CN87105189A - 酰胺衍生物的生产方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式I的新的苯氧基乙酸酰胺衍生物及其药物学上可接受的盐，其中R1是氢或氟；R2是苯基、环烷基、烷基或链烯基；R3是氢、甲基或乙基；或R2和R3一起组成聚亚甲基。本发明还包括含有酰胺衍生物的药物组合物、生产上述衍生物的方法及其用于治方肥胖病及有关病和/或生产新药物的方法。

Description

本发明涉及新的酰胺衍生物，更具体地说，是涉及含有（2-羟基-3-苯氧基丙基）氨基的新的苯氧基乙酸酰胺衍生物。这些酰胺衍生物能在温血动物体中刺激热产生，并能用于肥胖病及有关病如糖尿病患者成年开始的肥胖病的治疗。本发明还提供施用于温血动物的本发明的酰胺衍生物的药物组合物、生产该衍生物的方法、该衍生物用于治疗肥胖病及有关病和/或用于生产治疗肥胖病和有关病的热产生药物。
欧洲专利申请公开号171760曾介绍了一系列酚类苯氧乙酸酰胺衍生物，它是治疗充血的心脏病有价值的离子莨菪剂（ionotropic    agents）。目前我们意外的发现（这是本发明的基础）以下定义的式Ⅰ的某些新的酰胺衍生物不同于先有技术中没有酚羟基的那些化合物，对心病患者只产生较小刺激的用药量就具有显著的热产生性能。应当了解热产生效应的选择性，对作为治疗肥胖病和有关病的有效药剂来说是一项重要的条件。
按照本发明提供的式Ⅰ酰胺衍生物（它将与由Roman numerals所发现的其他化学式一起在下文列出）或其药物学上可接受的酸加成盐，其中R1是氢或氟;R2是任意具有囟代的苯基、（1-4C）烷基、（1-4C）烷氧基、三氟甲基、氰基或硝基取代基、（3-6C）环烷基、（1-4C）烷基，其中与NR2R3的氮相连的碳原子有1或2个氢、或R2是（3-4C）链烯基;上述两个R2中的任何一个可任意含有羟基、氨基甲酰基、（1-4C）烷氧基、苯基或氯苯基取代基;R3是氢、甲基或乙基;或R2和R3一起组成（4-7C）聚亚甲基，其中一个亚甲基单元可任意被位于离NR2R3的氮原子至少有两个碳原子之远的氧或硫所取代，其中两个相邻的亚甲基单元可任意地被与上述（4-7C）聚亚甲基稠合的苯环的2个碳原子所取代，苯环本身可任意具有卤代、（1-4C）烷氧基、（1-4C）烷基、三氟甲基、氰基或硝基取代基。
可以理解式Ⅰ化合物含有一个或多个不对称碳原子，并以旋光对映体或不旋光的外消旋物存在。本发明包括任何对映体、外消旋物和/或（当存在2个或2个以上不对称碳原子时）非对映异构体，它们在温血动物中具有热产生性能。对如何通过外消旋物的拆分或立体选择合成来制备各个具体的对映体，以及如何用下文所述的标准试验来测定热产生性能都是化学药物技术领域中为人们所熟知的。
-OCH2CONR2R3通常是定位在对应于氧乙基氨侧链的间位或对位上，其中对位是优选的。
R1是优选基团是氢。
当R2是上述所定义的（1-4C）烷基或（3-4C）链烯基时，R2的特定基团是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、烯丙基或任意具有选自羟基、氨基甲酰基、（1-4C）烷氧基（如甲氧基或乙氧基）、苯基和氯苯基（特别是对-氯苯基）的取代基的2-甲基-2-丙烯基。
当R2是苯基时，R2的特定基团是未取代的苯基或带有选自氟、氯、溴、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、三氟甲基、氰基和硝基取代的苯基。
当R2是（3-6C）环烷基时，R2的特定基团是环丁基、环戊基或环己基。
当R2是苯基，或R2和R3一起组成的部分是上述所定义的苄基时，可能有的任意取代基的特定基团包括：
卤代、氟、氯和溴;
（1-4C）烷氧基：甲氧基、乙氧基、丙氧基和异丙氧基;及
（1-4C）烷基：甲基、乙基、丙基、异丙基叔丁基。
R3的优选基团是氢。
当R2和R3一起组成（4-7C）聚亚甲基时，R2和R3的特定基团是四亚甲基或五亚甲基，当R2和R3一起组成一个亚甲基单元被氧或硫取代的（4-7C）聚亚甲基时，R2和R3的特定基团是乙烯氧基乙烯或乙烯硫代乙烯。
-NR2R3的特定基团包括苯胺基、苄氨基、烯丙基氨基、环己基氨基、环戊基氨基、吗啉代、哌啶子基、吡咯烷代、三甲基氨基、二乙基氨基、甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基、丁基氨基、异丁基氨基、（2-羟乙基）、氨基、（3-羟丙基）氨基、（2-甲氧乙基）氨基、二氢吲哚-1-基、1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基和四氢喹啉-1-基。
包括式Ⅰ的那些化合物及其药物学上可接受的酸加成盐的本发明化合物的优选基团，其中R1是氢;NR2R3基是（1-4C）烷氨基（其中（1-4C）烷基如前所定义）（特别是甲氨基或乙氨基）、苄氨基、哌啶子基、吡咯烷代、（3-4C）链烯基、吗啉代或1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基;-OCH2CONR2R3和-OCH2CH2NH-以对位连接。
包括式Ⅰ化合物及其药物学上可接受的酸加成盐的更优选的基团，其中R1是氢;-NR2R3是甲氨基、乙氨基、丙氨基、异丙氨基、（2-羟乙基）氨基、（3-羟丙基）氨基、（2-甲氧乙基）氨基、（3-羟丙基）氨基、（2-甲氧乙基）氨基、（3-甲氧丙基）氨基或1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基;-OCH2CONR2R3和-OCH2CH2NH-以对位连接。
式Ⅰ的有代表性的化合物及其药物学上可接受的酸加成盐在下列各实施例中列出，特别有意义的化合物是实施例1，2，5，7，16，19，和21所提供的那些化合物，作为本发明的进一步特征。
式Ⅰ的化合物是碱性化合物，可以游离碱的形式或以其药物学上可接受的酸加成盐的形式分离和使用。药物学上可接受的酸加成盐的特定实例包括无机酸盐如氢囟酸盐（尤其是盐酸盐或氢溴酸盐）、硫酸盐和磷酸盐;有机酸酯如琥珀酸酯、柠檬酸酯、乳酸酯、酒石酸酯、草酸酯以及由酸性聚合树脂衍生的盐如聚苯乙烯磺酸酯。
式Ⅰ的新的化合物可用本领域中为人们所熟知的有机化学中用来生产同其结构类似物的常用方法来制备，如英国专利申请号1455116所列举出的例子。所提供的方法作为本发明的又一特征并通过下列步骤加以说明，其中R1，R2和R3具有前面所定义的任何意义：
（a）其中R4是（1-6C）烷氧基、苯氧基或苄氧基的式Ⅱ的酯与式HNR2R3的胺反应。
R4尤为合适的基团是甲氧基或乙氧基。
该方法通常用合适的惰性溶剂或稀释剂，例如（1-4C）醇如甲醇或乙醇，于0°-60℃的温度范围进行，当采用如甲胺的挥发性胺时，可用或不用压力容器。加入的HNR2R3的胺以过量为好。
所需的起始酯可通过将式Ⅲ的酚衍生物与式XCH2COR4的烷基化剂在碱的存在下，反应来获得。式XCH2COR4中X是一种适合的离去基团，如氯、溴或碘，以及R4具有上述定义。这用下列各实施例所述的例子说明。可以理解到该方法类似于下述（b）方法，并且通常可使用相似的反应条件和碱。
（b）式Ⅲ的酚衍生物与式XCH CONR R的烷基化剂反应。式XCH2CONR2R3中X是一适合的离去基团如氯、溴、碘、甲磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基。
该方法在外加碱的存在下，外加的无机碱如碱金属碳酸盐或乙酸盐（如碳酸钾或醋酸钠），或碱金属氢化物（例如氢化钠），于10-120℃的温度范围内能顺利地进行反应。适合的溶剂或稀释剂可方便地采用丙酮、甲基乙基酮、2-丙醇、1，2-二甲氧乙烷或叔丁基甲基醚。为了使副反应减至最小，该方法也可将式Ⅲ的酚与适合的碱进行预反应以生成相应的盐，然后再加入到式XCH2CONR2R3的烷基化剂中。
式Ⅲ的起始酚衍生物可以用有机化学的常规步骤来获得，它们可由式Ⅳ的酚与式Ⅴ的环氧化物在乙醇或丙醇等醇类的适合溶剂或稀释剂中，于10°-100°温度范围内，或在反应混合物的沸点或接近反应混合物的沸点顺利地进行反应而得到。式Ⅴ的环氧化物本身为已知，可通过酚或邻-氟苯酚与表氯醇或表溴，在适合的碱如碱金属氢氧化物、哌啶、吗啉或N-甲基吗啉，在适合的溶剂或稀释剂如甲醇、乙醇或2-丙醇，于反应混合物的沸点或接近反应混合物的沸点下顺利地进行反应而制得。
一般地说，使式Ⅴ的环氧化物与式Ⅵ的保护的酚衍生物反应是较优选的。式Ⅵ中Q是适合的保护基如苄基。在该反应中，在化合物Ⅴ和Ⅵ反应后，要除去保护基，例如，氢解脱去苄基是在3-30巴的压力下，在有钯碳催化剂存在下，在惰性稀释剂或溶剂如（1-4C）醇（如甲醇、乙醇或叔丁醇）或（1-4C）链烷酸（如乙酸）存在下，于20°-80℃的温度下进行氢化除去。
应该理解可以使用式Ⅴ的环氧化物的外消旋物或其对映体。
（c）将式Ⅶ的胺衍生物与式Ⅴ的环氧化物反应。
应说明的是该反应是上述制备式Ⅲ的原料的反应步骤的改进反应，因此可采用相类似的反应条件。
式Ⅶ的起始胺衍生物可由式Ⅳ的相对的酚与上述定义的式XCH2CONR2R3的化合物反应制得，并采用上述方法（b）中所述类似反应条件。
（d）脱除式Ⅷ的被保护的衍生物的保护基，其中Q是适合的保护基。
适合的保护基是可氢解的基团如苄基、4-甲氧苄基或3，4-二甲氧苄基。它们可用制备上述生产方法（b）中的原料所相似的条件，例如用3-30巴的氢压，20°-80℃的温度范围通过氢化来脱去。
式Ⅷ的被保护的衍生物可用方法（b）或（c），通过用适合原料来获得，在原料中，氨基是用适宜的保护基被保护的。当Q是苄基时、可方便地得到类似于式Ⅶ的相应的那些苄基化的原料，例如可通过将式Ⅶ的化合物与苯甲醛在硼氢化钠存在下，在甲醇作为溶剂或稀释剂的情况下，于0°-25℃，通过还原烷基化作用方便地获得。
当需要药物学上可接受的酸加成盐时，可将游离碱形式的式Ⅰ化合物与适宜的酸，用常规步骤进行反应，如要氢囟酸盐，可通过将游离碱与化学计量的相应的苄基囟氢化而方便地得到。
如需要对映体，可将相应的外消旋物溶解，与适宜的旋光酸用常规步骤反应，此外，还可用一种旋光原料采用上述中的一种方法进行反应。
如上所述，式Ⅰ的化合物具有热产生性能，能用于治疗代谢机能障碍如糖尿病，特别是成年患者由此而引起的肥胖病或有关病。此外，在某些情况下，式Ⅰ化合物还在修饰屠体组成方面具有价值，如促进生产肉类动物如牛、猪、绵羊、山羊和/或兔的脂肪的分解代谢。
式Ⅰ化合物的热产生效应可用下列一种或一种以上的标准试验加以验证：
（a）为了增强试验鼠的热产生能力，将试验鼠放在寒冷环境（4℃）中十天使其适应寒冷，然后将它们移到中温环境（29℃）中，三小时后，测定核心温度以确定基底解读，并将试验化合物制成在0.45%（重量/体积）氯化钠水溶液、0.25%（重量/体积）多乙氧基醚中的溶液或悬浮液，经皮下或口服投药于试验鼠。一小时后，再测定核心温度。在该试验中，皮下给药剂量为15毫克/千克（或更少），在统计学上，该化合物却使核心温度有显著的升高，约为0.3℃（或更高）被认为是具有显著活性的。
该试验对由饮食引起的阻抑的热产生可作为一种模式。
（b）使试验鼠适应于4℃寒冷条件4天，以增强其热产生能力，然后把鼠转移到23℃的温室中2天，第三天按（a）所述将试验化合物活皮下或口服给与试验鼠，一小时后取出试验鼠肩胛间的、棕色的脂肪组织（BAT）垫，通过差速离心分离将其制成BAT线粒体并测定结合的鸟苷二磷酸（GDP）（Holloway    et    al.，International    Journal    of    obesity，1984，8，295）以量度热产生活性。每个试验包括一个仅用上述溶液/悬浮液载体的对照，阳性对照用1毫克/千克的异丙肾上腺素（以其硫酸盐）。试验化合物剂量按常规分别为0.1，0.3，1.0，3.0及10毫克/千克，试验结果由异丙肾上腺素产生的结合GDP效应表示。从这些试验结果，通过直线回归分析计算出所需半数有效量（ED50），即能产生50%的异丙肾上腺素效应。如果化合物与对照相比，结合的GDP有显著的著高，那么该试验化合物即具有相当大的活性。该试验表明在试验（a）中，通过BAT效应的增高而不是通过某种非特异机理或有毒机理所观察到的热产生效应是居中的。
（c）使试验鼠适应于29℃中温环境2周，以便增强其BAT效应居间的无战栗热产生的能力。在最后三天，用测量心博率的仪器训练试验鼠、该测量心博率仪器以非侵入方式经脚垫电极与心电图（ECG）积分仪相连，从心电图积分仪上可连续读出心博率，将由试验（b）中确定的ED50的试验化合物经皮下给药，给药后15-30分钟测量心博率。在后面的试验中重复这个步骤，但采用成倍增加试验（b）中所确定的ED 直到每分钟心博率（HR）达到或超过500次博动，使计算出的所需的化合物剂量能产生每分钟500次博动（D500剂量）的心博率。
在试验（b）中的D500与ED50之比可定义为选择性指数（SI），它提供了对与心血管系统相反的BAT的化合物的选择性量度。具有SI＞1的化合物被认为有显著选择性，不选用的化合物其SI＜1（例如异丙肾上腺素＝0.06）。
（d）使试验鼠适应于4℃四天，以增强其热产生的能力，然后将其转移到23℃的温室中两天。第三天，用由Arundel等人，1984，J.Appl.physiol    Respirat.Environ.Exercise    physiol.，1984，57（5）1591-1593所介绍的那种型号的闭线氧消耗仪来测定试验鼠的基碳代谢率。然后经皮下或口服给予试验鼠试验化合物约10毫克/千克在0.45%重量/体积氯化钠溶液、0.25%重量/体积多乙氧基醚80的溶液或悬浮液，至少给药一小时后测定基础代谢率。如果与只给予溶液或悬浮液载体的对照鼠（学生的试验：P＜0.5）相比，试验化合物能导致基础代谢率显著的增高，那么，该试验中的化合物即具有相当大的活性。
在上述试验中，一般地说，式Ⅰ化合物按下列程序生产不会产生显著的毒性：
试验（a）：经皮下给药（15毫克/千克，核心温度升高约0.5℃（或更高）;
试验（b）：经皮下给药ED50，在BAT线粒体中，结合的GDP为0.01-10毫克/千克;及
试验（c）：显示选择性指数（SI）＞50。
用说明的方法，实施例1所述的化合物在上述试验中产生了下列结果：
（a）皮下给药剂量为10毫克/千克时，核心温度升高2.25℃。
（b）皮下给药ED50，0.133毫克/千克;口服ED50为1.18毫克/千克;
（c）D500;＞13.3毫克/千克（皮下）;SI/100（皮下）;SI＞50（口服）。
对比欧洲专利申请公开号171760的实施例2中所介绍的结构已知的有关化合物N-甲基-2-对-（2-〔（2-羟基-3-〔对-羟苯氧基〕丙基）氨基〕乙氧基）苯氧乙酰胺，在试验（a）中，核心温度升高1.24℃，在试验（b）中，无显著活性，但心博率却显著增快。
当把式Ⅰ化合物或其适当的药物学上可接受的盐给予包括人类在内的温血动物以引起热产生效应时，每天给药剂量范围一般为0.02-20毫克/千克，最好是0.02-10毫克/千克，根据需要可给予单剂量或分批剂量。但应指出，本领域技术熟练的人员，该剂量可根据需要，如可根据治疗条件、患者的年龄、性别以及熟知的医疗原理，作出适当的变动。
式Ⅰ的化合物通常以包括式Ⅰ化合物或其适合的药物学上（或兽医学上）可接受的盐作为活性成分与药物学上（或兽医学上）可接受的稀释剂或载体组成组合物应用于医疗（或兽医）目的。本发明的组合物适于口服的包括片剂、胶囊、丸剂、粉剂、溶液、悬浮液等，适于肠胃外给药的有无菌溶液、悬浮液及乳浊液。适于口服的组合物通常是较优选的。
本发明的组合物可用本领域熟知的标准赋形剂和方法来制得，片剂或胶囊的单位剂量通常含有0.1-250毫克的活性成分，也可含有用于治疗肥胖病和有关病已知的其他活性成份如食欲抑制剂、维他命和低血糖剂。
本发明将通过下列实施例来说明（除非另有说明）：
（a）所有操作均在室温下进行，室温范围为18-26℃;
（b）在旋转式汽化器的减压条件下进行蒸发;
（c）用由德意志联邦共和国E.Merck达姆旋塔特得到的Merck    Kiesedgel（7734产品）进行柱层析。
（d）只举例说明收率但不介绍通过努力改进生产方法可达到的最高收率。
（e）核磁共振（NMR）谱在200MHz，以d6-DMSO作溶剂，用四甲基硅烷（TMS）为内标，并用相对于TMS的质子的δ值（每百万分之几）表示，采用常用缩写来表示信号类型;及
（f）所有结晶终产物均具有满意的微量分析和NMR谱。
实施例1
使在20毫升甲醇中的2-对-（2-〔（2-羟基-3-苯氧丙基）氨基〕乙氧基）苯氧乙酸甲酯0.38克和在乙醇（10毫升）中的33%重量/体积甲胺溶液的混合液在室温下静置3小时，蒸发溶剂，残余物从乙酸乙酯中结晶得N-甲基-2-对-（2-〔（2-羟基-3-苯氧丙基）氨基〕乙氧基）苯氧乙酰胺（0.24克），熔点115℃;微量分析（C20H26N2O5）：
理论值：C，64.2;H，7.0;N，7.5%;
实测值    C，63.9;H，7.0;N，7.3%;
NMR：1.84（宽S，1H，NH）;2.68（m，5H，CH（OH）CH2NH+NHCH3）;2.86（t，2H，NHCH2CH2O）;3.90（m，5H，OCH2CH（OH）+OCH2CH2）;4.38（S，2H，OCH2CO）;4.80（宽S，1H，OH）;6.80-7.00（m，7芳族的H）;7.25（m，2芳族的H）;7.80（宽S，1H，CONH）。
按如下方法制备原料：
将N-苄基-N-（2-对-羟苯氧乙基）-2-羟基-3-苯氧丙胺（4.0克），溴代乙酸甲酯（1.56克）、无水碳酸钾（1.7克）和碘化钾（0.05克）的混合物在干丙酮（50毫升）中回流搅拌24小时，冷却反应混合物，过滤除去固体，蒸发溶剂。将残余物2-对-（2-〔N-苄基-（2-羟基-3-苯氧丙基）氨基〕乙氧基）苯氧乙酸甲酯溶解在甲醇（90毫升）和乙酸（30毫升）中，所得到的溶液，在10%重量/重量钯-碳催化剂（0.4克）存在下，约20巴压力，于60℃氢化48小时，冷却混合物，过滤除去固体，蒸发除去溶剂，将残留的油状物溶解在甲醇中，用氯化氢饱和的醚溶液处理，沉淀固体从甲醇中结晶两次得2-对-（2-〔（2-羟基-3-苯氧丙基）氨基〕乙氧基）苯氧乙酸甲酯盐酸化物0.22克，熔点170℃。微量分析（C20H26NClO6）;
理论值：C，58.3;H，6.3;N，3.4;Cl，8.6%;
实测值    C，58.2;H，6.3;N，3.6;Cl，8.8%;
NMR：3.08（dd，1H，CHCH2NH），3.26（dd，1H，CHCH2NH），3.36（t，2H，NHCH2CH2），3.7（S，3H，CO2CH3），4.0（d，2H，OCH2CH），4.25（m，3H，OCH2CHOH-），4.74（S，2H，OCH2CO），6.8-7.05（m，7芳族的H），7.31（m，2芳族的H）。
将该盐酸化物（1.9克）放在5%重量/体积碳酸氢钠溶液（50毫升）和二氯甲烷（50毫升）中分配，有机层用硫酸镁干燥，蒸除溶剂，残余固体从甲醇中结晶得2-对-（2-〔（2-羟基-3-苯氧丙基）氨基〕乙氧基）苯氧乙酸甲酯（1.67克），熔点116-118℃。
按如下方法制得起始丙胺衍生物：
（a）2-（对-羟苯氧基）乙胺（4.0克）和苯甲醛（5.0克）的甲醇（50毫升）搅拌混合物，用冰冷却并在一小时内，分几次加入硼氢化钠（2.0克）。再搅拌18小时后，蒸除溶剂。残余物在2M盐酸（200毫升）和乙酸乙酯（100毫升）中分配，分离出盐酸层，用碳酸钾碱化，然后用乙酸乙酯萃取，萃取物用硫酸镁干燥和蒸发。残留的油状物溶解于乙酸乙酯中，将干燥的氯化氢通过该溶液直到固体沉淀不再生成为止。收集沉淀，从甲醇和乙酸乙酯中重结晶得N-苄基-2-（对-羟苯氧基）乙胺盐酸化物
Figure 87105189_IMG3
（2.3克），熔点182-184℃。
（b）将N-苄基-2-（对-羟苯氧基）乙胺盐酸化物（3.5克）与1M氢氧化钠溶液（20毫升）和二氯甲烷（20毫升）一起震摇，分离有机层，用水（10毫升）洗涤，硫酸镁干燥，蒸除溶剂得N-苄基-2-（对-羟苯氧基）乙胺油状物。
（c）将N-苄基-2-（对-羟苯氧基）乙胺（2.5克）和1，2-环氧-3-苯氧丙烷（1.54克）的2-丙醇（50毫升）混合物在回流下加热72小时，蒸除溶剂得N-苄基-N-（2-对-羟苯氧乙基）-2-羟基-3-苯氧丙胺油状物。由薄层色谱层析证明该油状物基本上是纯的〔层析时用硅板及5%甲醇的二氯甲烷溶液作洗脱剂〕，其不需提纯即可使用。
起始的N-苄基-2-（对-羟氧苯基）乙胺盐酸化物也可按如下方法制得：
将对-（2-溴乙氧基）酚（2.2克）、苄胺（1.07克）和三乙胺（1.01克）的乙醇（30毫升）混合物在回流下加热18小时，蒸除溶剂，残余物在2M盐酸（100毫升）和乙酸乙酯（50毫升）中分配。分离出酸层，用碳酸钾碱化，然后用乙酸乙酯萃取。萃取物用硫酸镁干燥并蒸除溶剂。将残留油溶解在乙酸乙酯中，然后使干燥的氯化氢通过该溶液直到不再生成固体沉淀。过滤收集固体，从甲醇和乙酸乙酯的混合物中重结晶得N-苄基-2-（对-羟苯氧基）乙胺盐酸化物0.9克，熔点182-184℃。
实施例2
用2-对-（2-〔2-羟基-苯氧丙基）氨基〕乙氧基）苯氧乙酸甲酯的（-）-对映体（Z）（0.66克）重复实施例1中所述的步骤得相应的旋光体N-甲基-2-对-（2-〔（2-羟基-3-苯氧丙基）氨基〕乙氧基）苯氧乙酰胺（0.50克），熔点114-116℃;25〔α〕D＝-8.1°（c＝0.97，乙醇）。
原料（Z）可按下述方法制得：
将2-对-（2-〔（2-羟基-3-苯氧丙基）氨基〕乙氧基）苯氧乙酸甲酯（0.92克）、（-）-2-对-甲苯酰酒石酸一水合物（0.991克）的甲醇（15毫升）混合物沸腾蒸发得经体积5毫升，向其中加入乙酸甲酯（10毫升），再将该混合物浓缩到5毫升，再次重复上述处理。混合物在室温下静量18小时，收集形成的固体并从甲醇和乙酸甲酯中结晶得（-）-2-对-（2-〔（2-羟基-3-苯氧丙基）氨基〕乙氧基）苯氧乙酸甲酯（-）-二-对甲苯酒石酸盐（0.337克）;熔点146-148℃。25〔α〕D＝-80.3°（c＝0.97;甲醇）。
将（-）-2-对-（2-〔（2-羟基-3-苯氧丙基）氨基〕乙氧基）苯氧乙酸甲酯（-）-2-对甲苯酰酒石酸盐（0.33克）在5%重量/体积碳酸氢钠溶液（10毫升）和二氯甲烷（10毫升）中分配。分离有机层，用硫酸镁干燥，蒸除溶剂。将残留的固体（0.148克），熔点114-116℃，23〔α〕D＝-7.8°（c＝0.97;二氯甲烷）溶解在乙酸甲酯中，使干燥的氯化氢气体通过该溶液直到不再生成固体沉淀。收集沉淀物，从甲醇和乙酸甲酯中结晶得（-）-2-对-（2-〔（2-羟基-3-苯氧丙基）氨基〕乙氧基）苯氧乙酸甲酯盐酸化物（0.092克），熔点156-157℃23〔α〕D＝-12.1°（c＝1.0;甲醇）。
实施例3-16
用实施例1所述的类似步骤（但用式HNR2R3的适宜的胺，并根据硅胶上薄层色谱〔TLC〕层析判断反应进行是否基本完成），得下列式Ⅸ的化合物，收率60-90%，用游离碱或盐酸化物或草酸盐分离，通过游离碱与醚的氯化氢或草酸反应，再从指定的溶剂中重结晶：
实施例号 R2R3N- 在环X上取 熔点（℃） 重结晶溶剂
代的位置
3    二甲氨基    4    84-85    EtOAc
4 甲氨基 3 184-186°× ×MeOH/ErOAc
5    2-羟乙基氨基    4    121-121.5°    MeOAc
6    苄氨基    4    111-113°    MeOAc
7    异丙基氨基    4    110-111°    MeOAc/己烷
8    哌啶子基    4    68-69°    EtOAc
9    甲氧乙氨基    4    96-97°    EtOAc
10    环戊基氨基    4    103-104°    EtOAc
11    吡咯烷代    4    66-67°    EtOAc/己烷
12 1，2，3，4-四 4 154-156°× ×MeOH/MeOAc
氢异喹啉
-2-基
13 吗啉代 4 168-169°×× ××MeOH
14    丁氨基    4    106-107°    EtOAc
15    异丁氨基    4    104-105°    EtOAc
16    丙氨基    4    105-106°    EtOAc
注：× ×-盐酸盐 MeOH＝甲醇
×× ××草酸盐 MeOAc＝乙酸甲酯
EtOAc＝乙酸乙酯
实施例4的起始酯可用下述方法制得：
（ⅰ）间苯二酚（88克）、1，2-二溴乙烷（180克）和氢氧化钾（44.8克）的混合物在甲醇（600毫升）中回流搅拌24小时，冷却混合物，过滤除去残留固体，蒸除滤液得3-（2-溴乙氧基）酚油状物，该油状物经TLC〔用硅板和10%体积/体积甲醇的二氯甲烷作洗脱液〕证明基本上是纯的，不需提纯即可使用。
（ⅱ）3-（2-溴乙氧）酚（40克）和苄酰胺（39.2克）的混合物在乙醇（800毫升）中回流搅拌18小时，冷却反应混合物，蒸发溶剂。将残余油溶解在乙酸乙酯（200毫升），用2M盐酸（100毫升）洗涤该溶液，用固体碳酸钾碱化水层，用醚（2×100毫升）提取，提取液依次用水（50毫升）和盐水（50毫升）洗涤，用硫酸镁干燥，用氯化氢饱和的醚溶液处理干燥的醚溶液，沉淀的固体从甲醇/乙酸乙酯的混合物中结晶两次得N-苄基-2-（间-羟苯氧基）乙胺盐酸化物（19.2克），熔点148-149℃。
NMR：3.2（t，2H，CH2NH），4.22（S+t，4H，CH2O，NCH2Ph），6.4（m，3芳族H），7.1（t，1芳族H），7.3-7.8（M，5芳族H）。
（ⅲ）将N-苄基-2-（间-羟苯氧基）乙胺盐酸化物（2.79克）1，2-环氧-3-苯氧丙烷（1.5克）和无水碳酸钾（2.0克）的混合物在2-丙醇中回流加热18小时，冷却反应混合物，蒸除溶剂得N-苄基-N-（2-间-羟苯氧乙基）-2-羟基-3-苯氧丙胺油状物，该油状物经TLC〔用硅板和5%甲醇的二氯甲烷作洗脱液〕证明基本上是纯的，无需提纯即可使用。
（ⅳ）将N-苄基-N-（2-间-羟苯氧乙基）-2-羟基-3-苯氧丙胺（1.6克）与溴乙酸甲酯（0.5克）、无水碳酸钾（0.6克）和碘化钾（0.05克）的丙酮（80毫升）溶液反应，用实施例1中的起始酯所述的类似步骤与分离出的中间体2-间-（2-〔N-苄基-（2-羟基-3-苯氧丙基）氨基〕乙氧基）苯氧乙酸甲酯（1.1克）反应，得到2-间-（2-〔（2-羟基-3-苯氧丙基）氨基〕乙氧基）苯氧乙酸甲酯盐酸化物（0.35克），熔点164-167℃。
微量分析：
实测值：C，58.0;H，6.5;N，3.3;Cl，8.7%
理论值（C20H26NClO6）：C，58.3;H，6.4;N，3.4;Cl，8.6%;
NMR：3.1（dd，1H，CHCH2NH），3.25（dd，1H，CHCH2NH），3.4（t，2H，NHCH2CH2），3.7（S，3H，CO2CH3），3.9-4.1（m，2H，OCH2CH），4.2-44（m，3H，OCH2CHOH-），4.78（S，2H，OCH2CO）5.98（d，1H，CHOH），6.5-6.7（间3芳族H），6.9-7.0（m，3芳族H），7.1-7.4（m，3芳族H），9.1（S，2H，NH+ 2）。
实施例17-18
用实施例3-16所述的相类似的步骤，但用2-对-（2-〔（3-邻-氟苯氧基-2-羟丙基）氨基〕乙氧基）苯甲乙酸甲酯开始，得产品收率约为80-90%。
（实施例17）：得产品为N-甲基-2-对-（2-〔（3-邻-氟苯氧-2-羟苯基）氨基〕乙氧基）苯氧乙酰胺盐酸盐，熔点168-169℃（从甲醇/乙酸乙酯中重结晶）;
（实施例18）：得产品为N-哌啶子基-2-对-（2-〔（3-邻-氟苯氧基-2-羟丙基）氨基〕乙氧基）苯氧乙酰胺盐酸盐，熔点144-146℃（从乙醚/甲醇中重结晶）。
所需的起始甲基酯可按下述方法制得：
（ⅰ）N-苄基-2-（对-羟苯氧基）乙胺盐酸化物（见实施例1）（5.6克）、1，2-环氧-3-邻-氟苯氧丙烷（3.6克）和无水碳酸钾（2.7克）的混合物在2-丙醇（100毫升）中回流加热24小时。冷却所应混合物，过滤除去固体，蒸除滤液的溶剂，残留油状物在硅胶上经柱层析，用1%体积/体积甲醇的二氯甲烷洗脱得N-苄基-N-（2-对-羟苯氧乙基）-3-邻-氟苯氧-2-羟丙胺无色油状物。
NMR：2.27-3.15（m，4H，CH2NCH2），3.8（dd，2H，NCH2Ph），3.9-.42（m，5H，OCH2CHOH，邻-F-phOCH2），6.7（S，4芳族H），6.8-7.1（M，4芳族H），7.3（m，5H，CH2Ph）。
（ⅱ）将N-苄基-N-（2-对-羟苯氧乙基）-3-邻-氟苯氧-2-羟丙胺（5.4克）、溴乙酸甲酯（2.0克）、无水碳酸钾（1.79克）及碘化钾（0.05克）在干丙酮（80毫升）中回流搅拌24小时，冷却反应混合物，过滤除固体，蒸除溶剂。将残余物溶解在二氯甲烷中，依次用10%重量/体积的碳酸氢钠溶液（20毫升）和水（20毫升）洗涤，而后用硫酸镁干燥，蒸除溶剂。所得到的油状物（6.18克）经硅胶色谱法提纯，用1%体积/体积甲醇的二氯甲烷洗脱得2-对-（2-〔N-苄基-（3-邻-氟苯氧-2-羟丙基）氨基〕乙氧基）苯氧乙酸甲酯无色油状物。将该油状物溶解在甲醇（100毫升）中并用脱色炭（1克）搅拌1小时，过滤除去脱色灰，滤液在苄基氯（0.71克）和10%重量/重量钯炭的存在下，于大气压力下氢化2小时，过滤除去催化剂，蒸除滤液的溶剂，残留固体从甲醇和无水醚的混合物中结晶两次得2-对-（2-〔（3-邻-氟苯氧-2-羟苯基）氨基〕乙氧基）苯氧乙酸甲酯盐酸化物（0.55克），熔点120-122℃。
微量分析：
实测值：C，55.7;H，5.9;N，3.2;Cl，8.3%;
理论值：（C20H25MClFO6）：C，55.9;H，5.9;N，3.3;Cl，8.2%;
NMR：3.1（dd，1H，CHCH2NH），3.27（m在HOD峰下，1H，CHCH2NH），3.41（t，2H，NHCH2CH2），3.68（S，3H，CO2CH3），4.05（d，2H，OCH2CH），4.25（d+m，3H，OCH2CHOH），4.71（S，2H，OCH2CO），5.93（d，1H，CHOH），6.8-7.0（m，5芳族H），7.1-7.3（m，3芳族H），9.12（宽S，2H，NH+ 2）。
实施例19
用实施例2中所述的类似步骤，但用乙胺代替甲胺，将（-）-对映体苯氧乙酸酯（Z）（0.6克）转化为N-（2-羟乙基）-2-对-（2-〔（2-羟基-3-苯氧丙基）氨基〕乙氧基）苯氧乙酰胺（0.32克），熔点111-113℃，25〔α〕D＝-7.1°（c＝0.99;乙醇）。
实施例20-27
用实例1所述的类似步骤，但用式HNR2R3的适合的胺并根据硅胶上薄层色谱层析来判断反应是否基本完成，得收率为55-85%的式Ⅸ的下列化合物（取代基OCH2CONR2R3被定位在环X的4位上，用游离碱分离，随后从指定的溶剂中重结晶：
实施例号 R2R3N- 熔点（℃） 重结晶的溶剂
20    乙氨基    104-105    EtOAc
21    烯丙基氨基    97-98    EtOAc
22    2-苯乙氨基    134-135    MeOH
23    4-氯苄氨基    126-127    MeOH
24    3-羟丙氨基    103-104    MeOH/EtOAc
25    3-甲氧丙氨基    88-89    EtOAc
26    氨基甲酰基氨基    208-209    MeOH
27    苯乙基氨基    132-133    EtOAc
实施例28
将氢化钠（0.132克的60%重量/重量矿物油悬浮液）加到溶解在干的二甲基甲酰胺（DMF）（50毫升）中的对-（2-〔2-羟基-3-苯氧丙氨基〕乙氧基）酚（1.0克），搅拌所得到的溶液约30分钟直到得到澄清溶液。向其中加入N-苯基-2-氯乙酰胺（0.559克）的干DMF（20毫升）溶液，搅拌该混合物18小时，然后把它注入水（150毫升）中，所得到的混合物用二氯甲烷（2×100毫升）萃取，萃取液用水（6×100毫升）洗涤，硫酸镁干燥，蒸除溶剂，残余物从乙酸乙酯中结晶得N-苯基-2-对-（2-〔（2-羟基-3-苯氧丙基）氨基〕乙氧基）苯氧乙酰胺（0.365克），熔点119-121℃。
微量分析：
实测值：C，68.7;H，6.5;N，6.3;
理论值（C25H28N2O5）：C，68.8;H，6.4;N，6.4%;以及有满意的NMR谱。
起始苯可按下述方法制得：
（ⅰ）对-（2-氨基乙氧基）酚盐酸化物（1.89克）、三乙胺（1.01克）和1，2-环氧-3-苯氧丙烷（1.5克）的混合物回流加热24小时，冷却反应混合物，蒸除溶剂，残余物在二氯甲烷（100毫升）和10%重量/体积碳酸钾溶液中分配。分离有机层，硫酸镁干燥，蒸除溶剂。残留油溶解在乙酸乙酯中，使干燥的氯化氢通过溶液直到不再有固体沉淀生成。收集沉淀物，从甲醇和乙酸乙酯中重结晶得对-（2-〔2-羟基-3-苯氧丙氨基〕乙氧基）酚盐酸化物（0.53克），熔点171-172℃。
微量分析：
实测值：C，60.3;H，6.7;N，4.0;Cl，10.6%;
理论值：（C17H22NClO4）：C，60.1;H，6.5;N，4.1;Cl，10.5%。
（ⅱ）将由步骤（ⅰ）得到的盐酸盐（1.5克）在5%重量/体积的碳酸氢钠水溶液（15毫升）和二氯甲烷（15毫升）间分配，分离有机层，硫酸镁干燥，蒸除溶剂得对-（2-〔2-羟基-3-苯氧丙胺〕乙氧基）酚稠浆（1.1克），此产物无需再提纯，即可使用。
N-苯基-2-氯乙酰胺可按下述方法制得：
将苯胺（9.3克）和三乙胺（10.1克）的二氯甲烷（40毫升）混合物在一小时内逐滴地加到冰冷却的氯乙酰氯（11.3克）的二氯甲烷（40毫升）的溶液中。混合物再搅拌18小时，过滤分离有机相，用水（3×50毫升）洗涤，硫酸镁干燥，蒸除溶剂得N-苯基-2-氯乙酰胺白色固体（6.1克），熔点128-129℃，无需再提纯即可使用。
实施29
用实施例28相类似的步骤，但用N-丙基-2-氯乙酰胺（0.447克）代替N-苯基-2-氯乙酰胺，得N-丙基-2-对-（2-〔2-（2-羟基-3-苯氧丙基）氨基〕乙氧基）苯氧乙酰胺（0.47克），熔点105-107℃（从乙酸乙酯中重结晶），其它各方面均与实施例16所制得的物质基本相同。
起始的N-丙基-2-氯乙酰胺用类似于制备N-苯基-2-氯乙酰胺的方法而制得、即用丙胺与氯乙酰氯反应。所制得的N-丙基-2-氯乙酰胺为油状物，无需专门提纯即可使用。
实施例30
如前所述，前述定义的Ⅰ化合物的适合的药物组合物可用标准处方法技术制得。
适于温血动的典型的片剂处方包括作为活性成分的如前所定义的式Ⅰ化合物或其药物学上可接受的盐的微粉化片剂，可通过直接与含有标准崩解剂和或润滑剂的微粉化的乳糖一起压成片剂，当需要含小量的活性成分（如含0.5-10毫克）的片剂时，可将活性成分与乳糖按1∶1份（重量比）的比例一起微粉化，然后将该微粉再用乳糖或含有5%（重量计）的润滑剂（如硬脂酸镁）和5%（重量计）的崩解剂（如交联羧基甲基纤维素钠或羟基乙酸淀粉钠的微晶纤维素）稀释。
Figure 87105189_IMG4

Claims (11)

1、式Ⅰ的酰胺衍生物或其药物学上可接受的酸加成盐，其中R1是氢或氟；R2是任意具有囟代的苯基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、三氟甲基、氰基或硝基取代基、(3-6C)环烷基、(1-4C)烷基，其中与NR2R3的氮相连的碳原子有1或2个氢、或R2是(3-4C)链烯基；上述两个R2中的任何一个可任意带有羟基、氨基甲酰基、(1-4C)烷氧基、苯基或氯苯基取代基；R3是氢、甲基或乙基；或R2和R3一起组成(4-7C)聚亚甲基，其中一个亚甲基单元可任意位于离NR2R3的氮原子至少有2个碳原子远的氧或硫所取代，其中两个相邻的亚甲基单元可任意被与上述(4-7C)聚亚甲基稠合的苯环的2个碳原子所取代，苯环本身可任意地具有囟代、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷基，三氟甲基、氰基或硝基取代基。
2、根据权利要求1的化合物，其中R2是任意有选自氟、氯、溴、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、三氟甲基、氰基和硝基取代基取代的苯基、环丁基、环戊基或环己基;或者R2是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、烯丙基或2-甲基-2-丙烯基、任意具有选自羟基、氨基甲酰基、甲氧基、乙氧基、苯基和对-氯苯基;或R2和R3一起组成乙烯氧基乙烯或者乙烯硫代乙烯，或者R2和R3一起组成四亚甲基或五亚甲基、其中两个相邻的亚甲基可任意地被与上述四亚甲基或五亚甲基稠合的苯环的两个碳原所取代，所说的苯环本身可任意有氟、氯、溴、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、三氟甲基、氰基或硝基取代基。
3、根据权利要求1或2的化合物，其中NR2R3选自苯胺基、苄氨基、烯丙基氨基、环己基氨基、环戊基氨基、吗啉代、哌啶子基、吡咯烷代、二甲氨基、二乙氨基、甲氨基、乙氨基、丙氨基、异丙氨基、丁氨基、异丁氨基、（2-羟乙基）氨基、（3-羟丙基）氨基、（2-甲氧乙基）氨基、二氢吲哚-1-基、1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基和1，2，3，4-四氢喹啉-1-基。
4、根据权利要求1-3中任何一项的化合物，其中-OCH2CONR2R3和-OCH2CH2NH-是以对位连接的。
5、根据权利要求1的化合物，其中R2任意具有羟基的（1-4C）烷基或（1-4C）烷氧基取代基，其中与NR2R3的氮原子相连的碳原子有1个或2个氢;R3是氢、甲基或乙基;或R2和R3一起组成（4-6C）聚亚甲基，其中一个亚甲基可任意地被位于离NR2R3的氮原子至少有两个碳原子远的氧或硫所取代。
6、式Ⅰ的化合物或其药物学上可接受的酸加成盐，其中R1是氢;NR2R3基是苄氨基、哌啶子基、吡咯烷代、（3-4C）链烯基氨基、吗啉代、1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基或（1-4C）烷基氨基，其中与氮相连的碳原子有1个或2个氢;-OCH2CONR2R3和-OCH2CH2NH-以对位连接。
7、式Ⅰ的化合物或其药物学上可接受的酸加或盐，其中R1是氢;-NR2R3是甲氨基、乙氨基、丙氨基、异丙氨基、（2-羟乙基）氨基、（3-羟丙基）氨基、（2-甲氧乙基）氨基、（3-甲氧丙基）氨基或1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基;-OCH2CONR2R3和-OCH2CH2NH-以对位连接。
8、选自N-甲基-、N-丙基-、N-（2-羟乙基）-和N-烯丙基-2-对-（2-〔（2-羟基-3-苯氧基-丙基）氨基〕乙氧基）苯氧乙酰胺的化合物及其药物学上可接受的酸加成盐。
9、根据上述任何一项权利要求的盐，它是由提供药物学上可接受的阴离子的无机酸或有机酸组成的。
10、一种药物组合物，其包括上述任何一项权利要求所定义的式Ⅰ化合物或其药物学上可接受的酸加成盐、药物学上可接受的稀释剂和载体。
11、如上述任何一项权利要求所定义的式Ⅰ化合物或其药物学上可接受的酸加成盐的生产方法，其中R1、R2和R3具有权利要求1-7所定义的各种意义，其特征在于：
（a）式Ⅱ的酯，其中R4是（1-6C）烷氧基、苯氧基或苄氧基，与式HNR2R3的胺反应;
（b）式Ⅲ的酚衍生物与式XCH2CONR2R3的烷基化剂反应，式XCH2CONR2R3中X是离去基团;
（c）式Ⅶ的胺衍生物与式Ⅴ的环氧化物反应;或
（d）脱除式Ⅷ的被保护的衍生物的保护基，其中Q是保护基;
当需要药物学上可接受的酸加成盐时，可用常规的反应步骤，用游离碱型的式Ⅰ化合物，与适合的酸反应;及
当需要式Ⅰ化合物的对映体时，可将相应的外消旋物溶解或可用旋光性原料按上述反应步骤（a）-（d）的其中一个反应步骤进行。
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