这一认识，本发明提供可以制备和进行生物评估的生物活性的化学物质，而不会遇到与其密切相关的光学活性化合物中出现的那些典型困难。
式(I)的化合物可以通过采用几个已知的方法予以制备。其中下述方法对要求专利保护的范围而言将不打算做任何限制地予以描述。
a)下式所示化合物或其酸加成盐在卤化氢存在下，用本身已知的重氮化试剂进行处理，其中Z和R与式(I)定义形式相同。
碱金属亚硝酸盐(例如亚硝酸钠或钾)或亚硝酸烷基酯(例如亚硝酸异戊酯或亚硝酸叔丁酯)，在卤化氢(例如盐酸、溴化氢等)存在下是有用的重氮化试剂。于温度-5℃-15℃之间进行反应之后，混合物最好搅拌10～60分钟直至暂时生成的重氮盐分解。
b)下式所示化合物
其中X和Z与式(I)定义相同，与下式所示化合物反应，
R-Y (IV)，其中R与上述定义相同，Y代表离去基团。此反应在酸结合剂存在下于室温进行。
c)式(V)或式(VI)所示化合物
Z-CH＝NOR (VI)，其中Z和R如上所定义，用适宜的卤化剂处理。
对式(V)的化合物卤化而言，诸如氯化亚砜、五卤化磷、卤化氧磷、光气、四氯化碳/三苯基膦、氟化氢/吡啶、二乙胺-硫-三氟化物等可用。此反应在高温进行，适宜的是在反应混合物的沸点进行。
对式(VI)化合物的卤化，元素卤(如氯或溴)、次卤酸盐(或酯)(例如次卤酸钠，次卤酸叔丁酯)或N-氯代琥珀酰亚胺、N-溴代琥珀酰亚胺等可用。此反应在有机溶剂例如氯仿或苯中，最好在室温进行。
d)另外，若要制备包含R为-A-N(R1)R2基团的化合物，而此化合物属于式(I)化合物的较狭窄的范围，可将一种式HN(R1)R2的胺，其中R1和R2如式(I)所定义，与下式所示化合物反应其中，Z、X、Y和A如上所定义。此反应在一种有机溶剂中进行。
如果需要，分别采用方法a)、b)、c)、d)的任何一种制备的式(I)的化合物，可采用本身已知的方法转变为药物学允许的酸加成盐。
我们对制备的化合物的研究表明，它们具有抗局部缺血效应。
再灌注(reperfusion)诱发心律不齐[心室心动过速(VI)和心脏震颤(VF)]在被麻醉的老鼠身上进行研究。心肌局部缺血是通过压迫左侧下行冠状动脉5分钟，停止压迫，而后再通过10分钟心脏再灌注而得出的。ECG得到持续监测，再灌注最初3分钟内在受试化合物影响下，VT和VF的平均持续时间的变化以及存活也得到测量。此受试化合物在压迫左侧下行冠状动脉前，以静脉内(i.v)剂量1mg/kg给药5分钟。使用例如实施例2和7的化合物时发现受试动物的存活率为100％。
这些化合物的血管弛缓效应在分离自兔子的胸主动脉上得到活体外观察[美国生理学杂志，257，1327～1333(1989)]。我们的结果总结于表1中。
表1
| 化合物编号 | 2 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 参考 |
| EC50(×10-5M) | 2.7 | 8.2 | 2.4 | 1.3 | 0.6 | 1.5 | 7.6 | 8.3 |
参考药片：Bepridil[欧洲药物杂志，.166，241～249(1989)]。
这些化合物的编号数是作为本专利申请相应实施例的号数。
此外，本发明的化合物在与糖尿病性血管病相关的并发症的治疗中的作用也得到了研究。活体内作用在老鼠身上，通过STZ诱发糖尿病状态下脉冲传导速率的变化，按如下所述予以测量。
马达的速率及分别作为混合型神经的坐骨神经和胫骨神经的敏感脉冲传导(分别表示为MCR或SCR)采用E.F.Stenley[实验神经病学，71，497～506(1981)，经P.De Koning和W.H.Gispen：Peptides8，415～412(1987)]改进的方法来测定。电生理测试在被麻醉的雄性Cr：Wistar老鼠身上于一月治疗期末尾以20mg/kg口服给药(p.o.)来进行。坐骨或胫骨神经则分别由缝合在神经附近的针电极以较低极限值所刺激，并记录跖肌的肌电(EMG)响应。五个EMG每个取平均值，结果存于计算机中。测量马达的等待时间和敏感组分。从两个刺激位置的距离与等待时间之差的比，可计算脉冲传导的速率。
患糖尿病的动物减少了的脉冲传导，由研究中的化合物按下面百分数值来复原：化合物编号 MCR校正(％) SCR校正(％)
2 100 100
7 48 64参考药品* 40 45
*50mg/kg氨基胍
本发明的这些活性化合物可主要通过口服或肠胃外途径给药，例如对成年男性日剂量1～10mg/kg。
对口服组合物的制备，可使用诸如乳糖或淀粉作为填充材料。明胶、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚乙烯基吡咯烷或淀粉胶是有用的粘结剂或成粒剂。虽然超支链淀粉、甲醛-酪素等也适合，土豆淀粉或微晶纤维素主要作为碎裂剂而加入。有用的抗粘结剂和润滑材料为滑石、胶态硅酸、硬脂精、硬脂酸镁或硬脂酸钙等。
片剂可以通过例如湿粒化然后压挤来制备。将活性化合物和赋形剂以及任意一部分碎裂添加剂混合，它们在适当的设备中与粘合剂的水溶液、醇溶液或水-醇溶液一起被粒化，然后将粒化物质干燥。而后其余碎裂剂、润滑剂及抗粘结辅助配合剂与干的颗粒混合并将此混合物挤压成药片。为帮助给药，此片剂可以任选带有凹槽。片剂还可直接通过从活性组分和适当的辅助配合剂的混合物中挤压来制备。如若需要，片剂可通过采用通常制备药剂所使用的添加剂例如稳定剂、增味剂和染料如糖、纤维素衍生物(甲基-或乙基纤维素、羧甲基纤维素钠等)、聚乙烯基吡咯烷酮、磷酸钙、碳酸钙、食用染料、食品染料漆、芳化剂、铁氧化物颜料等等而转变成糖衣药丸。
对胶囊的制备，可将包含活性组分和辅助配合剂的混合物充填到胶囊内。
对于肠胃外给药，此组合物要制成可注射的溶液，要制备此溶液，活性组分就要在任选的加溶剂，例如聚氧乙烯山梨聚糖单月桂酸酯，单油酸酯或单硬脂酸酯(Tween 20，Tween 60或Tween 80)存在下，溶解于蒸馏水/或各种有机溶剂中。此外，注射液可以包含各种辅助配合剂，例如保护剂，诸如苄醇、对羟基苯甲酸甲酯或丙酯，benzalkomium chloride或硼酸汞苯酯等；也包含抗氧化剂，例如抗坏血酸、生育酚、焦硫酸钠和任选的配合物形成物质，例如络合痕量金属的乙二胺四乙酸；此外，还包含pH调节剂和缓冲剂以及任选常用的局部麻醉剂例如利度卡因盐酸盐。在将包含本发明组合物的可注射溶液充灌入安瓿瓶之前，将溶液过滤，灌充后，杀菌。
本发明还涉及一种治疗局部缺血状态或疾病的方法。此方法包含对病人用治疗有效剂量的式(I)所示活性化合物或其药用酸加成盐进行给药。
本发明还涉及一些新的式(II)所示中间体，其中优选的是下述中间体：N-(3-哌啶子基-1-丙氧基)-3-吡啶甲脒N-甲氧基-3-吡啶甲脒N-(3-吗啉代丙氧基)-3-吡啶甲脒N-(2-哌啶子基乙氧基)-3-吡啶甲脒N-[3-(1-哌啶基)-丙氧基]-3′-(三氟甲基)苄脒N-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-丙氧基]-3-吡啶甲脒N-(2，2-二甲基-3-哌啶子基丙氧基)-3-吡啶甲脒和这些化合物的酸加成盐。
本发明通过下面非限制性实施例更详细地予以说明。
实施例1
N-苄氧基-3-吡啶甲亚氨酰氯盐酸盐的制备
A)将在27.4ml浓盐酸和73ml水的混合物中，包含有6.38g(26.7mmol)N-苄氧基-3-吡啶甲脒盐酸盐的溶液冷至5℃，滴加入溶于13ml水的2.29g(33.2mmol)亚硝酸钠溶液。此混合物在此温度再搅拌30分钟。分层后，往此混合物中加50ml氯仿，加入固体碳酸钠碱化至pH8～9。然后分离氯仿相，水相再用每次50ml氯仿萃取两次，然后将合并的氯仿溶液用10ml饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥并蒸发。
所得残渣(5.49g，79％)溶于55ml异丙醇，加入10ml 2.1M氯化氢的异丙醇溶液，得到产物的盐酸盐，产率为3.88g(51％)，m.p.：146～151.5℃(从甲醇/乙醚中重结晶)。1H-NMR(DMSO)：9.1-8.8(宽峰，1H，NH+)，9.07(d，1H)，8.90(dd，1H)，8.56
(m，1H)，7.9(dd，1H 吡啶2-6-4-5)，7.5-7.3(m，5H Ph)，5.38(s，2H
CH2)ppm.13C-NMR(DMSO)：146.4，142.3，139.2，129.8，125.8(吡啶2-6-4-3-5)，
133.0[C(Cl)＝NO]，135.9，128.5，128.3，128.2(Ph)，77.3(CH2)ppm.元素分析 C13H11NOCl.HCl：计算值： C55.1；H4.3；N9.9；Cl25.0％；实测值： C55.0；H4.2；N10.1；Cl25.2％.
B)2.38g(10mmol)N-(苄氧基)烟酰胺(Beilstein 22/V，第120页)在20ml亚硫酰氯中回流煮沸2小时。蒸去过量亚硫酰氯，残渣用异丙醇重结晶得到1.75g(62％)所需产物，其物理特性与方法A)制备的产物相同。
实施例2
N-(3-哌啶子基丙氧基)-3-吡啶甲亚氨酰氯二盐酸盐的制备
A)10ml蒸馏水和4.36 ml浓盐酸的混合物冷至0℃后，于搅拌下加入2g(7.62mmol)N-(3-哌啶子基-1-丙氧基)-3-吡啶甲脒。往此黄色溶液中于-5℃，在30分钟内，滴加溶于10ml水中的2.7g(3.81mmol)亚硝酸钠溶液。在-5℃，将此浅绿色溶液搅拌1.5小时后，在冷却下加入1N氢氧化钠水溶液，将溶液pH值调至10，然后此溶液用40ml氯仿萃取三次。有机相用20ml水洗涤，无水硫酸钠干燥并蒸发。残渣用柱色谱纯化(Merck Kieselgel 60；淋洗剂：氯仿/甲醇1∶1)得到1.7g(79.2％)相应于标题化合物的碱。
标题的盐酸盐是从碱，通过加入氯化氢的乙醇溶液来予以制备。m.p.：165～167℃。IR(KBr)γcm-1：3015，2945，2617，2515，2088，1982，1600，1570，1437，2402，
1200，1060，988，912，808.1H-NMR(DMSO-d6)：9.0(dd，1H，Ar-H)，8.8(dd，1H，Ar-H)，8.3(dd，1H，Ar-H)，
7.7(ddd，1H，Ar-H)，4.41(t，2H，-OCH2)，3.41-1.37(m，12H)，1.8
(五重峰，2H，-OCH2CH2CH)ppm.13C-NMR(DMSO-d6)：148.5(d，Ar)，144.7(d，Ar)，136.4(d，Ar)，133.5(s，C-Cl),
128.6(s，Ar)，124.2(d，Ar)，72.5(t，OCH2)，52.4(t，CH2-N)，51.4(t，
N-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2)，22.6(t，O-CH2-CH2-CH2)，21.6(t，
N-CH2-CH2-CH2-CH2)，20.8(t，N-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2)ppm.
上述起始原料可用下述方法制备：
2.86g(51.06mmol)氢氧化钾溶于20ml无水乙醇，于搅拌下分批加入6.45g(47.0mmol)3-吡啶甲酰胺肟。溶解后，滴加溶于5ml乙醇的7.7g(47.66mmol)的1-(3-氯丙基)哌啶溶液。反应9小时后，滤除氯化钾沉淀，乙醇溶液用活性炭脱色并蒸发。蒸发残渣溶于100ml氯仿后，用每次100ml N氢氧化钠溶液洗三次，然后用50ml水洗。有机相分离后，用硫酸钠干燥并蒸发。油状残渣在冷却时成为结晶。此结晶用大约20ml乙醚消化，过滤，干燥，得到beige产物，产率4.8g(38.9％)。IR KBrγcm-1：3422，3107，2937，2870，2819，1640，1479，1391，1309，1194，
1123，1059，1042，982，916.1H-NMR(DMSO-d6)：8.85(dd，1H，J1＝1，8Hz，J2＝0.8Hz，Ar(2)H)，8.58(dd，
1H，Ar(6)H)，8.01(dt，1H，Ar(4)H)，7.40(ddd，1H，Ar(5)H)，6.16(宽峰，
2H，NH2)，4.00(t，2H，J＝6.6Hz，OCH2)，2.43(m，2H，重叠，
OCH2CH2N)，2.33(m，4H，-N-CH2CH2CH2CH2CH2)，1.77(五重峰2H，
OCH2CH2CH2)，1.48(m，4H，-N-CH2CH2CH2CH2)，1.40(m，2H，
-N-CH2CH2CH2CH2CH2)ppm.13C-NMR(DMSO-d6)：149.9(d，Ar)，149.0(s，C-NH2)，146.6(d，Ar)，133.1(d，
Ar)，128.3(s，Ar)，123.1(d，Ar)，49.9(t，OCH2)，55.3(t，OCH2CH2CH2)，
53.9(t，OCH2CH2CH2-N-CH2)，26.1(t，OCH2CH2)，25.4(t，
-N-CH2- CH2CH2CH2CH2)，24.0(t，-N-CH2CH2CH2CH2)ppm.
B)5.49g(0.04mol)烟酸偕胺肟(Beilstein E III/IV
22，第439页)于搅拌下，加入到在30ml乙醇中包含2.24g(0.04mol)氢氧化钾的溶液中，完全溶解后，用15分钟时间滴加3.93ml(6.3g，0.04mol)1-氯-3-溴丙烷。反应混合物回流煮沸6小时后冷却，滤除无机盐沉淀，溶液于减压下蒸发。残渣溶于100ml氯仿，用50ml 2N氢氧化钠溶液洗涤，然后50ml水洗，硫酸钠干燥，溶剂蒸发。
油状残渣于-5℃溶在80ml蒸馏水和23ml 37％盐酸的混合液中。在同样温度下，往此溶液中滴加溶于60ml水的13.79g(0.2mol)亚硝酸钠溶液，然后此反应混合物于-5℃再搅拌2小时。加入150ml氯仿和200ml氢氧化钠水溶液并萃取。有机相用50ml水洗涤，硫酸钠干燥，溶剂蒸发。
所得式(VII)的化合物(其中Z＝3-吡啶基，Y＝X＝Cl，A＝(CH2)3)溶于100ml苯，冷至-10℃。于搅拌下滴加7.91ml(6.81g，0.08mol)哌啶，此混合物回流煮沸8小时后冷却，滤除固体盐酸哌啶沉淀，并用苯彻底洗涤。滤液用每次200ml 3N盐酸水溶液萃取两次，合并的水相通过加入4N氢氧化钠水溶液变成碱性直至pH为10，而后用每次150ml氯仿萃取两次，合并的氯仿相用硫酸钠干燥、过滤，溶剂蒸发。
棕色油状残渣用柱色谱(Merck Kieselgel 60，淋洗剂：氯仿/乙醇1∶1)纯化得到4.81g(42.7％)的碱，此碱按实施例3A所述转变成二盐酸盐。
实施例3
N-甲氧基-3-吡啶甲亚氨酰氯盐酸盐的制备
A)将在3.7ml浓盐酸和36 ml水的混合液中包含2.5g(13.3mmol)N-甲氧基-3-吡啶甲脒盐酸盐的溶液冷至5℃，然后滴加溶于6.5ml水的1.14g(16.4mmol)亚硝酸钠溶液，并于同样温度下再搅拌30分钟。
分层后往此混合物中加入30ml氯仿后，再通过加入固体碳酸钠将pH值调至8～9，分离氯仿相，水层再用30ml氯仿萃取，合并的氯仿层用10ml饱和盐水洗涤，硫酸钠干燥，溶剂蒸发。
所得重为1.9g的残渣溶于10ml异丙醇并加入5.2ml 2.1M氯化氢的异丙醇溶液，得到标题所示盐酸盐，产率为1.06g(36％)，m.p.：136～139℃。1H-NMR(DMSO)：11.5(宽峰，1H，NH+)，9.06(d，1H)，8.91(dd，1H)，8.59(m，
1H)，7.93(dd，1H吡啶2-6-4-5)，4.1(s，3H，CH3)ppm.13C-NMR(DMSO)：145.7，142.1，139，7，129.8，126.0(吡啶2-6-4-3-5)，
132.2[C(Cl)＝NO]，63.5(CH3)ppm.
上述起始原料按下述方法制备：
将包含6.85g(0.05mmol)3-吡啶甲偕胺肟、3.37g(0.06mol)氢氧化钾，3.15ml(7.18g，0.051mol)碘甲烷和100ml乙醇的混合物于室温搅拌3小时。溶剂蒸发后，残渣溶于100ml水，用每次100ml乙酸乙酯萃取三次，合并的有机相用100ml 1N氢氧化钠水溶液洗涤，然后用每次50ml盐水洗两次，硫酸钠干燥，溶剂蒸发。
所得残渣(3.5g)溶于50ml乙醚，活性炭脱色而后再蒸发得3.14g(42％)固体产物，m.p.：49～56℃。
此粗产物溶于30ml异丙醇后，加入9.8ml 2.1M氯化氢的异丙醇溶液，得到盐酸盐，而后重结晶得到3.38g(36％)目标盐酸盐，m.p.：158～164℃(甲醇/乙醚重结晶)。
B)用30分钟往溶于30ml氯仿的2.72g(20mmol)O-甲基-烟碱乙醛肟溶液中以低流速导入氯气，混合物蒸发至干，残渣用异丙醇重结晶得到标题盐酸盐，产率2.4g(58％)，其物理特性与方法A)制备的产物相同。
实施例4
O-(3-二乙氨基丙基)-3-吡啶肟酰氯盐酸盐
9.5g(37.9mmol)N-(3-二乙氨基丙氧基)-3-吡啶甲脒，于搅拌下加入到65ml蒸馏水和21.7ml浓盐酸的混合物中，冷至0℃。于-5℃用50分钟时间往此黄色溶液中滴加溶于54ml蒸馏水的13.08g(189.5mmol)亚硝酸钠溶液，然后此反应混合物于-5℃搅拌2小时。再通过加入2N氢氧化钠溶液将溶液的pH值调至11，此混合物用每次70ml氯仿萃取三次，有机相用30ml水洗、硫酸钠干燥、溶剂蒸发。残渣用柱色谱纯化(吸附剂：Merck Kieselgel 60；淋洗剂：氯仿/甲醇1∶1)所得产率为5.17g(50.6％)的碱通过加入氯化氢的甲醇溶液转变成标题盐酸盐。m.p.152～153℃，IR(KBr)γcm-1：3044，2937，2752，2533，2658，2492，1587，1477，1416，1055，
1022，976，f397，816，704.1H-NMR(DMSO-d6)：11.1(宽峰，1H)，9.0(dd，1H，Ar-H)，8.7(dd，1H，Ar-H
J1＝5.3 Hz，J2＝1.5Hz)，8.18(dt，1H，Ar-H，J＝8.7Hz，J2＝J3＝1.5Hz)，7.53
(dd，1H，Ar-H)，4.45(t，2H，J＝6.2Hz，OCH2)，3.1(m，2H，CH2CHX-N)，
3.1(m，2H，CH2CH3)，2.2(m，2H，OCH2-CH2)，1.23(t，3H，J＝7.2Hz，
CH3)ppm.13C-NMR(DMSO-d6)：151.4(d，Ar)，147.1(d，Ar)，134.6(s，C-Cl)，134.4(d，
Ar)，127.2(s，Ar)，123.6(d，Ar)，72.2(t，OCH2)，46.7(t，CH2N)，45.8(t，
N-CH2-CH3)，22.5(t，CH2-CH2-CH2)；8.1(q，CH3)ppm.
实施例5
O-(3-吗啉代丙基)-3-吡啶羟肟酰氯二盐酸盐
2.5g(945mmol)N-(3-吗啉代丙氧基)-3-吡啶甲脒，于搅拌下加入到15ml蒸馏水和5.41ml浓盐酸的混合液中，并冷至0℃。于-5℃用30分钟时间往此黄色溶液中滴加溶于15ml水的3.26g(47.25mmol)亚硝酸钠溶液。此反应混合物于-5℃搅拌2小时。然后通过加入2N氢氧化钠溶液将溶液pH值调至11，此溶液用每次5ml氯仿萃取三次。有机相用30ml水洗，硫酸钠干燥，溶剂蒸发。往蒸发残渣中加入氯化氢的乙醚溶液，直至pH＝2，得到2.42g(71.8％)标题二盐酸盐，m.p.196～200℃。IR(KBr)γcm-1：3017，2483，2095，1630，1574，1551，1480，1350，1281，1111，
1083，980，808，714，675.1H-NMR(DMSO-d6)：11.4(宽峰，1H)，11.15(宽峰，1H)，9.12(d，1H，J＝1.5
Hz)，8.92(dd，1H，J1＝5.3Hz，J2＝5.3Hz)8.60(dt，1H，J＝8.7Hz，
J2＝J3＝1,5Hz).7.91(dd.1H，J1＝8.7HZ，J2＝5.3Hz)，4.44(t，2H，OCH2)，
3.9(m，4H，N-CH2-CH2-O)，3.44(d，2H，J＝12.2Hz，N-CH2-CH2-O，equ)，
3.3-3.0(m，2H，N-CH2-CH2-O，ax.)，3.3-3.0(m，2H，CH2-CH2-N)，2.3(m，
2H，CH2-CH2-CH2)ppm.13C-NMR(DMSO～d6)：146.6(d，Ar)，143.0(d，Ar)，139.3(d，Ar)，133.3(C-Cl)，
129.7(s，Ar)，125.7(d，Ar)，72.8(t，OCH2)，62.9(td，N-CH2-CH2-O)，52.6
(t，CH2-CH2-N)，50.7(t，N-CH2-CH2-O)，22.6(t，O-CH2-CH2-CH2-N)
ppm元素分析 C13H18N3O2.2HCl：计算值： C 43.8；H 5.65；N 11.78％；实测值； C 44.4；H 5.7；N 11.9％.
上述起始原料按下述方法制备：
12.89g(0.094mol)3-吡啶乙醛肟于搅拌下加入到溶于40ml乙醇的5.72g(0.102mol)氢氧化钾溶液中，全溶后，往此反应混合物中滴加溶在10ml乙醇中的15.6g(0.0953mol)1-(3-氯丙基)吗啉，回流煮沸9小时。滤除氯化钾沉淀，滤液用活性炭脱色并蒸发。残渣溶于200ml氯仿，此溶液用每次100ml 1N氢氧化钠溶液洗三次，再用每次100ml水洗三次，有机相用硫酸钠干燥并过滤，滤液蒸发，残渣用柱色谱纯化(吸附剂：Merck Kieselgel 60；淋洗剂：氯仿/甲醇5∶1)，纯化了的碱用乙醚重结晶得到产率3.6g(14.49％)，m.p.61～63℃。1H-NMR(DMSO-d6)：8.85(d，1H，J＝1.5Hz，Ar)，8.62(dd，1H，J1＝5.3Hz，
J2＝1.5Hz，Ar)，7.94(dt，1H，J＝8.7Hz，J2＝J3＝1.5Hz，Ar)，7.31(dd，1H，
J1＝8.7HZ，J2＝5.3HZ，Ar)，4.96(宽峰s，2H，NH2)，4.16(t，2H，J＝6.5HZ，
＝N-O-CH2)，3.70(t，4H，N-CH2-CH2-O)，2.48(t，2H，J＝6.5Hz，
重叠，N-O-CH2-CH2-CH2-N)，2.47(m，4H，-N-CH2-CH2-O)，1.92(m，
2H，O-CH2-CH2-CH2-N)ppm.13C-NMR(DMSO-d6)：150.7(d，Ar)，149.35(s，C-NH2)，147.0(d，Ar)，133.4
(d，Ar)，128.5(s，Ar)，123.3(d，Ar)，72.0(t，＝N-O-CH2)，66.9)t，
N-CH2-CH2-O)，55.8(t，-O-CH2-CH2-N)，53.7(t，N-CH2-CH2-O)，26.3(t，
N-O-CH2-CH2)ppm.
实施例6
O-(2-哌啶子基乙基)-3-吡啶羟肟酰氯盐酸盐
2.6g(10.47mmol)N-(2-哌啶子基乙氧基)-3-吡啶甲脒，于搅拌下加入到17ml蒸馏水和6ml浓盐酸的混合物中，冷至0℃。然后于-5℃用30分钟时间滴加溶于15ml蒸馏水的3.62g(52.45mmol)亚硝酸钠溶液，通过加入2N氢氧化钠溶液将溶液pH值调至11，此混合物用每次50ml氯仿萃取三次，有机相用30ml水洗，硫酸钠干燥并蒸发。重1.38g(49.23％)的蒸发残渣通过加入氯化氢的甲醇溶液，转变成标题盐酸盐，m.p.：149～150℃(从乙醇中重结晶)。IR(KBr)γcm-1：3433，2945，2633，2540，1587，1450，1414，1271，1059，1038，
1007，954，920，822，706.1H-NMR(DMSO-d6)：11.12(宽峰s，1H)，9.03(d，1H，J＝1.5Hz，Ar)，8.72(dd，
1H，J1＝5.3Hz，J2＝1.5Hz)，8.20(dt，J＝8.7Hz，J2＝J3＝1.5Hz，Ar)，7.52
(dd，1H，J1＝8.7Hz，J2＝5.3Hz，Ar)，4.38(t，J＝5.0Hz，OCH2)，3.48(t，
J＝5.0HZ，重叠CH2-CH2-N)，3.5-3.0(m，4H，4-CH2-CH2CH2)，
2.0-1.6(m，4H，N-CH2-CH2CH2)，1.20(m，ax.，H，N-CH2CH2CH2)ppm13C-NMR(DMSO-d6)：151.6(d，Ar)，147.3(d，Ar)，135.8(s，C-Cl)，134.5(d，
Ar)，127.6(s，Ar)，123.6(d，Ar)，69.7(t，OCH2)，53.9（t，CH2-CH2N)，52.2
(t，N-CH2-CH2CH2)，22.0(t，N-CH2-CH2CH2)，20.9(t，N-CH2-CH2CH2)
ppm元素分析 C13H18N3OCl.HCl：
计算值： C 51.33；H 6.30；N 13，81％；
实测值： C 51.4；H 6.3；N 13.8％.
上述起始原料按下述方法制备：
于搅拌下将6.45g(47.0mmol)3-吡啶甲脒溶在120.4ml 0.83 N氢氧化钾的乙醇溶液中，于搅拌下加入8.65g(47.0mmol)1-(2-氯乙基)哌啶盐酸盐，然后此反应混合物回流煮沸4小时。滤除氯化钾沉淀，滤液用活性炭脱色并蒸发。残渣溶于100ml氯仿中，此有机溶液用每次100ml1N氢氧化钾溶液洗三次，然后用50ml水洗。有机相用硫酸钠干燥并蒸发。残渣用柱色谱纯化(吸附剂：Merck Kieselgel 60；淋洗剂：氯仿/甲醇3∶1)，纯化了的产物用乙醚重结晶得到2.69g(23.5％)目标产物，m.p.：81～83℃(从乙醚中重结晶)。1H-NMR(DMSO-d6)：8.86(d，1H，J＝1.5Hz，Ar)，8.60(dd，1H，J1＝5.3Hz，
J2＝1.5Hz，Ar)，7.93(dt，1H，J＝8.7Hz，J2＝J3＝1.5Hz，Ar)，7.28(dd，1H，
J1＝8.7Hz，J2＝5.3Hz，Ar)，5.16(宽峰s，2H，NH2)，4.23(t，2H，J＝5.9Hz，
＝N-O-CH2)，2.70(t，2H，J＝5.9Hz，O-CH2-CH2-N)，2.48(m，4H，N-CH2-CH2-CH2)，
1.57(m，4H，-N-CH2-CH2-CH2)，1.43(m，2H，N-CH2-CH2-CH2)
ppm.13C-NMR(DMSO-d6)：150.6(d，Ar)，149.8(s，C-NH2)，147.1(d，Ar)，133，4(d，
Ar)，128.6(s，Ar)，123.2(d，Ar)，71.3(t，＝N-O-CH2)，54.9(t，
-O-CH2-CH2-N-CH2)，25.8(t，-N-CH2-CH2-O)，24.15(t，-N-CH2-CH2-CH2)
ppm.实施例7
O-(3-哌啶子基丙基)-3-硝基-苄肟酰氯盐酸盐的制备
3.22g(10.5mmol)N-(3-哌啶子基丙氧基)-3-硝基苄脒于搅拌下加入到15ml蒸馏水和15ml浓盐酸的混合物中，冷至0℃，然后，于-5℃，用30分钟时间往此反应混合物中滴加溶于10ml水的3.62g(52.05mmol)亚硝酸钠溶液。通过加入2N氢氧化钠溶液将溶液的pH值调至10。然后用每次50ml氯仿萃取三次，有机相用30ml水洗，硫酸钠干燥并蒸发。蒸发残渣用柱色谱纯化(吸附剂：Merck Kieselgel60；淋洗剂：氯仿/甲醇1∶1)，所得重1.7g(49.7％)的碱通过加入氯化氢的乙醚溶液转变为标题盐酸盐，m.p.：173～175℃。IR(KBr)γcm-1：3420，2926，2953，2649，2546，1614，1591，1533，1452，1354，.
1295，1252，1049，994，733.1H-NMR(DMSO-d6)：10.75(宽峰s)，8.51(t，J1＝J2＝1.9Hz，Ar)，8.40，8.25
(dd，2H，J1＝8.1Hz，J2＝1.9Hz)，7.81(t，J1＝J2＝8.1Hz)，4.44(t，J＝6.2Hz)，
3.45(m，2H，CH2NCH2)，3.15(m，2H，CH2NCH2)，2.85(m，2H，
CH2-NCH2)，2.25(m，2H，OCH2CH2CH2N)，2.0-1.6(m，5H)，1.4(m，1H，
N-CH2CH2CH2CH2CH2)ppm.13C-NMR(DMSO-d6)：147.1(s，Ar)，134.9，132.9(s，C-Cl)，134.9(s，Ar)，
132.7，130.5(d，Ar)，125.3(d，Ar)，121.0(d，Ar)，72.7(t，OCH2)，52.6(t，
CH2-N)，51.6(t，N-CH2CH2CH2CH2CH2)，22.9，21.2(t，OCH2CH2)，
22.9，21.2(t，N-CH2CH2CH2CH2CH2和OCH2-CH2)，22.0(t，
N-CH2CH2CH2CH2CH2)ppm.
实施例8
N-[3-(1-哌啶基)丙氧基]-3′-(三氟甲基)亚氨苄氯盐酸盐的制备
往在10ml蒸馏水和10ml浓盐酸混合液中包含有4g(11.0mmol)N-[3-(1-哌啶基)丙氧基]-3′-(三氟甲基)苄脒盐酸盐的溶液中于-5℃和搅拌下，滴加2.07ml40％亚硝酸钠水溶液。此反应混合物于-5℃搅拌，然后每2小时再每次加入1ml上述亚硝酸钠溶共三次。再搅拌4小时后，过量试剂用脲分解，此溶液用35ml水稀释并用每次35ml乙醚萃取二次。水相加入4N氢氧化钠溶液碱化，并用乙酸乙酯每次40ml萃取三次。有机相用每次20ml水洗三次。每次30ml缓冲溶液(pH＝5)洗4次，然后用20ml饱和盐水洗涤，硫酸钠干燥并蒸发。残渣通过加入氯化氢的甲醇溶液来转变成标题化合物，产率为2.56g(60％)，m.p.：124～129℃(从乙酸乙酯中重结晶)。IR(KBr)γcm-1：3425(宽峰)，2941，2648，2548，1333，1244，1165，1123，1072，
995，984，802，709，698.1H-NMR(DMSO-d6)：11.0(1H，宽峰，NH)，8.13(1H，d，J＝8.0Hz)，8.05(1H，
s)，7.92(d，1H，J＝8Hz)，7，76(t，1H，J＝8Hz)，Ar)，4.40(t，2H，J＝6Hz)，
OCH2)，3.50-3.35(m，2H)，3.2-3.0(m，2H)，2.95-2.75(m，2H，3xNCH2)，
2.35-2,15(m，2H，CH2)，2.0-1.6(m，5H)，1.5-1.25(m，1H，3xCH2/哌
啶)ppm.13C-NMR(DMSO-d6)：135.4[C(Cl)＝NO]，132.5，130.7，130.1，129.4(q，J＝32
Hz)，127.4(q，J＝3.5 Hz)，122.8(q，J＝3，8Hz，Ar)，123.5(q，1＝270，8Hz，
CF3)，72.6(OCH2)，52.7，51.6(2xNCH2)，22.9，22.0，21.2(3xCH2)ppm.元素分析 C16H20N2OF3Cl.HCl：计算值： C49.88；H5.49；N7.27％；实测值： C49.8；H5.6；N7.6％.
上述起始原料按下述方法制备：
将在100ml乙醇中包含8.0g(40mmol)3-(三氟甲基)苄胺肟，4.68g(29.0mmol)N-(3-氯丙基)哌啶和1.68g(29.8mmol)氢氧化钾的溶液，回流煮沸2.5小时。滤除氯化钾沉淀后，滤液于减压下蒸发至干。残渣用水重结晶、过滤、水洗、干燥。所得产率为11.1g(86％)熔点53～62℃的粗碱，溶于22ml乙酸乙酯并用7.8ml 4.3M氯化氢的甲醇溶液酸化。蒸发后，产物用纯净乙酸乙酯重结晶得到6.1g(42.5％)目标化合物。(IR KBr)γcm-1：3412，3082(宽峰)，2949，1655，1325，1171，1121，1072，986，
920，905，808，700.1H-NMR(DMSO-d6)：8.00(s，1H)，7.98(d，1H，J＝8.0Hz)，7,75(d，1H，J＝8.0
Hz)，7.62(t，1H，J＝8.0Hz，Ar)，6.23(s，2H，NH2)，3.98(t，2H，J＝6Hz，
OCH2)，2.45-2.25(m，6H，3xNCH2)，1.79(五重峰，2H，J＝7Hz，CH2)，1.6-
1.3(m，6H，3xCH2/哌啶)ppm.13C-NMR(DMSO-d6)：149.6[C(NH2)＝NO]，133.4，129.5，129.1，128.8(q，
J＝32Hz)，125.5(q，J＝3.5HZ)和121.9(q，J＝3.8Hz，Ar)，123.9(q，
J＝270.8Hz，CF3)，70.8(OCH2)，55.1，53.8(2xnCH2)，26.0，25.3，23.9
(3xCH2)ppm.元素分析 C16H22N3OF3.HCl：计算值： C 52.53；H6.34；N11.49％；实测值： C 52.1；H6.3；N11.2％.
实施例9
N-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-丙氧基]-3-吡啶甲亚氨酰氯三盐酸盐的制备
1.5g(5.4mmol)N-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-丙氧基]-3-吡啶甲脒于搅拌下加入到包含10ml水和10ml浓盐酸的混合液中，冷至0℃。于-5℃用30分钟时间往此黄色溶液中滴加溶在5ml蒸馏水中的1.86g(0.027mol)亚硝酸钠溶液。此反应混合物于-5℃搅拌1.5小时，加入2N氢氧化钠溶液将溶液pH值调至10，用每次50ml氯仿萃取3次。有机相用30ml水洗，硫酸钠干燥并蒸发。残渣溶于乙酸乙酯，加入氯化氢乙醚溶液直至pH为2沉淀出标题化合物。沉淀过滤，乙醚洗涤，在活性炭脱色后用80ml乙醇重结晶，得到标题三盐酸盐，产率为1.0g(45.7％)。1H-NMR(DMSO-d6)：9.06(d，1H，J＝1.6Hz，Ar)，8.80(d，1H，J＝4.9Hz，Ar)，
8.36(dt，1H，J1＝8.2Hz，J2＝J3＝1.6Hz，Ar)，7.72(dd，1H，J1＝8.2Hz，
J2＝4.9Hz，Ar)，4.43(t，2H，7＝6.3Hz，OCH2)，3.65(宽峰，8H，
NCH2CH2)，3.3(t，2H，J＝7.8Hz，CH2CH2CH2N)，2.84(s，3H，CH3)，2.30
(m，2H，CH2CH2CH1)ppm.13C-NMR(DMSO-d6)：149.0(d，Ar)，145.01(d，Ar)，136.9(d，Ar)，133.9(s，
C＝N)，128.7(s，Ar)124.7(d，Ar)，72.4(t，OCH2)，52.4(t，CH2-N)，49.2，
47.8(t-N-CH2-CH2N)，41.7(q，N-CH3)，22.9(t，CH2CH2CH2)ppm.
上述起始原料可按下述方法制备：
2.74g(0.02mol)3-吡啶乙醛肟加入到溶于30ml乙醇的1.24g(0.022mol)氢氧化钾溶液中。待溶解后，往此反应混合物中用大约10分钟时间滴加入溶在10ml乙醇中的3.15g(0.02mol)N-甲基-N′-(3-氯丙基)哌嗪。此混合物搅拌回流11.5小时。滤除氯化钾沉淀，滤液用活性炭和硅藻土助滤剂脱色，然后在旋转蒸发仪上蒸发。残渣溶于100ml氯仿，用每次30ml 2N氢氧化钠溶液洗两次，再用30ml水洗，有机相用硫酸钠干燥并蒸发。残渣用柱色谱纯化(吸附剂：MerckKieselgel 60；淋洗剂：氯仿、甲醇和浓氢氧化铵比例为30∶5∶0.2的混合物)，得到1.72g(31.0％)产物。IR(KBr)γcm-1：3387，2947，2802，1730，1639，1450，1389，12S3，1242，1194，
1150，1083，814，710.1H-NMR(DMSO-d6)：8.85(d，1H，J＝2.0Hz，Ar)，8.61(dd，m，J1＝4.9Hz，
J2＝2.0Hz，Ar)，7.95(dt，1H，J1＝7.7Hz，J2＝J3＝2.0Hz，Ar)，7.29(dd，1H，
J1＝7.7Hz，J2＝4.9Hz，Ar)，5.1(bs，2H，NH2)，4.15(t，2H，J＝6,4Hz，
OCH2)，2.5(m，10H，J＝5.9Hz，-OCH2-CH2CH2，2xNCH2-CH2N)，2.27
(s，3H，(CH3)，1.95(m，2H，-CH2-CH2CH2)ppm.13C-NMR(DMSO-d6)：150.5(d，Ar)，149.3(s，C＝N)，146.9(d，Ar)，133.3(d，
Ar)，128.5(s，Ar)，123.1(d，Ar)，72.0(t，OCH2)55.2(t，OCH2CH2CH2)，
54.9(t，2xNCH2CH2N)，53.0(t，2xNCH2CH2N)，45.9(q，N-CH3)，26.5(t，
-OCH2-CH2CH2)ppm.
实施例10
O-(2，2-二甲基-3-哌啶子基丙基)-3-吡啶甲肟酰氯的制备
往在30ml 1∶1浓盐酸和水的混合物中包含2.23g(7.63mmol)N-(2，2-二甲基-3-哌啶子基丙氧基)-3-吡啶甲脒的溶液中，于0℃滴加溶在10ml水中的2.63g(38.2mmol)亚硝酸钠溶液。此反应混合物在同样温度下再搅拌2小时，然后加入2N氢氧化钠将溶液pH值调至12，此混合物用每次30ml氯仿萃取两次。有机相用30ml水洗，硫酸钠干燥并蒸发。油状残渣(1.83g)用柱色谱纯化得到淡黄色油状标题化合物，产率1.62g(68.5％)。IR(KBr)γcm-1：3433，2934，2783，1583，1475，1416，1271，1157，1113，1055，
1034，1003，914，860，806，704.1H-NMR(CDCl3)：9.06(1H，dd，J1＝2.4 Hz，J2＝1.0Hz，吡啶2-H)，8.61
(1H，dd，J1＝14.8Hz)，J2＝1.7Hz，吡啶6H)，8.08(1H，ddd，J1＝8.1Hz，
J2＝2.4Hz，J3＝1.7Hz，吡啶4-H)，7.30(1H，ddd，J1＝8.1Hz，J2＝4.8Hz，
J3＝1.0Hz，吡啶5H)，4.14(2H，s，OCH2)，2.46(4H，t，J＝4.9Hz，
哌啶)，2.18(2H，s，CH2N)，1.55(4H，m，哌啶)，1.37(2H，m，
哌啶)，0.94(6H，s，CH3)ppm.
上述起始原料可用下述方法制备：
2.74g(0.02mol)吡啶-3-偕胺肟于搅拌下加入到溶于40ml无水乙醇的2.46g(0.044mol)氢氧化钾溶液中。溶解后，分批添加4.52g(0.02mol)1-(2，2-二甲基-3-氯丙基)-哌啶盐酸盐，然后再加入10ml乙醇。此多相混合物回流煮沸11小时，滤除固体沉淀，用乙醇洗涤，溶液蒸发。残渣加入100ml氯仿，此溶液用每次100ml 2N氢氧化钠溶液洗二次，然后用50ml水洗。有机相用硫酸钠干燥，过滤，所得溶液蒸发。棕色油状残渣用柱色谱纯化得到黄棕油状产物，产率为2.23g(38.4％)。IR(KBr)γcm-1：3323，2935，2866，2785，1637，1477，1393，1157，111，1057，
995，943，814，708.1H-NMR(CDCl3)：8.87(1H，dd，J1＝2.2Hz，J2＝0.7Hz，吡啶-2H)，8.60(1H，
dd，J1＝4.8Hz，J2＝1.7Hz，吡啶-6-H)，7.93(1H，ddd，J1＝8.1Hz，J2＝2.2
Hz，J3＝1.7Hz，吡啶-4-H)，7.30(1H，ddd，J1＝8.1Hz，J2＝4.8Hz，J3＝0.7
Hz，吡啶-5-H)，4.89(2H，bs，NH2)，391(2H，s，OCH2)，2.48(4H，t，
J＝4.8Hz，哌啶)，2.17(2H，s，CCH2N)，1.55(4H，m，哌啶)，1.44
(2H，m，哌啶)，0.95(6H，s，CH3)，ppm.
Claims (9)
1.下式所示的化合物及其药用酸加成盐，
其中X代表卤素；Z代表芳香基、吡啶基或其类似物；R代表烷基、苯烷基或-A-N(R1)R2基团，在后者中，
R1和R2各自独立代表氢或烷基；或R1和R2与相邻氮原子一起形成
一个任选含有另外的氮、氧或硫原子的5～7元饱和杂环基，上
述杂环基可任选为至少一个烷基所取代；
A代表直链或支链亚烷基。
2.根据权利要求1的式(I)化合物，其中芳香基Z代表苯基、苯烷基、取代苯基、取代苯烷基或萘基，上述取代苯基可任选为1～3个相同或不同的基团所取代，这些基团可以是卤素、卤烷基、烷基、羟基、烷氧基、硝基、氨基、单烷基氨基或二烷基氨基。
3.根据权利要求1的式(I)化合物，其中Z代表吡啶基或其同系物。
4.根据权利要求3的式(I)化合物，其中Z代表3-吡啶基。
5.根据权利要求1～4的任何一项的式(I)化合物，其中R代表一种-A-N(R1)R2基，其中R1、R2与相邻氮原子一起形成哌啶子基、1-吡嗪基或吗啉代基。
6.根据权利要求1～4到任何一项的式(I)化合物，其中A代表C1-5亚烷基。
7.一种药物组合物，它包含治疗有效量的式(I)所示化合物作为活性成分，其中X、Z和R如权利要求1所定义，或包含其药物学容许的酸加成盐，以及药物工业常用的载体和/或添加剂。
8.一种下式所示化合物以及其药物学容许的酸加成盐的制造方法，
其中X代表卤素；Z代表芳香基、吡啶基或其类似物；R代表烷基、苯烷基或-A-N(R1)R2基，在后者中，
R1和R2各自独立代表氢或烷基；或R1和R2与相邻氮原子一起形成
一个任选含有别的氮、氧或硫原子的5～7元饱和杂环基，上述
杂环基可任选为至少一个烷基所取代，
A代表一个直链或支链亚烷基，
该方法包括：a)将下式所示化合物或其酸加成盐其中Z和R如上所定义，用重氮化试剂在卤化氢存在下进行处理，或者
b)将式(III)所示化合物
其中X和Z如上所定义，与式(IV)所示化合物
R-Y (IV)，其中R如上所定义，Y代表离去基团，在酸结合剂存在下进行反应；或者
c)将式(V)所示化合物
或式(VI)所示化合物
Z-CH＝NOR (VI)，其中Z和R如上所定义，用卤化剂进行处理；或者
d)将式(VII)所示化合物
其中，Z、X、Y和A如上所定义，与式HN(R1)R2所示的胺反应，其中R1和R2如上所定义，得到式(I)所示化合物，其中R代表A-N(R1)R2基；
如果需要，可将按照上述方法a)、b)、c)或d)的任何一种所制备的产物转变成药用酸加成盐。
9，选自如下的式(II)所示的化合物
N-(3-哌啶子基-1-丙氧基)-3-吡啶甲脒N-甲氧基-3-吡啶甲脒N-(3-吗啉代丙氧基)-3-吡啶甲脒N-(2-哌啶子基乙氧基)-3-吡啶甲脒N-[3-(1-哌啶基)-丙氧基]-3′-(三氟甲基)苄脒N-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-丙氧基]-3-吡啶甲脒N-(2，2-二甲基-3-哌啶子基丙氧基)-3-吡啶甲脒以及这些化合物的酸加成盐。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU9401488A HU219916B (hu) | 1989-12-22 | 1994-05-06 | Hidroximsav-származékok, eljárás előállításukra és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények, valamint egyes intermedierjeik |
| HUP9401488 | 1994-05-06 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN1151728A CN1151728A (zh) | 1997-06-11 |
| CN1079789C true CN1079789C (zh) | 2002-02-27 |
Family
ID=10985174
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN95193977A Expired - Fee Related CN1079789C (zh) | 1994-05-06 | 1995-05-04 | 新的羟肟酸衍生物,包含它们的药物组合物及其制法 |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5919796A (zh) |
| EP (1) | EP0758315B1 (zh) |
| JP (1) | JP3877762B2 (zh) |
| KR (1) | KR100372312B1 (zh) |
| CN (1) | CN1079789C (zh) |
| AT (1) | ATE170170T1 (zh) |
| BG (1) | BG63336B1 (zh) |
| BR (1) | BR9507619A (zh) |
| CZ (1) | CZ288824B6 (zh) |
| DE (1) | DE69504329T2 (zh) |
| DK (1) | DK0758315T3 (zh) |
| EE (1) | EE03296B1 (zh) |
| ES (1) | ES2123252T3 (zh) |
| FI (1) | FI964436A (zh) |
| MX (1) | MX9605376A (zh) |
| NO (1) | NO307752B1 (zh) |
| NZ (1) | NZ285151A (zh) |
| PL (1) | PL179032B1 (zh) |
| RO (1) | RO115873B1 (zh) |
| SK (1) | SK281387B6 (zh) |
| WO (1) | WO1995030649A1 (zh) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU9502843D0 (en) * | 1995-09-29 | 1995-11-28 | Livigene Ltd | Pharmaceutical composition |
| HU222994B1 (hu) * | 1995-11-02 | 2004-01-28 | BIOREX Kutató és Fejlesztő Rt. | Hidroxilaminszármazékok és azok alkalmazása sejtek molekuláris chaperon-termelésének fokozására alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására |
| UA64716C2 (en) * | 1996-08-09 | 2004-03-15 | Pharmaceuticals for therapy or prevention of illnesses connected with dysfunction of vascular endothelial cells | |
| CN1615296A (zh) * | 2002-01-11 | 2005-05-11 | 拜奥列克斯研究发展公司 | 甲脒衍生物及其在治疗血管疾病中的用途 |
| BR0302750A (pt) * | 2003-08-08 | 2005-03-29 | Catarinense S A Lab | Uso de produto compreendendo material vegetal das espécies trichilia sp. associada ou não para a reversão/combate da fibrilação ventricular; composição farmacêutica compreendendo o referido material vegetal para a reversão/combate da fibrilação ventricular; método para a reversão/combate da fibrilação ventricular usando o referido material vegetal; uso do referido material vegetal para a produção de uma composição farmacêutica para a reversão/combate da fibrilação ventricular |
| HUP0303584A3 (en) | 2003-10-30 | 2009-12-28 | Cytrx Corp | Use of a hydroximic acid halide derivative in the treatment of neurodegenerative diseases |
| WO2008039514A1 (en) * | 2006-09-26 | 2008-04-03 | Cytrx Corporation | Pharmaceutical compositions and methods for treating diseases associated with neurodegeneration |
| JP2010511622A (ja) * | 2006-12-01 | 2010-04-15 | シトルックス コーポレイション | 発作の回復 |
| NZ800483A (en) | 2020-11-19 | 2024-03-22 | Zevra Denmark As | Processes for preparing arimoclomol citrate and intermediates thereof |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5296606A (en) * | 1988-10-20 | 1994-03-22 | Biorex Kutato-Fejleszto Kft | O-(3-amino-2-hydroxypropyl)-hydroximic acid halides and process for preparing the same |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1110460B (it) * | 1977-03-02 | 1985-12-23 | Ciba Geigy Ag | Prodotti che favoriscono la crescita delle piante e prodotti che proteggono le piante a base di eteri di ossime e di esteri di ossime loro preparazione e loro impiego |
| JPS608253A (ja) * | 1983-06-28 | 1985-01-17 | Showa Denko Kk | ヒドロキシイミノブタノン誘導体及び殺虫剤 |
| JPH068253A (ja) * | 1992-06-29 | 1994-01-18 | Kobe Steel Ltd | プラスチック成形品用金型およびその製造方法 |
-
1995
- 1995-05-04 ES ES95918106T patent/ES2123252T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-04 CZ CZ19963251A patent/CZ288824B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-05-04 CN CN95193977A patent/CN1079789C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-05-04 NZ NZ285151A patent/NZ285151A/en not_active IP Right Cessation
- 1995-05-04 DE DE69504329T patent/DE69504329T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1995-05-04 BR BR9507619A patent/BR9507619A/pt not_active IP Right Cessation
- 1995-05-04 SK SK1430-96A patent/SK281387B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1995-05-04 EP EP95918106A patent/EP0758315B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-04 DK DK95918106T patent/DK0758315T3/da active
- 1995-05-04 AT AT95918106T patent/ATE170170T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-05-04 JP JP52879995A patent/JP3877762B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1995-05-04 KR KR1019960706277A patent/KR100372312B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1995-05-04 RO RO96-02093A patent/RO115873B1/ro unknown
- 1995-05-04 MX MX9605376A patent/MX9605376A/es not_active IP Right Cessation
- 1995-05-04 US US08/737,168 patent/US5919796A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-05-04 PL PL95317154A patent/PL179032B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1995-05-04 EE EE9600137A patent/EE03296B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-05-04 WO PCT/HU1995/000014 patent/WO1995030649A1/en active IP Right Grant
-
1996
- 1996-11-04 BG BG100954A patent/BG63336B1/bg unknown
- 1996-11-05 NO NO964677A patent/NO307752B1/no unknown
- 1996-11-05 FI FI964436A patent/FI964436A/fi not_active Application Discontinuation
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5296606A (en) * | 1988-10-20 | 1994-03-22 | Biorex Kutato-Fejleszto Kft | O-(3-amino-2-hydroxypropyl)-hydroximic acid halides and process for preparing the same |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| BG100954A (en) | 1997-08-29 |
| WO1995030649A1 (en) | 1995-11-16 |
| SK143096A3 (en) | 1997-06-04 |
| FI964436A (fi) | 1996-11-27 |
| KR100372312B1 (ko) | 2003-05-09 |
| CZ325196A3 (en) | 1997-06-11 |
| CZ288824B6 (cs) | 2001-09-12 |
| US5919796A (en) | 1999-07-06 |
| PL179032B1 (pl) | 2000-07-31 |
| ES2123252T3 (es) | 1999-01-01 |
| EP0758315A1 (en) | 1997-02-19 |
| NO964677D0 (no) | 1996-11-05 |
| DE69504329D1 (de) | 1998-10-01 |
| PL317154A1 (en) | 1997-03-17 |
| SK281387B6 (sk) | 2001-03-12 |
| KR970702845A (ko) | 1997-06-10 |
| CN1151728A (zh) | 1997-06-11 |
| NO964677L (no) | 1996-11-05 |
| BR9507619A (pt) | 1997-09-23 |
| AU2416195A (en) | 1995-11-29 |
| NO307752B1 (no) | 2000-05-22 |
| NZ285151A (en) | 1998-09-24 |
| AU691284B2 (en) | 1998-05-14 |
| FI964436A0 (fi) | 1996-11-05 |
| BG63336B1 (bg) | 2001-10-31 |
| MX9605376A (es) | 1998-05-31 |
| DK0758315T3 (da) | 1999-05-25 |
| EP0758315B1 (en) | 1998-08-26 |
| JP3877762B2 (ja) | 2007-02-07 |
| EE03296B1 (et) | 2000-10-16 |
| ATE170170T1 (de) | 1998-09-15 |
| RO115873B1 (ro) | 2000-07-28 |
| JPH09512815A (ja) | 1997-12-22 |
| DE69504329T2 (de) | 1999-04-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN1309704C (zh) | 邻氨基苯甲酸酰胺及其作为药物的应用 | |
| CN1186492A (zh) | 咪唑并[1,2－α]吡啶衍生物 | |
| CN1309711C (zh) | 3－酰氨基－1,2－苯并异噁唑衍生物、其制备方法及应用 | |
| JPS62223177A (ja) | ４，５，６−置換−ｎ−（置換フエニル）−２−ピリミジンアミン類 | |
| CN1015057B (zh) | 哌嗪基-杂环化合物的制备方法 | |
| CN87102873A (zh) | 苯基哌嗪抗心律不齐剂及其制备方法 | |
| CN1646500A (zh) | 芳基取代的嘧啶及其用途 | |
| CN1731999A (zh) | 苯并噻唑衍生物 | |
| CN1678592A (zh) | 2－取代的二环苯并杂环化合物及其作为钠通道阻滞剂的用途 | |
| CN1450999A (zh) | 新的哌嗪衍生物 | |
| CN101052618A (zh) | 用作治疗阿尔茨海默氏病的β－分泌酶抑制剂的2－氨基吡啶化合物 | |
| CN1747942A (zh) | 用作Nurr1激活剂的杂环化合物 | |
| CN101056866A (zh) | 4－芳基螺环烷基－2－氨基嘧啶甲酰胺kcnq钾通道调节剂 | |
| CN1216982A (zh) | 含氮三环化合物和含有该化合物的药物 | |
| JP2013502447A (ja) | 睡眠障害の治療のためのオレキシン受容体アンタゴニストとしての５−メチル−ピペリジン誘導体 | |
| CN86103603A (zh) | 苯并噻嗪二氧化物的衍生物的制备方法 | |
| CN1079789C (zh) | 新的羟肟酸衍生物,包含它们的药物组合物及其制法 | |
| CN1529699A (zh) | 新的磺酸衍生物 | |
| CN1589146A (zh) | 用作腺苷受体配体的苯并噻唑衍生物 | |
| CN1756740A (zh) | 具有2,6－二取代苯乙烯基的含氮杂环衍生物 | |
| JP2574377B2 (ja) | 睡眠改善剤 | |
| CN1105360A (zh) | 1-[2h-1-苯并吡喃-2-酮-8-基]-哌嗪衍生物 | |
| CN1088459C (zh) | 1,4－二取代的哌嗪 | |
| CN1030753A (zh) | 制备新的取代n-(3-羟基-4-哌啶基)苯甲酰胺的方法 | |
| CN1743316A (zh) | 2－取代苯基－4,4,5,5－四甲基－1,3－二氧基咪唑啉，它们的制备及在药物制备中的应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| C17 | Cessation of patent right | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20020227 |