CN1218936C - 甲酰胺取代的苯基脲衍生物以及用于将其作为药物的制备方法 - Google Patents

甲酰胺取代的苯基脲衍生物以及用于将其作为药物的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及甲酰胺取代的苯基脲衍生物以及将其用作药物的制备方法，及其生理学上可接受的盐和具有生理学功能的衍生物。公开了式(I)化合物，其中各基团具有给定含义，及其生理学上可接受的盐和制备方法。所述化合物例如适用于治疗II型糖尿病。

Description

甲酰胺取代的苯基脲衍生物以及用于将其作为药物的制备方法
本发明涉及甲酰胺取代的苯基脲衍生物及其生理学上可接受的盐和具有生理学功能的衍生物。
在现有技术中已有类似结构的酰基苯基脲衍生物用作杀虫剂(EP 0136 745、EP 0 167 197、DE 29 26 480、J.Agric.Food Chem.1999，47，3116-3424)。
本发明的目的是提供一种可用于治疗、显示出降低血葡萄糖水平的化合物。
因此，本发明涉及式I化合物，
Figure C0281059700091
其中
A为苯基或萘基，其中，苯基或萘基可被下述基团取代至多3次：F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、O-(C2-C6)-链烯基、O-(C2-C6)-链炔基、S-(C1-C6)-烷基、S-(C2-C6)-链烯基、S-(C2-C6)-链炔基、SO-(C1-C6)-烷基、SO2-(C1-C6)-烷基、SO2-NH2、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C2-C6)-链炔基、(C3-C7)-环烷基、(C3-C7)-环烷基-(C1-C4)-亚烷基、(C0-C6)-亚烷基-COOH、(C0-C6)-亚烷基-COO-(C1-C7)-烷基、(C0-C6)-亚烷基-COO-(C2-C7)-链烯基、CONH2、CONH-(C1-C6)-烷基、CON-[(C1-C6)-烷基]2、CONH-(C3-C6)-环烷基、(C0-C6)-亚烷基-NH2、(C0-C6)-亚烷基-NH-(C2-C6)-烷基、(C0-C6)-亚烷基-N-[(C1-C6)-烷基]2、NH-CO-(C1-C6)-烷基、NH-CO-苯基和NH-SO2-苯基，其中，苯基环可被下述基团取代至多两次：F、Cl、CN、OH、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基、CF3、OCF3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基或CONH2；
R1、R2彼此独立地为：H、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基、CO-(C1-C6)-烷基或COO-(C1-C6)-烷基；
R3、R4、R5、R6彼此独立地为：H、F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、O-(C2-C6)-链烯基、O-(C2-C6)-链炔基、S-(C1-C6)-烷基、S-(C2-C6)-链烯基、S-(C2-C6)-链炔基、SO-(C1-C6)-烷基、SO2-(C1-C6)-烷基、SO2-NH2、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C2-C6)-链炔基、(C3-C7)-环烷基、(C3-C7)-环烷基-(C1-C4)-亚烷基、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CO-NH2、CO-NH-(C1-C6)-烷基、CO-N-[(C1-C6)-烷基]2、CO-NH-(C3-C7)-环烷基、NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N-[(C1-C6)-烷基]2、NH-CO-(C1-C6)-烷基、NH-CO-苯基或NH-SO2-苯基，其中，苯基环可被下述基团取代至多两次：F、Cl、CN、OH、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基、CF3、OCF3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基或CO-NH2；
R7为H、(C1-C6)-烷基或CO(C1-C6)-烷基；
R8为H、(C1-C10)-烷基，其中，烷基可被下述基团取代至多3次：OH、CF3、CN、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CO-NH2、NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N-[(C1-C6)-烷基]2、NCO-(C1-C6)-烷基、NCOO-(C1-C6)-烷基、NCOO-(C1-C6)-链烯基、NCOO-(C1-C6)-链炔基或NCOO-(C1-C4)-亚烷基-(C6-C10)-芳基；或
(CH2)m-芳基，其中，m为0-6，芳基为苯基、O-苯基、CO-苯基、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基、杂环烷基、吡啶基、吲哚基、哌啶基、四氢萘基、萘基、2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯基、苯并[1，2，5]噻二唑基、吡咯烷基或吗啉基，其中，芳基可被R9取代一次或多次；
R9为F、Cl、Br；OH、NO2、CF3、OCF3、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基-OH、O-(C1-C6)-烷基、S-(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷基苯基、COOH或COO-(C1-C6)-烷基；
和其生理学上可接受的盐。
在一个实施方案中，式I化合物为如下的化合物，其中，
A为苯基，其中，苯基可被F、Cl和Br取代至多3次；
R1、R2为H；
R3、R4、R5、R6彼此独立地为：H、F、Cl、Br、NO2、O-(C1-C6)-烷基或(C1-C6)-烷基；
R7为H或CH3；
R8为H、(C1-C10)-烷基，其中，烷基可被下述基团取代至多3次：OH、CF3、CN、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CO-NH2、NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N-[(C1-C6)-烷基]2、NCO-(C1-C6)-烷基、NCOO-(C1-C6)-烷基、NCOO-(C1-C6)-链烯基、NCOO-(C1-C6)-链炔基或NCOO-(C1-C4)-亚烷基-(C6-C10)-芳基；或
(CH2)m-芳基，其中，m为0-6，芳基为苯基、O-苯基、CO-苯基、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基、杂环烷基、吡啶基、吲哚基、哌啶基、四氢萘基、萘基、2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯基、苯并[1，2，5]噻二唑基、吡咯烷基、吗啉基，其中，芳基可被R9取代一次或多次；
R9为F、Cl、Br；OH、NO2、CF3、OCF3、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基-OH、O-(C1-C6)-烷基、S-(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷基苯基、COOH或COO-(C1-C6)-烷基；
和其生理学上可接受的盐。
特别优选的式I化合物为如下的化合物，其中
A为苯基，其中，苯基可被F、Cl和Br取代至多3次；
R1、R2为H；
R3、R4、R5、R6彼此独立地为：H、F、Cl、Br、NO2、O-(C1-C6)-烷基或(C1-C6)-烷基；
R7为H或CH3；
R8为(C1-C10)-烷基，其中，烷基可被下述基团取代至多3次：OH、CF3、CN、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CO-NH2、NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N-[(C1-C6)-烷基]2、NCO-(C1-C6)-烷基、NCOO-(C1-C6)-烷基、NCOO-(C1-C6)-链烯基、NCOO-(C1-C6)-链炔基或NCOO-(C1-C4)-亚烷基-(C6-C10)-芳基；或
(CH2)m-芳基，其中，m为0-6，芳基为苯基、O-苯基、CO-苯基、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基、杂环烷基、吡啶基、吲哚基、哌啶基、四氢萘基、萘基、2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯基、苯并[1，2，5]噻二唑基、吡咯烷基、吗啉基，其中，芳基可被R9取代一次或多次；
R9为F、Cl、Br；OH、NO2、CF3、OCF3、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基-OH、O-(C1-C6)-烷基、S-(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷基苯基、COOH或COO-(C1-C6)-烷基；
和其生理学上可接受的盐。
本发明进一步涉及式I化合物和其生理学上可接受的盐在生产用于减少血葡萄糖水平和治疗II型糖尿病的药物中的用途
Figure C0281059700121
其中
A为苯基或萘基，其中，苯基或萘基可被下述基团取代至多3次：F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、O-(C2-C6)-链烯基、O-(C2-C6)-链炔基、S-(C1-C6)-烷基、S-(C2-C6)-链烯基、S-(C2-C6)-链炔基、SO-(C1-C6)-烷基、SO2-(C1-C6)-烷基、SO2-NH2、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C2-C6)-链炔基、(C3-C7)-环烷基、(C3-C7)-环烷基-(C1-C4)-亚烷基、(C0-C6)-亚烷基-COOH、(C0-C6)-亚烷基-COO-(C1-C7)-烷基、(C0-C6)-亚烷基-COO-(C2-C7)-链烯基、CONH2、CONH-(C1-C6)-烷基、CON-[(C1-C6)-烷基]2、CONH-(C3-C6)-环烷基、(C0-C6)-亚烷基-NH2、(C0-C6)-亚烷基-NH-(C1-C6)-烷基、(C0-C6)-亚烷基-N-[(C1-C6)-烷基]2、NH-CO-(C1-C6)-烷基、NH-CO-苯基、NH-SO2-苯基，其中，苯基环可被下述基团取代至多两次：F、Cl、CN、OH、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基、CF3、OCF3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基或CONH2；
R1、R2彼此独立地为：H、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基、CO-(C1-C6)-烷基或COO-(C1-C6)-烷基；
R3、R4、R5、R6彼此独立地为：H、F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、O-(C2-C6)-链烯基、O-(C2-C6)-链炔基、S-(C1-C6)-烷基、S-(C2-C6)-链烯基、S-(C2-C6)-链炔基、SO-(C1-C6)-烷基、SO2-(C1-C6)-烷基、SO2-NH2、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C2-C6)-链炔基、(C3-C7)-环烷基、(C3-C7)-环烷基-(C1-C4)-亚烷基、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CO-NH2、CO-NH-(C1-C6)-烷基、CO-N-[(C1-C6)-烷基]2、CO-NH-(C3-C7)-环烷基、NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N-[(C1-C6)-烷基]2、NH-CO-(C1-C6)-烷基、NH-CO-苯基或NH-SO2-苯基，其中，苯基环可被下述基团取代至多两次：F、Cl、CN、OH、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基、CF3、OCF3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基和CO-NH2；
R7为H、(C1-C6)-烷基或CO(C1-C6)-烷基；
R8为H、(C1-C10)-烷基，其中，烷基可被下述基团取代至多3次：OH、CF3、CN、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CO-NH2、NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N-[(C1-C6)-烷基]2、NCO-(C1-C6)-烷基、NCOO-(C1-C6)-烷基、NCOO-(C1-C6)-链烯基、NCOO-(C1-C6)-链炔基或NCOO-(C1-C4)-亚烷基-(C6-C10)-芳基；或
(CH2)m-芳基，其中，m可为0-6，芳基可为苯基、O-苯基、CO-苯基、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基、杂环烷基、吡啶基、吲哚基、哌啶基、四氢萘基、萘基、2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯基、苯并[1，2，5]噻二唑基、吡咯烷基、吗啉基，其中，芳基可被R9取代一次或多次；
R9为F、Cl、Br；OH、NO2、CF3、OCF3、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基-OH、O-(C1-C6)-烷基、S-(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷基苯基、COOH或COO-(C1-C6)-烷基。
本发明涉及外消旋体、外消旋混合物、纯旋光对映体和非对映异构体和其混合物形式的式I化合物。
在取代基R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和A中的烷基可为直链或支链基团。
可药用盐特别适用于药物应用，因为与原料或碱性化合物相比，它在水中具有较大的溶解性。这些盐必须具有可药用的阴离子或阳离子。本发明化合物适宜的可药用酸加成盐为无机酸盐，无机酸例如为：盐酸、氢溴酸、磷酸、偏磷酸、硝酸和硫酸，有机酸盐，有机酸例如为乙酸、苯磺酸、苯甲酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡糖酸、乙醇酸、羟乙磺酸、乳酸、乳糖酸、马来酸、苹果酸、甲磺酸、琥珀酸、对甲苯磺酸和酒石酸。适宜的可药用碱盐为铵盐、碱金属盐(如钠盐和钾盐)以及碱土金属盐(如镁盐和钙盐)。
具有不可药用阴离子的盐如三氟乙酸盐等属于本发明保护范围之内，可用作用于制备或纯化可药用盐的中间体和/或用于非治疗用途，如用于体外应用。
本发明中的术语“具有生理学功能的衍生物”是指本发明式I化合物的任一种生理学上可接受的衍生物，如能够给药于哺乳动物如人以形成(直接或间接)式I化合物或其活性代谢物的酯。
具有生理学功能的衍生物也包括本发明化合物的前药，例如在下述文献中所述：Okada等，Chem.Pharm.Bull.1994，42，57-61。这种前药可在体内代谢成本发明的化合物。这些前药自身可具有活性或者自身无活性。
本发明的化合物也可以各种各样的形式存在，例如无定形形式和结晶形式。本发明化合物的所有这些形式均在本发明的保护范围之内，并均是本发明的一个方面。
在本文中“式I化合物”是指如上所述的式I化合物，其盐、其溶剂化物和在本文中所述的其具有生理学功能的衍生物。
式(I)化合物也可与其它活性成分联合给药。
必需达到所需生物学效果的式I化合物的用量取决于多种因素，例如，具体选择的化合物、用途、给药方式和患者的临床症状。通常，日剂量范围为0.3mg至100mg(典型为3mg至50mg)/天/kg体重，例如3-10mg/kg/天。静脉内剂量例如为0.3mg至1.0mg/kg，其适用于以10ng至100ng/kg/分钟输液。适用于此目的的输注溶液例如可包含0.1ng至10mg，典型1ng至10mg/mL。单次剂量例如可包含1mg至10g的活性成分。因此，用于注射的安瓿例如可包含1mg至100mg，可口服给药的单次剂型例如胶囊或片剂例如可包含1.0-1000mg，典型10-600mg。对于上述症状的治疗，式I化合物可以化合物自身使用，但优选以具有可接受的载体的药物组合物形式使用。当然，所述载体必须与组合物的其它成分相容，并且不会有害于患者的健康。载体可为固体或液体，或者两者均可，优选配制化合物为单次剂量，例如作为片剂，其可包含0.05wt％至95wt％的活性成分。其它可药物活性物质也可存在，包括其它式I化合物。本发明的药物组合物可通过公知制药方法之一生产，基本上是通过使活性成分与可药用载体和/或赋形剂混合。
本发明的药物组合物为那些适用于口服、直肠给药、局部给药、经口给药(例如舌下给药)和非肠道给药(例如皮下给药、肌内给药、真皮内给药或静脉内给药)，在每种情形下最适宜的给药方式取决于被治疗疾病的特性和严重程度，以及在每种情形下使用的式I化合物的性质。制剂和包衣缓释制剂也属于本发明范围。优选为耐酸和耐胃液制剂。适宜的耐胃液包衣包含乙酸邻苯二甲酸纤维素、聚乙烯基乙酸邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯和甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的阴离子聚合物。
用于口服给药的适宜的药物化合物可为分离单位，例如胶囊、糯米纸囊剂、吸入药片或片剂，每种均包含规定用量的式I化合物；例如粉末或颗粒，例如在水或非水液体中的溶液或悬浮液；或例如水包油或油包水型乳液。如已经提及的那样，这些组合物可通过任一种适宜的制药方法制备，包括将活性成分与载体(其可由一种或多种其它成分组成)接触的步骤。组合物通常通过使活性成分与液体和/或微细固体载体均匀和均一混合而产生，此后，必要时使产品成形。因此，例如，片剂可通过将化合物的粉末或颗粒与适宜的一种或多种其它成分进行压片或模压而形成。压制片剂可通过以自由流动形式如粉末或颗粒使化合物成片，其中，适宜地与粘合剂、光滑剂、惰性稀释剂和/或一种或多种表面活性剂/分散剂在适宜的机器中混合。模压片剂可通过将粉末形式的化合物模压并用惰性液体稀释剂在适宜的机器中润湿来生产。
适用于经口(舌下)给药的药物组合物包括可吸入片剂，其包含式I化合物与矫味剂(通常为蔗糖)和阿拉伯胶或黄芪胶；锭剂，其包含在惰性碱如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶中的化合物。
适用于非肠道给药的药物组合物优选包含式I化合物的无菌水制剂，其优选与目的接受者的血液等渗。这些制剂优选通过静脉内给药，当然也可以通过皮下注射、肌内注射或真皮内注射。这些制剂优选可通过使化合物与水混合并使形成的溶液杀菌和与血液等渗而生产。本发明可注射的组合物通常包含0.1-5wt％的活性化合物。
适用于直肠给药的药物组合物例如可为单剂量的栓剂。它们可通过使式I化合物与一种或多种常规的固体载体如椰子油混合并将形成的混合物成型来生产。
适用于局部用于皮肤上的药物组合物优选为软膏剂、霜剂、洗剂、糊剂、喷雾剂、气雾剂或油。可采用的载体为凡士林、羊毛脂、聚乙二醇、醇以及这些物质的两种或多种组合形式。组合物中的活性成分浓度通常为0.1-15wt％，例如0.5-2wt％。
经眼给药也是可能的。适用于经眼给药的药物组合物可为单次眼药膏，其适用于长期与患者的表皮紧密接触。例如，这种眼药膏适宜地包含缓冲形式的水溶液形式的活性成分，其溶解和/或分散于粘合剂或分散于聚合物中。适宜的活性成分浓度例如为约1-35％，优选约3-15％。用于通过电输送或离子电渗疗法来释放的活性成分的实施方案例如在下述文献中描述：Pharmaceutical Research，2(6)：318(1986)。
进而，适用于联用产品的活性成分为：所有在Rote Liste 2001第12章提及的治疗糖尿病药。它们可与本发明的式I化合物组合，特别是用于协同改善作用。活性成分的联合给药可分别使患者服用活性成分，或者以联合产品形式给药，其中，多种活性成分在一种药物制剂中存在。
治疗糖尿病的药物包括胰岛素和胰岛素衍生物，例如，Lantus或HMR 1964，GLP-1衍生物，例如，公开于WO 98/08871(Novo Nordisk A/S)中的那些，和口服活性低血糖活性成分。
口服活性低血糖活性成分例如包括磺酰脲类、双胍类、美格替耐类(meglitinide)、恶二唑烷二酮类、噻唑烷二酮类、葡萄糖甙酶类抑制剂、高血糖素拮抗剂、GLP-1-激动剂、钾通道开启剂(例如，公开于WO97/26265和WO 99/03861(Novo Nordisk A/S)中的那些)、胰岛素敏化剂、涉及刺激糖异生和/或糖原分解的肝酶抑制剂、葡萄糖摄取调制剂、改变脂质代谢的化合物(如抗高血脂(antihyperlipidemic)活性成分和抗血脂(antilipidemic)活性成分)、减少食物摄取的化合物、PPAR和PXR-激动剂和对β细胞的ATP-依赖性钾通道起作用的活性成分。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与HMG-COA还原酶抑制剂联合给药，例如辛伐他汀、氟伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀、西立伐他汀、罗伐他汀(rosuvastatin)。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与胆甾醇吸收抑制剂联合给药，例如ezetimibe、替喹安、帕马苷。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与PPARγ-激动剂联合给药，例如罗格列酮、吡格列酮、JTT-501、GI262570。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与PPARα-激动剂联合给药，例如GW 9578、GW 7647。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与混合PPARα/γ-激动剂联合给药，例如GW 1536、AVE 8042、AVE 8134、AVE 0847。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与吡贝特联合给药，例如非诺贝特、氯贝特、苯扎贝特。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与MTP抑制剂联合给药，例如Bay 13-9952、BMS-201038、R-103757。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与胆汁酸吸附抑制剂联合给药，例如HMR 1453。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与CETP抑制剂联合给药，例如，Bay 194789。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与高分子胆汁酸吸附剂联合给药，例如，考来烯胺、Colesevelam。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与LDL受体诱导剂联合给药，例如，HMR1171、HMR1586。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与ACAT抑制剂联合给药，例如，Avasimibe。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与抗氧化剂联合给药，例如，OPC-14117。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与脂蛋白脂酶抑制剂联合给药，例如，NO-1886。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与ATP柠檬酸酯裂合酶抑制剂联合给药，例如，SB-204990。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与角鲨烯合成酶抑制剂联合给药，例如，BMS-188494。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与脂蛋白拮抗剂联合给药，例如，CI-1027或烟酸。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与脂酶抑制剂联合给药，例如，奥利司他。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与胰岛素联合给药。
在一个实施方案中，式I化合物与磺酰脲类联合给药，例如，甲苯磺丁脲、格列本脲、格列吡嗪或格列齐特。
在一个实施方案中，式I化合物与双胍类联合给药，例如，二甲双胍。
在另一个实施方案中，式I化合物与美格替耐联合给药，例如瑞格列奈。
在一个实施方案中，式I化合物与噻唑烷二酮联合给药，例如，曲格列酮、环格列酮、吡格列酮、罗格列酮或公开于WO 97/41097(Dr.Reddy′sResearch Foundation)中的化合物，特别是5-[[4-[(3，4-二氢-3-甲基-4-氧代-2-喹唑啉基甲氧基]-苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮。
在一个实施方案中，式I化合物与[α]-葡萄糖甙酶抑制剂联合给药，例如，米格列醇或阿卡糖。
在一个实施方案中，式I化合物与对β细胞的ATP-依赖性钾通道起作用的活性成分联合给药，例如，甲苯磺丁脲、格列本脲、格列吡嗪、格列齐特或瑞格列奈。
在一个实施方案中，式I化合物与超过一种以上的上述化合物联合给药，例如与磺酰脲类和二甲双胍联合给药，与磺酰脲类和阿卡糖联合给药，与瑞格列奈和二甲双胍联合给药，与胰岛素和磺酰脲类联合给药，与胰岛素和二甲双胍联合给药，与胰岛素和曲格列酮联合给药，与胰岛素和洛伐他汀联合给药等。
在更进一步的实施方案中，式I化合物与下述成分联合给药：CART激动剂、NPY激动剂、MC4激动剂、苯基二氢喹唑啉激动剂、H3激动剂、TNF激动剂、CRF激动剂、CRF BP拮抗剂、Urocortin激动剂、3激动剂、MSH(黑素细胞-刺激性激素)-激动剂、CCK激动剂、5-羟色胺再摄取抑制剂、混合含血清素和产生去甲肾上腺素的化合物、5HT激动剂、铃蟾肽激动剂、甘丙素(galanin)拮抗剂、生长激素、生长激素释放化合物、TRH-激动剂、去偶蛋白2或3调制剂、脂瘦素(leptin)激动剂、DA激动剂(溴隐亭，Doprexin)、脂酶/淀粉酶抑制剂、PPAR调制剂、RXR调制剂或TR-激动剂。
在本发明的一个实施方案中，其它活性成分是脂瘦素。
在一个实施方案中，其它活性成分是右苯丙胺或苯丙胺。
在一个实施方案中，其它活性成分是为芬氟拉明或右芬氟拉明。
在另一个实施方案中，其它活性成分是西布曲明。
在一个实施方案中，其它活性成分是奥林司他。
在一个实施方案中，其它活性成分是马吲哚或芬特明。
在一个实施方案中，式I化合物与膳食纤维材料联合给药，优选可溶性膳食纤维材料，例如，Caromax。与Caromax的联合给药可在一次制剂中，或者使式I化合物和Caromax分开给药。此外，Caromax可以食物的形式给药，例如在面包产品或牛奶什锦早餐条中服用。
不言而喻，本发明化合物与一种或多种上述化合物和选择性的一种或多种其它药理学上的活性物质组合也被认为在本发明的保护范围之内。
本发明进一步涉及一种式I化合物的制备方法，包括按照下述反应路线获得式I化合物：
Figure C0281059700201
为此，使式II化合物
Figure C0281059700202
其中
R9、R10、R11、R12彼此独立地为：H、F、Cl、Br、O-(PG-1)、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、O-(C2-C6)-链烯基、O-(C2-C6)-链炔基、S-(C1-C6)-烷基、S-(C2-C6)-链烯基、S-(C2-C6)-链炔基、SO-(C1-C6)-烷基、SO2-(C1-C6)-烷基、SO2-N-(PG-2)2、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C2-C6)-链炔基、(C3-C7)-环烷基、(C3-C7)-环烷基-(C1-C4)-亚烷基、COO-(PG-3)、COO-(C1-C6)-烷基、CON-(PG-2)2、CO-NH-(C1-C6)-烷基、CO-N-[(C1-C6)-烷基]2、CO-NH-(C3-C7)-环烷基、N-(PG-2)2、NH-(C1-C6)-烷基、N-[(C1-C6)-烷基]2、NH-CO-(C1-C6)-烷基、NH-CO-苯基和NH-SO2-苯基，其中，苯基环可被下述基团取代至多两次：F、Cl、CN、O-(PG-1)、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基、CF3、OCF3、COO-(PG-3)、COO-(C1-C6)-烷基或CON-(PG-2)2；
其中，R2具有如上所述定义，和
PG-1为公知的醇保护基，例如，苄基、烯丙基、四氢吡喃基或四氢呋喃基；
PG-2为公知的氨基保护基，例如，(C1-C6)-烷基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基或(C6-C12)-芳基-(C1-C4)-烷氧基羰基，其代替氨基中的两个氢原子或一个氢原子；
PG-3为公知的酯保护基，例如，(C1-C6)-烷基、苄基或对甲氧基苄基；
与式III的异氰酸酯反应
Figure C0281059700211
其中
A′为苯基或萘基，其中，苯基或萘基可被下述基团取代至多3次：F、Cl、Br、O-PG-1、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、O-(C2-C6)-链烯基、O-(C2-C6)-链炔基、S-(C1-C6)-烷基、S-(C2-C6)-链烯基、S-(C2-C6)-链炔基、SO-(C1-C6)-烷基、SO2-(C1-C6)-烷基、SO2-N-(PG-2)2、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C2-C6)-链炔基、(C3-C7)-环烷基、(C3-C7)-环烷基-(C1-C4)-亚烷基、(C0-C6)-亚烷基-COO-(PG-3)、(C0-C6)-亚烷基-COO-(C1-C7)-烷基、(C0-C6)-亚烷基-COO-(C2-C7)-链烯基、CO-N-(PG-2)2、CO-NH-(C1-C6)-烷基、CO-N-[(C1-C6)-烷基]2、CONH-(C3-C6)-环烷基、(C0-C6)-亚烷基-N-(PG-2)2、(C0-C6)-亚烷基-NH-(C1-C6)-烷基、(C0-C6)-亚烷基-N-[(C1-C6)-烷基]2、NH-CO-(C1-C6)-烷基、NH-CO-苯基、NH-SO2-苯基，其中，苯基环可被下述基团取代至多两次：F、Cl、CN、O-(PG-1)、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基、CF3、OCF3、COO-(PG-3)、COO-(C1-C6)-烷基或CO-N-(PG-2)2；
其中，PG-3、PG-2和PG-1具有如上所述定义，
该反应在无水有机溶剂例如苯、甲苯或乙腈中在保护性气氛下在10℃至所用溶剂的沸点之间的温度下进行，得到式IV化合物
其中，R2、R9、R10、R11、R12和A′具有如上所述定义。
式IV化合物再与肽合成中常用的偶联试剂反应，例如，碳化二亚胺，如二环己基碳化二亚胺(DCC)或二异丙基碳化二亚胺，羰基二唑如羰基二咪唑和类似的试剂，丙基膦酸酸酐、O-((氰基(乙氧基羰基)亚甲基)氨基)-N，N，N′，N′-四甲基四氟硼酸盐(TOTU)和许多其它试剂，或者形成酰氯，例如采用亚硫酰氯，与式V化合物反应
Figure C0281059700222
其中，R7具有如上所述定义，和
R13为(C1-C10)-烷基，其中，烷基可被下述基团取代至多3次：O-(PG-1)、CF3、CN、COO-(PG-3)、COO-(C1-C6)-烷基、CO-N-(PG-2)2、NH-(PG-2)、NH-(C1-C6)-烷基、N-[(C1-C6)-烷基]2；苯基、O-苯基、CO-苯基、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基、杂环烷基、吡啶基、吲哚基、哌啶基、四氢萘基、萘基、2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂环己烯基、苯并[1，2，5]噻二唑基、吡咯烷基和吗啉基，其中，在每种情形下环可被R14取代一次或多次；
R14为F、Cl、Br；O-(PG-1)、NO2、CF3、OCF3、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基-OH、O-(C1-C6)-烷基、S-(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷基苯基、COO-(PG-3)或COO-(C1-C6)-烷基；
得到式VI化合物
Figure C0281059700231
如果式I化合物中的R1不是氢原子，则式VI化合物可通过与式VII化合物反应而被烷基化
R15-LG        (VII)
其中
LG为公知的离去基团，例如卤素、芳基磺酰氧基或烷基磺酰基氧基；和
R15为(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基、CO-(C1-C6)-烷基或COO-(C1-C6)-烷基，
该反应采用碱，例如，1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯，反应在有机溶剂例如二氯甲烷或乙腈中进行，得到式VIII化合物
其中，R2、R7、R9、R10、R11、R12、R13、R15和A′具有如上所述定义，在由文献中公知的除去部分或所有可能存在于R9、R10、R11、R12、R13、R14和A′的保护基后，得到式I化合物。在有机溶剂例如乙腈或二恶烷中或在水中，通过加入一当量的适宜的酸或碱，随后除去溶剂，将式I化合物转化成其盐。
另一种制备其中R2为氢原子的式I化合物的方法如下述反应路线所示：
Figure C0281059700241
其中，通过公知方法将式XII化合物
其中，R9、R1 0、R11、R12和PG-3具有如上所述定义，转化成式X的异氰酸酯
例如，与草酰氯进行反应，该反应在有机溶剂例如1，2-二氯乙烷或二氯甲烷中，在室温至溶剂沸点间的温度下进行，
式X的异氰酸酯再与式XI的酰胺反应
Figure C0281059700251
其中，A′具有如上所述定义，得到式XII的化合物
Figure C0281059700252
其中，R9、R10、R11、R12和PG-3具有如上所述定义，如果R1不为氢原子，则式XII化合物可如上所述进行转化：用式VII化合物进行烷基化反应而转化成式XIII化合物，选择性地脱保护COO-(PG-3)基团和随用与式V化合物进行酰胺偶联反应，得到式XIV化合物，和如果需要的话，通过随后的脱保护基反应而得到式I化合物。在有机溶剂例如乙腈或二恶烷中，或在水中，通过加入一当量的适宜的酸或碱，随后除去溶剂，将式I化合物转化成其盐。
以下详细描述的实施例用于说明本发明，但并非对本发明的限制。测量的固化和分解点(Fp.)未进行校正，其通常取决于加热速度。
表1：实施例
Figure C0281059700262
Figure C0281059700281
Figure C0281059700291
Figure C0281059700351
Figure C0281059700371
Figure C0281059700401
Figure C0281059700431
Figure C0281059700441
Figure C0281059700451
Figure C0281059700461
Figure C0281059700481
实施例     A    R1*    R2     R3   R4   R6   R5   酰胺**   R7     R8***     MS****
  259   苯基-2-Cl-4-F     H     H  2-OCH3  3-H  5-H  6-H     4     H     (CH2)3-NHCOO-CH2-Ph     ok
  260   苯基-2-Cl-4，5-F2     H     H  2-OCH3  3-H  5-H  6-H     4     H     (CH2)3-NHCOO-CH2-Ph     ok
  261   苯基-2-Cl-4-F     H     H  2-OCH3  3-H  5-H  6-H     4     CH3     CH3     ok
  262   苯基-2，4-Cl2     H     H  2-OCH3  3-H  5-H  6-H     4     CH3     CH3     ok
  263   苯基-2-Cl-4，5-F2     H     H  2-OCH3  3-H  5-H  6-H     4     H     CH3     ok
  264   苯基-2-Cl-4，5-F2     H     H  2-OCH3  3-H  5-H  6-H     4     CH3     CH3     ok
  265   苯基-2-Cl-4，5-F2     H     H  2-OCH3  3-H  5-H  6-H     4     H     (CH2)2-NHCO-CH3     ok
  266   苯基-2-Cl-4，5-F2     H     H  2-OCH3  3-H  5-H  6-H     4     H     (CH2)3-NH2TFA     ok
  267   苯基-2-Cl-4，5-F2     H     H  2-Cl  3-H  5-H  6-H     4     H     CH3     ok
  268   苯基-2-Cl-4，5-F2     H     H  2-Cl  3-H  5-H  6-H     4     CH3     CH3     ok
  269   苯基-2-Cl-4，5-F2     H     H  2-Cl  3-H  5-H  6-H     4     H     H     ok
  270   苯基-2-Cl-4，5-F2     H     H  2-OCH3  3-H  5-H  6-H     4     H     (CH2)3-N(CH3)2TFA     ok
  271   苯基-2-Cl-4，5-F2     H     H  2-OCH3  3-H  5-H  6-H     4     H     (CH2)2-N(CH3)2TFA     ok
  272   苯基-2，4-Cl2     H     H  2-Cl  3-H  5-H  6-H     4     H     (CH2)2-NHCOO-CH2-CH＝CH2     ok
  273   苯基-2-Cl-4，5-F2     H     H  2-OCH3  3-H  5-H  6-H     4     H     (CH2)4-NH2TFA     ok
  274   苯基-2，4-Cl2     H     H  2-Cl  3-H  5-H  6-H     4     H     (CH2)2-NH2TFA     ok
  275   苯基-2-Cl-4-F     H     H  2-OCH3  3-H  5-H  6-H     4     H     (CH2)3-NH2TFA     ok
实施例     A   R1*   R2  R3  R4   R6   R5   酰胺**     R7     R8***     MS****
  276   苯基-2-Cl-4，5-F2   H   H  3-H  4-H  5-COOH  6-H     2     H     CH3     ok
  277   苯基-2-Cl-4，5-F2   H   H  2-OCF3  3-H  5-H  6-H     4     H     CH3     ok
  278   苯基-2-Cl-4，5-F2   H   H  2-OCF3  3-H  5-H  6-H     4     CH3     CH3     ok
  279   苯基-2-Cl-4，5-F2   H   H  3-H  4-H  5-H  6-H     2     H     H     ok
  280   苯基-2-Cl-4，5-F2   H   H  2-OCF3  3-H  5-H  6-H     4     H     CH2-COO-CH3     ok
  281   苯基-2-Cl-4，5-F2   H   H  2-OCF3  3-H  5-H  6-H     4     CH3     CH2-COO-CH3     ok
  282   苯基-2-Cl-4，5-F2   H   H  2-OCF3  3-H  5-H  6-H     4     H     (CH2)2-COO-CH3     ok
  283   苯基-2-Cl-4，5-F2   H   H  2-OCF3  3-H  5-H  6-H     4     H     (CH2)3-COO-CH3     ok
  284   苯基-2-Cl-4，5-F2   H   H  2-OCF3  3-H  5-H  6-H     4     H     CH2-COOH     ok
  285   苯基-2-Cl-4，5-F2   H   H  2-OCF3  3-H  5-H  6-H     4     CH3     CH2-COOH     ok
  286   苯基-2-Cl-4，5-F2   H   H  2-OCF3  3-H  5-H  6-H     4     H     (CH2)2-COOH     ok
  287   苯基-2-Cl-4，5-F2   H   H  2-OCF3  3-H  5-H  6-H     4     H     (CH2)3-COOH     ok
*“Na”是指R1＝H的相应化合物的钠盐
**在“酰胺”栏中，指明甲酰胺基团-(C＝O)-N(R7)(R8)在苯基上的位置。
***在结构式指明R8时，R8与氰原子的键合经简短描述的键发生。
****描述“MS为ok”是指测量质谱，并且检测到分子峰值(分子质量+H+)。
式I化合物对葡萄糖代谢具有突出的有益效果；特别是它们可降低血葡萄糖水平，并适用于治疗II型糖尿病。这些化合物可单独使用或与其它降血葡萄糖活性成分(治疗糖尿病药)联合使用。这种降血葡萄糖的活性成分的实例为磺酰脲类(例如，格列美脲、格列本脲、格列齐特、格列波脲、格列喹酮、格列派特)，二甲双胍，甲苯磺丁脲，格列酮类(例如，曲格列酮、罗格列酮、吡格列酮、瑞格列奈)，α-葡萄糖甙抑制剂(例如，阿卡糖、米格列醇)或胰岛素。所有在Rote Liste 2001第12章提及的治疗糖尿病药均可与本发明的式I化合物联用以改善治疗效果。活性成分的联合给药可采用分别使患者服用活性成分的方式，或者以联合产品的形式给药，其中，使多种活性成分存在于一种药物制剂中。
式I化合物还适用于治疗迟发性糖尿病并发症，例如：肾病、视网膜病、神经病和心肌梗塞、外周性动脉闭塞性疾病、血栓形成、动脉硬化综合征X、肥胖症、炎症、免疫性疾病、自体免疫性疾病，例如，AIDS、哮喘、骨质疏松症、癌症、牛皮癣、早老性痴呆、精神分裂症和传染性疾病。
按照下述进行化合物活性实验：
糖原磷酸化酶a活性实验
通过确定无机磷酸酯的释放，由葡萄糖1-磷酸酯合成糖原，反向测量化合物对糖原磷酸化酶a(GPa)活性的作用。所有的反应均在96孔的微滴定板(Half Area Plates，Costar No 3696)上重复测量，测量由于形成反应产物而在以下的特定波长处发生的吸收值变化，采用MultiskanAscent Elisa Reader(Lab Systems，Finland)。
为测量在反向上的GPa酶活性，采用Engers等的常规方法(EngersHD，Shechosky S，Madsen NB，Can J Biochem July 1970；48(7)：746-754)测量葡萄糖1-磷酸酯转化成糖原和无机磷酸酯的转化率，进行下述修正：将人糖无磷酸化酶(例如具有0.76mg蛋白质/ml(Aventis PharmaDeutschland GmbH)溶解于缓冲溶液E(25mM β-甘油磷酸酯，pH7.0，1mM EDTA和1mM二硫苏糖醇)中，用缓冲液T(50mM Hepes，pH7.0，100mM KCl，2.5mM EDTA，2.5mM MgCl2·6H2O)稀释并加入5mg/ml糖原使浓度为10μg蛋白质/ml。准备实验物质的10mM SMSO溶液，用缓冲溶液T稀释至50μM。向10μl该溶液中加入10μl 37.5mM葡萄糖(溶解于缓冲溶液T)和5mg/ml糖原，加上10μl人糖原磷酸化酶a溶液(10μg蛋白质/ml)和20μl葡萄糖1-磷酸酯，2.5mM。在实验物质存在下，通过加入10μl缓冲溶液T(0.1％DMSO)测量基线糖原磷酸化酶a活性。将混合物在室温下培养40分钟，按照下述常规方法测量释放的无机磷酸酯：Drueckes等(Drueckes P，Schinzel R，Palm D，Anal Biochem Sep.1，1995；230(1)：173-177)，采用下述修正：将50μl终止溶液(7.3mM钼酸铵，10.9mM醋酸锌，3.6％抗坏血酸，0.9％SDS)加至50μl酶混合物中。在45℃下培养60分钟后，测量在820nm处的吸收值。为测定背景吸收值，在另一份混合物中，在加入葡萄糖1-磷酸酯溶液后立即加入终止溶液。
采用10μM浓度的实验物质进行实验，以测量由该实验物质对糖原磷酸化酶a在体外的具体抑制率。
表2：生物学活性
    实施例   在10μM下的抑制率％
    1     87
    2     73
    3     75
    4     79
    5     77
    12     92
    20     35
    29     78
    30     76
    31     86
    41     50
    44     11
    46     36
    47     46
    49     13
    51     36
    53     22
    60     36
    70     86
    75     41
    80     50
    84     44
    89     90
    90     34
    100     78
    101     93
    102     14
    106     35
    111     88
    112     100
    116     100
    117     99
    118     70
    119     97
    120     40
    122     12
    128     95
    147     88
    149     76
由上表可以推断，式I化合物可抑制糖原磷酸化酶a的活性，因而非常适用于降低血葡萄糖水平。
以下详细描述某些实施例的制备，式I的其它化合物可类似地获得：
实验部分：
实施例1
a)异氰酸2-氯苯甲酰基酯
将2-氯苯甲酰胺溶解于二氯甲烷中，再与1.5当量的草酰氯混合，加热回流16小时。将反应混合物在高真空下浓缩，无需进一步纯化即可在下一步骤b中反应。
b)4-氯-3-[3-(2-氯苯甲酰基)脲基]苯甲酸
将1g(5.8mmol)3-氨基-4-氯苯甲酸与0.75g(5.8mmol)二异丙基乙基胺和1.06g(5.8mmol)异氰酸2-氯苯甲酰基酯在5ml二氯甲烷中混合，在室温下反应12小时。蒸出溶剂，将残余物与5％碳酸氢钠溶液混合，用乙醚萃取两次，将水相用HCl；调节pH至3。将形成的沉淀进行抽滤。
c)4-{4-氯-3-[3-(2-氯苯甲酰基)脲基]苯甲酰基氨基}哌啶-1-甲酸乙酯
将100mg(0.28mmol)4-氯-3-[3-(2-氯苯甲酰基)脲基]苯甲酸、93mg(0.28mmol)TOTU和37mg(0.28mmol)二异丙基乙基胺在1ml二甲基甲酰胺中偶联。将反应溶液用5％碳酸氢钠溶液和10％柠檬酸溶液各洗涤一次，将有机相干燥，浓缩。
按照实施例1合成实施例2-52和188-220。
实施例94
a)4-[3-(2，4-二氯苯甲酰基)脲基]-3-甲氧基苯甲酸
将36.1g(167.5mmol)异氰酸2，4-二氯苯甲酰基酯(实施例1a制备)加至400ml乙腈中的20g(119.6mmol)4-氨基-3-甲氧基苯甲酸中。将混合物加热回流2小时，并冷却至室温。抽滤出沉淀，用乙腈和甲醇洗涤，与5％硫酸氢钾溶液搅拌，再进行抽滤，和在高真空下干燥。得到44g(96％)目的产物。
b)4-[3-(2，4-二氯苯甲酰基)脲基]-3-甲氧基苯甲酰氯
将来步骤a的11.25g(37.2mmol)4-[3-(2，4-二氯苯甲酰基)脲基]-3-甲氧基苯甲酸与150ml亚硫酰氯加热回流3小时，在高真空下于旋转蒸发器中蒸发。将残余物与甲苯混合两次，再在高真空下蒸发，得到10.88g(27.09mmol，73％)酰氯(由于发泡损失)。无需纯化就可将以此方式获得的产物用于下一步骤。
c)3-[3-(2，4-二氯苯甲酰基)脲基]-4-甲氧基-N-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺钠盐
将来自步骤b的157mg(0.39mmol)酰氯和4ml二氯甲烷的悬浮液加至65μl(0.8mmol)吡啶和63mg(0.4mmol)2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基胺的2ml二氯甲烷溶液中，将反应混合物在室温下反应16小时。将反应混合物用2.5ml乙腈稀释，过滤，用5ml乙腈洗涤，将滤液蒸发。将残余物吸收入2N氢氧化钠溶液、乙腈和二甲基甲酰胺(1/2/2)的混合物中，从而沉淀出产物。
与实施例94类似地合成实施例95-152。如果需要，通过制备型反相HPLC(乙腈/水/TFA)对产物进行纯化。

Claims (10)

1.式I化合物
Figure C028105970002C1
其中
A为苯基或萘基，其中，苯基或萘基可被下述基团取代至多3次：F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、O-(C2-C6)-链烯基、O-(C2-C6)-链炔基、S-(C1-C6)-烷基、S-(C2-C6)-链烯基、S-(C2-C6)-链炔基、SO-(C1-C6)-烷基、SO2-(C1-C6)-烷基、SO2-NH2、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C2-C6)-链炔基、(C3-C7)-环烷基、(C3-C7)-环烷基-(C1-C4)-亚烷基、(C0-C6)-亚烷基-COOH、(C0-C6)-亚烷基-COO-(C1-C7)-烷基、(C0-C6)-亚烷基-COO-(C2-C7)-链烯基、CONH2、CONH-(C1-C6)-烷基、CON-[(C1-C6)-烷基]2、CONH-(C3-C6)-环烷基、(C0-C6)-亚烷基-NH2、(C0-C6)-亚烷基-NH-(C2-C6)-烷基、(C0-C6)-亚烷基-N-[(C1-C6)-烷基]2、NH-CO-(C1-C6)-烷基、NH-CO-苯基、NH-SO2-苯基，其中，苯基环可被下述基团取代至多两次：F、Cl、CN、OH、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基、CF3、OCF3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基或CONH2；
R1、R2彼此独立地为：H、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基、CO-(C1-C6)-烷基或COO-(C1-C6)-烷基；
R3、R4、R5、R6彼此独立地为：H、F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、O-(C2-C6)-链烯基、O-(C2-C6)-链炔基、S-(C1-C6)-烷基、S-(C2-C6)-链烯基、S-(C2-C6)-链炔基、SO-(C1-C6)-烷基、SO2-(C1-C6)-烷基、SO2-NH2、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C2-C6)-链炔基、(C3-C7)-环烷基、(C3-C7)-环烷基-(C1-C4)-亚烷基、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CO-NH2、CO-NH-(C1-C6)-烷基、CO-N-[(C1-C6)-烷基]2、CO-NH-(C3-C7)-环烷基、NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N-[(C1-C6)-烷基]2、NH-CO-(C1-C6)-烷基、NH-CO-苯基或NH-SO2-苯基，其中，苯基环可被下述基团取代至多两次：F、Cl、CN、OH、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基、CF3、OCF3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基或CO-NH2；
R7为H、(C1-C6)-烷基或CO(C1-C6)-烷基；
R8为H、(C1-C10)-烷基，其中，烷基可被下述基团取代至多3次：OH、CF3、CN、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CO-NH2、NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N-[(C1-C6)-烷基]2、NCO-(C1-C6)-烷基、NCOO-(C1-C6)-烷基、NCOO-(C1-C6)-链烯基、NCOO-(C1-C6)-链炔基或NCOO-(C1-C4)-亚烷基-(C6-C10)-芳基；或
(CH2)m-芳基，其中，m为0-6，芳基为苯基、O-苯基、CO-苯基、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基、杂环烷基、吡啶基、吲哚基、哌啶基、四氢萘基、萘基、2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯基、苯并[1，2，5]噻二唑基、吡咯烷基或吗啉基，其中，芳基可被R9取代一次或多次；
R9为F、Cl、Br；OH、NO2、CF3、OCF3、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基-OH、O-(C1-C6)-烷基、S-(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷基苯基、COOH或COO-(C1-C6)-烷基；
和其生理学上可接受的盐。
2、根据权利要求1的化合物，其中
A为苯基，其中，苯基可被F、Cl和Br取代至多3次；
R1、R2为H；
R3、R4、R5、R6彼此独立地为：H、F、Cl、Br、NO2、O-(C1-C6)-烷基或(C1-C6)-烷基；
R7为H或CH3；
R8为H、(C1-C10)-烷基，其中，烷基可被下述基团取代至多3次：OH、CF3、CN、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CO-NH2、NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N-[(C1-C6)-烷基]2、NCO-(C1-C6)-烷基、NCOO-(C1-C6)-烷基、NCOO-(C1-C6)-链烯基、NCOO-(C1-C6)-链炔基或NCOO-(C1-C4)-亚烷基-(C6-C10)-芳基；或
(CH2)m-芳基，其中，m为0-6，芳基为苯基、O-苯基、CO-苯基、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基、杂环烷基、吡啶基、吲哚基、哌啶基、四氢萘基、萘基、2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯基、苯并[1，2，5]噻二唑基、吡咯烷基、吗啉基，其中，芳基可被R9取代一次或多次；
R9为F、Cl、Br；OH、NO2、CF3、OCF3、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基-OH、O-(C1-C6)-烷基、S-(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷基苯基、COOH或COO-(C1-C6)-烷基；
和其生理学上可接受的盐。
3.根据权利要求1的化合物，其中
A为苯基，其中，苯基可被F、Cl和Br取代至多3次；
R1、R2为H；
R3、R4、R5、R6彼此独立地为：H、F、Cl、Br、NO2、O-(C1-C6)-烷基或(C1-C6)-烷基；
R7为H或CH3；
R8为(C1-C10)-烷基，其中，烷基可被下述基团取代至多3次：OH、CF3、CN、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CO-NH2、NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N-[(C1-C6)-烷基]2、NCO-(C1-C6)-烷基、NCOO-(C1-C6)-烷基、NCOO-(C1-C6)-链烯基、NCOO-(C1-C6)-链炔基或NCOO-(C1-C4)-亚烷基-(C6-C10)-芳基；或
(CH2)m-芳基，其中，m为0-6，芳基为苯基、O-苯基、CO-苯基、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基、杂环烷基、吡啶基、吲哚基、哌啶基、四氢萘基、萘基、2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯基、苯并[1，2，5]噻二唑基、吡咯烷基、吗啉基，其中，芳基可被R9取代一次或多次；
R9为F、Cl、Br；OH、NO2、CF3、OCF3、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基-OH、O-(C1-C6)-烷基、S-(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷基苯基、COOH或COO-(C1-C6)-烷基；
和其生理学上可接受的盐。
4.权利要求1的化合物在生产用于治疗II型糖尿病的药物中的用途。
5.权利要求1的化合物在生产用于降血葡萄糖的药物中的用途。
6.权利要求1的化合物与至少一种其它降血葡萄糖活性成分联合在生产用于治疗II型糖尿病的药物中的用途。
7.权利要求1的化合物与至少一种其它降血葡萄糖活性成分联合在生产降血葡萄糖的药物中的用途。
8.一种包含一种或多种权利要求1的化合物的药物的生产方法，包括使活性成分与一种可药用载体混合，将该混合物转化成适用于给药的形式。
9.式I化合物和其生理学上可接受的盐在生产降血葡萄糖的药物中的用途
其中
A为苯基或萘基，其中，苯基或萘基可被下述基团取代至多3次：F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、O-(C2-C6)-链烯基、O-(C2-C6)-链炔基、S-(C1-C6)-烷基、S-(C2-C6)-链烯基、S-(C2-C6)-链炔基、SO-(C1-C6)-烷基、SO2-(C1-C6)-烷基、SO2-NH2、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C2-C6)-链炔基、(C3-C7)-环烷基、(C3-C7)-环烷基-(C1-C4)-亚烷基、(C0-C6)-亚烷基-COOH、(C0-C6)-亚烷基-COO-(C1-C7)-烷基、(C0-C6)-亚烷基-COO-(C2-C7)-链烯基、CONH2、CONH-(C1-C6)-烷基、CON-[(C1-C6)-烷基]2、CONH-(C3-C6)-环烷基、(C0-C6)-亚烷基-NH2、(C0-C6)-亚烷基-NH-(C2-C6)-烷基、(C0-C6)-亚烷基-N-[(C1-C6)-烷基]2、NH-CO-(C1-C6)-烷基、NH-CO-苯基、NH-SO2-苯基，其中，苯基环可被下述基团取代至多两次：F、Cl、CN、OH、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基、CF3、OCF3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基或CONH2；
R1、R2彼此独立地为：H、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基、CO-(C1-C6)-烷基或COO-(C1-C6)-烷基；
R3、R4、R5、R6彼此独立地为：H、F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、O-(C2-C6)-链烯基、O-(C2-C6)-链炔基、S-(C1-C6)-烷基、S-(C2-C6)-链烯基、S-(C2-C6)-链炔基、SO-(C1-C6)-烷基、SO2-(C1-C6)-烷基、SO2-NH2、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C2-C6)-链炔基、(C3-C7)-环烷基、(C3-C7)-环烷基-(C1-C4)-亚烷基、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CO-NH2、CO-NH-(C1-C6)-烷基、CO-N-[(C1-C6)-烷基]2、CO-NH-(C3-C7)-环烷基、NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N-[(C1-C6)-烷基]2、NH-CO-(C1-C6)-烷基、NH-CO-苯基或NH-SO2-苯基，其中，苯基环可被下述基团取代至多两次：F、Cl、CN、OH、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基、CF3、OCF3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基或CO-NH2；
R7为H、(C1-C6)-烷基或CO(C1-C6)-烷基；
R8为H、(C1-C10)-烷基，其中，烷基可被下述基团取代至多3次：OH、CF3、CN、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CO-NH2、NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N-[(C1-C6)-烷基]2、NCO-(C1-C6)-烷基、NCOO-(C1-C6)-烷基、NCOO-(C1-C6)-链烯基、NCOO-(C1-C6)-链炔基或NCOO-(C1-C4)-亚烷基-(C6-C10)-芳基；或
(CH2)m-芳基，其中，m为0-6，芳基为苯基、O-苯基、CO-苯基、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基、杂环烷基、吡啶基、吲哚基、哌啶基、四氢萘基、萘基、2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯基、苯并[1，2，5]噻二唑基、吡咯烷基或吗啉基，其中，芳基可被R9取代一次或多次；
R9为F、Cl、Br；OH、NO2、CF3、OCF3、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基-OH、O-(C1-C6)-烷基、S-(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷基苯基、COOH或COO-(C1-C6)-烷基。
10.式I化合物和其生理学上可接受的盐在生产治疗II型糖尿病的药物中的用途
其中
A为苯基或萘基，其中，苯基或萘基可被下述基团取代至多3次：F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、O-(C2-C6)-链烯基、O-(C2-C6)-链炔基、S-(C1-C6)-烷基、S-(C2-C6)-链烯基、S-(C2-C6)-链炔基、SO-(C1-C6)-烷基、SO2-(C1-C6)-烷基、SO2-NH2、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C2-C6)-链炔基、(C3-C7)-环烷基、(C3-C7)-环烷基-(C1-C4)-亚烷基、(C0-C6)-亚烷基-COOH、(C0-C6)-亚烷基-COO-(C1-C7)-烷基、(C0-C6)-亚烷基-COO-(C2-C7)-链烯基、CONH2、CONH-(C1-C6)-烷基、CON-[(C1-C6)-烷基]2、CONH-(C3-C6)-环烷基、(C0-C6)-亚烷基-NH2、(C0-C6)-亚烷基-NH-(C2-C6)-烷基、(C0-C6)-亚烷基-N-[(C1-C6)-烷基]2、NH-CO-(C1-C6)-烷基、NH-CO-苯基、NH-SO2-苯基，其中，苯基环可被下述基团取代至多两次：F、Cl、CN、OH、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基、CF3、OCF3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基或CONH2；
R1、R2彼此独立地为：H、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基、CO-(C1-C6)-烷基或COO-(C1-C6)-烷基；
R3、R4、R5、R6彼此独立地为：H、F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、O-(C2-C6)-链烯基、O-(C2-C6)-链炔基、S-(C1-C6)-烷基、S-(C2-C6)-链烯基、S-(C2-C6)-链炔基、SO-(C1-C6)-烷基、SO2-(C1-C6)-烷基、SO2-NH2、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C2-C6)-链炔基、(C3-C7)-环烷基、(C3-C7)-环烷基-(C1-C4)-亚烷基、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CO-NH2、CO-NH-(C1-C6)-烷基、CO-N-[(C1-C6)-烷基]2、CO-NH-(C3-C7)-环烷基、NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N-[(C1-C6)-烷基]2、NH-CO-(C1-C6)-烷基、NH-CO-苯基或NH-SO2-苯基，其中，苯基环可被下述基团取代至多两次：F、Cl、CN、OH、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基、CF3、OCF3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基或CO-NH2；
R7为H、(C1-C6)-烷基或CO(C1-C6)-烷基；
R8为H、(C1-C10)-烷基，其中，烷基可被下述基团取代至多3次：OH、CF3、CN、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CO-NH2、NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N-[(C1-C6)-烷基]2、NCO-(C1-C6)-烷基、NCOO-(C1-C6)-烷基、NCOO-(C1-C6)-链烯基、NCOO-(C1-C6)-链炔基或NCOO-(C1-C4)-亚烷基-(C6-C10)-芳基；或
(CH2)m-芳基，其中，m为0-6，芳基为苯基、O-苯基、CO-苯基、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基、杂环烷基、吡啶基、吲哚基、哌啶基、四氢萘基、萘基、2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯基、苯并[1，2，5]噻二唑基、吡咯烷基或吗啉基，其中，芳基可被R9取代一次或多次；
R9为F、Cl、Br；OH、NO2、CF3、OCF3、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基-OH、O-(C1-C6)-烷基、S-(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷基苯基、COOH或COO-(C1-C6)-烷基。
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