CN1325380A - 苯衍生物和它们的药物用途 - Google Patents

苯衍生物和它们的药物用途 Download PDF

Info

Publication number
CN1325380A
CN1325380A CN99813128A CN99813128A CN1325380A CN 1325380 A CN1325380 A CN 1325380A CN 99813128 A CN99813128 A CN 99813128A CN 99813128 A CN99813128 A CN 99813128A CN 1325380 A CN1325380 A CN 1325380A
Authority
CN
China
Prior art keywords
substituent
chr
alkyl
compound
acceptable salt
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN99813128A
Other languages
English (en)
Inventor
饭野幸生
藤田康一
辻尚志
小平有子
竹鼻健司
小林干
山元崇
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Ajinomoto Co Inc
Original Assignee
Ajinomoto Co Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ajinomoto Co Inc filed Critical Ajinomoto Co Inc
Publication of CN1325380A publication Critical patent/CN1325380A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/57—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C233/60—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/57—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C233/61—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by doubly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/57—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C233/62—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/57—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C233/63—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/32—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C07C235/38—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/56—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/20—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C247/00—Compounds containing azido groups
    • C07C247/02—Compounds containing azido groups with azido groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton
    • C07C247/08—Compounds containing azido groups with azido groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton being unsaturated
    • C07C247/10—Compounds containing azido groups with azido groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton being unsaturated and containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C251/32—Oximes
    • C07C251/34—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C07C251/48—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with the carbon atom of at least one of the oxyimino groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/32—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C255/42—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms
    • C07C255/44—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms at least one of the singly-bound nitrogen atoms being acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/63—Esters of sulfonic acids
    • C07C309/64—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C309/65—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton
    • C07C309/66—Methanesulfonates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/45—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups at least one of the singly-bound nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfonamides
    • C07C311/46—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/32—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C317/34—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring
    • C07C317/38—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring with the nitrogen atom of at least one amino group being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfones
    • C07C317/40—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/39—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C323/40—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
    • C07D209/58—[b]- or [c]-condensed
    • C07D209/72—4,7-Endo-alkylene-iso-indoles
    • C07D209/76—4,7-Endo-alkylene-iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/05—Isotopically modified compounds, e.g. labelled
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明提供含有具通式(Ⅰ)的苯衍生物或它们的药用可以接受的盐作为活性成份的AP－1活化抑制剂,NF－kappa B活化抑制剂,炎症细胞因子产生抑制剂、基质金属蛋白酶产生抑制剂,炎症细胞粘附因子表达抑制剂,抗炎剂、抗类风湿剂、免疫抑制剂、癌转移抑制剂、治疗动脉硬化和抗病毒剂。

Description

苯衍生物和它们的药物用途
发明背景
本发明涉及用于各种炎症治疗的苯衍生物以及含它们的药用组合物。
已经知道，各种炎症疾病，类风湿疾病、免疫反应性疾病、癌转移和病毒性疾病是由于炎症细胞因子以及基质金属蛋白酶的不正常的产生引起的，也会通过炎症细胞粘附分子表达的增加而引起。
尽管在早期文献中报道了用于这些疾病的各种药品，但需要进一步研究更有效、安全性更高和副作用较小的药品。
各种慢性炎症疾病的病生理状态被认为是由于炎症介体的连续产生而引起的，例如通过连续的细胞外的刺激产生细胞因子〔特别是包括IL-1、IL-2、IL-6、IL-8的炎症细胞因子和肿瘤坏死因子(TNF)〕、粘附分子、组织破坏酶(如基质金属蛋白酶)等等引起。
因为通过细胞外的刺激可以活化基因表达，所以产生炎症介体，在这一步中起最重要作用的物质是已知的AP-1或NF-kappaB转录因子，也就是说，期望当AP-1/NF-kappaB的活化可以抑制时，就可以预防炎症的发展以及它们的扩大转变为慢性病，这种方法将有希望治疗如风湿性关节炎和各种自身免疫疾病一类的炎症(V.C.Foletta et al.,[Journal of Leukocyte Biology,63,139-152,1998],P.J.Barnes et al.,[The new England Journal of Medicine,336,1066-1071,1997]M.J.Suto et al.,[Current Pharmaceutical Design,3,515-528,1997])。
强力抑制细胞内AP-1和NF-kappaB活化的糖皮质激素(GC)已经作为强抗炎剂和免疫抑制剂使用。然而，作为药品的糖皮质激素的使用是有限的，因为由于它们的激素样作用，糖皮质激素具有多种副作用，并且会引起反弹现象。
本发明的公开
本发明的目的是提供具有明显药物作用，并且只有轻微副作用以及用于慢性炎症疾病治疗的苯的衍生物。
本发明的另一个目的是提供含有苯衍生物的药用组合物。
本发明的上述目的以及其它目的以如下描述和实施例说明。
为了发现具有抑制AP-1和NF-kappa B活化的以及作为用于慢性炎症疾病治疗的有效药物的强活性化合物，经过集中研究之后，本发明者已经发现如下描述的通式(Ⅰ)的化合物具有这种作用，在此发现的基础上完成了本发明。
也就是说，本发明涉及具有下述通式(Ⅰ)的苯衍生物或它们的药用可以接受的盐：
Figure A9981312800081
其中R1代表一个具有取代基的环烷基或具有取代基的环烯基，R2代表氢原子或一个烷基，R3至R10彼此可能相同，或者不同，它们各自代表氢原子、卤原子、羟基、巯基、硝基、氰基、三氟甲基、烷基、烷氧基、烷硫基、可以被烷基或氨基保护基取代的氨基、酰氧基、酰基、羧基、烷氧羰基或氨基甲酰基。
-Y代表具有下列通式(Ⅱ),(Ⅲ)，或(Ⅳ)的基团：
Figure A9981312800082
其中R11和R13各自代表氢原子或烷基，R12和R14各自代表可具有取代基的烷基、可具有取代基的环烷基、可具有取代基的环烯基、可具有取代基的芳基、可具有取代基的含有一个或多个杂原子的芳香杂环基团、或可具有取代基的含有一个或多个杂原子的饱和杂环基团，R15和R16各自代表彼此可能形成环的烷基或芳基，n和m各自代表从0至6的整数，并且
-X代表原子间键，或如下基团中的任何一个，
-O-,-O-CHR17-,-O-CHR18-O-,
-O-CO-,-CO-O-,-O-CS-,-CS-O-,-S-,-SO-,-SO2-,-S-CHR19-,-CHR20-S-,
-S-CO-,-CO-S-,-S-CS-,-CS-S-,-SO2-NR21-,-NR22-SO2-,-NR23-,-NR24-
CHR25-,-CHR26-NR27-,-CO-,-C(=NOR28)-,-C(=CHR29)-,-CO-CHR30-,
-CHR31-CO-,-CO-NR32-,-NR33-CO-,-CR34R35-,-CHR36-CHR37-和
-CR38=CR39-其中R17,R18,R19,R20,R21,R22,R25,R26,R29,R30,R31,R32,R33,
R34,R38和R39各自代表氢原子或烷基，R23,R24,R27和R28各自代表氢原子、烷基或酰基，R36和R37各自代表氢原子、羟基或烷基，和R35代表氢原子、羟基、巯基、氰基、可具有取代基的烷基、烷氧基、烷硫基、酰氧基、可以被烷基或氨基保护基取代的氨基、羧基、烷氧羰基或氨基甲酰基。
本发明提供一种药用组合物，特别是AP-1和NF-kappa B活化抑制剂、炎症细胞因子产生的抑制剂、基质金属蛋白酶产生的抑制剂和炎症细胞粘附分子表达抑制剂。它们可以作为抗炎剂、抗类风湿剂、免疫抑制剂、癌转移抑制剂、治疗动脉硬化和抗病毒剂使用，该药用组合物含有以上描述的苯衍生物或它们的药用可以接受的盐作为活性成份。
优选实施方案的描述
本发明的详细描述在下面介绍。
术语“卤原子”包括氟原子、氯原子、溴原子和碘原子。
这里提到的术语“杂原子”表示氧原子、硫原子和氮原子，它们之中优选氮原子。
这里提到的术语“环烷基”表示具有3至6个碳原子的环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基和环己基，它们之中优选环丙基。
这里提到的术语“环烯基”表示具有3至6个碳原子的环烯基，例如环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基和环己烯基。
这里提到的术语“烷基”表示直链的或支链的具有1至6个碳原子的烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、叔戊基、新戊基、2-戊基、3-戊基、正己基和2-己基，它们之中优选甲基和乙基。
这里提到的术语“烷氧基”表示直链或支链的具有1至6个碳原子的烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基，它们之中优选甲氧基和乙氧基。
这里提到的术语“烷硫基”表示直链或支链的具有1至6个碳原子的烷硫基，例如甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基、正丁硫基、异丁硫基、仲丁硫基和叔丁硫基。
术语“可被烷基取代的氨基”表示未取代的氨基或被烷基单取代或双取代的氨基，该烷基如上述“烷基”中例子所列的。“可以被烷基取代的氨基”是：例如氨基、甲氨基、乙氨基、丙氨基、异丙氨基、二甲氨基、二乙氨基、二丙氨基、二异丙氨基和甲乙氨基。
氨基保护基是普通保护基，不特别限制，只是要能保护氨基不发生反应即可。它们包括：例如酰基，例如甲酰基、乙酰基和戊酰基；烷氧羰基例如甲氧羰基、乙氧羰基、叔丁氧羰基和芴基-9-甲氧羰基。
术语“酰氧基”表示直链或支链的具有1至6个碳原子的酰氧基、或具有取代的或未取代的芳基的酰氧基，例如甲酰氧基、乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、异丁酰氧基、戊酰氧基、异戊酰氧基、新戊酰氧基、己酰氧基、丙烯酰氧基、甲基丙烯酰氧基、丁烯酰氧基、异丁烯酰氧基、苯甲酰氧基和萘甲酰氧基。
术语“酰基”表示直链或支链的1至6个碳原子的酰基、或具有取代的或未取代的芳基的酰基，例如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、新戊酰基、己酰基、丙烯酰基、甲基丙烯酰基、丁烯酰基、异丁烯酰基、苯甲酰基和萘甲酰基。
术语“烷氧羰基”表示那些直链或支链的1至6个碳原子的烷氧羰基，例如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异丙氧羰基、正丁氧羰基、异丁氧羰基、仲丁氧羰基和叔丁氧羰基。
这里提到的术语“氨基甲酰基”表示，例如：氨基甲酰基、N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N-丙基氨基甲酰基、N,N-二甲基氨基甲酰基、N,N-二乙基氨基甲酰基、吡咯烷基羰基和哌啶子基羰基。
这里提到的术语“芳基”，表示例如：苯基、戊烯基、茚基、萘基和芴基。它们中苯基较好。
这里提到的术语“具有1个或多个杂原子的芳香杂环基”表示，例如吡喃基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、恶唑基、异恶唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、呋咱基、噻二唑基和吲哚基。它们中以吡啶基、嘧啶基、咪唑基和三唑基较好，尤其以吡啶基最好。
这里提到的术语“具有1个或多个杂原子的饱和杂环基”表示，例如吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢呋喃基、四氢吡喃基和四氢噻吩基。尤其以2-吡咯烷基较好。
在表达“具有取代基的环烷基”、“具有取代基的环烯基”和“具有取代基的环丙基”中的术语“具有取代基”表示这些基团至少被1个取代基取代。这些取代基可能彼此相同或不同，并且取代基的位置不特别限制。具体地说，这些取代基是，例如卤原子、可具有取代基的烷基、羧基、烷氧羰基、氰基和可能被烷基或氨基保护基取代的氨基。
在表达“可能具有取代基的烷基”、“可能具有取代基的环烷基”和“可能具有取代基的环烯基”中的术语“可能具有取代基”表示这些基团在烷基链或环上可具有1个或多个取代基，这些取代基可能彼此相同或不同，并且位置不特别限制。这些取代基是，例如卤原子、可能具有取代基的烷基、羟基、烷氧基、羧基、烷氧羰基、氰基和可能被烷基或氨基保护基取代的氨基。
在表达“可能具有取代基的芳基”和在“具有1个或多个杂原子并可能具有取代基的芳香杂环基团”中的术语“可能具有取代基”表示这些基团可能在环上具有1至3个彼此相同或不同的取代基，并且取代基的位置不特别限制。这些取代基是，例如卤原子、可能具有取代基的烷基、羟基、烷氧基、羧基、烷氧羰基、氰基和可能被烷基或氨基保护基取代的氨基。
在表达“可能具有取代基的含1个或多个杂原子的饱和杂环”中的术语“可能具有取代基”表示这些基团在环上可能具有1个至10个取代基，这些取代基可能彼此相同或不同，并且取代基的位置不特别限制。这些取代基是，例如，卤原子、可具有取代基的烷基、羟基、烷氧基、羧基、烷氧羰基、氰基和可能被烷基或氨基保护基取代的氨基。
用“彼此可成环的烷基或芳基”表示的基团R15和R16是指：例如若它们彼此成环，则为如下通式(Ⅴ)、(Ⅵ)和(Ⅶ)：
Figure A9981312800121
在本发明的苯衍生物中，R1表示具有取代基的环烷基的通式(Ⅰ)的化合物以及它们的药用可以接受的盐具有显著作用。这些取代基优选烷基，更好的是具有1至3个碳原子的低级烷基，特别优选的取代基是二低级烷基，尤其是二甲基。当R1是具有如上描述的取代基的环丙基，特别是2,2-二甲基环丙基或2,2-二氯环丙基时，达到这些化合物的显著作用。
R2优选氢原子。
R3至R10各自优选为氢原子、低级烷基或卤原子，它们特别优选为氢原子。
Y优选为通式(Ⅱ)的基团。
R11和R13各自优选为氢原子。
R12和R14各自优选为具有取代基的环烷基，取代基优选为烷基，特别是具有1至3个碳原子的烷基，或二低级烷基，尤其是二甲基。R12和R14各自较优选为具有如上描述的取代基的环丙基，特别是2,2-二甲基环丙基或2,2-二氯环丙基。
R15和R16各自为烷基或芳基，它们可能彼此形成环，优选是如上所给的通式(Ⅴ)、(Ⅵ)或(Ⅶ)的基团。
X优选为-O-、-O-CHR17、-S-、-SO-、-SO2-、-S-CHR19、-SO2-NR21-、-NR23-、-CO-、-C(=NOR28)-、-C(=CHR29)-、-CO-NR32-、-CR34R35-、-CHR36-CHR37-或-CR38=CR39-，其中R17,R19,R23,R28,R29,R34,R36和R37各自优选为氢原子，R21和R32各自优选为氢原子或低级烷基，R35优选为氢原子、羟基、可具有取代基的烷基、烷氧基、酰氧基、可以被氨基保护基取代的氨基或烷氧羰基。
X进一步优选为-O-、-S-、-S-CHR19-、-NR23-、-CR34R35-或-CHR36-CHR37-,X特别优选为-CR34R35-。R19、R23、R34、R35、R36和R37各自优选如上所述。
通式(Ⅰ)中的R1为具有取代基的环丙基时，优选在环丙基上邻近羰基的碳原子具有S绝对构型，另一方面，通式(Ⅰ)中的R1为具有取代基的环丙基时，也优选在环丙基上邻近羰基的碳原子具有R绝对构型。
通式(Ⅰ)中的R1和R12都是2,2-二甲基环丙基或2,2-二氯环丙基且n为零时，或R1为2,2-二甲基环丙基或2,2-二氯环丙基，R12为可具有取代基的芳基且n为1时得到的化合物具有显著作用。
下述通式(Ⅰa)的苯衍生物或它们的药用可以接受的盐为优选的通式(Ⅰ)化合物
Figure A9981312800131
其中R1和R2如通式(Ⅰ)中的定义。
Y1如通式(Ⅱ)和(Ⅲ)中的定义。
R11、R13、n和m如通式(Ⅱ)和(Ⅲ)中的定义。
R12和R14各自代表可能具有取代基的烷基、可能具有取代基的环烷基、可能具有取代基的环烯基、可能具有取代基的芳基或可能具有取代基的含1个或多个杂原子的芳香杂环基，并且
-X1-代表
-O-,-O-CHR17-,-CHR18-O-,-O-CO-,-CO-O-,-O-CS-,-CS-O-
,-S-,-SO-,-SO2-,-S-CHR19-,-CHR20-S-,-S-CO-,-CO-S-,-S-CS-,-CS-S-,
-SO2-NR21-,-NR22-SO2-,-NR23-,-NR24-CHR25-,-CHR26-NR27-,-CO-,
-C(=NOR28)-,-C(=CHR29)-,-CO-CHR30-,-CHR31-CO-,-CO-NR32-,-NR33-CO-,
-CR34R35-,-CHR36-CHR37-或-CR38=CR39-,其中R17至R39如通式(Ⅰ)中的定义。
通式(Ⅰa)中R1、R2、R11、R13、n、m、R12、R14和R17至R39的优选实例，可参照如上描述的通式(Ⅰ)。
药用可以接受的盐如下：当本发明的化合物完全是酸性的，它们的盐为，例如，铵盐、碱金属盐(例如优选为钠盐和钾盐)，碱土金属盐(例如优选钙盐和镁盐)、有机碱盐例如二环己基胺盐、benzathine盐、N-甲基-D-葡聚糖盐、羟基胺盐和氨基酸盐例如精氨酸和赖氨酸盐。当本发明的化合物完全为碱性时，它们的盐是，例如酸加合盐，如与无机酸形成的盐，无机酸有：盐酸、硫酸、硝酸和磷酸，也有与有机酸形成的盐，有机酸如：乙酸、乳酸、柠檬酸、酒石酸、马来酸、富马酸和单甲基硫酸。如果必要，这些盐可能是水合物中的水合形式。
本发明的化合物可能有异构体，如光学异构体和几何异构体，水合物，溶剂化物和任何形式的晶体。
本发明的化合物可以用如下方法合成。
例如，本发明的如上通式(Ⅰ)的化合物，其中-Y如通式(Ⅱ)表示，n为0，并且两端是相同的，可以通过1当量的相应的二胺化合物与至少2当量的相应的酰卤如酰氯在碱的存在下反应得到，或在如下耦联试剂的存在下使其与至少2当量的羧酸反应得到，
其中X如上定义，R表示氢原子或烷基，R’表示具有取代基的环烷基或具有取代基的环烯基，并且Z表示卤原子。
用如上描述的反应合成的-X-为-CO-的化合物可以通过如下所给的实施例表示的方法转变为具有如下通式的本发明的化合物。其中R’表示具有取代基的环烷基或具有取代基的环烯基。
Figure A9981312800161
Figure A9981312800171
本发明的如上通式(Ⅰ)表示的化合物，其中-Y为通式(Ⅱ)表示，并且两端彼此不同，可以通过1当量相应的二胺化合物与大约1当量的相应的酰卤如酰氯在碱的存在下进行反应，或通过1当量的二胺化合物与大约1当量的羧酸在耦联试剂的存在下反应，将取代基引入二胺化合物的一端，然后得到的产物与结构上不同于上一步使用的酰卤或羧酸的酰卤或羧酸进行如下反应：
其中X如上定义，R表示氢原子或烷基，R’表示具有取代基的环烷基或具有取代基的环烯基，R”表示可能具有取代基的烷基、可能具有取代基的环烷基、可能具有取代基的环烯基、可能具有取代基的芳基、可能具有取代基的含1个或多个杂原子的芳香杂环基团、或可能具有取代基的含1个或多个杂原子的饱和的杂环基团，并且Z表示卤原子。
进一步，通过如上描述的反应得到的上述通式中-X-表示-CO-的化合物然后通过如上描述的功能基转变反应可以转变为以下所给的实施例中表示的化合物。
本发明中上述通式(Ⅰ)描述的其中-Y为通式(Ⅲ)的目的化合物可以通过1当量的相应二胺化合物为起始物与大约1当量的相应酰卤如酰氯在碱的存在下反应，或通过1当量二胺化合物与大约1当量的羧酸在耦联试剂的存在下反应，将取代基引入到二胺化合物的一端，然后得到的产物与可具有取代基的烷基卤化物或与可具有取代基的醛在还原剂的存在下反应而制得。
Figure A9981312800191
其中X如上定义，R表示氢原子或烷基，R’表示具有取代基的环烷基或具有取代基的环烯基，R”表示可具有取代基的烷基、可具有取代基的环烷基、可具有取代基环烯基、可具有取代基的芳基、可具有取代基的含1个或多个杂原子的芳香杂环基团、或可具有取代基的含1个或多个杂原子的饱和杂环基团，并且Z和W各自表示卤原子。
本发明的化合物可以通过应用这些方法或使用通用方法合成。
由上述描述方法制备的本发明的化合物可用有机合成中通用的纯化方法纯化，例如萃取、蒸馏、结晶或柱层析。
因此，本发明得到的化合物具有抑制AP-1和NF-kappa B活化的活性，并且它们对于由这些转录(transcription)因子引起的炎症疾病的治疗是有用的，也就是说，这些化合物抑制炎症细胞因子、基质金属蛋白酶和炎症细胞粘附分子的基因表达，它们作为没有副作用如激素作用的抗炎剂、抗风湿剂、免疫抑制剂、癌转移抑制剂以及抗病毒剂是有用的。
当本发明的化合物作为抗炎症剂使用时，它们可以通过口服、静脉内或经皮方式给药，或通过滴眼方法。剂量通常是1至3000mg/kg/天，并且剂量变化取决于病人的症状和年龄，还有给药方式。
含本发明的化合物的制剂用通用方法制备，制剂可以是注射剂、片剂、颗粒剂、细颗粒剂(grain)、粉末剂、胶囊剂、霜剂或栓剂的形式。用于制备制剂的载体是：例如乳糖、葡萄糖、D-甘露醇、淀粉、结晶纤维素、碳酸钙、白陶土、淀粉、明胶、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、乙醇、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素的钙盐、硬脂酸镁、滑石、乙酰纤维素、蔗糖、氧化钛、苯甲酸、对羟基苯甲酸酯、去氢乙酸钠、阿拉伯胶、西黄蓍胶、甲基纤维素、羊毛脂、表面活性剂、简单的糖浆、柠檬酸、蒸馏水、乙醇、甘油、丙二醇、大颗粒凝胶(macrogol)、磷酸一氢钠、磷酸二氢钠、磷酸钠、葡萄糖(Glucose)、氯化钠、苯酚、乙基汞硫代水杨酸钠、对羟基苯甲酸酯和亚硫酸氢钠。它们根据制剂的形式适当地选择以及与本发明化合物的混合。
不特别限制在本发明制剂中的本发明活性成份的量，因为根据制剂的形式，活性成份的量在一个宽的范围内变化。然而，活性成份的量根据整个组成的情况，通常重量比为0.01％至100％，重量比优选1至100％。
实施例
下列实施例进一步说明本发明，但不意味着限制本发明。实施例1至55合成的化合物如下：
Figure A9981312800211
Figure A9981312800221
Figure A9981312800231
Figure A9981312800251
Figure A9981312800261
Figure A9981312800281
Figure A9981312800311
实施例1
4,4’-二氨基二苯甲酮(500mg)的二氯甲烷(20ml)溶液中先后加入三乙胺(650mg)和2,2-二甲基环丙基甲酰氯(860mg)，室温搅拌过夜。然后反应混合物中加水，用乙酸乙酯萃取，有机层用盐酸、水和饱和NaCl水溶液洗涤，然后加无水硫酸钠干燥，减压浓缩。得到的油状产物用硅胶柱层析纯化(己烷/乙酸乙酯)得到化合物1，为白色结晶(668mg)。MS(ESI)m/z405(M+H)+ 1H-NMR(DMSO-d6)δ=0.83(2H,dd,J=7.8,3.9Hz),1.01(2H,dd,J=5.7,3.9Hz),1.15(6H,s),1.17(6H,s),1.71(2H,dd,J=7.8,5.7Hz),7.68(4H,d,J=9.0Hz),7.75(4H,d,J=9.0Hz)
实施例2
以实施例1相同的方式从4,4’-二氨基二苯基硫醚(106mg)得到化合物2，为白色结晶(68mg)。
MS(ESI)m/z409(M+H)+
1H-NMR(DMSO-d6)δ=0.79(2H,dd,J=7.8,3.9Hz),0.97(2H,dd,J=5.1,
3.9Hz),1.13(6H,s),1.17(6H,s),1.65(2H,dd,J=7.8,5.1Hz),7.22(4H,
d,J=8.7Hz),7.59(4H,d,J=8.7Hz)
实施例3
以实施例1相同的方式从硫酸-4,4’-二氨基二苯胺盐(175mg)得到化合物3，为棕色结晶(64mg)。MS(ESI)m/z392(M+H)+ 1H-NMR(DMSO-d6)δ=0.74(2H,dd,J=7.8,3.9Hz),0.94(2H,dd,J=5.1,3.9Hz),1.14(12H,s),1.60(2H,dd,J=7.8,5.1Hz),6.92(4H,d,J=8.7Hz),7.41(4H,d,J=8.7Hz),7.81(1H,s),9.82(2H,s)
实施例4
以实施例1相同的方式从4,4’-二氨基二苯醚(200mg)得到化合物4，为白色结晶(73mg)。MS(ESI)m/z393(M+H)+ 1H-NMR(DMSO-d6)δ=0.78(2H,dd,J=7.8,3.9Hz),0.96(2H,dd,J=5.7,3.9Hz),1.15(6H,s),1.17(6H,s),1.62(2H,dd,J=7.8,5.7Hz),6.90(4H,d,J=8.7Hz),7.57(4H,d,J=8.7Hz),10.04(2H,s)
实施例5
以实施例1相同的方式从4,4’-二氨基二苯基砜(124mg)得到化合物5，为白色结晶(76mg)。MS(ESI)m/z441(M+H)+ 1H-NMR(CDCl3)δ=0.85-0.90(2H,m),1.18-1.26(14H,m),1.39-1.46(2H,m),7.60(2H,s),7.64(4H,d,J=8.7Hz),7.83(4H,d,J=8.7Hz)
实施例6
以实施例1相同的方式从4,4’-亚乙基二苯胺(212mg)得到化合物6，为白色结晶(404mg)。MS(ESI)m/z405(M+H)+ 1H-NMR(CDCl3)δ=0.80-0.86(2H,m),1.15-1.28(14H,m),1.37-1.43(2H,m),2.87(4H,s),7.09(4H,d,J=8.7Hz),7.32(2H,brs),7.42(4H,d,J=8.7Hz)
实施例7
以实施例1相同的方式从3,4’-亚甲基二苯胺(100mg)得到化合物7，为白色结晶(102mg)。MS(ESI)m/z391(M+H)+ 1H-NMR(DMSO-d6)δ=0.71-0.77(2H,m),0.91-0.97(2H,m),1.10-1.15(12H,m),1.58-1.65(2H,m),3.81(2H,s),6.85(1H,d,J=7.2Hz),7.09(2H,d,J=8.1Hz),7.16(1H,t,J=8.1Hz),7.37(1H,s),7.44(1H,d,J=8.1Hz),7.49(2H,d,J=8.1Hz)
实施例8
实施例1中得到的酮化合物(32mg)和羟胺盐酸盐(38mg)溶解在吡啶(3ml)中，得到的溶液于100℃搅拌过夜，加入水，然后混合物加入盐酸酸化，用乙酸乙酯萃取后，萃取液用盐酸、水和饱和NaCl水溶液洗涤，然后加入无水硫酸钠干燥、减压浓缩，得到化合物8(33mg)为黄色结晶。MS(ESI)m/z420(M+H)+ 1H-NMR(DMSO-d6)δ=0.74-0.82(2H,m),0.94-1.01(2H,m),1.10-1.18(12H,m),1.62-1.70(2H,m),7.20(2H,d,J=8.7Hz),7.28(2H,d,J=8.7Hz),7.56(2H,d,J=8.7Hz),7.64(2H,d,J=8.7Hz)
实施例9
醋酐(140mg)，吡啶(105mg)和4-N,N-二甲氨基吡啶(1mg)加至实施例8中得到的肟(30mg)的二氯甲烷(3ml)溶液中，室温搅拌过夜。反应混合物中加入水，然后混合物加入盐酸酸化，乙酸乙酯萃取后，萃取溶液用水和饱和的NaCl水溶液洗涤，加入无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到O-乙酰基肟化合物(38mg)为黄色油状物。该产物溶解于甲醇，将二氯化镍六水合物(50mg)和硼氢化钠(30mg)加入到所得到的溶液中，室温搅拌30分钟。加入水后，以乙酸乙酯萃取，有机相用饱和的NaCl水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。得到的油状物用硅胶柱层析(氯仿/甲醇)纯化得到化合物9，为浅黄色结晶(28mg)。MS(ESI)m/z404(M-H)- 1H-NMR(CDCl3)δ=0.77-0.84(2H,m),1.15-1.22(14H,m),1.36-1.43(2H,m),5.11(1H,s),7.25(4H,d,J=7.8Hz),7.43(2H,d,J=7.8Hz)
实施例10
醋酐(70mg)，吡啶(70mg)和4-N,N-二甲氨基吡啶(1mg)加至实施例9中得到的胺化合物(22mg)的二氯甲烷(3ml)溶液中，室温搅拌过夜。反应混合物中加入水，然后混合物加入盐酸酸化，乙酸乙酯萃取后，萃取溶液用水和饱和的NaCl水溶液洗涤，加入无水硫酸钠干燥，减压浓缩。得到的固体用硅胶板层析(展开剂：氯仿/甲醇)纯化，得到化合物10，为白色结晶(6mg)。MS(ESI)m/z446(M-H)- 1H-NMR(DMSO-d6)δ=0.75(2H,dd,J=7.5,4.2Hz),0.95(2H,dd,J=5.4,4.2Hz),1.11(6H,s),1.14(6H,s),1.62(2H,d,J=7.5,5.4Hz),5.96(1H,d,J=8.1Hz),7.12(4H,d,J=8.4Hz),7.50(2H,d,J=8.4Hz),8.62(1H,d,J=8.1Hz)
实施例11
硼氢化钠(15mg)加至实施例1中得到的酮化合物(30mg)的乙醇(5ml)溶液中，室温搅拌过夜。反应混合物中加入水，减压浓缩除去乙醇，乙酸乙酯萃取后，萃取溶液用饱和的NaCl水溶液洗涤，加入无水硫酸钠干燥，减压浓缩。得到的油状物用硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到化合物11，为白色结晶(30mg)。MS(ESI)m/z407(M+H)+ 1H-NMR(CDCl3)δ=0.77-0.84(2H,m),1.13-1.23(14H,m),1.40(2H,d,J=7.8,5.4Hz),5.71(1H,s),7.17-7.27(4H,m),7.36-7.46(4H,m),7.46-7.60(2H,brs)
实施例12
实施例11中得到的醇化合物(35mg)的甲醇(5ml)溶液中加入1滴浓硫酸，室温搅拌1小时。加入水后用乙酸乙酯萃取，萃取溶液用饱和的NaCl水溶液洗涤，加入无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到化合物12，为黄白色结晶(35mg)。MS(ESI)m/z421(M+H)+ 1H-NMR(CDCl3)δ=0.78-0.85(2H,m),1.16-1.23(14H,m),1.35-1.41(2H,m),3.34(3H,s),5.16(1H,s),7.24(4H,d,J=7.8Hz),7.35(2H,brs),7.46(2H,d,J=7.8Hz)
实施例13
醋酐(35mg)，吡啶(35mg)和4-N,N-二甲氨基吡啶(1mg)加至实施例11中得到的醇化合物(22mg)的二氯甲烷(5ml)溶液中，室温搅拌过夜。反应混合物中加入水，然后混合物中加入盐酸酸化，乙酸乙酯萃取后，萃取溶液用水和饱和的NaCl水溶液洗涤，加入无水硫酸钠干燥，减压浓缩。得到的油状物用硅胶板层析(展开剂：己烷/乙酸乙酯)纯化，得到化合物13，为白色结晶(22mg)。MS(ESI)m/z466(M+NH4)+ 1H-NMR(CDCl3)δ=0.82(2H,d,J=7.8,3.6Hz),1.16-1.23(14H,m),1.40(2H,dd,J=5.4,3.6Hz),2.13(3H,s),6.79(1H,s),7.23(4H,d,J=8.7Hz),7.40-7.52(2H,m)
实施例14
氢化钠(60％分散在矿物油中)(300mg)加至二甲基亚砜(20ml)中，70℃搅拌1小时。冷至室温后，反应混合物中加入溴化甲基三苯基膦(2.68g)的二甲基亚砜(15ml)溶液，搅拌30分钟后，反应混合物中加入实施例1中得到的酮化合物(250mg)的二甲基亚砜(5ml)溶液，100℃搅拌过夜。加入水后用乙酸乙酯萃取，萃取溶液用水和饱和的NaCl水溶液洗涤，加入无水硫酸钠干燥，减压浓缩。得到的油状物用硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到化合物14，为黄白色结晶(225mg)。MS(ESI)m/z403(M+H)+ 1H-NMR(DMSO-d6)δ=0.78(2H,dd,J=8.1,3.9Hz),0.97(2H,dd,J=5.4,3.9Hz),1.13(6H,s),1.15(6H,s),1.65(2H,d,J=8.1,5.4Hz),5.32(2H,s),7.19(4H,d,J=8.7Hz),7.58(4H,d,J=8.7Hz),10.14(2H,s)
实施例15
硼烷/四氢呋喃复合物(1.0M的四氢呋喃溶液15ml)加至实施例14中得到的亚甲基化合物(600mg)的四氢呋喃(10ml)溶液中，室温搅拌2小时。得到的混合物倾入水中，用乙酸乙酯萃取后，萃取溶液用饱和的NaCl水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到的油状物溶解于乙醇(30ml)中。然后将氢氧化钠(3g)悬浮于乙醇(20ml)的悬浮液和过氧化氢水溶液(30％,8ml)加入到得到的溶液中，室温搅拌30分钟，反应混合物中加入水，减压蒸去乙醇，用乙酸乙酯萃取，萃取溶液用水和饱和的NaCl水溶液洗涤，加入无水硫酸钠干燥，减压浓缩。得到的油状物用硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到化合物15，为白色结晶(526mg)。MS(ESI)m/z421(M+H)+ 1H-NMR(DMSO-d6)δ=0.74(2H,dd,J=8.1,4.2Hz),0.94(2H,dd,J=5.1,4.2Hz),1.11(6H,s),1.13(6H,s),1.61(2H,d,J=8.1,5.1Hz),3.87(2H,d,J=4.2Hz),4.69(1H,t,J=4.2Hz),7.12(4H,d,J=8.4Hz),7.46(4H,d,J=8.4Hz),9.95(2H,s)
实施例16
吡啶(140mg)，甲磺酰氯(180mg)和4-N,N-二甲氨基吡啶(5mg)加至实施例15中得到的羟甲基化合物(200mg)的二氯甲烷(10ml)溶液中，室温搅拌过夜。得到的混合物中加入水，减压蒸除二氯甲烷，用乙酸乙酯萃取，萃取溶液用碳酸氢钠水溶液和饱和的NaCl水溶液洗涤，加入无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到化合物16(230mg)为黄色结晶。MS(ESI)m/z499(M+H)+ 1H-NMR(CDCl3)δ=0.78-0.86(2H,m),1.14-1.22(14H,m),1.35-1.42(2H,m),3.67(3H,s),4.34(1H,t,J=7.5Hz),4.66(2H,d,J=7.5Hz),7.15(4H,d,J=8.1Hz),7.28(2H,brs),7.46(4H,d,J=8.1Hz)
实施例17
叠氮化钠(22mg)的N,N-二甲基甲酰胺的悬浮溶液(2ml)加至实施例16中得到的甲磺酸酯化合物(31mg)的N,N-二甲基甲酰胺(3ml)溶液中，100℃搅拌6小时。混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取，混合物中加入与乙酸乙酯等量的己烷，用水和饱和的NaCl水溶液洗涤，萃取液加入无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到化合物17(26mg)为白色结晶。MS(ESI)m/z446(M+H)+ 1H-NMR(DMSO-d6)δ=0.74(2H,dd,J=7.8,3.6Hz),0.94(2H,dd,J=5.1,3.6Hz),1.11(6H,s),1.13(6H,s),1.61(2H,dd,J=7.8,5.1Hz),3.90(2H,d,J=8.1Hz),4.12(1H,t,J=8.1Hz),7.21(4H,d,J=8.4Hz),7.50(4H,d,J=8.4Hz),10.01(1H,s)
实施例18
钯/碳(5％,6mg)加至实施例17中得到的叠氮化合物(18mg)的乙醇(5ml)溶液中，氢气氛下室温搅拌过夜。过滤，滤液减压浓缩。得到的油状物用硅胶柱层析(氯仿/甲醇)纯化，得到化合物18(5mg)为白色结晶。MS(ESI)m/z420(M+H)+ 1H-NMR(CDCl3)δ=0.78-0.84(2H,m),1.14-1.22(14H,m),1.35-1.43(2H,m),3.24(2H,d,J=7.5Hz),3.92(1H,t,J=7.5Hz),7.13(4H,d,J=8.1Hz),7.36-7.46(6H,m)
实施例19
氰化钠(167mg)的N,N-二甲基甲酰胺(10ml)悬浮溶液加至实施例16中得到的甲磺酸酯化合物(168mg)的N,N-二甲基甲酰胺(15ml)溶液中，100℃搅拌过夜。加入水后用乙酸乙酯萃取，混合物中加入与乙酸乙酯等量的己烷，用水和饱和的NaCl水溶液洗涤，萃取液加入无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到化合物19(139mg)为浅黄色结晶。MS(ESI)m/z430(M+H)+ 1H-NMR(DMSO-d6)δ=0.74-0.82(2H,m),0.94-1.02(2H,m),1.12(6H,s),1.15(6H,s),1.60-1.70(2H,m),3.24(2H,d,J=7.8Hz),4.28(1H,t,J=7.8Hz),7.23(4H,d,J=8.1Hz),7.52(2H,d,J=8.1Hz),10.04(2H,s)
实施例20
氢氧化钠水溶液(2N,0.5ml)加至实施例19中得到的氰化物(60mg)的乙醇(5ml)溶液中，加热至回流过夜。减压除去乙醇，残留物中加入水。用乙酸乙酯洗涤，水溶液层用盐酸酸化，用乙酸乙酯萃取，萃取液用水和饱和的NaCl水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到化合物20(9mg)为浅黄色结晶。MS(ESI)m/z449(M+H)+ 1H-NMR(CDCl3)δ=0.78-0.84(2H,m),1.12-1.30(14H,m),1.36-1.42(2H,m),3.00(2H,d,J=7.5Hz),4.44(1H,t,J=7.5Hz),7.11(4H,d,J=8.1Hz),7.40(4H,d,J=8.1Hz),7.49(2H,brs)
实施例21
在冰冷却的情况下，间-氯过氧苯甲酸(9mg)的氯仿溶液(3ml)滴加到实施例2中得到的硫化物(20mg)的氯仿(3ml)溶液中，搅拌3小时。加入水后用乙酸乙酯萃取，得到的萃取液用饱和的碳酸氢钠水溶液和饱和的NaCl水溶液洗涤，产物用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。得到的油状物用硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到化合物21(16mg)为白色结晶。MS(ESI)m/z425(M+H)+ 1H-NMR(CDCl3)δ=0.83(2H,d,J=7.8,3.9Hz),1.14-1.23(14H,m),1.47(2H,dd,J=7.8,5.1Hz),7.47(4H,d,J=8.7Hz),7.62(4H,d,J=8.7Hz),8.17(2H,s)实施例22
三乙胺(1.73ml)和2,2-二甲基环丙基甲酰氯(1.18g)先后加至4,4’-二氨基二苯基甲烷(3.51g)的二氯甲烷溶液中，室温搅拌15分钟。得到的混合物中加入水，减压蒸除二氯甲烷，用乙酸乙酯萃取，萃取溶液用水和饱和的NaCl水溶液洗涤，加入无水硫酸钠干燥，减压浓缩。得到的油状物用硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到化合物22(1.02g)为白色结晶。1H-NMR(CDCl3)δ=0.78-0.85(1H,m),1.16-1.24(7H,m),1.34-1.50(1H,m),3.55(2H,brs),3.82(2H,s),6.62(2H,d,J=8.4Hz),6.95(2H,d,J=8.4Hz),7.11(2H,d,J=8.4Hz),7.22(1H,brs),7.42(2H,d,J=8.4Hz)
实施例23
三乙胺(26mg),2,2-二氯环丙基酰氯(35mg)和4-N,N-二甲氨基吡啶(1mg)加至实施例22中得到的单酰化的化合物(50mg)的二氯甲烷(5ml)溶液中，室温搅拌过夜。得到的混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取，萃取溶液用饱和的碳酸氢钠水溶液和饱和的NaCl水溶液洗涤，加入无水硫酸钠干燥，减压浓缩。得到的油状物用硅胶板层析(展开剂：己烷/乙酸乙酯)纯化，得到化合物23(8mg)为白色结晶。MS(ESI)m/z431(M+H)+ 1H-NMR(DMSO-d6)δ=0.74(1H,dd,J=7.8,3.9Hz),0.94(2H,dd,J=5.1,3.9Hz),1.12(3H,s),1.14(3H,s),1.62(1H,dd,J=7.8,5.1Hz),2.00(2H,d,J=9.2Hz),2.83(1H,t,J=9.2Hz),3.82(2H,s),7.08(2H,d,J=8.4Hz),7.13(2H,d,J=8.4Hz),7.47(2H,d,J=8.4Hz),7.51(2H,d,J=8.4Hz),9.96(1H,s),10.50(1H,s)
实施例24
实施例22中得到的单酰化的化合物(40mg)和4-甲氧基苯乙酰氯以与实施例23相同的方式得到化合物24(34mg)为黄白色结晶。MS(ESI)m/z443(M+H)+ 1H-NMR(DMSO-d6)δ=0.74(1H,dd,J=7.5,3.9Hz),0.94(1H,dd,J=5.1,3.9Hz),1.11(3H,s),1.13(3H,s),1.61(1H,dd,J=7.5,5.1Hz),3.50(2H,s),3.72(3H,s),3.78(2H,s),6.86(2H,d,J=8.7Hz),7.07(2H,d,J=8.4Hz),7.09(2H,d,J=8.4Hz),7.22(2H,d,J=8.4Hz),7.47(4H,d,J=8.4Hz),9.96(1H,s),10.01(1H,s)
实施例25
实施例22中得到的单酰化的化合物(40mg)和4-二甲氨基苯乙酰氯以与实施例23相同的方式得到化合物25(26mg)为棕色结晶。MS(ESI)m/z443(M+H)+ 1H-NMR(DMSO-d6)δ=0.74(1H,dd,J=7.5,3.9Hz),0.94(2H,dd,J=5.1,3.9Hz),1.11(3H,s),1.13(3H,s),1.61(2H,dd,J=7.5,5.1Hz),2.83(6H,s),3.43(2H,s),3.80(2H,s),6.66(2H,d,J=8.4Hz),7.05-7.16(6H,m),7.47(4H,d,J=8.4Hz),9.95(1H,s),9.97(1H,s)
实施例26
4-甲氧基二氢肉桂酸(30mg),WSC·HCl(31mg),HOBT·H2O(25mg)，三乙胺(21mg)和4-N,N-二甲氨基吡啶(1mg)加至实施例22中得到的单酰化的化合物(40mg)的N,N-二甲基甲酰胺(5ml)溶液中，70℃搅拌过夜。得到的混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取，萃取液用盐酸、饱和的碳酸氢钠水溶液、水和饱和的NaCl水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。得到的油状物用硅胶板层析(展开剂：己烷/乙酸乙酯)纯化，得到化合物26(4mg)为棕色结晶。MS(ESI)m/z457(M+H)+ 1H-NMR(CDCl3)δ=0.78-0.85(1H,m),1.16-1.24(7H,m),1.35-1.42(1H,m),2.60(2H,t,J=7.5Hz),2.98(2H,t,J=7.5Hz),3.78(3H,s),3.88(2H,s),6.83(2H,d,J=8.7Hz),6.97(1H,s),7.06-7.17(6H,m),7.33(2H,d,8.4Hz),7.42(2H,d,J=8.4Hz)
实施例27
1-溴-2-(4-甲氧苯基)乙烷，碳酸钾和碘化钠加至实施例22中得到的单酰化的化合物(40mg)的N,N-二甲基甲酰胺(5ml)溶液中，70℃搅拌2天。得到的混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取，萃取液用水和饱和的NaCl水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。得到的油状物用硅胶板层析(展开剂：己烷/乙酸乙酯)纯化，得到化合物27(3mg)为白色结晶。MS(ESI)m/z429(M+H)+ 1H-NMR(CDCl3)δ=0.78-0.85(1H,m),1.16-1.24(7H,m),1.35-1.42(1H,m),2.84(2H,t,J=6.9Hz),3.33(2H,t,J=6.9Hz),3.80(3H,s),3.83(2H,s),6.54(2H,d,J=8.4Hz),6.85(2H,d,J=8.4Hz),6.97(2H,d,J=8.4Hz),7.07-7.15(4H,m),7.21(1H,s),7.42(2H,d,J=8.4Hz)
实施例28
实施例22中得到的单酰化的化合物(10mg)和1-溴-3-(4-甲氧苯基)丙烷以与实施例27相同的方式得到化合物28(4mg)为白色结晶。MS(ESI)m/z443(M+H)+ 1H-NMR(CDCl3)δ=0.78-0.85(1H,m),1.16-1.24(7H,m),1.35-1.42(1H,m),1.90(2H,qui,J=6.9Hz),2.67(2H,t,J=6.9Hz),3.11(2H,t,J=6.9Hz),3.79(3H,s),3.82(2H,s),6.51(2H,d,J=8.4Hz),6.83(2H,d,J=8.4Hz),6.96(2H,d,J=8.4Hz),7.11(4H,d,J=8.4Hz),7.22(1H,s),7.40(2H,d,J=8.4Hz)
实施例29和30
三乙胺(140mg),(S)-2,2-二甲基环丙基甲酰氯(92mg)和4-N,N-二甲氨基吡啶(1mg)加至4,4’-二氨基二苯酮(96mg)的二氯甲烷(5ml)溶液中，室温搅拌2小时。得到的混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取，萃取液用盐酸、水和饱和的NaCl水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。得到的油状物用硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到化合物29(50mg)为浅黄色结晶和化合物30(46mg)为浅黄色结晶。
化合物29的特征数据如下：MS(ESI)m/z405(M+H)+ 1H-NMR(DMSO-d6)δ=0.79(2H,dd,J=7.8,3.9Hz),0.97(2H,dd,J=5.1,3.9Hz),1.13(6H,s),1.17(6H,s),1.65(2H,dd,J=7.8,5.1Hz),7.22(4H,d,J=8.7Hz),7.59(4H,d,J=8.7Hz)
化合物30的特征数据如下：MS(ESI)m/z309(M+H)+ 1H-NMR(CDCl3)δ=0.89(1H,d,J=8.1,4.2Hz),1.21-1.29(7H,m),1.43(1H,d,J=8.1,5.7Hz),4.10(2H,brs),6.67(2H,d,J=8.4Hz),7.45(1H,brs),7.61(2H,d,J=8.4Hz),7.69(2H,d,J=8.4Hz),7.74(2H,d,J=8.4Hz)实施例31
三乙胺(14mg),(R)-2,2-二甲基环丙基甲酰氯(19mg)和4-N,N-二甲氨基吡啶(1mg)加至实施例30得到的化合物30(34mg)的二氯甲烷(3ml)溶液中，室温搅拌2小时。得到的混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取，萃取液用盐酸、水和饱和的NaCl水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到化合物31(45mg)为浅黄色油状物。
实施例32
三乙胺(70mg),(R)-2,2-二甲基环丙基甲酰氯(81mg)和4-N,N-二甲氨基吡啶(1mg)加至4,4’-二氨基二苯酮(50mg)的二氯甲烷(3ml)溶液中，室温搅拌2小时。得到的混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取，萃取液用盐酸、水和饱和的NaCl水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到化合物32(94mg)为浅黄色结晶。
实施例33
硼氢化钠(10mg)加至实施例29得到的化合物29(46mg)的乙醇(3ml)溶液中，室温搅拌3小时。得到的混合物中加入水，减压除去乙醇后用乙酸乙酯萃取，萃取液用饱和的NaCl水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。得到的固体用硅胶板层析(展开剂：己烷/乙酸乙酯)纯化，得到化合物33(43mg)为黄白色结晶。
MS(ESI)m/z407(M+H)+
[α]D+76.4。(c=0.76,CHCl3)
实施例34
硼氢化钠(15mg)加至实施例31中得到的酮化合物(63mg)的乙醇(3ml)溶液中，室温搅拌3小时。得到的混合物中加入水，减压除去乙醇后用乙酸乙酯萃取，萃取液用饱和的NaCl水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。得到的固体用硅胶板层析(展开剂：己烷/乙酸乙酯)纯化，得到化合物34(41mg)为黄白色结晶。MS(ESI)m/z407(M+H)+
实施例35
硼氢化钠(20mg)加至实施例32得到的酮化合物(88mg)的乙醇(4ml)溶液中，室温搅拌3小时。得到的混合物中加入水，减压除去乙醇后用乙酸乙酯萃取，萃取液用饱和的NaCl水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。得到的固体用硅胶板层析(展开剂：己烷/乙酸乙酯)纯化，得到化合物35(70mg)为黄白色结晶。MS(ESI)m/z407(M+H)+[α]D-78.2。(c=1.31,CHCl3)
实施例36
从3,3’-二氨基二苯基甲烷(100mg)以与实施例1相同的方式得到化合物36(162mg)为白色结晶。MS(ESI)m/z391(M+H)+ 1H-NMR(DMSO-d6)δ=0.74(2H,dd,J=3.9,7.5Hz),0.94(2H,dd,J=3.9,5.7Hz),1.11(6H,s),1.13(6H,s),1.62(2H,dd,J=5.7,7.5Hz),3.82(2H,s),6.86(2H,d,J=7.2Hz),7.17(2H,t,J=8.1Hz),7.38(2H,s),7.46(2H,d,J=8.4Hz)
实施例37
从4,4’-二氨基-3,3’-二氯二苯基甲烷(50mg)以与实施例1相同的方式得到化合物37(16mg)为白色结晶。MS(ESI)m/z459(M+H)+ 1H-NMR(DMSO-d6)δ=0.74-0.80(2H,m),0.93-0.97(2H,m),1.14(6H,s),1.15(6H,s),1.79-1.86(2H,m),3.88(2H,s),7.17(2H,dd,J=2.1,8.1Hz),7.36(2H,t,J=2.1Hz),7.58(2H,d,J=8.1Hz),9.50-9.56(2H,brs)
实施例38
从4,4’-二氨基-3,3’-二甲基二苯基甲烷(50mg)以与实施例1相同的方式得到化合物38(29mg)为白色结晶。MS(ESI)m/z419(M+H)+ 1H-NMR(DMSO-d6)δ=0.70-0.75(2H,m),0.91-0.96(2H,m),1.14(6H,s),1.15(6H,s),1.69-1.75(2H,m),2.14(6H,s),3.89(2H,s),6.97(2H,d,J=8.1Hz),7.02(2H,s),7.24(2H,d,J=8.1Hz),9.28-9.34(2H,brs)
实施例39
从4,4’-二氨基-3,3’,5,5’-四甲基二苯基甲烷(50mg)以与实施例1相同的方式得到化合物39(63mg)为白色结晶。MS(ESI)m/z447(M+H)+ 1H-NMR(DMSO-d6)δ=0.69-0.75(2H,m),0.90-0.95(2H,m),1.13(6H,s),1.16(6H,s),1.65-1.72(2H,m),2.08(12H,s),3.73(2H,s),6.88(4H,s),9.22(2H,s)
实施例40
从N-[4-(4-氨基苄基)苯基]-5-降冰片烯-2,3-二羧酰胺(105mg)和1.3当量的二甲基环丙基甲酰氯以与实施例1相同的方式得到化合物40(36mg)为白色结晶。MS(ESI)m/z441(M+H)+ 1H-NMR(CDCl3)δ=0.82(1H,dd,J=5.0,7.8Hz),1.19-1.26(7H,m),1.38(1H,dd,J=5.1,8.1Hz),1.60(1H,d,J=8.7Hz),1.78(1H,d,J=8.7Hz),3.41(2H,m),3.49(2H,m),6.24(2H,t,J=1.8Hz),7.03(2H,d,J=8.4Hz),7.11(2H,d,J=8.1Hz),7.21(2H,d,J=8.4Hz),7.43(1H,d,J=7.8Hz)
实施例41
从实施例22得到的单酰化的化合物(60mg)和外-3,6-环氧-1,2,3,6-四氢邻苯二甲酸酐(93mg)以与实施例23相同的方式得到化合物41(15mg)为白色结晶。MS(ESI)m/z443(M+H)+ 1H-NMR(CDCl3)δ=0.82(1H,dd,J=3.9,7.2Hz),1.18-1.28(7H,m),1.38(1H,dd,J=5.1,8.1Hz),3.00(2H,s),5.38(2H,t,J=0.9Hz),6.56(2H,t,J=0.9Hz),7.11(2H,d,J=8.1Hz),7.16(2H,d,J=6.3Hz),7.24(2H,d,J=6.3Hz),7.29(1H,s),7.44(2H,d,J=8.1Hz)
实施例42
从实施例22得到的单酰化的化合物(15mg)和邻苯二甲酸酐(8mg)以与实施例23相同的方式得到化合物42(21mg)为白色结晶。MS(ESI)m/z425(M+H)+ 1H-NMR(CDCl3)δ=0.82(1H,dd,J=3.9,7.2Hz),1.18-1.28(7H,m),1.35-1.40(1H,m),3.99(2H,s),7.18(2H,d,J=8.1Hz),7.30(2H,d,J=8.4Hz),7.34(2H,d,J=8.4Hz),7.45(2H,d,J=8.1Hz),7.79(2H,dd,J=5.7,3.3Hz),7.95(2H,dd,J=5.7,3.3Hz)。
实施例43
从实施例22得到的单酰化的化合物以与实施例26相同的方式与N-苄氧羰基脯氨酸缩合，然后用钯还原除去保护基得到化合物43,为白色结晶。
MS(ESI)m/z392(M+H)+
实施例44
以与实施例29和实施例30相同的方式从4,4’-二氨基二苯甲酮(3.5g)和二甲基环丙基甲酰氯(2.63g)得到单酰胺化合物(626mg)。从得到的单酰胺(42mg)和4-氯苯基乙酰基氯化物(64mg)以与实施例23相同的方式得到不对称二酰胺化合物，该产物以与实施例11相同的方式用硼氢化钠还原得到化合物44，为白色结晶(43mg)。MS(ESI)m/z463(M+H)+ 1H-NMR(DMSO-d6)δ=0.75(1H,dd,J=7.5,3.9Hz),0.94(1H,dd,J=5.1,3.9Hz),1.12(3H,s),1.14(3H,s),1.60-1.65(1H,m),3.61(2H,s),5.57(1H,d,J=3.9Hz),5.70(1H,d,J=3.9Hz),7.20-7.30(4H,m),7.34(2H,d,J=8.4Hz),7.38(2H,d,J=8.4Hz),7.50(4H,d,J=8.0Hz),9.96(1H,s),10.11(1H,s)
实施例45
以与实施例43相同的方式从得到的单酰胺(42mg)和4-甲氧基苯基乙酰基氯化物(126mg)得到化合物45，为白色结晶(48mg)。MS(ESI)m/z459(M+H)+ 1H-NMR(DMSO-d6)δ=0.75(1H,dd,J=7.5,3.9Hz),0.95(1H,dd,J=5.1,3.9Hz),1.12(3H,s),1.14(3H,s),1.62(1H,dd,J=7.5,5.1Hz),3.50(2H,s),3.72(3H,s),5.57(1H,d,J=4.2Hz),5.70(1H,d,J=4.2Hz),6.86(2H,d,J=8.7Hz),7.10-7.30(6H,m),7.50(4H,d,J=8.4Hz),9.98(1H,s),10.03(1H,s)
实施例46
以与实施例1相同的方式从N-(4-氨基苯基)氨基甲酰基苯胺得到化合物46。MS(ESI)m/z420(M+H)+ 1H-NMR(DMSO-d6)δ=0.73-0.88(2H,m),0.94-1.02(2H,m),1.13(3H,s),1.15(6H,s),1.17(3H,s),1.58-1.72(2H,m),7.54(2H,d,J=8.7Hz),7.64(2H,d,J=8.7Hz),7.71(2H,d,J=8.7Hz),7.90(2H,d,J=8.7Hz),10.00(2H,s),10.34(1H,s)
实施例47
以与实施例1相同的方式从N-(4-氨基苯基)-N-甲基氨基甲酰基苯胺得到化合物47。MS(ESI)m/z434(M+H)+ 1H-NMR(CDCl3)δ=0.77-0.84(2H,m),1.15(3H,s),1.16(3H,s),1.19(3H,s),1.21(3H,s),1.39-1.46(2H,m),1.68-1.73(2H,m),3.44(3H,s),6.92(2H,d,J=8.7Hz),7.20(2H,d,J=8.7Hz),7.28(2H,d,J=8.7Hz),7.36(2H,d,J=8.7Hz),7.80-7.88(1H,brs),7.91-8.03(1H,brs)
实施例48
以与实施例1相同的方式从N-(4-氨基苯基)磺酰基-对-苯二胺得到化合物48。MS(ESI)m/z456(M+H)+ 1H-NMR(DMSO-d6)δ=0.78-0.88(2H,m),0.92-1.02(2H,m),1.08-1.18(12H,m),1.63-1.72(2H,m),6.95(2H,d,J=8.7Hz),7.41(2H,d,J=8.7Hz),7.59(2H,d,J=8.7Hz),7.69(2H,d,J=8.7Hz),9.88(1H,s),9.95(1H,s),10.40(1H,s)
实施例49
以与实施例1相同的方式从N-(4-氨基苯基)磺酰基-N-甲基-苯二胺得到化合物49。MS(ESI)m/z470(M+H)+ 1H-NMR(DMSO-d6)δ=0.76-0.86(2H,m),0.92-1.02(2H,m),1.11-1.19(12H,m),1.60-1.72(2H,m),3.05(3H,s),6.97(2H,d,J=8.7Hz),7.16(2H,d,J=8.7Hz),7.40(2H,d,J=8.7Hz),7.52(2H,d,J=8.7Hz),10.12(1H,s),10.18(1H,s)
实施例50
以与实施例1相同的方式从4,4’-二氨基1,2-二苯乙烯得到化合物50。MS(ESI)m/z402(M+H)+ 1H-NMR(DMSO-d6)δ=0.79(2H,dd,J=7.8,3.9Hz),0.98(2H,dd,J=5.7,3.9Hz),1.16(6H,s),1.17(6H,s),1.66(2H,dd,J=7.8,5.7Hz),7.06(2H,s),7.48(4H,d,J=9.0Hz),7.60(4H,d,J=9.0Hz),10.12(2H,s)
实施例51
以与实施例1相同的方式从4-(4-氨基苄氧基)苯胺得到化合物51。MS(ESI)m/z407(M+H)+ 1H-NMR(DMSO-d6)δ=0.72-0.80(2H,m),0.92-1.00(2H,m),1.13(3H,s),1.14(6H,s),1.16(3H,s),1.57-1.68(2H,m),4.96(2H,s),6.91(2H,d,J=9.0Hz),7.33(2H,d,J=8.4Hz),7.48(2H,d,J=9.0Hz),7.59(2H,d,J=8.4Hz),9.89(1H,s),10.08(1H,s)
实施例52
以与实施例1相同的方式从4-(4-氨基苄硫基)苯胺得到化合物52。MS(ESI)m/z423(M+H)+ 1H-NMR(DMSO-d6)δ=0.74-0.80(2H,m),0.93-0.99(2H,m),1.13(6H,s),1.15(6H,s),1.58-1.65(2H,m),4.08(2H,s),7.18(2H,d,J=8.4Hz),7.24(2H,d,J=8.4Hz),7.48(2H,d,J=8.4Hz),7.52(2H,d,J=8.4Hz),10.02(1H,s),10.09(1H,s)
实施例53
以与实施例23相同的方式从实施例22中得到的单酰化的化合物和4-甲氧基苯甲酰氯得到化合物53。MS(ESI)m/z429(M+H)+ 1H-NMR(DMSO-d6)δ=0.74-0.78(1H,m),0.94-0.98(1H,m),1.13-1.15(6H,m),1.60-1.66(1H,m),3.84(5H,s),7.03-7.17(6H,m),7.49(2H,d,J=8.4Hz),7.66(2H,d,J=8.4Hz),7.95(2H,d,J=8.4Hz),9.95(1H,s),10.02(1H,s)
实施例54
以与实施例23相同的方式从实施例22中得到的单酰化的化合物和2-吡啶甲酰氯得到化合物54。MS(ESI)m/z400(M+H)+ 1H-NMR(CDCl3)δ=0.76-0.82(1H,m),1.16-1.26(7H,m),1.36-1.42(1H,m),3.92(2H,s),7.12(2H,d,J=8.4Hz),7.18(2H,d,J=8,4Hz),7.43-7.49(4H,m),7.69(2H,d,J=8.4Hz),7.89(2H,t,J=8.4Hz),8.28(1H,d,J=8.4Hz),8,59(1H,d,J=5.4Hz),9.98(1H,s)
实施例55
以与实施例23相同的方式从实施例22中得到的单酰化的化合物和4-(4-甲氧基苯基)丁酰氯得到化合物55。MS(ESI)m/z471(M+H)+ 1H-NMR(CDCl3)δ=0.80-0.85(1H,m),1.18-1.24(7H,m),1.36-1.41(1H,m),2.03(2H,quint.,J=7.5Hz),2.31(2H,t,J=7.5Hz),2.65(2H,t,J=7.5Hz),3.78(3H,s),3.89(2H,s),6.83(2H,d,J=8.4Hz),6.98-6.99(1H,m),7.11(6H,d,J=8.4Hz),7.21-7.22(1H,m),7.37-7.43(3H,m)
实施例56AP-1抑制的评价
用于测试的细胞是通过稳定地将大肠杆菌β-半乳糖苷酶(β-gal)基因引入到用SV40大型T抗原做不坏处理的人正常脐带静脉内皮细胞(HUVEC)中制备的，上述β-gal基因用SV40最小启动基因与4个串联的由人MMP-1基因增强剂衍生的结合基序熔合推动(driven)。上述细胞在某一天于开始实验之前在含10％FBS的RPMI介质中再次培养，并在96孔板中每个孔板为1×104浓度下接种。本发明的化合物溶解于DMSO中得到适当浓度的溶液，将该溶液加到96孔板中使最终的DMSO浓度不大于1％。加入化合物30分钟后，将佛波醇-12-myristate(肉豆蔻基)-13-乙酸酯(PMA)加至每个孔中，使得到终浓度为50ng/ml。按照随附的试剂说明，用化学发光基质(Galacton-Light-Plus:Boehringer Mannheim)16小时后测定β-gal活性，使用发光检测器(ATTO)测定。在该评价体系中，由PMA引起的β-gal活性几乎完全被已知的AP-1抑制剂糖皮质激素抑制。
实施例1至55得到的化合物在这些测试中显示抑制作用。
实施例57
NF-kappa B抑制的评价
测试以与实施例56相同的方式进行。具体地说，用免疫球蛋白kappa轻链增强剂衍生的NF-kappa B结合基序代替实施例56中报道基因的结合基序AP-1，以1ng/ml的IL-1β代替PMA诱导NF-kappaB转录活性。该评价体系中，由IL-1β引发的β-gal活性几乎完全被已知的NF-kappa B抑制剂糖皮质激素抑制。
评价结果见表1表1
    测试化合物 NF-kB        抑制活性    IC50(ug/ml)
化合物1
    化合物2     0.1
    化合物3     1
    化合物4     1.1
    化合物5     ＞5.0
    化合物6     0.37
    化合物7     0.37
    化合物8     5
    化合物9     2.5
    化合物10     ＞5.0
    化合物11     0.12
    化合物12     ＞5.0
    化合物13     0.12
    化合物14     ＞5.0
    化合物15     0.62
    化合物16     2.5
    化合物17     2.5
    化合物18     3
    化合物19     1.2
    化合物20     3
    化合物23     0.1
    化合物24     0.1
    化合物25     0.03
    化合物26     0.1
    化合物27     0.1
    化合物28     0.1
    化合物34     0.06
    化合物35     ＞5.0
    化合物38     0.5
    化合物40     1
    化合物43     0.1
    化合物44     1.5
    化合物45     0.9
    化合物51     1
    化合物52     0.2
    化合物55     0.1
从上述显示的结果看很明显，本发明的化合物具有抑制AP-1和NF-kappa B活化作用的效果，对于由于转录因子引起的炎症的治疗是有用的。也就是说，它们抑制炎症细胞因子和基质金属蛋白酶的基因表达以及抑制炎症细胞粘附分子，它们可以作为抗炎剂、抗类风湿剂、免疫抑制剂、癌转移抑制剂、治疗动脉硬化和抗病毒剂使用，并且与甾体不同，没有激素样副作用。

Claims (15)

1．具有如下通式(Ⅰ)的苯衍生物或它们的药用可以接受的盐：
Figure A9981312800021
其中R1代表一个具有取代基的环烷基或具有取代基的环烯基，R2代表氢原子或一个烷基，R3至R10彼此可能相同，或者不同，它们各自代表氢原子、卤原子、羟基、巯基、硝基、氰基、三氟甲基、烷基、烷氧基、烷硫基、可以被烷基或氨基保护基取代的氨基、酰氧基、酰基、羧基、烷氧羰基或氨基甲酰基。
-Y代表具有下列通式(Ⅱ)，(Ⅲ)，或(Ⅳ)的基团：
其中R11和R13各自代表氢原子或烷基，R12和R14各自代表可具有取代基的烷基、可具有取代基的环烷基、可具有取代基的环烯基、可具有取代基的芳基、可具有取代基的含有一个或多个杂原子的芳香杂环基团、或可具有取代基的含有一个或多个杂原子的饱和杂环基团，R15和R16各自代表彼此可能形成环的烷基或芳基，n和m各自代表从0至6的整数，并且
-X代表原子间键，或如下基团中的任何一个，-O-,-O-CHR17-,-CHR18-O-,-O-CO-,-CO-O-,-O-CS-,-CS-O-,-S-,-SO-,-SO2-,-S-CHR19-,-CHR20-S-,-S-CO-,-CO-S-,-S-CS-,-CS-S-,-SO2-NR21-,-NR22-SO2-,-NR23-,-NR24-CHR25-,-CHR26-NR27-,-CO-,-C(=NOR28)-,-C(=CHR29)-,-CO-CHR30-,-CHR31-CO-,-CO-NR32-,-NR33-CO-,-CR34R35-,-CHR36-CHR37-和-CR38=CR39-其中R17,R17,R19,R20,R21,R22,R25,R26,R29,R30,R31,R32,R33,R34,R38和R39各自代表氢原子、羟基或烷基，和R35代表氢原子、羟基、巯基、氰基、可具有取代基的烷基、烷氧基、烷硫基、酰氧基、可以被烷基或氨基保护基取代的氨基、羧基、烷氧羰基或氨基甲酰基。
2．权利要求1中的苯衍生物或药用可以接受的盐，其中通式(Ⅰ)中的R1为具有取代基的环烷基。
3．权利要求1中的苯衍生物或药用可以接受的盐，其中通式(Ⅰ)中的R1为具有取代基的环丙基。
4．权利要求1中的苯衍生物或药用可以接受的盐，其中通式(Ⅰ)中的R1为2,2-二甲基环丙基或2,2-二氯环丙基。
5．权利要求4中的苯衍生物或药用可以接受的盐，其中在通式(Ⅰ)中包含的通式(Ⅱ)中的R13为2,2-二甲基环丙基或2,2-二氯环丙基，并且n=0。
6．权利要求1中的苯衍生物或它们的药用可以接受的盐，其中通式(Ⅰ)中的R3至R10各自为氢原子。
7．权利要求6中的苯衍生物或药用可以接受的盐，其中通式(Ⅰ)中的Y由下面的通式(Ⅱ)代表：
Figure A9981312800041
其中R11代表氢原子或烷基，R13代表可具有取代基的烷基，可具有取代基的环烷基，可具有取代基的环烯基，可具有取代基的芳基，可具有取代基的含1个或多个杂原子的芳香杂环基团，或可具有取代基的含1个或多个杂原子的饱和杂环基团，并且n代表选自0至6的整数。
8．权利要求6中的苯衍生物或药用可以接受的盐，其中通式(Ⅰ)中的Y由下面的通式(Ⅲ)代表：
Figure A9981312800042
其中R13代表氢原子或烷基，R14代表可具有取代基的烷基，可具有取代基的环烷基，可具有取代基的环烯基，可具有取代基的芳基，可具有取代基的含1个或多个杂原子的芳香杂环基团，或可具有取代基的含1个或多个杂原子的饱和杂环基团，并且m代表选自0至6的整数。
9．权利要求6中的苯衍生物或药用可以接受的盐，其中通式(Ⅰ)中的Y由下面的通式(Ⅳ)代表：
Figure A9981312800051
其中R15和R16各自代表烷基或可能彼此形成环的芳基。
10．权利要求3至9的任何一项中的苯衍生物或它们的药用可以接受的盐，其中通式(Ⅰ)中的R1为具有取代基的环丙基，环丙基上的邻近羰基的碳原子具有绝对构型S。
11．权利要求3至9的任何一项中的苯衍生物或它们的药用可以接受的盐，其中通式(Ⅰ)中的R1为具有取代基的环丙基，环丙基上的邻近羰基的碳原子具有绝对构型R。
12．权利要求1中的苯衍生物或药用可以接受的盐，其中通式(Ⅰ)中苯的衍生物为由下述通式(Ⅰa)代表的化合物：
Figure A9981312800052
其中R1和R2如通式(Ⅰ)中的定义，
Y1如通式(Ⅱ)和(Ⅲ)中的定义，
R11,R13,n和m如通式(Ⅱ)和(Ⅲ)中的定义，
R12和R14各自代表可具有取代基的烷基，可具有取代基的环烷基，可具有取代基的环烯基，可具有取代基的芳基或可具有取代基的含1个或多个杂原子的芳香杂环基团，并且-X1-代表-O-,-O-CHR17-,-CHR18-O-,-O-CO-,-CO-O-,-O-CS-,-CS-O-,-S-,-SO-,-SO2-,-S-CHR19-,-CHR20-S-,-S-CO-,-CO-S-,-S-CS-,-CS-S-,-SO2-NR21-,-NR22-SO2-,-NR23-,-NR24-CHR25-,-CHR26-NR27-,-CO-,-C(=NOR28)-,-C(=CHR29)-,-CO-CHR30-,-CHR31-CO-,-CO-NR32-,-NR33-CO-,-CR34R35-,-CHR36-CHR37-或-CR38=CR39-
其中R17至R39如通式(Ⅰ)中的定义。
13．含有根据权利要求1至12中任何一项的苯衍生物或它们的药用可以接受的盐作为活性成份的AP-1和NF-kappa B活化作用抑制剂。
14．炎症细胞因子产生的抑制剂、基质金属蛋白酶产生的抑制剂或炎症细胞粘附因子表达抑制剂，其中含有根据权利要求1至12中的任何一项的苯衍生物或它们的药用可以接受的盐作为活性成份。
15．抗炎剂、抗类风湿剂、免疫抑制剂、癌转移抑制剂、动脉硬化治疗剂和抗病毒剂，其中含有根据权利要求1至12中的任何一项的苯衍生物或它们的药用可以接受的盐作为活性成分。
CN99813128A 1998-09-11 1999-09-13 苯衍生物和它们的药物用途 Pending CN1325380A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP257804/1998 1998-09-11
JP25780498 1998-09-11

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN1325380A true CN1325380A (zh) 2001-12-05

Family

ID=17311349

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN99813128A Pending CN1325380A (zh) 1998-09-11 1999-09-13 苯衍生物和它们的药物用途

Country Status (11)

Country Link
US (3) US6703379B2 (zh)
EP (1) EP1113000A4 (zh)
JP (1) JP4748338B2 (zh)
KR (1) KR20010079782A (zh)
CN (1) CN1325380A (zh)
AU (1) AU5650299A (zh)
BR (1) BR9913562A (zh)
CA (1) CA2343101A1 (zh)
NO (1) NO20011157L (zh)
RU (1) RU2001106631A (zh)
WO (1) WO2000015603A1 (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103320147A (zh) * 2012-03-23 2013-09-25 Jsr株式会社 液晶配向剂、液晶配向膜及其形成法、液晶显示元件、聚酰胺酸、酰亚胺化聚合物及化合物
CN104204797A (zh) * 2012-01-24 2014-12-10 米伦纽姆医药公司 治疗癌症的方法

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1193255A4 (en) * 1999-07-01 2002-08-07 Ajinomoto Kk HETEROCYCLIC COMPOUNDS AND THEIR APPLICATIONS IN MEDICINE
WO2001016091A1 (fr) 1999-09-01 2001-03-08 Ajinomoto Co.,Inc. Composes amides d'acide biscyclopropanocarboxylique et utilisation medicinale de ces composes
EP1174129A1 (en) * 2000-07-17 2002-01-23 Zenner, Hans Peter, Prof. Dr. med. Use of a matrix-metalloprotease inhibitor for the treatment of cancer
AU2002210989A1 (en) * 2000-11-01 2002-05-15 Ajinomoto Co., Inc. Cyclopropanecarboxylic acid amide compounds and medicinal use thereof
DE10059418A1 (de) * 2000-11-30 2002-06-20 Aventis Pharma Gmbh Ortho, meta-substituierte Bisarylverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament sowie sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
KR101088557B1 (ko) 2000-12-18 2011-12-05 가부시키가이샤 이야쿠 분지 셋케이 겐쿠쇼 염증성 사이토카인 생산 유리 억제제
US6967211B2 (en) 2001-04-10 2005-11-22 Nippon Shinyaku Co. Ltd. Remedial agent for chronic articular rheumatism
TW200402291A (en) 2002-06-06 2004-02-16 Inst Med Molecular Design Inc Antiallergic
CA2488363C (en) 2002-06-06 2011-01-04 Institute Of Medicinal Molecular Design, Inc. O-substituted hydroxyaryl derivatives
TW200410675A (en) * 2002-06-10 2004-07-01 Inst Med Molecular Design Inc An NF-κB activation inhibitor
CA2490950A1 (en) * 2002-07-01 2004-01-08 Pharmacia & Upjohn Company Llc Inhibitors of hcv ns5b polymerase
ES2537514T3 (es) 2003-04-04 2015-06-09 Incyte Corporation Composiciones, métodos y kits relacionados con la escisión de HER-2
CA2557794A1 (en) 2004-03-15 2005-10-06 Eli Lilly And Company Opioid receptor antagonists
MX2007001215A (es) * 2004-08-06 2007-04-17 Otsuka Pharma Co Ltd Compuestos aromaticos.
US20070258428A1 (en) * 2006-04-24 2007-11-08 Interdigital Technology Corporation Method and apparatus for coordinating timing in a wireless local area network
US7671058B2 (en) 2006-06-21 2010-03-02 Institute Of Medicinal Molecular Design, Inc. N-(3,4-disubstituted phenyl) salicylamide derivatives
CN101472597B (zh) * 2006-06-22 2012-10-03 爱科来株式会社 核转录因子ap-1的表达抑制剂及使用其的药品和制品
FR2904311B1 (fr) * 2006-07-28 2013-01-11 Clariant Specialty Fine Chem F Nouveau procede de synthese de derives (e) stilbeniques perm permettant d'obtenir le resveratrol et le piceatannol
CN101139358B (zh) * 2006-09-07 2011-10-12 浙江大德药业集团有限公司 乙氧基康普立停及其前药的制备和用途
US7858666B2 (en) 2007-06-08 2010-12-28 Mannkind Corporation IRE-1α inhibitors
WO2012112956A2 (en) * 2011-02-19 2012-08-23 The Broad Institute, Inc Compounds and methods for targeting leukemic stem cells
WO2014074715A1 (en) * 2012-11-07 2014-05-15 Genentech, Inc. Cyclopropyl amide derivatives
CN115787126B (zh) * 2022-12-02 2024-07-09 安徽威驰化工有限责任公司 一种基于吡啶盐酸盐制备高性能有机纤维的方法

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH489198A (de) * 1967-10-19 1970-04-30 Ciba Geigy Schädlingsbekämpfungsmittel
US4181519A (en) * 1977-01-21 1980-01-01 Shell Oil Company Diphenylamine derivative herbicides
JPH0314835A (ja) 1989-06-12 1991-01-23 New Japan Chem Co Ltd 芳香族環状ポリイミドの製造方法
RU2205874C2 (ru) * 1995-05-11 2003-06-10 Апплайд Резеч Системз Арс Холдинг Н.В. Нуклеотидная последовательность, способная ингибировать активность il-6, плазмидный вектор для трансфекции в клетки млекопитающих, нуклеотидная последовательность, используемая при терапии, фармацевтическая композиция (варианты)
GB9520092D0 (en) * 1995-10-02 1995-12-06 Hoechst Roussel Ltd Chemical compounds
DE19624155A1 (de) * 1996-06-18 1998-01-08 Hoechst Ag Substituierte Benzoesäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und die Anwendung der Verbindungen zur Behandlung von Krankheiten
CZ20004350A3 (cs) * 1998-05-22 2002-02-13 Avanir Pharmaceuticals Benzimidazolové deriváty jako modulátory IgE

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104204797A (zh) * 2012-01-24 2014-12-10 米伦纽姆医药公司 治疗癌症的方法
CN104204797B (zh) * 2012-01-24 2017-05-31 米伦纽姆医药公司 治疗癌症的方法
CN103320147A (zh) * 2012-03-23 2013-09-25 Jsr株式会社 液晶配向剂、液晶配向膜及其形成法、液晶显示元件、聚酰胺酸、酰亚胺化聚合物及化合物
CN103320147B (zh) * 2012-03-23 2016-04-13 Jsr株式会社 液晶配向剂、液晶配向膜及其形成法、液晶显示元件、聚酰胺酸及酰亚胺化聚合物

Also Published As

Publication number Publication date
KR20010079782A (ko) 2001-08-22
US20030166693A1 (en) 2003-09-04
US20010018441A1 (en) 2001-08-30
US6703379B2 (en) 2004-03-09
US20050165114A1 (en) 2005-07-28
BR9913562A (pt) 2001-05-22
NO20011157D0 (no) 2001-03-07
AU5650299A (en) 2000-04-03
EP1113000A1 (en) 2001-07-04
JP4748338B2 (ja) 2011-08-17
WO2000015603A1 (fr) 2000-03-23
RU2001106631A (ru) 2004-03-20
US7459585B2 (en) 2008-12-02
NO20011157L (no) 2001-04-25
CA2343101A1 (en) 2000-03-23
EP1113000A4 (en) 2004-12-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1325380A (zh) 苯衍生物和它们的药物用途
CN1049651C (zh) 金属蛋白酶抑制剂
CN1218936C (zh) 甲酰胺取代的苯基脲衍生物以及用于将其作为药物的制备方法
CN1243723C (zh) 作为fsad的nep抑制剂的n－苯丙基环戊基取代的戊二酰胺衍生物
CN1372548A (zh) 杂环化合物及其医药用途
CN1028992C (zh) 1，4，-苯并硫杂吖庚因衍生物的制备方法
CN85107020A (zh) 烷基亚磺酰胺基苯基烷基胺的制备方法
CN1253474A (zh) 磺酰基二价芳基或杂芳基异羟肟酸化合物
CN1372541A (zh) 磺酰基甲酰胺衍生物、其制备方法及其作为药物的应用
CN87105189A (zh) 酰胺衍生物的生产方法
CN1075808C (zh) 具有一氧化氮合成酶抑制作用的苯胺衍生物
CN1826313A (zh) 选择性雄激素受体调节剂的大规模合成
CN1656094A (zh) 作为c－Jun N－末端激酶抑制剂用于治疗神经变性疾病的7－氮杂吲哚类化合物
CN1729183A (zh) 新颖的拉帕酮化合物及其使用方法
CN1305465A (zh) 芳基链烷酰基哒嗪化合物
CN101052630A (zh) 取代的杂环化合物和其用途
CN1036064C (zh) 新的具有ngf生成促进活性的苯衍生物的制备方法
CN1423640A (zh) 在8a位被取代的8,8a－二氢茚并[1,2－d]噻唑衍生物、它们的制备方法和它们作为药物、例如减食欲剂的用途
CN1384827A (zh) 茚并一,萘并一和苯并环庚二氢噻唑衍生物,它们的制备以及它们作为降低食欲药的用途
CN1319086A (zh) 邻氨基苯甲酸衍生物
CN1032135C (zh) 具有粘液调节和抗局部缺血性质的2，3-二氢-5-氧-4，6，7-三甲基苯并呋喃的2-(rs)-衍生物的制备方法
CN1104017A (zh) 取代的(芳烷氧基苄基)氨基丙酰胺衍生物及其制备方法
CN101029046A (zh) 取代的异穿心莲内酯衍生物、制备方法及其药物组合物
CN1014058B (zh) 制备2-吡咯烷酮衍生物的方法
CN1243746C (zh) 抑制血管生成的杂环化合物

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
C10 Entry into substantive examination
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
CI01 Correction of invention patent gazette

Correction item: Inventor

Correct: Shi Shangzhi

False: The third:Tian Shangzhi

Number: 49

Page: 154

Volume: 17

CI02 Correction of invention patent application

Correction item: Inventor

Correct: Shi Shangzhi

False: The third:Tian Shangzhi

Number: 49

Page: The title page

Volume: 17

COR Change of bibliographic data

Free format text: CORRECT: INVENTOR; FROM: THIRD: SHANG ZHI TO: SHANG ZHI

ERR Gazette correction

Free format text: CORRECT: INVENTOR; FROM: THIRD: SHANG ZHI TO: SHANG ZHI

C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication