CN1743316A - 2-取代苯基-4,4,5,5-四甲基-1,3-二氧基咪唑啉,它们的制备及在药物制备中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及通式I代表的一类新型2-取代苯基-4,4,5,5-四甲基-1,3-二氧基咪唑啉,涉及以2-硝基丙烷为原料,经烷基化、还原、缩合及氧化等步骤的咪唑类氮氧自由基的制备,以及进一步涉及2-取代苯基-4,4,5,5-四甲基-1,3-二氧基咪唑啉作为一氧化氮、O2、OH、H2O2等活性氧清除剂的应用。
Description
技术领域
本发明涉及一类新型2-取代苯基-4,4,5,5-四甲基-1,3-二氧基咪唑啉,其制备方法,及其在医药中的用途。
背景技术
NO是重要的信息分子和效应分子,参与机体的各种生理功能,例如参与调节血压、抑制血小板聚集、免疫反应、调节脑中的神经信号的传递,以及作为外周神经系统的信使等(Moncada,S.;Palmer,R.M.J.;Higgs,E.A.;Nitric oxidephysiology,pathophysiolgy,and pharmacology.Pharmacol.Rev.199143:109-142)。保持体内一氧化氮的正常水平,对于维持正常的生命活动至关重要。当然,体内一氧化氮释放过多或过少都会引起机体的功能障碍,引发很多疾病。
当体内一氧化氮释放过多时,一氧化氮会和超氧阴离子发生反应,生成具有反应活性的过氧亚硝基,产生细胞毒性,引起神经损伤、帕金森氏症(Gross,S.S.;Volin,M.S.Nitric oxide:Pathological mechanisms.Ann.Rev.Physiol,1995,57:737-769)、早老性痴呆症(Akama KT,Albanese C,Pestell RGand Van Eldik LJ;Amyloid beta-peptide stimulates nitric oxide production inastrocytes through an NFkB-dependent mechanism.Proc Natl Acad Sci USA 199895:5795-5800)等神经退行性疾病。体内一氧化氮对DNA单链的破坏和对聚(ADP-核糖)合成酶的激活作用可引发无效的修复循环,导致能量耗尽,对细胞造成损伤。过氧亚硝基能够氧化蛋白质、脂类、糖类以及核酸、能够发生羟基化和硝基化反应、引发炎症反应、导致动脉硬化症、关节炎、内毒素休克症、缺血再灌注损伤,或呼吸窘迫综合症(Demiryürek AT,Cakici I,Kanzik I.;Peroxynitrite:A putative cytotoxin.Pharmacol.Toxicol.1998,82:113-117)。一氧化氮抑制剂在上述一系列疾病的治疗越来越受到关注。
虽然一氧化氮合成酶抑制剂在治疗一氧化氮相关的疾病中也有明确的前景,但是一氧化氮合成酶分诱导型和组成型两种,一氧化氮合成酶抑制剂往往对两种合成酶都有抑制作用,从而影响到一氧化氮的正常生理功能,损伤机体。此外,一氧化氮合成酶抑制剂缓慢起效,不能够立刻清除脑缺血再灌瞬间产生的大量一氧化氮,对脑缺血再灌的神经细胞损伤保护能力弱。本发明的2-取代苯基-4,4,5,5-四甲基-1,3-二氧基咪唑啉是一类咪唑类氮氧自由基,可以迅速清除体内的一氧化氮(Joseph,J.;Kalyanaraman,B.;Hyde,J.S.Trapping of nitricoxide by nitronyl nitroxides:an electron spin resonance investigation BiochemBiophys Res Commun 1993,192,926-34)。在败血性休克症等病理模型中nitronylnitroxide能够抑制血压降低和改善肾功能(Yoshida,M.;Akaike,T.;Wada,Y.;Sato,K.;Ikeda,K.;Ueda,S.;Maeda,H.Therapeutic effects of imidazolineoxylN-oxide against endotoxin shock through its direct nitric oxide-scavenging activityBiochem Biophys Res Commun 1994,202,923-30;Mitaka,C.;Hirata,Y;Yokoyama,K.;Nagura,T;Tsunoda,Y;Amaha,K.;Beneficial effect ofcarboxy-PTIO on hemodynamic and blood gas changes in septic shock dogs;CritCare 1997,1:45-50;Ayana,A.M.;Sherief,H.T.;Erisksson S.;Zeriehun L.;Effectof nitric oxide scavengers,carboxy-PTIO on endotoxin induced shock in sheep,Ethiop.J.Health Dev.2000;14(1):85-89)。咪唑类氮氧自由基不仅能够清除一氧化氮,还能与O2 -,·OH,H2O2等活性氧发生反应(Haseloff,R.F.;Zollner,S.;Kirilyuk,I.A.;Grigor′ev,I.A.;Reszka,R.;Bernhardt,R.;Mertsch,K.;Roloff,B.;Blasig,I.E.;Superoxide-mediated reduction of the nitroxide group can preventdetection of nitric oxide bv nitronyl nitroxides;Free Radic Res 1997,26,7-17),具有清除氧自由基的功能,对氧自由基损伤的细胞有很强的保护作用。自由基的协同作用和对细胞的损伤是很多疾病病理过程中的重要环节。例如缺血再灌时除产生一氧化氮外同时也产生O2 -,一氧化氮和O2 -发生反应,生成ONOOH,再分解成NO2和·OH。NO2和·OH都会对神经细胞造成损伤。尤其是·OH,神经细胞毒性更强。咪唑类氮氧自由基可以同时清除这两种自由基,更有利于病情缓解。
虽然咪唑类氮氧自由基能同时清除一氧化氮和氧自由基,但是反应的速率常数并不相同。咪唑类氮氧自由基与·OH反应的速率常数为109M-1s-1(Blasig,I.E.;Superoxide-mediated reduction of the nitroxide group can prevent detection ofnitric oxide bv nitronyl nitroxides;Free Radic Res 1997,26,7-17),和NO反应的速率常数为104M-1s-1(Akaike,T.;Yoshida,M.;Miyamoto,Y.;Sato,K.;Kohmo,M.;Sasamoto,K.;Miyazaki,K.;Ueda,S.;Maeda,H.Antagonistic action ofimidazolineoxyl N-oxides against endothelium-derived relaxing factor/.NO througha radical reaction;Biochemistry 1993,32,827-32),与氧自由基的反应还要快些。在与多数氧化应激相关的疾病中,活性氧的大量释放十分有害。在伴随有一氧化氮产生的环节,采用咪唑类氮氧自由基治疗不仅可以起到一石两鸟的作用,而且可以控制在有限地清除一氧化氮层次使不影响到一氧化氮的生理功能。
发明内容
本发明涉及通式I代表的2-取代苯基-4,4,5,5-四甲基-1,3-二氧基咪唑啉类化合物,其异构体或衍生物:
其中
各R彼此独立代表氢,卤素,硝基,羟基,取代或未取代的含有1-12个碳原子的烷氧基,取代或未取代的含有1-12个碳原子的线性或支化烷基,取代或未取代的含有1-12个碳原子的线性或支化烯基,取代或未取代的C3-C12环烷基,取代或未取代的C3-C12杂环基,取代或未取代的C3-C12杂芳基,取代或未取代的含有1-20个碳原子的伯、仲或叔胺基,取代或未取代的C1-12酸基,取代或未取代的C1-12酯基,烷氧基羧基,磺酰基,氰基,亚氨基,烷硫基,
上述取代基的碳链可以任选在链端或链内插入1-3个选自S、O和N中的杂原子,
其中两个R可以连在一起形成任选含有选自O、N或S中的杂原子的环;
n为1-5的整数。
在I中,更优选R=H,4’-Br,4’-Cl,4’-CH3,4’-OCH3,4’-OH,4’-NO2,3’-NO2,3’-OH,2’-OH,4’-(2-溴-乙氧基),4’-甲氧羧基,2’-F,2’-NO2,4’-N(CH3)2;n优选为1-3的整数,更优选1-2的整数;或(R)n为2’,4’-二-Cl,3’-OCH3-4’-OH,3’,4’-二-OCH3,2’,4’-二-OCH3,3’,4’-亚甲二氧基,3’-OH-4’-OCH3。
本发明还涉及制备通式I(2-取代苯基-4,4,5,5-四甲基-1,3-二氧基咪唑啉)的中间体通式II:
其中
R1和R2各自独立表示氢或保护基;
R各自独立表示氢,卤素,硝基,羟基,取代或未取代的含有1-12个碳原子的烷氧基,取代或未取代的含有1-12个碳原子的线性或支化烷基,取代或未取代的含有1-12个碳原子的线性或支化烯基,取代或未取代的C3-C12环烷基,取代或未取代的C3-C12杂环基,取代或未取代的C3-C12杂芳基,取代或未取代的含有1-20个碳原子的伯、仲或叔胺基,取代或未取代的C1-12酸基,取代或未取代的C1-12酯基,烷氧基羧基,磺酰基,氰基,亚氨基,烷硫基,
上述取代基的碳链可以任选在链端或链内插入1-3个选自S、O和N中的杂原子,
其中两个R可以连在一起形成任选含有选自O、N或S中的杂原子的环;
n为1-5的整数。
在式II中,优选R=H,4’-Br,4’-Cl,4’-CH3,4’-OCH3,4’-OH,4’-NO2,3’-NO2,3’-OH,2’-OH,4’-(2-溴-乙氧基),4’-甲氧羧基,2’-F,2’-NO2,4’-N(CH3)2;n优选为1-3的整数,更优选1-2的整数;或(R)n为2’,4’-二-Cl,3’-OCH3-4’-OH,3’,4’-二-OCH3,2’,4’-二-OCH3,3’,4’-亚甲二氧基,3’-OH-4’-OCH3。
本发明还涉及通式II的化合物的制备方法,包括:
A、在还原剂例如氢化锂铝、硼氢化钠、铁粉与盐酸或锌粉与氯化铵的存在下,让2,3-二-甲基-2,3-二-硝基丁烷:
选择性地还原为2,3-二-甲基-2,3-二-羟胺基丁烷:
B、再与下式的取代苯甲醛缩合:
其中R各自独立表示氢,卤素,硝基,羟基,取代或未取代的含有1-12个碳原子的烷氧基,取代或未取代的含有1-12个碳原子的线性或支化烷基,取代或未取代的含有1-12个碳原子的线性或支化烯基,取代或未取代的C3-C12环烷基,取代或未取代的C3-C12杂环基,取代或未取代的C3-C12杂芳基,取代或未取代的含有1-20个碳原子的伯、仲或叔胺基,取代或未取代的C1-12酸基,取代或未取代的C1-12酯基,烷氧基羧基,磺酰基,氰基,亚氨基,烷硫基,
上述取代基的碳链可以任选在链端或链内插入1-3个选自S、O和N中的杂原子,
其中两个R可以连在一起形成任选含有选自O、N或S中的杂原子的环,
n为1-5的整数;
形成通式II的化合物:
其中R和n如以上所定义,R1和R2各自独立表示氢或保护基。
本发明进一步涉及通式I代表的一类新型2-取代苯基-4,4,5,5-四甲基-1,3-二氧基咪唑啉的制备方法,包括用氧化剂(例如PbO)将通式II的化合物氧化为通式I的化合物:
其中R如以上所定义。
本发明的起始原料2,3-二-甲基-2,3-二-硝基丁烷以硝基丙烷为原料,在溴的存在下缩合为2,3-二-甲基-2,3-二-硝基丁烷。
在本发明的化合物的制备中,2-硝基丙烷在溴存在下的缩合反应在Ca(OH)2、KOH、NaOH一类碱的水溶液中进行,优选在NaOH水溶液中进行,碱水溶液的浓度为2mol/l至10mol/l,优选为6mol/l。滴加溴的温度为4℃至-4℃,优选为0℃。缩合反应的温度为64℃至94℃,优选为84℃,反应时间为1至5小时,优选为3小时。
在本发明的化合物的制备中,2,3-二-甲基-2,3-二-硝基丁烷还原为2,3-二-甲基-2,3-二-羟胺基丁烷的还原剂为氢化锂铝、硼氢化钠、铁粉与盐酸及锌粉与氯化铵一类的还原剂,优选为锌粉与氯化铵。加锌粉的温度为4℃至-4℃,优选为0℃。反应的温度为10℃至30℃,优选为25℃,反应时间为1至5小时,优选为3小时。
在本发明的化合物的制备中,2,3-二甲基-2,3-二-羟胺基丁烷与取代苯甲醛的反应溶剂为醇类,优选为甲醇。反应室温为10℃至30℃,优选为25℃。反应时间为10至25小时,优选为16小时。
在本发明的化合物的制备中,二羟基-四甲基咪唑烷氧化为2-取代苯基-4,4,5,5-四甲基-1,3-二氧基咪唑啉的氧化剂为H2O2、KMnO4、PbO2一类氧化剂,优选为PbO2。反应溶剂为醇类,优选为甲醇。反应室温为10℃至30℃,优选为25℃。反应时间为0.5至2小时,优选为0.5小时。
本发明进一步涉及通式I代表的2-取代苯基-4,4,5,5-四甲基-1,3-二氧基咪唑啉作为一氧化氮、O2 -、·OH、H2O2等活性氧清除剂的应用。本发明采用PC12细胞株测定了通式I的2-取代苯基-4,4,5,5-四甲基-1,3-二氧基咪唑啉清除一氧化氮的活性、清除过氧化氢的活性及清除羟自由基的活性。发现通式I的2-取代苯基-4,4,5,5-四甲基-1,3-二氧基咪唑啉是一氧化氮、过氧化氢及羟自由基的优秀清除剂。
表1.2-取代苯基-4,4,5,5-四甲基-1,3-二氧基咪唑啉清除由基的活性
Compd | NO/EC50uM | H2O2/EC50uM | OH/EC50uM |
I-1 | 63.10 | 144.54 | 47.86 |
I-2 | 41.69 | 229.09 | 57.54 |
I-3 | 47.86 | 263.03 | 56.23 |
I-4 | 33.11 | 128.82 | 33.88 |
I-5 | 30.90 | 85.11 | 40.74 |
I-6 | 44.67 | 83.18 | 38.02 |
I-7 | 263.03 | 467.74 | 104.71 |
I-8 | 61.66 | 363.08 | 69.18 |
I-9 | 56.23 | 129.84 | 53.70 |
I-10 | 13.49 | 128.82 | 33.11 |
I-11 | 25.70 | 97.72 | 37.15 |
I-12 | 13.49 | 54.95 | 15.14 |
I-13 | 30.20 | 245.47 | 35.48 |
I-14 | 33.88 | 64.57 | 38.02 |
I-15 | 20.89 | 112.20 | 34.67 |
I-16 | 13.18 | 125.89 | 33.11 |
I-17 | 61.66 | 100.00 | 30.20 |
I-18 | 44.67 | 138.04 | 44.67 |
I-19 | 47.86 | 154.88 | 29.51 |
I-20 | 27.54 | 109.65 | 33.11 |
I-21 | 19.05 | 45.71 | 20.89 |
本发明还涉及2-取代苯基-4,4,5,5-四甲基-1,3-二氧基咪唑啉类化合物在制备治疗神经损伤,帕金森氏症,早老性痴呆症等神经退行性疾病,炎症,动脉硬化症,关节炎,各类休克,尤其内毒素休克症,与缺血再灌注损伤有关的疾病,尤其冠心病(如心肌梗塞),脑血栓,脑梗塞,脑栓塞,肺动脉栓塞,或呼吸窘迫综合症等疾病的药物中的用途。
本发明还涉及含有通式I的2-取代苯基-4,4,5,5-四甲基-1,3-二氧基咪唑啉类化合物和任选的药学可接受的载体的药物组合物。在所述药物组合物中,本发明的活性化合物的量可以是1-99wt%。
本文所述的化合物可以利用各种给药途径或方式释放至患者。适合的给药途径包括但不限于吸入、透皮、口服、直肠、经粘膜、肠内和肠胃外给药,肠胃外给药包括肌内、皮下和静脉内注射。
本文所用的术语“给药”包括所有直接与间接释放化合物到其预期作用部位的手段。
本文所述的化合物或其药学上可接受的衍生物可以单独给药或与其他本发明化合物联合给药,和/或以与其他已知药物联合的形式给药。
本发明的活性化合物可以本身形式给药的,或者以药物组合物形式给药,其中活性化合物是与一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂混合的。按照本发明使用的药物组合物通常是按常规方式配制的,使用一种或多种生理学上可接受的载体,包含赋形剂和助剂,它们有利于将活性化合物加工成可以在药学上使用的制剂。适当的制剂取决于所选择的给药途径,可以按照本领域熟知的常识进行制造。
本发明化合物也可以配制用于肠胃外给药或者透皮给药或者经粘膜给药。或者采用栓剂或者埋植剂的方式给药。
本领域技术人员可以理解,在本发明化合物的基础上,可以采用合适的药物释放系统(DDS),以得到更有利的效果。
优选地,组合物是单位剂型,例如片剂或胶囊剂。
给药方式以及有效剂量的选择将尤其根据所治疗的疾病而异。给药方式和剂量的选择在本领域技术人员的能力范围内。
本发明化合物的单位剂型通常将含有0.1至99重量%活性物质,更通常为5至75重量%活性物质。举例来说,单位剂型可以含有10mg至0.5g化合物,更通常为50mg至500mg。
每个剂量单位或每次口服给药优选地含有50至1000mg结构式I化合物或其药学上可接受的衍生物,每日给药3次或根据进餐次数决定。
本发明的化合物将按照有效提供所需治疗效果的量给药。提供所需治疗效果所必要的浓度将尤其根据疾病的明确性质、患者的年龄、体重和疾病的严重性而异。
通常,本发明化合物的日给药量将在0.05mg/kg至40mg/kg体重的范围内,更优选为2mg/kg至30mg/kg体重,特别是5mg/kg至25mg/kg体重。
对于体重60kg的普通人,本发明化合物的典型每日剂量可以为0.01-1.2g/d,可以分2-3次给药,儿童用量酌减。本发明的化合物可以按常规方法成盐,例如制成盐酸盐。
不过,给药剂量的大小和给药的频率最终将由治疗该患者的医师来决定和判断。
具体实施方式
为了解释本发明,下面给出一系列施例。这些实例完全是例证性的,它们仅用来对本发明进行具体描述,不应当理解为对本发明的限制。
说明:中间体和产物的纯度以TLC确认,EI-MS用美国Thermo Finnigan公司的Trace MS System质谱仪测定。红外波谱(IR)采用美国Nicolet公司的Avatar 360傅立叶变换红外光谱仪测定。核磁谱(NMR)采用日本电子AL-300FTNMR System测定。熔点采用北京科仪电光仪器厂生产的X75显微熔点仪测定,温度计未校正。层析用硅胶由青岛海洋化工厂生产。
本发明化合物中间体的制备
一、2,3-二甲基-2,3-二硝基丁烷的制备
34.5g(0.39mol,35ml)2-硝基丙烷加到65ml NaOH(6mol/l)水溶液中。在冰盐浴搅拌条件下,滴加10ml(0.19mol)Br2,1hr内滴加完。然后加入128ml乙醇。反应混合物于84℃回流搅拌3hr,出现片状不溶物。将反应混合物乘热倒入400ml冰水中。抽滤,得白色片状结晶25g(73%),mp 110-112℃。
二、2,3-二甲基-2,3-二羟胺基丁烷的制备
将7.0g(40mmol)2,3-二甲基-2,3-二硝基丁烷和4.0g NH4Cl混悬于80ml乙醇(50%)溶液中。冰浴下搅拌。在3hr内加入16.0g锌粉。锌粉加完后,撤去冰浴,继续室温搅拌反应3hr,然后将反应液抽滤。滤饼用50%的乙醇水溶液反复洗涤。合并的滤液及洗涤液用浓盐酸调节pH=2,减压浓缩至泥浆状。往泥浆状物中加入适量碳酸钾,拌匀后,使用索氏提取器,氯仿为提取剂,抽提6hr。提取液减压浓缩至少量,加入石油醚后析出白色结晶2.60g(44%),mp 157-159℃。
三、1,3-二羟基-2-苯基-4,4,5-四甲基咪唑烷的制备
212mg(2mmol)苯甲醛与296mg(2mmol)2,3-二甲基-2,3-二羟胺基丁烷溶于3ml甲醇中,室温搅拌16hr后,TLC显示原料点消失。滤出白色固体401mg(85%)直接用于下一步反应。样品经TLC纯化后,EI-MS:236.3[M]+;Rf0.64(CHCl3/CH3OH,10∶1),mp:168-169;IR(KBr)3340(OH);1600,1450(苯环);NMR(CDCl3)δ1.14(s,4-CH3),4.78(s,CH),7.31-7.51(m,5-ArH),7.71(2-OH)。元素分析:C13H20N2O2计算值为:C,66.07;H,8.53;N,11.85;实测值为:C,66.12;H,8.61;N,11.93。
实施例1.2-苯基-4,4,5,5-四甲基-1,3-二氧基咪唑啉的制备
95mg(0.4mmol)1,3-二羟基-2-苯基-4,4,5,5-四甲基二氢咪唑啉溶解于5ml甲醇中。往得到的溶液中加入0.5g PbO2,室温搅拌0.5hr后,TLC显示原料点消失。抽滤,除去固体。滤液室温下减压浓缩至干。残留物柱层析分离(氯仿为洗脱剂),得蓝黑色晶体74mg(80%)。Rf0.54(CHCl3/CH3OH,20∶1);mp 84-85℃;EI-MS 233[M]+、201[M-32]+,145[M-88]+;IR(KBr)1610,1450(苯环)。元素分析:C13H17N2O2计算值为:C,66.93;H,7.34;N,12.01;实测值为:C,67.02;H,7.41;N.12.09。
实施例2.1,3-二羟基-2-(4’-溴苯基)-4,4,5,5-四甲基咪唑烷的制备
370mg(2mmol)对溴苯甲醛与296mg(2mmol)2,3-二甲基-2,3-二羟胺基丁烷溶于2ml甲醇中。反应液室温搅拌16hr后,TLC显示原料点消失。滤出白色固体320mg(51%),直接用于下一步反应。样品经TLC纯化后得到白色结晶,EI-MS:314[M]+;Rf0.69(CHCl3/CH3OH,10∶1);IR(KBr):3310(OH);1590,1450(苯环);1075(Br);830(=C-H)(1,4-二取代苯基);NMR(CDCl3)δ1.14(s,4-CH3),4.77(s,CH),7.37(d,2-ArH),7.47(d,2-ArH),7.73(2-OH)。元素分析:C13H19N2O2Br计算值为:C,49.54;H,6.08;N,8.89;实测值为:C,49.62;H,6.14;N.8.93。
实施例3.2-(4’-溴苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3-二氧基咪唑啉的制备
250mg(0.8mmol)1,3-二羟基-2-(4’-溴苯基)-4,4,5,5-四甲基咪唑烷溶解于30ml甲醇中。往该溶液中加入0.5g PbO2。搅拌10min后,抽滤除去固体,滤液室温下减压浓缩至干。残留物柱层析分离(氯仿为洗脱剂),得蓝色细小针状晶体230mg(93%)。Rf0.85(CHCl3/CH3OH,20∶1);mp 89-91℃,EI-MS:311[M]+,279[M-32]+;IR(KBr):1600,1450(苯环);1070(Br);825(=C-H)(1,4-二取代苯基)。元素分析:C13H16N2O2Br计算值为:C,50.02;H,5.17;N,8.97;实测值为:C,50.12;H,5.23;N,9.05。
实施例4.1,3-二羟基-2-(4’-氯苯基)-4,4,5,5-四甲基咪唑烷的制备
281mg(2mmol)对氯苯甲醛与296mg(2mmol)2,3-二甲基-2,3-二羟胺基丁烷溶于2ml甲醇中,室温搅拌12hr后,TLC显示原料点消失。抽滤得到白色结晶330mg(61%),Rf0.73(CHCl3/CH3OH,10∶1),直接用于下一步反应。EI-MS:270[M]+;NMR(CDCl3)δ1.05(s,4-CH3),4.50(s,CH),7.38(d,2-ArH),7.48(d,2-ArH)7.80(2-OH);IR(KBr):3325(OH);1600,1500(苯环);1085(Cl);825(=C-H)(1’,4’-二取代苯基)。元素分析:C13H16N2O2Cl计算值为:C,57.67;H,7.07;N,10.35;实测值为:C,57.72;H,7.12;N,10.43。
实施例5.2-(4,-氯苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3-二氧基咪唑啉的制备
250mg(0.92mmol)1,3-二羟基-2-(4’-氯苯基)-4,4,5,5--四甲基咪唑烷溶解于30ml甲醇中。往该溶液中加入0.5g PbO2。室温搅拌10min后,TLC显示原料点消失。抽滤除去固体,滤液室温下减压浓缩至干。残留物柱层析分离(氯仿为洗脱剂),得蓝色细小针状晶体240mg(97%)。Rf0.67(CHCl3/CH3OH,20∶1);mp 103-105℃;EI-MS:267[M]+,179[M-88]+;IR(KBr):1590,1500(苯环);1090(Cl);820(=C-H)(1,4-二取代苯基)。元素分析:C13H13N2O2Cl计算值为:C,58.32;H,6.02;N,10.46;实测值为:C,58.41;H,6.14;N,10.54。
实施例6.1,3-二羟基-2-(4’-甲基苯基)-4,4,5,5-四甲基咪唑烷的制备
240mg(2mmol,0.236ml)4-甲基苯甲醛与296mg(2mmol)2,3-二甲基-2,3-二羟胺基丁烷溶于2ml甲醇中,室温搅拌12hr后,TLC显示原料点消失。抽滤得白色结晶350mg(60%),Rf0.61(CHCl3/CH3OH,10∶1),直接用于下一步反应。EI-MS:250[M]+;NMR(CDCl3)δ1.29(s,4-CH3),1.37(s,1-CH3),4.90(s,CH),7.68(d,2-ArH),8.22(d,2-ArH),8.35(2-OH);IR(KBr):3335(OH);2985(CH3);1600,1500(苯环);815(C-H)(1’,4’-二取代苯基)。元素分析:C14H22N2O2计算值为:C,67.17;H,8.86;N,11.19;实测值为:C,67.23;H,8.81;N,11.25。
实施例7.2-(4’-甲基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3-二氧基咪唑啉的制备
250mg(1mmol)1,3-二羟基-2-(4’-甲基苯基)-4,4,5,5--四甲基咪唑烷溶解于60ml甲醇中。往该溶液中加入0.5g PbO2,室温搅拌30min后,TLC显示原料点消失。抽滤除去固体,滤液室温下减压浓缩至干。残留物柱层析分离(氯仿为洗脱剂),得到蓝色固体197mg(80%)。Rf0.88(CHCl3/CH3OH,20∶1);mp 86-88℃;EI-MS:247[M]+,215[M-32]+;IR(KBr):2980(CH3);1610,1500,1450(苯环);810(=C-H)(1’,4’-二取代苯基)。元素分析:C14H19N2O2计算值为:C,67.99;H,7.74;N,11.33;实测值为:C,67.92;H,7.83;N,11.38。
实施例8.1,3-二羟基-2-(4’-甲氧基苯基)-4,4,5,5-四甲基咪唑烷的制备
273mg(2mmol)4-甲氧基苯甲醛(对茴香醛)与296mg(2mmol)2,3-二甲基-2,3-二羟胺基丁烷溶于2ml甲醇中,室温搅拌16hr后,TLC显示原料点消失。抽滤得白色结晶372mg(70%),Rf0.52(CHCl3/CH3OH,10∶1),直接用于下一步反应。EI-MS:266[M]+;NMR(DMSO)δ1.06(s,4-CH3),3.73(s,1-OCH3),4.56(s,CH),6.88(d,2-ArH),7.38(d,2-ArH),7.77(2-OH);IR(KBr):3340(OH);2835(OCH3);1600,1500(苯环);825(=C-H)(1’,4’-二取代苯基)。元素分析:C14H22N2O3计算值为:C,63.14;H,8.33;N,10.52;实测值为:C,63.19;H,8.38;N,10.49。
实施例9.2-(4’-甲氧基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3-二氧基咪唑啉的制备
266mg(1mmol)1,3-二羟基-2-(4’-甲氧基苯基)-4,4,5,5-四甲基咪唑烷溶解于60ml甲醇中。往该溶液中加入0.6g PbO2,室温搅拌30min后,TLC显示原料点消失。抽滤除去固体,滤液室温下减压浓缩至干。残留物柱层析分离(氯仿为洗脱剂),得到蓝色固体258mg(97%),Rf0.54(CHCl3/CH3OH,20∶1);mp89-92℃;EI-MS:263[M]+,231[M-32]+;IR(KBr):2830(OCH3);1600(苯环);835(=C-H)(1’,4’-二取代苯基)。元素分析:C14H19N2O3计算值为:C,63.86;H,7.27;N,10.64;实测值为:C,63.92;H,7.35;N,10.59。
实施例10.1,3-二羟基-2-(4’-羟基苯基)-4,4,5,5-四甲基咪唑烷的制备
244mg(2mmol)对羟基苯甲醛与296mg(2mmol)2,3-二甲基-2,3-二羟胺基丁烷溶于3ml甲醇中,室温搅拌8hr后,TLC显示原料点消失。抽滤得白色结晶257mg(51%),Rf0.67(CHCl3/CH3OH,6∶1),直接用于下一步反应。EI-MS:252[M]+;NMR(DMSO)δ1.03(s,4-CH3),4.39(s,CH),6.70(d,2-ArH),7.23(d,2-ArH),7.63(s,OH),7.85(2-OH);IR(KBr):3310(OH);1610,1500,1450(苯环);830(=C-H)(1’,4’-二取代苯基)。元素分析:C13H20N2O3计算值为:C,61.88;H,7.99;N,11.10;实测值为:C,61.92;H,8.04;N,11.17。
实施例11.2-(4’-羟基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3-二氧基咪唑啉的制备
126mg(0.5mmol)1,3-二羟基-2-(4’-羟基苯基)-4,4,5,5--四甲基咪唑烷溶解于30ml甲醇中。往该溶液中加入300mg PbO2,室温搅拌40min后,TLC显示原料点消失。抽滤除去固体,滤液室温下减压浓缩至干。残留物柱层析分离(氯仿为洗脱剂),得兰色固体65mg(52%)。Rf0.13(CHCl3/CH3OH,20∶1);mp 134-135℃,EI-MS:249[M]+,218[M-31]+;IR(KBr):3250(OH);1500,1490(苯环);840(=C-H)(1’,4’-二取代苯基)。元素分析:C13H17N2O3计算值为:C,62.64;H,6.87;N,11.24;实测值为:C,62.75;H,6.93;N,11.21。
实施例12.1,3-二羟基-2-(4’-硝基苯基)-4,4,5,5-四甲基咪唑烷的制备
302mg(2mmol)对硝基苯甲醛与296mg(2mmol)2,3-二甲基-2,3-二羟胺基丁烷溶于6ml甲醇中,室温搅拌12hr后,TLC显示原料点消失。滤出白色结晶355mg(63%),Rf0.59(CHCl3/CH3OH,10∶1),直接用于下一步反应。样品经TLC纯化后得到目的物,EI-MS:281[M]+;NMR(DMSO)δ1.09(s,4-CH3),4.71(s,CH),7.70(d,2-ArH),8.21(d,2-ArH),8.40(2-OH)。IR(KBr):3325(OH);1365(NO2);1590,1500,1450(苯环);835(=C-H)(1’,4’-二取代苯基)。元素分析:C13H19N3O4计算值为:C,55.51;H,6.81;N,14.94;实测值为:C,55.64;H,6.93;N,14.89。
实施例13.2-(4’-硝基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3-二氧基咪唑啉的制备
281mg(1mmol)1,3-二羟基-2-(4’-硝基苯基)-4,4,5,5--四甲基咪唑烷溶解于50ml甲醇中。往该溶液中加入0.7g PbO2,室温搅拌40min后,TLC显示原料点消失。抽滤除去固体,滤液室温下减压浓缩至干。残留物柱层析分离(氯仿为洗脱剂),得黄绿色晶体203mg(73%)。Rf0.65(CHCl3/CH3OH,20∶1);mp175-176℃;EI-MS:278[M]+,246[M-32]+;IR(KBr):1360(NO2);1600,1500,1450(苯环);830(=C-H)(1’,4’-二取代苯基)。元素分析:C13H16N3O4计算值为:C,56.11;H,5.79;N,15.10;实测值为:C,56.15;H,5.82;N,15.18。
实施例14.1,3-二羟基-2-(3’-硝基苯基)-4,4,5,5-四甲基咪唑烷的制备
302mg(2mmol)3-硝基苯甲醛与296mg(2mmol)2,3-二甲基-2,3-二羟胺基丁烷溶于4ml甲醇中,室温搅拌20hr后,TLC显示原料点消失,滤出白色粉末421mg(75%),Rf0.51(CHCl3/CH3OH,10∶1),直接用于下一步反应。样品经TLC纯化后得到目的物,EI-MS:281[M]+;NMR(DMSO)δ0.52(s,4-CH3),4.19(s,CH),7.04(dd,ArH),7.34(t,ArH),7.57(t,ArH),7.77(s,ArH)8.03(2-OH);IR(KBr):3315(OH);1530,1360(NO2);1600,1500(苯环);875,790,685(=C-H)(1’,3’-二取代苯基)。元素分析:C13H19N3O4计算值为:C,55.51;H,6.81;N,14.94;实测值为:C,55.61;H,6.90;N,14.87。
实施例15.2-(3’-硝基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3-二氧基咪唑啉的制备
281mg(1mmol)1,3-二羟基-2-(3’-硝基苯基)-4,4,5,5--四甲基咪唑烷溶解于50ml甲醇中。往该溶液中加入0.7g PbO2,室温搅拌20min后,TLC显示原料点消失。抽滤除去固体,滤液室温下减压浓缩至干。残留物柱层析分离(氯仿为洗脱剂),得深蓝绿色固体216mg(78%)。Rf0.69(CHCl3/CH3OH,20∶1);mp 162℃;EI-MS:278[M]+,247[M-31]+;IR(KBr):1530,1350(NO2);1600,1450(苯环);880,790,680(=C-H)(1’,3’-二取代苯基)。元素分析:C13H16N3O4计算值为:C,56.11;H,5.79;N,15.10;实测值为:C,56.19;H,5.84;N,15.16。
实施例16.1,3-二羟基-2-(3’-羟基苯基)-4,4,5,5-四甲基咪唑烷的制备
245mg(2mmol)3-羟基苯甲醛与296mg(2mmol)2,3-二甲基-2,3-二羟胺基丁烷溶于2ml甲醇中,室温搅拌24hr后,TLC显示原料点消失,滤出白色粉末304mg(60.3%),Rf0.56(CHCl3/CH3OH,6∶1),直接用于下一步反应。样品经TLC纯化后得到目的物,EI-MS:252[M]+;NMR(DMSO)δ1.05(s,4-CH3),4.51(s,CH),6.89(m,4-ArH),7.71(s,OH),7.95(2-OH);IR(KBr):3320(OH);1600,1500,(苯环);880,795,695(=C-H)(1’,3’-二取代苯基)。元素分析:C13H20N2O3计算值为:C,61.88;H,7.99;N,11.10;实测值为:C,61.85;H,8.05;N,11.18。
实施例17.2-(3’-羟基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3-二氧基咪唑啉的制备
252mg(1mmol)1,3-二羟基-2-(3’-羟基苯基)-4,4,5,5--四甲基咪唑烷溶解于40ml甲醇中。往该溶液中加入0.7g PbO2,室温搅拌10min后,TLC显示原料点消失。抽滤除去固体,滤液室温下减压浓缩至干。残留物柱层析分离(氯仿为洗脱剂),得蓝色菱形晶体192mg(76%)。Rf0.33(CHCl3/CH3OH,20∶1);mp137-139℃;EI-MS:249[M]+,218[M-31]+;IR(KBr):3340(OH);1590,1500,1450(苯环);880,800,690(=C-H)(1’,3’-二取代苯基)。元素分析:C13H17N2O3计算值为:C,62.64;H,6.87;N,11.24;实测值为:C,62.71;H,6.94;N,11.18。
实施例18.1,3-二羟基-2-(3’,4’-二甲氧苯基)-4,4,5,5-四甲基咪唑烷的制备
677mg(4mmol)3,4-二甲氧基苯甲醛与292mg(4mmol)2,3-二甲基-2,3-二羟胺基丁烷溶于4ml甲醇中,室温搅拌20hr后,TLC显示原料点消失,滤出白色粉末390mg(33%),Rf0.52(CHCl3/CH3OH,6∶1),直接用于下一步反应。样品经TLC纯化后得到目的物,EI-MS:296[M]+;NMR(DMSO)δ1.05(s,4-CH3),3.74(s,2-OCH3),4.53(s,CH),6.73(d,ArH),6.85(d,ArH),7.08(d,ArH),7.85(2-OH);IR(KBr):3310(OH);2825(OCH3);1610,1500(苯环);815,865(=C-H)(1’,2’,4’-三取代苯基)。元素分析:C15H24N2O4计算值为:C,60.79;H,8.16;N,9.45;实测值为:C,60.82;H,8.23;N,9.54。
实施例19.2-(3’,4’-二甲氧苯基)4,4,5,5-四甲基-1,3-二氧基咪唑啉的制备
296mg(1mmol)1,3-二羟基-2-(3’,4’-二甲氧苯基)-4,4,5,5-四甲基咪唑烷溶解于100ml甲醇中。往该溶液中加入1.0g PbO2,室温搅拌20min后,TLC显示原料点消失。抽滤除去固体,滤液室温下减压浓缩至干。残留物柱层析分离(氯仿为洗脱剂),得蓝色方形晶体246mg(83%)。Rf0.34(CHCl3/CH3OH,20∶1);mp 95-97℃;EI-MS:293[M]+;IR(KBr):2830(OCH3);1600,1450(苯环);820,870(=C-H)(1’,2’,4’-三取代苯基)。元素分析:C15H21N2O4计算值为:C,61.42;H,7.22;N,9.55;实测值为:C,61.56;H,7.29;N,9.61。
实施例20.1,3-二羟基-2-(3’-甲氧-4’-羟基苯基)-4,4,5,5-四甲基咪唑烷的制备
304mg(2mmol)3-甲氧基,4-羟基苯甲醛与296mg(2mmol)2,3-二甲基-2,3-二羟胺基丁烷溶于2ml甲醇中,室温搅拌20hr后,TLC显示原料点消失,滤出白色粉末186mg(33%),Rf0.47(CHCl3/CH3OH,6∶1)。直接用于下一步反应。样品经TLC纯化后得到目的物,EI-MS:282[M]+;NMR(DMSO)δ1.04(s,4-CH3),3.74(s,OCH3),4.41(s,CH),6.70(d,ArH),6.85(d,ArH),7.02(s,ArH),7.68(s,OH),8.05(2-OH);IR(KBr):3310(OH);2840(OCH3);1600,1500,1450(苯环);815,870(=C-H)(1’,2’,4’-三取代苯基)。元素分析:C14H22N2O4计算值为:C,59.56;H,7.85;N,9.92;实测值为:C,59.61;H,7.92;N,9.85。
实施例21.2-(3’-甲氧-4’-羟基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3-二氧基咪唑啉的制备
141mg(0.5mmol)1,3-二羟基-2-(3’-甲氧-4’-羟基苯基)-4,4,5,5-四甲基咪唑烷溶解于50ml甲醇中,往该溶液中加入0.5g PbO2,室温搅拌15min后,TLC显示原料点消失。抽滤除去固体,滤液室温下减压浓缩至干。残留物柱层析分离(氯仿为洗脱剂),得蓝色固体100mg(71%);Rf0.38(CHCl3/CH3OH,20∶1);mp 83-85℃;EI-MS:279[M]+,247[M-32]+;IR(KBr):3340(OH);2830(OCH3);1590,1490,1450(苯环);820,875(=C-H)(1’,2’,4’-三取代苯基)。元素分析:C14H19N2O4计算值为:C,60.20;H,6.86;N,10.03;实测值为:C,60.23;H,6.91;N,10.08。
实施例22.1,3-二羟基-2-(2’,4’-二甲氧苯基)-4,4,5,5-四甲基咪唑烷的制备
332mg(2mmol)2,4-二甲氧基苯甲醛与296mg(2mmol)2,3-二甲基-2,3-二羟胺基丁烷溶于5ml甲醇中,室温搅拌20hr后,TLC显示原料点消失,滤出白色粉末349mg(59%),Rf0.49(CHCl3/CH3OH,10∶1)。直接用于下一步反应。样品经TLC纯化后得到目的物,EI-MS:296[M]+;NMR(DMSO)δ1.03(s,4-CH3),3.72(s,2-OCH3),4.99(s,CH),7.45(m,3-ArH),7.79(2-OH);IR(KBr):3295(OH);2825(OCH3);1600,1500,1450(苯环);810,865(=C-H)(1’,2’,4’-三取代苯基)。元素分析:C15H24N2O4计算值为:C,60.79;H,8.16;N,9.45;实测值为:C,60.82;H,8.21;N,9.51。
实施例23.2-(2’,4’-二甲氧苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3-二氧基咪唑啉的制备
296mg(1mmol)1,3-二羟基-2-(2’,4’-二甲氧苯基)-4,4,5,5-四甲基咪唑烷溶解于50ml甲醇中,往该溶液中加入0.5gPbO2,室温搅拌15min后,TLC显示原料点消失。抽滤除去固体,滤液室温下减压浓缩至干。残留物柱层析分离(氯仿为洗脱剂),得紫色固体249mg(85%);Rf0.37(CHCl3/CH3OH,20∶1);mp75-77℃;EI-MS:293[M]+,261[M-32]+;IR(KBr):2830(OCH3);1610,1590,1450(苯环);805,870(=C-H)(1’,2’,4’-三取代苯基)。元素分析:C15H21N2O4计算值为:C,61.42;H,7.22;N,9.55;实测值为:C,61.49;H,7.31;N,9.62。
实施例24.1,3-二羟基-2-(2’,4’-二氯苯基)-4,4,5,5-四甲基咪唑烷的制备
350mg(2mmol)2,4-氯苯甲醛与296mg(2mmol)2,3-二甲基-2,3-二羟胺基丁烷溶于3ml甲醇中,室温搅拌20hr后,TLC显示原料点消失,滤出白色粉末427mg(70%),Rf0.69(CHCl3/CH3OH,10∶1)。直接用于下一步反应。样品经TLC纯化后得到目的物,EI-MS:305[M]+;NMR(DMSO)δ1.11(s,4-CH3),5.01(s,CH),7.45(m,2-ArH),7.74(d,ArH);8.13(2-OH);IR(KBr):3315(OH);1590,1450(苯环);995(Cl);820,865(=C-H)(1’,2’,4’-三取代苯基)。元素分析:C13H18N2O2Cl2计算值为:C,51.16;H,5.94;N,9.18;实测值为:C,51.24;H,5.99;N,9.23。
实施例25.2-(2’,4’-二氯苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3-二氧基咪唑啉的制备
305mg(1mmol)1,3-二羟基-2-(2’,4’-二氯苯基)-4,4,5,5-四甲基咪唑烷溶解于80ml甲醇中,往该溶液中加入1.0g PbO2,室温搅拌40min后,TLC显示原料点消失。抽滤除去固体,滤液室温下减压浓缩至干。残留物柱层析分离(氯仿为洗脱剂),得紫色固体265mg(88%);Rf0.54(CHCl3/CH3OH,20∶1);mp123-125℃;EI-MS:302[M]+,270[M-32]+;IR(KBr):1590,1450(苯环);1000(Cl);825,870(=C-H)(1’,2’,4’-三取代苯基)。元素分析:C13H15N2O2Cl2计算值为:C,51.67;H,5.00;N,9.27;实测值为:C,51.73;H,5.08;N,9.35。
实施例26.1,3-二羟基-2-(2’-羟基苯基)-4,4,5,5-四甲基咪唑烷的制备
244mg(2mmol)水杨醛(2-羟基苯甲醛)与296mg(2mmol)2,3-二甲基-2,3-二羟胺基丁烷溶于1.5ml甲醇中,室温搅拌20hr后,TLC显示原料点消失,滤出白色粉末287mg(57%),Rf0.73(CHCl3/CH3OH,6∶1)。直接用于下一步反应。样品经TLC纯化后得到目的物,EI-MS:252[M]+;NMR(DMSO)δ1.08(s,4-CH3),4.63(s,CH),6.70(m,2-ArH),7.14(m,2-ArH),8.12(s,ArH),8.35(2-OH);IR(KBr):3325(OH),1600,1500,(苯环);765(=C-H)(1’,2’-二取代苯基)。元素分析:C13H20N2O3计算值为:C,61.88;H,7.99;N,11.10;实测值为:C,61.93;H,8.05;N,11.16。
实施例27.2-(2,-羟基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3-二氧基咪唑啉的制备
160mg(0.63mmol)1,3-二羟基-2-(2’-羟基苯基)-4,4,5,5-四甲基咪唑烷溶解于40ml甲醇中,往该溶液中加入0.5g PbO2,室温搅拌60min后,TLC显示原料点消失。抽滤除去固体,滤液室温下减压浓缩至干。残留物柱层析分离(氯仿为洗脱剂),得蓝色固体100mg(64%);Rf0.75(CHCl3/CH3OH,20∶1);mp83-85℃;EI-MS:249[M]+,217[M-32]+;IR(KBr):3345(OH),1610,1500,1450(苯环);760(=C-H)(1’,2’-二取代苯基)。元素分析:C13H17N2O3计算值为:C,62.64;H,6.87;N,11.24;实测值为:C,62.58;H,6.93;N,11.35。
实施例28.1,3-二羟基-2-(3’,4’-亚甲二氧苯基)-4,4,5,5-四甲基咪唑烷的制备
300mg(2mmol)胡椒醛与296mg(2mmol)2,3-二甲基-2,3-二羟胺基丁烷溶于4ml甲醇中,室温搅拌24hr后,TLC显示原料点消失,滤出白色粉末240mg(43%),Rf0.47(CHCl3/CH3OH,10∶1)。直接用于下一步反应。样品经TLC纯化后得到目的物,EI-MS:280[M]+;NMR(DMSO)δ1.11(s,4-CH3),4.66(s,CH),5.99(s,CH2),6.90(m,3-ArH),7.83(2-OH);IR(KBr):1600(苯环);910(C-O);1240,1100(Ar-O-R)。IR(KBr):3315(OH);1600(苯环);915(C-O);1235,1105(Ar-O-R)。元素分析:C14H20N2O4计算值为:C,59.99;H,7.19;N,9.99;实测值为:C,60.04;H,7.25;N,10.09。
实施例29.2-(3’,4’-亚甲二氧苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3-二氧基咪唑啉的制备
200mg(0.71mmol)1,3-二羟基-2-(3’,4’-亚甲二氧苯基)-4,4,5,5-四甲基咪唑烷溶解于60ml甲醇中,往该溶液中加入0.8g PbO2,室温搅拌15min后,TLC显示原料点消失。抽滤除去固体,滤液室温下减压浓缩至干。残留物柱层析分离(氯仿为洗脱剂),得蓝色固体162mg(64%)。Rf0.75(CHCl3/CH3OH,20∶1);mp 97-99℃;EI-MS:277[M]+,246[M-32]+;IR(KBr):1600(苯环);910(C-O);1240,1100(Ar-O-R)。元素分析:C14H17N2O4计算值为:C,60.64;H,6.18;N,10.10;实测值为:C,60.72;H,6.24;N,10.15。
实施例30.1,3-二羟基-2-(4’-溴代乙氧基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3-二氧基咪唑啉的制备
250mg(1mmol)2-(4’-羟基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3-二氧基咪唑啉、0.5ml1,2-二溴乙烷及150mg乙醇钠溶于5ml无水THF中,60℃搅拌8hr后,TLC显示原料点消失。反应混合物室温下减压浓缩至于。残留物柱层析分离(氯仿∶甲醇=50∶1),得目标物25mg(10%),mp 117-118℃,EI-MS:356[M]+;IR(KBr):1600,1500,1450(苯环);840(=C-H)(1’,4’-二取代苯基);1250(Ar-O-R)。元素分析:C15H20N2O2Br计算值为:C,50.57;H,5.66;N,7.86;实测值为:C,50.52;H,5.71;N,7.93。
实施例31.1,3-二羟基-2-(4’-甲氧羧基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3-二氧基咪唑啉的制备
1,2-(4’-乙氧羧酸乙酯基)苯基-4,4,5,5-四甲基-1,3-二氧基咪唑啉的制备
250mg(1mmol)2-(4’-羟基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3-二氧基咪唑啉、0.32ml溴代乙酸乙酯及100mg乙醇钠溶于5ml无水THF中,60℃搅拌5hr后,TLC显示原料点消失。反应混合物室温下减压浓缩至干。残留物柱层析分离(氯仿为洗脱剂),得目标物300mg(90%),mp 107-109℃。
2,2-(4’-甲氧羧基)苯基-4,4,5,5-四甲基-1,3-二氧基咪唑啉的制备
33mg(0.1mmol)2-(4’-乙氧羧酸乙酯基)苯基-4,4,5,5-四甲基-1,3-二氧基咪唑啉溶于3ml甲醇中,加入7滴2N NaOH,室温搅拌30min后,TLC显示原料点消失。将反应液在室温下减压蒸至少量,加入2ml饱和食盐水溶液,用2N HCl调pH=5-6,用氯仿(3ml×3)反复萃取溶液,合并氯仿层,用无水硫酸钠干燥,室温下减压蒸干得蓝色针状结晶30mg(100%);mp 155-157℃,EI-MS:307[M]+,276[M-31]+;IR(KBr):1760(羧羰基);1605,1490,1450(苯环);830(=C-H)(1’,4’-二取代苯基);1260(Ar-O-R)。元素分析:C15H19N2O5计算值为:C,68.62;H,6.23;N,9.12;实测值为:C,68.69;H,6.31;N,9.08。
实施例32.1,3-二羟基-2-(2’-氟苯基)-4,4,5,5-四甲基咪唑烷的制备
248mg(2mmol)2-氟苯甲醛与296mg(2mmol)2,3-二甲基-2,3-二羟胺基丁烷溶于3ml甲醇中,室温搅拌24hr后,TLC显示原料点消失,滤出白色结晶366mg(72%)。Rf0.69(CHCl3/CH3OH,6∶1),直接用于下一步反应。样品经TLC纯化后得到目的物,EI-MS:254[M]+;NMR(DMSO)δ1.07(m,4-CH3),4.95(s,CH),7.18(m,3-ArH),7.68(dd,2-ArH),8.14(2-OH);IR(KBr):3310(OH),1600,1500(苯环);1130,1235(F);775(=C-H)(1’,2’-二取代苯基)。元素分析:C13H19N2O4F计算值为:C,61.40;H,7.53;N,11.02;实测值为:C,61.49;H,7.61;N,11.09。
实施例33.2-(2’-氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3-二氧基咪唑啉的制备
254mg(1mmol)1,3-二羟基-2-(2’-氟苯基)-4,4,5,5-四甲基咪唑烷溶解于50ml甲醇中,往该溶液中加入0.5g PbO2,室温搅拌30min后,TLC显示原料点消失。抽滤除去固体,滤液室温下减压浓缩至干。残留物柱层析分离(氯仿为洗脱剂),得蓝色晶体218mg(87%);Rf0.52(CHCl3/CH3OH,20∶1);mp 112-114℃;EI-MS:251[M]+,219[M-32]+;IR(KBr):1610,1450(苯环);1135,1230(F);770(=C-H)(1’,2’-二取代苯基)。元素分析:C13H16N2O4F计算值为:C,62.14;H,6.42;N,11.15;实测值为:C,62.23;H,6.58;N,11.09。
实施例34.1,3-二羟基-2-(2’-硝基苯基)-4,4,5,5-四甲基咪唑烷的制备
302mg(2mmol)2-硝基苯甲醛与296mg(2mmol)2,3-二甲基-2,3-二羟胺基丁烷溶于5ml甲醇中,室温搅拌18hr后,TLC显示原料点消失,滤出白色结晶410mg(73%),Rf0.54(CHCl3/CH3OH,10∶1),直接用于下一步反应。样品经TLC纯化后得到目的物,EI-MS:281[M]+;NMR(DMSO)δ1.08(m,4-CH3),5.37(s,CH),7.52(t,ArH),7.69(t,ArH),7.80(dd,ArH),8.05(d,ArH),8.23(2-OH);IR(KBr):3325(OH);1535,1365(NO2);1600,1450(苯环);750(=C-H)(1’,2’-二取代苯基)。元素分析:C13H19N3O4计算值为:C,55.51;H,6.81;N,14.94;实测值为:C,55.46;H,6.90;N,14.86。
实施例35.2-(2’-硝基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3-二氧基咪唑啉的制备
281mg(1mmol)1,3-二羟基-2-(2’-硝基苯基)-4,4,5,5--四甲基咪唑烷溶解于50ml甲醇中,往该溶液中加入0.5g PbO2,室温搅拌40min后,TLC显示原料点消失。抽滤除去固体,滤液室温下减压浓缩至干。残留物柱层析分离(氯仿为洗脱剂),得蓝色晶体208mg(75%);Rf0.49(CHCl3/CH3OH,20∶1);mp 145-147℃;EI-MS:278[M]+,246[M-32]+;IR(KBr):1530,1360(NO2);1450(苯环);740(=C-H)(1’,2’-二取代苯基)。元素分析:C13H16N3O4计算值为:C,56.11;H,5.79;N,15.10;实测值为:C,56.21;H,5.85;N,15.04。
实施例36.1,3-二羟基-2-(3’-羟基-4’-甲氧基苯基)-4,4,5,5-四甲基咪唑烷的制备
304mg(2mmol)3-羟基,4-甲氧基苯甲醛与296mg(2mmol)2,3-二甲基-2,3-二羟胺基丁烷溶于4ml甲醇中,室温搅拌20hr后,TLC显示原料点消失,滤出白色粉末276mg(49%),Rf0.52(CHCl3/CH3OH,6∶1),直接用于下一步反应。样品经TLC纯化后得到目的物,EI-MS:282[M]+;NMR(DMSO)δ1.03(s,4-CH3),3.72(s,OCH3),4.53(s,CH),6.19(s,2-ArH),6.94(s,ArH),7.65(s,OH),8.04(2-OH);IR(KBr):3340(OH);2825(OCH3);1600,1500,1450(苯环);825(=C-H)(1’,2’,4’-三取代苯基)。元素分析:C14H22N2O4计算值为:C,59.56;H,7.85;N,9.92;实测值为:C,59.65;H,7.93;N,9.89。
实施例37.2-(3’-羟基-4’-甲氧基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3-二氧基咪唑啉的制备
141mg(0.5mmol)1,3-二羟基-2-(3’-羟基-4’-甲氧基苯基)-4,4,5,5-四甲基咪唑烷溶解于50ml甲醇中,往该溶液中加入0.5g PbO2,室温搅拌20min后,TLC显示原料点消失。抽滤除去固体,滤液室温下减压浓缩至干。残留物柱层析分离(氯仿为洗脱剂),得蓝色晶体95mg(68%);Rf0.34(CHCl3/CH3OH,20∶1);mp 117-119℃;EI-MS:279[M]+,247[M-32]+;IR(KBr):3320(OH);2830(OCH3);1590,1500,1460(苯环);820(=C-H)(1’,2’,4’-三取代苯基)。元素分析:C14H19N2O4计算值为:C,60.20;H,6.86;N,10.03;实测值为:C,60.31;H,6.79;N,10.15。
实施例38.1,3-二羟基-2-(4’-二甲氨基苯基)-4,4,5,5-四甲基咪唑烷的制备
298mg(2mmol)4-N,N-二甲基苯甲醛与296mg(2mmol)2,3-二甲基-2,3-二羟胺基丁烷溶于4ml甲醇中,室温搅拌20hr后,TLC显示原料点消失,滤出白色粉末173mg(31%),Rf0.53(CHCl3/CH3OH,6∶1),直接用于下一步反应。样品经TLC纯化后得到目的物,EI-MS:279[M]+;NMR(DMSO)δ1.04(s,4-CH3),2.85(s,2-CH3),4.01(s,CH),6.68(d,2-ArH),7.25(d,2-ArH),8.07(2-OH);IR(KBr):3345(OH);2840(CH3);1595,1450,(苯环);840(=C-H)(1’,4’-二取代苯基)。元素分析:C15H25N3O2计算值为:C,64.49;H,9.02;N,15.04;实测值为:C,64.58;H,9.12;N,15.17。
实施例39.2-(4’-二甲氨基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3-二氧基咪唑啉的制备
140mg(0.5mmol)1,3-二羟基-2-(4’-二甲氨基苯基)-4,4,5,5-四甲基咪唑烷溶解于50ml甲醇中,往该溶液中加入0.5g PbO2,室温搅拌40min后,TLC显示原料点消失。抽滤除去固体,滤液室温下减压浓缩至干。残留物柱层析分离(氯仿为洗脱剂),得蓝色晶体92mg(66%);Rf0.51(CHCl3/CH3OH,20∶1);mp151-154℃;EI-MS:276[M]+,244[M-32]+;IR(KBr):2850(CH3);1595,1500,(苯环);845(=C-H)(1’,4’-二取代苯基)。元素分析:C15H22N3O2计算值为:C,65.19;H,8.02;N,15.21;实测值为:C,65.25;H,8.13;N,15.16
实施例40本发明药物组合物注射剂的制备
将2ml注射用水和0.1g的本发明实施例所制备的化合物按常规方法制成注射剂。
实施例41本发明药物组合物片剂的制备
将本发明实施例所制备的化合物50mg与乳糖180mg,淀粉260mg,和硬脂酸镁10mg混和均匀后,按常规工艺制成片剂。
试验例1.2-取代苯基-4,4,5,5-四甲基-1,3-二氧基咪唑啉的细胞活性
一、药品与试剂
1、供试样品:将本发明实施例所制备的化合物的浓缩液以DMSO(DMSO含量低于0.5%)助溶在DMEM无血清培养液中,经φ0.22um微孔滤膜过滤除菌,分装成小包装-80℃冰箱保存。实验时化冻,用无血清培养液稀释成不同浓度。
2、试剂:硝普钠(Sodium Nitroprusside,SNP),MTT(四甲基偶氮唑盐),多聚L-赖氨酸;丙酮酸钠购自Sigma公司;高糖Dulbecco’s modified Eagle’smedium(DMEM)培养基,胎牛血清购自Gibco BRL公司;马血清购自HyClone公司;硫酸亚铁,双氧水购自北京试剂公司。
3、细胞:PC12细胞,大鼠肾上腺嗜铬细胞瘤克隆株,由协和医科大学提供。
4、细胞培养液
完全培养液:高糖DMEM培养液,内含10%马血清,5%胎牛血清,1.0mM丙酮酸钠,100U·mL-1青霉素,100g·mL-1链霉素,pH为7.2左右。
无血清培养液:高糖DMEM培养液,含1.0mM丙酮酸钠,100U·mL-1青霉素,100g·mL-1链霉素,pH为7.2左右,不含血清。
含药培养液:分别将不同的化合物以0.5%DMSO助溶,配成浓度分别为12.5uM,25uM,50uM,100uM,200uM,500uM的高糖DMEM培养液,含1.0mM丙酮酸钠,100U·mL-1青霉素,100g·mL-1链霉素,pH为7.2左右,不含血清。
5、细胞培养
PC12细胞在37℃、相对湿度100%、5%CO2-95%空气条件下,培养在高糖DMEM完全培养液中,2~3天换一次液,5~6天传一代。传代时以0.02%EDTA消化1min,吹打分散细胞,成单细胞悬液,离心(800rpm,5min),经PBS洗涤一次,再以完全培养液悬浮细胞,接种于包被了多聚L-赖氨酸的培养瓶。
取处于对数生长期的细胞以2×105/孔的密度,传代接种于预先包被了多聚L-赖氨酸的96孔培养板中,培养24小时以后实施实验。
二、清除一氧化氮的活性测定
细胞接种于96孔板24小时以后,弃除原培养液,加入含有不同种类和不同浓度化合物的含药培养液,放在37℃、相对湿度100%、5%CO2-95%空气条件下培养1小时以适应药物环境,然后加入含SNP的无血清培养液10ul,使终浓度达到2mM,作用2小时以后,吸净培养液,换成无血清培养液继续培养14小时,进行细胞活性测定。实验设置不加损伤的空白对照组、单加损伤的模型组,以及既加药物又加损伤的实验组,每组设4个复孔作平行样。单加药物的药物对照和DMSO的空白对照经实验证明与正常培养的空白对照没有显著性差异,故药物和DMSO对实验的影响忽略不计。
三、清除过氧化氢的活性测定
与清除一氧化氮的活性测定的方法一致,损伤条件为1mM H2O2作用1小时。
四、清除羟自由基的活性测定
与清除一氧化氮的活性测定的方法一致,损伤条件为1mM H2O2/30uMFe(II),作用1小时。
五、MTT法测定细胞的活性
将待测细胞加入10ulMTT,使终浓度达到0.5mg/mL,放入培养箱中孵育4小时,吸除培养液,加入100uL DMSO溶解生成的formazan颗粒,摇床摇匀20min,用全自动酶标仪检测波长570/630nm的吸光度(OD570/630)。
六、细胞保护效应的计算
药物对细胞的保护效应按照公式Effect%=(ODdrug-ODmodel)/(ODcontrol-ODmodel)×100计算,由药物的浓度和保护效率采用双参数的Hill模型进行非线性拟合做计量效应曲线,求出每种化合物的EC50值。
七、试验结果
试验结果见表1。结果表明本发明化合物是优秀的体内活性氧清除剂。
表1.2-取代苯基-4,4,5,5-四甲基-1,3-二氧基咪唑啉清除由基的活性
Compd | NO/EC50uM | H2O2/EC50uM | ·OH/EC50uM |
I-1 | 63.10 | 144.54 | 47.86 |
I-2 | 41.69 | 229.09 | 57.54 |
I-3 | 47.86 | 263.03 | 56.23 |
I-4 | 33.11 | 128.82 | 33.88 |
I-5 | 30.90 | 85.11 | 40.74 |
I-6 | 44.67 | 83.18 | 38.02 |
I-7 | 263.03 | 467.74 | 104.71 |
I-8 | 61.66 | 363.08 | 69.18 |
I-9 | 56.23 | 129.84 | 53.70 |
I-10 | 13.49 | 128.82 | 33.11 |
I-11 | 25.70 | 97.72 | 37.15 |
I-12 | 13.49 | 54.95 | 15.14 |
I-13 | 30.20 | 245.47 | 35.48 |
I-14 | 33.88 | 64.57 | 38.02 |
I-15 | 20.89 | 112.20 | 34.67 |
I-16 | 13.18 | 125.89 | 33.11 |
I-17 | 61.66 | 100.00 | 30.20 |
I-18 | 44.67 | 138.04 | 44.67 |
I-19 | 47.86 | 154.88 | 29.51 |
I-20 | 27.54 | 109.65 | 33.11 |
I-21 | 19.05 | 45.71 | 20.89 |
Claims (10)
1、通式I代表的2-取代苯基-4,4,5,5-四甲基-1,3-二氧基咪唑啉类化合物或其异构体或衍生物:
其中
各R彼此独立代表氢,卤素,硝基,羟基,取代或未取代的含有1-12个碳原子的烷氧基,取代或未取代的含有1-12个碳原子的线性或支化烷基,取代或未取代的含有1-12个碳原子的线性或支化烯基,取代或未取代的C3-C12环烷基,取代或未取代的C3-C12杂环基,取代或未取代的C3-C12杂芳基,取代或未取代的含有1-20个碳原子的伯、仲或叔胺基,取代或未取代的C1-12酸基,取代或未取代的C1-12酯基,烷氧基羧基,磺酰基,氰基,亚氨基,烷硫基,
上述取代基的碳链可以任选在链端或链内插入1-3个选自S、O和N中的杂原子,
其中两个R可以连在一起形成任选含有选自O、N或S中的杂原子的环;
n为1-5的整数。
2、根据权利要求1的化合物,其中R=H,4’-Br,4’-Cl,4’-CH3,4’-OCH3,4’-OH,4’-NO2,3’-NO2,3’-OH,2’-OH,4’-(2-溴-乙氧基),4’-甲氧羧基,2’-F,2’-NO2,4’-N(CH3)2;n优选为1-3的整数,更优选1-2的整数;或(R)n为2’,4’-二-Cl,3’-OCH3-4’-OH,3’,4’-二-OCH3,2’,4’-二-OCH3,3’,4’-亚甲二氧基,3’-OH-4’-OCH3。
3、制备通式I的2-取代苯基-4,4,5,5-四甲基-1,3-二氧基咪唑啉的中间体通式II:
其中
R1和R2各自独立表示氢或保护基;
R各自独立表示氢,卤素,硝基,羟基,取代或未取代的含有1-12个碳原子的烷氧基,取代或未取代的含有1-12个碳原子的线性或支化烷基,取代或未取代的含有1-12个碳原子的线性或支化烯基,取代或未取代的C3-C12环烷基,取代或未取代的C3-C12杂环基,取代或未取代的C3-C12杂芳基,取代或未取代的含有1-20个碳原子的伯、仲或叔胺基,取代或未取代的C1-12酸基,取代或未取代的C1-12酯基,烷氧基羧基,磺酰基,氰基,亚氨基,烷硫基,
上述取代基的碳链可以任选在链端或链内插入1-3个选自S、O和N中的杂原子,
其中两个R可以连在一起形成任选含有选自O、N或S中的杂原子的环;
n为1-5的整数。
4、根据权利要求2的通式II的化合物,其中R=H,4’-Br,4’-Cl,4’-CH3,4’-OCH3,4’-OH,4’-NO2,3’-NO2,3’-OH,2’-OH,4’-(2-溴-乙氧基),4’-甲氧羧基,2’-F,2’-NO2,4’-N(CH3)2;n优选为1-3的整数,更优选1-2的整数;或(R)n为2’,4’-二-Cl,3’-OCH3-4’-OH,3’,4’-二-OCH3,2’,4’-二-OCH3,3’,4’-亚甲二氧基,3’-OH-4’-OCH3。
5、制备权利要求3的通式II的化合物的方法,包括:
A、在还原剂例如氢化锂铝、硼氢化钠、铁粉与盐酸或锌粉与氯化铵的存在下,让2,3-二-甲基-2,3-二-硝基丁烷:
选择性地还原为2,3-二-甲基-2,3-二-羟胺基丁烷:
B、再与下式的取代苯甲醛缩合:
其中R各自独立表示氢,卤素,硝基,羟基,取代或未取代的含有1-12个碳原子的烷氧基,取代或未取代的含有1-12个碳原子的线性或支化烷基,取代或未取代的含有1-12个碳原子的线性或支化烯基,取代或未取代的C3-C12环烷基,取代或未取代的C3-C12杂环基,取代或未取代的C3-C12杂芳基,取代或未取代的含有1-20个碳原子的伯、仲或叔胺基,取代或未取代的C1-12酸基,取代或未取代的C1-12酯基,烷氧基羧基,磺酰基,氰基,亚氨基,烷硫基,
上述取代基的碳链可以任选在链端或链内插入1-3个选自S、O和N中的杂原子,
其中两个R可以连在一起形成任选含有选自O、N或S中的杂原子的环,
n为1-5的整数;
形成通式II的化合物:
其中R和n如以上所定义,R1和R2各自独立表示氢或保护基。
6、通式I代表的2-取代苯基-4,4,5,5-四甲基-1,3-二氧基咪唑啉类化合物的制备方法,包括用氧化剂(例如PbO2)将权利要求5的通式II的化合物氧化为通式I的化合物:
其中R如权利要求1所定义。
7、通式I代表的2-取代苯基-4,4,5,5-四甲基-1,3-二氧基咪唑啉作为活性氧清除剂的应用。
8、根据权利要求7的应用,其中活性氧选自一氧化氮、O2 -、·OH、H2O2。
9、通式I代表的2-取代苯基-4,4,5,5-四甲基-1,3-二氧基咪唑啉类化合物在制备治疗神经损伤,神经退行性疾病,如帕金森氏症,早老性痴呆症,炎症,动脉硬化症,关节炎,各类休克,尤其内毒素休克症,与缺血再灌注损伤有关的疾病,尤其冠心病(如心肌梗塞),脑血栓,脑梗塞,脑栓塞,肺动脉栓塞,或呼吸窘迫综合症等疾病的药物中的用途。
10、含有通式I的2-取代苯基-4,4,5,5-四甲基-1,3-二氧基咪唑啉类化合物和任选的药学可接受的载体的药物组合物。
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Cited By (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102060849A (zh) * | 2011-01-04 | 2011-05-18 | 中国人民解放军第四军医大学 | 双功能辐射损伤防护药物 |
CN102070531A (zh) * | 2011-01-04 | 2011-05-25 | 中国人民解放军第四军医大学 | 微波辐射损伤防护药物 |
CN102070532A (zh) * | 2011-01-25 | 2011-05-25 | 中国人民解放军第四军医大学 | 抗肿瘤药物结构 |
CN102086192A (zh) * | 2011-01-04 | 2011-06-08 | 中国人民解放军第四军医大学 | 次声损伤防护药物 |
CN102153542A (zh) * | 2011-01-04 | 2011-08-17 | 中国人民解放军第四军医大学 | 抗电离辐射损伤防护药物 |
CN102229566A (zh) * | 2011-05-16 | 2011-11-02 | 中国人民解放军第四军医大学 | 治疗神经退行性疾病的药物结构 |
CN102898507A (zh) * | 2012-09-05 | 2013-01-30 | 永光制药有限公司 | 溶栓寡肽-咪唑啉二元缀合物及其制备方法和用途 |
CN103351383A (zh) * | 2013-07-29 | 2013-10-16 | 中国人民解放军第四军医大学 | 5-氟尿嘧啶氮氧自由基抗肿瘤药物 |
CN103396368A (zh) * | 2013-07-29 | 2013-11-20 | 中国人民解放军第四军医大学 | 氮氧自由基在治疗缺血再灌注损伤中的应用 |
CN104844516A (zh) * | 2015-03-31 | 2015-08-19 | 西安工业大学 | 含酚类双功能辐射损伤防护药物及其合成与应用 |
CN105001261A (zh) * | 2015-07-16 | 2015-10-28 | 中国人民解放军第四军医大学 | 线粒体功能保护剂及其制备方法与应用 |
CN107235908A (zh) * | 2017-06-22 | 2017-10-10 | 西安工业大学 | 一种甲基橙降解剂及其制备方法 |
US10806798B2 (en) | 2012-09-05 | 2020-10-20 | Shanghai Lumosa Therapeutics Co., Ltd. | Compound with effects of thrombolysis, free radical scavenging and thrombus-targeting |
-
2004
- 2004-09-03 CN CNB2004100742101A patent/CN100404514C/zh not_active Expired - Fee Related
Cited By (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102070531A (zh) * | 2011-01-04 | 2011-05-25 | 中国人民解放军第四军医大学 | 微波辐射损伤防护药物 |
CN102086192A (zh) * | 2011-01-04 | 2011-06-08 | 中国人民解放军第四军医大学 | 次声损伤防护药物 |
CN102153542A (zh) * | 2011-01-04 | 2011-08-17 | 中国人民解放军第四军医大学 | 抗电离辐射损伤防护药物 |
CN102060849A (zh) * | 2011-01-04 | 2011-05-18 | 中国人民解放军第四军医大学 | 双功能辐射损伤防护药物 |
CN102070532A (zh) * | 2011-01-25 | 2011-05-25 | 中国人民解放军第四军医大学 | 抗肿瘤药物结构 |
CN102070532B (zh) * | 2011-01-25 | 2012-12-05 | 中国人民解放军第四军医大学 | 抗肿瘤药物结构 |
CN102229566A (zh) * | 2011-05-16 | 2011-11-02 | 中国人民解放军第四军医大学 | 治疗神经退行性疾病的药物结构 |
CN102898507B (zh) * | 2012-09-05 | 2015-05-27 | 上海晟顺生物科技有限公司 | 溶栓寡肽-咪唑啉二元缀合物及其制备方法和用途 |
CN102898507A (zh) * | 2012-09-05 | 2013-01-30 | 永光制药有限公司 | 溶栓寡肽-咪唑啉二元缀合物及其制备方法和用途 |
US10806798B2 (en) | 2012-09-05 | 2020-10-20 | Shanghai Lumosa Therapeutics Co., Ltd. | Compound with effects of thrombolysis, free radical scavenging and thrombus-targeting |
CN103351383A (zh) * | 2013-07-29 | 2013-10-16 | 中国人民解放军第四军医大学 | 5-氟尿嘧啶氮氧自由基抗肿瘤药物 |
CN103396368B (zh) * | 2013-07-29 | 2016-01-13 | 中国人民解放军第四军医大学 | 氮氧自由基在治疗缺血再灌注损伤中的应用 |
CN103396368A (zh) * | 2013-07-29 | 2013-11-20 | 中国人民解放军第四军医大学 | 氮氧自由基在治疗缺血再灌注损伤中的应用 |
CN104844516A (zh) * | 2015-03-31 | 2015-08-19 | 西安工业大学 | 含酚类双功能辐射损伤防护药物及其合成与应用 |
CN104844516B (zh) * | 2015-03-31 | 2017-12-19 | 西安工业大学 | 含酚类双功能辐射损伤防护药物及其合成与应用 |
CN105001261A (zh) * | 2015-07-16 | 2015-10-28 | 中国人民解放军第四军医大学 | 线粒体功能保护剂及其制备方法与应用 |
CN107235908A (zh) * | 2017-06-22 | 2017-10-10 | 西安工业大学 | 一种甲基橙降解剂及其制备方法 |
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Publication number | Publication date |
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