CN1286805C - 酰基－4－羧基苯基脲衍生物、其制备方法及用途 - Google Patents

酰基－4－羧基苯基脲衍生物、其制备方法及用途 Download PDF

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    • C07C275/54—Y being a carbon atom of a six-membered aromatic ring, e.g. benzoylureas

Abstract

本发明涉及酰基-4-羧基苯基脲衍生物、其生理学上可接受的盐、生理功能性衍生物，以及式(I)化合物，其中各基团具有给定含义，其生理学上可接受的盐及其制备方法。所述化合物适于例如作为抗糖尿病药。

Description

酰基-4-羧基苯基脲衍生物、其制备方法及用途
本发明涉及酰基-4-羧基苯基脲衍生物以及其生理学上接受的盐和生理功能性衍生物。
EP 0193249(Duphar)描述了具有抗肿瘤活性的酰基羧基苯基脲衍生物。
本发明是基于提供可用于预防和治疗II型糖尿病的化合物的目的。具体而言，该目的是获得效果显著优于EP 0193249所述化合物的新化合物。
因此，本发明涉及式I化合物及其生理学上接受的盐，
其中：
R7、R8、R9和R10彼此独立地为H、F、Cl、Br、OH、NO2、CN、O-(C1-C6)-烷基、O-(C2-C6)-链烯基、O-(C2-C6)-炔基、O-SO2-(C1-C4)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基或(C2-C6)-炔基，其中烷基、链烯基和炔基可被F、Cl或Br取代一次或多次；
R1和R2彼此独立地为H、(C1-C6)-烷基，其中烷基可被OH、O-(C1-C4)-烷基、NH2、NH(C1-C4)-烷基或N[(C1-C6)-烷基]2取代，O-(C1-C6)-烷基、CO-(C1-C6)-烷基、COO-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-亚烷基-COOH或(C1-C6)-亚烷基-COO-(C1-C6)-烷基；
R3为H、F、Cl、Br、NO2、CN、O-R11、未取代的O-苯基、S-R11、COOR11、N(R12)(R13)、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C2-C6)-炔基、(C3-C7)-环烷基或(C3-C7)-环烷基-(C1-C4)-亚烷基，其中烷基、环烷基和炔基可被F、Cl、Br、OR11、COOR11或N(R16)(R17)取代一次或多次；
R4为H、F、Cl、Br、NO2、CN、O-R11、未取代的O-苯基、S-R11、COOR11、N(R12)(R13)、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C2-C6)-炔基、(C3-C7)-环烷基或(C3-C7)-环烷基-(C1-C4)-亚烷基，其中烷基、环烷基和炔基可被F、Cl、Br、OR11、COOR11或N(R16)(R17)取代一次或多次；
R5为H、F、Cl、Br、NO2、CN、O-R11、未取代的O-苯基、S-R11、COOR11、N(R12)(R13)、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C2-C6)-炔基、(C3-C7)-环烷基或(C3-C7)-环烷基-(C1-C4)-亚烷基，其中烷基、环烷基和炔基可被F、Cl、Br、OR11、COOR11或N(R16)(R17)取代一次或多次；
R6为H、F、Cl、Br、NO2、CN、O-R11、未取代的O-苯基、S-R11、COOR11、N(R12)(R13)、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C2-C6)-炔基、(C3-C7)-环烷基或(C3-C7)-环烷基-(C1-C4)-亚烷基，其中烷基、环烷基和炔基可被F、Cl、Br、OR11、COOR11或N(R16)(R17)取代一次或多次；
R11为H、(C1-C8)-烷基、(C2-C8)-链烯基或(C2-C8)-炔基，其中烷基、链烯基和炔基可被F、Cl、Br、OH或O-(C1-C4)-烷基取代一次或多次；
R12和R13彼此独立地为H、(C1-C8)-烷基、(C2-C8)-链烯基、(C2-C8)-炔基、(C3-C7)-环烷基、(C3-C7)-环烷基-(C1-C4)-亚烷基、COO-(C1-C4)-烷基、COO-(C2-C4)-链烯基、苯基或SO2-苯基，其中苯环可被F、Cl、CN、OH、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基、CF3、OCF3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基或CONH2取代至多两次；
或者R12和R13和与它们相连的氮原子一起形成3-7元饱和杂环，其可包含至多2个选自N、O或S的另外的杂原子，且其中杂环可被F、Cl、Br、OH、氧代、(C1-C4)-烷基或N(R14)(R15)取代至多四次；
R14和R15彼此独立地为H、(C1-C8)-烷基、(C2-C8)-链烯基、(C2-C8)-炔基、(C3-C7)-环烷基、(C3-C7)-环烷基-(C1-C4)-亚烷基、COO-(C1-C4)-烷基、COO-(C2-C4)-链烯基、苯基或SO2-苯基，其中苯环可被F、Cl、CN、OH、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基、CF3、OCF3、COOH、COO(C1-C6)-烷基或CONH2取代至多两次；
R16和R17彼此独立地为H、(C1-C8)-烷基、(C2-C8)-链烯基、(C2-C8)-炔基、(C3-C7)-环烷基、(C3-C7)-环烷基-(C1-C4)-亚烷基、COO-(C1-C4)-烷基、COO-(C2-C4)-链烯基、苯基或SO2-苯基，其中苯环可被F、Cl、CN、OH、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基、CF3、OCF3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基或CONH2取代至多两次；
或者R16和R17和与它们相连的氮原子一起形成3-7元饱和杂环，其可包含至多2个选自N、O或S的另外的杂原子，且其中杂环可被F、Cl、Br、OH、氧代、(C1-C4)-烷基或N(R14)(R15)取代至多四次；
其中：基团R3、R7、R8、R9和R10的至少一个不为氢。
优选其中一个或多个基团具有下述含义的式I化合物及其生理学上接受的盐：
R7、R8、R9和R10彼此独立地为H、F、Cl、Br、OH、NO2、CN、(C1-C6)-烷基或O-(C1-C6)-烷基，其中烷基可被F取代一次或多次；
R1和R2为H；
R3为H、F、Cl、Br、NO2、CN、O-R11、未取代的O-苯基、S-R11、COOR11、N(R12)(R13)、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C2-C6)-炔基、(C3-C7)-环烷基或(C3-C7)-环烷基-(C1-C4)-亚烷基，其中烷基、环烷基和炔基可被F、Cl、Br、OR11或COOR11取代一次或多次；
R4为H、F、Cl、NO2、O-R11、N(R12)(R13)或(C1-C6)-烷基，其中烷基可被F取代一次或多次；
R5为H、F、Cl、NO2、O-R11、N(R12)(R13)或(C1-C6)-烷基，其中烷基可被F取代一次或多次；
R6为H、F、Cl、NO2、O-R11、N(R12)(R13)或(C1-C6)-烷基，其中烷基可被F取代一次或多次；
R11为H、(C1-C8)-烷基、(C1-C8)-亚烷基-O-(C1-C8)-烷基或(C1-C8)-烷基-OH，其中烷基可被F取代一次或多次；
R12和R13彼此独立地为H或(C1-C8)-烷基；
或者R12和R13和与它们相连的氮原子一起形成3-7元饱和杂环，其可包含至多2个选自N、O或S的另外的杂原子，且其中杂环可被F、Cl、Br、OH、氧代、(C1-C4)-烷基或N(R14)(R15)取代至多4次；
R14和R15彼此独立地为H、(C1-C8)-烷基、(C2-C8)-链烯基、(C2-C8)-炔基、(C3-C7)-环烷基、(C3-C7)-环烷基-(C1-C4)-亚烷基、COO-(C1-C4)-烷基、COO-(C2-C4)-链烯基、苯基或SO2-苯基，其中苯环可被F、Cl、CN、OH、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基、CF3、OCF3、COOH、COO(C1-C6)-烷基或CONH2取代至多两次。
非常特别优选其中一个或多个基团具有下述含义的式I化合物及其生理学上接受的盐：
R7、R8、R9和R10彼此独立地为H、F、Cl、Br、CH3或CF3；
R1、R2、R5为H；
R3为H、F、Cl、NO2、O-R11、N(R12)(R13)或(C1-C6)-烷基，其中烷基可被F取代一次或多次；
R4为H、F、Cl、NO2、O-R11、N(R12)(R13)或(C1-C6)-烷基，其中烷基可被F取代一次或多次；
R6为H、F、Cl、NO2、O-R11、N(R12)(R13)或(C1-C6)-烷基，其中烷基可被F取代一次或多次；
R11为H或(C1-C8)-烷基，其中烷基可被F取代一次或多次；
R12和R13为H或(C1-C8)-烷基；
或者两个基团R12和R13和与它们相连的氮原子一起形成可含有另外的氧原子的5-6元饱和杂环。
非常特别优选的还有其中一个或多个基团具有下述含义的式I化合物及其生理学上接受的盐：
R7、R8、R9和R10彼此独立地为H、F、Cl、Br、CH3或CF3；
R1、R2、R4、R5和R6为H；
R3为H、F、Cl、NO2、O-R11、N(R12)(R13)或(C1-C6)-烷基，其中烷基可被F取代一次或多次；
R11为H或(C1-C8)-烷基，其中烷基可被F取代一次或多次；
R12和R13为H或(C1-C8)-烷基；
或者两个基团R12和R13和与它们相连的氮原子一起形成可含有另外的氧原子的5-6元饱和杂环。
进一步优选其中R3不为H的式I化合物。
R3特别优选为-OCF3。
优选其中基团R7、R8、R9和R10的至少一个不为氢的式I化合物。
特别优选其中基团R7、R8、R9和R10的至少一个为F或Cl的式I化合物。
非常特别优选其中基团R7、R8、R9和R10的至少两个为F或Cl的式I化合物。
非常特别优选其中基团R7、R8、R9和R10为2-Cl、4-F、5-F和H的式I化合物。
如果式I化合物中的基团或取代基出现多于一次，如-O-R11，则它们可彼此独立地具有给定的含义且可相同或不同。
本发明涉及外消旋物、外消旋混合物和纯的对映异构体形式的式I化合物，还涉及它们的非对映体及其混合物。
在取代基R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16和R17中的烷基可为直链或支链。
由于与原料化合物或基础化合物相比具有高水溶性，药学上可接受的盐特别适用于药物应用。这些盐必须具有药学上可接受的阴离子或阳离子。本发明化合物的适宜的可药用酸加成盐为无机酸的盐，所述无机酸如盐酸、氢溴酸、磷酸、偏磷酸、硝酸和硫酸；以及有机酸的盐，所述有机酸如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡糖酸、羟基乙酸、羟乙磺酸、乳酸、乳糖酸、马来酸、苹果酸、甲磺酸、琥珀酸、对甲苯磺酸和酒石酸。适宜的可药用碱盐为铵盐、碱金属盐(如钠盐和钾盐)、碱土金属盐(如镁盐和钙盐)、氨丁三醇(2-氨基-2-羟基甲基-1，3-丙二醇)、二乙醇胺、赖氨酸或乙二胺。
特别优选式I化合物的氨丁三醇盐(也称之为TRIS，三(羟基甲基)甲基胺)。它们显示出较相应的游离酸更高的生物利用度。
包含药学上不可接受的阴离子的盐如三氟乙酸盐也处于本发明的范围之内，可用作制备或纯化可药学上可接受的中间体和/或用于非治疗如体外应用。
用于本发明中的术语“生理功能性衍生物”是指任何生理上可接受的本发明式I化合物的衍生物，例如当施用于哺乳动物如人时能够(直接或间接)形成式I化合物或其活性代谢物的酯。
生理功能性衍生物也包括本发明化合物的前药，如例如H.Okada等，Chem.Pharm.Bull，1994，42，57-61中所述。这种前药可在体内代谢成本发明的化合物。这些前药自身可以具有活性或无活性。
本发明的化合物也可以以不同多晶型形式存在，例如无定形和结晶的多晶型形式。本发明化合物的所有多晶型形式均处于本发明的范围之内，并构成本发明的另一方面。
在下文中，所有对“式I化合物”的指代均指如上所述的式I化合物及它们的盐、溶剂化物和在此所述的生理功能性衍生物。
式(I)化合物也可与其它活性化合物组合施用。
为获得期望生物学效果所需的式I化合物的量取决于许多因素，例如所选择的具体化合物、预计用途、施用种类和患者的临床状况。通常，日剂量为0.3mg至100mg(通常为3mg至50mg)/天/kg体重，例如3-10mg/kg/天。静脉内剂量可以例如为0.3mg至1.0mg/kg，该剂量可方便地通过10ng至100ng/kg/分钟的输注施用。适用于这些目的的输注液例如每毫升可包含0.1ng至10mg、通常为1ng至10mg。例如，单次剂量可包含1mg至10g活性化合物。因此，注射用的安瓿剂可例如包含1mg至100mg，而可口服施用的单次剂量制剂如片剂或胶囊剂可例如包含1.0至1000mg，通常为10至600mg。尽管对于治疗上述病症而言，式I化合物可作为化合物自身使用，但优选它们与可接受的赋形剂一起以药物组合物形式提供。赋形剂自然必须是可接受的，意即其与组合物中其它组分相容且对患者的健康无害。赋形剂可为固体或液体或两者兼具，且优选与化合物配制成单次剂量，例如片剂，其可包含以重量计0.05％-95％的活性化合物。也可存在其它药学活性物质，包括其它式I化合物。本发明的药物组合物可采用一种公知的制药方法制备，其基本上包括使各成分与可药用赋形剂和/或辅助物质混合。
本发明的药物组合物是那些适合于口服、直肠、局部、经口(如舌下)以及胃肠外(例如皮下、肌内、皮内或静脉内)施用的组合物，尽管在每种个别情形下，最适宜的施用方式取决于待治疗病症的性质和严重程度以及在每种情形下所采用的式I化合物的性质。包衣制剂和包衣延迟释放制剂也处于本发明的范围内。优选的制剂是耐酸和耐胃液的制剂。适宜的耐胃液包衣包括醋酸纤维素酞酸酯、聚醋酸乙烯酯酞酸酯、羟丙基甲基纤维素酞酸酯和甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的阴离子性聚合物。
用于口服施用的适宜的药物组合物可以以独立的单元存在，如胶囊、扁囊剂、吸吮片(sucking tablet)或片剂，在每种情形下，其包含确定量的式I化合物；如散剂或颗粒剂；如水性或非水性液体中的溶液剂或混悬剂；或者水包油或油包水乳剂。如上所述，这些组合物可采用任何适宜的制药方法制备，包括使活性化合物与赋形剂(可由一种或多种附加成分组成)接触。通常，组合物如下制备：将活性化合物与液体和/或细碎的固体赋形剂均匀混合，此后如果需要的话将产物成型。因此，片剂例如可这样制备：将化合物的粉末或颗粒酌情与一种或多种附加成分压制或模制。压制片可通过将自由流动形式的化合物如粉末或颗粒酌情与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂和/或(几种)表面活性剂/分散剂在适宜的机械中压片制成。模制片可通过将被惰性液体稀释剂润湿的粉状化合物在适宜的机械中模制而成。
适用于经口(舌下)施用的药物组合物包括吸吮片，其包含式I化合物及矫味剂，通常为蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶，和糖锭剂，其包含惰性基质如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶中的化合物。
适宜的胃肠外施用的药物组合物优选包括式I化合物的无菌水剂，其优选与预计接受者的血液等渗。这些制剂优选通过静脉内施用，当然也可以进行经皮下、肌肉内或皮内注射施用。这些制剂优选通过使化合物与水混合并使形成的溶液无菌且与血液等渗而制备。通常，本发明的注射用组合物包含以重量计0.1-5％的活性化合物。
适宜的用于直肠施用的药物组合物优选以单次剂量的栓剂提供。这可通过将式I化合物与一种或多种常规固体赋形剂如可可油混合并将形成的混合物模制而得。
适宜的局部用于皮肤的药物组合物优选为软膏剂、霜剂、洗剂、糊剂、喷雾剂、气雾剂或油。可使用的赋形剂为凡士林、羊毛脂、聚乙二醇、醇以及两种或多种这些物质的组合。
活性化合物通常以组合物重量的0.1-15％、例如0.5-2％的浓度存在。
经皮施用也是可以的。适宜的用于经皮施用的药物组合物可以以单独硬膏剂存在，其适用于长时间紧密接触患者的表皮。这种硬膏剂方便地包含水溶液形式的活性化合物，酌情将其缓冲、溶解和/或分散于粘合剂中或分散于聚合物中。适宜的活性化合物浓度为约1％-35％，优选约3％-15％。作为一种具体的情形，活性化合物可借助电迁移或离子电渗法释放，如例如Pharmaceutical Research，2(6)：318(1986)所述。
以下适合用作组合制剂的附加活性化合物：
所有在Roten Liste[Red List]2001，12章中命名的抗糖尿病药。它们可与本发明的式I化合物组合，特别是用于协同地改善效果。活性化合物组合可通过向患者分别施用各活性化合物施用，或以组合制剂形式施用，在后一情形下，几种活性化合物存在于一种药物制剂中。大多数下列活性化合物公开于USAN的USP药典中和International Drug Names，US药典，Rockville 2001中。
抗糖尿病药包括胰岛素和胰岛素衍生物，如Lantus(参见www.lantus.com)或HMR 1964、速效胰岛素(参见US 6,221,633)、GLP-1衍生物，如由Novo Nordisk A/S公开于WO98/08871中的那些，以及口服有效的降血糖活性化合物。
口服有效的降血糖活性化合物优选包括磺酰脲类、双胍类、格列奈类、二唑烷二酮类、噻唑烷二酮类、葡糖苷酶抑制剂、胰高血糖素拮抗剂、GLP-I激动剂、钙通道开通剂(openers)，如Novo Nordisk A/S在WO97/26265和WO99/03861中所公开的那些，胰岛素敏化剂、涉及刺激糖原异生和/或糖原分解的肝酶的抑制剂、葡萄糖摄取调节剂、改变脂肪代谢的化合物如抗高血脂活性化合物和抗血脂(antilipidemic)活性化合物、降低食物摄取的化合物、PPAR和PXR激动剂以及作用于β细胞的ATP-依赖性钾通道的活性化合物。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与HMGCoA还原酶抑制剂组合施用，如辛伐他汀、氟伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀、托伐他汀、西立伐他汀或罗素他汀(rosuvastatin)。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与胆固醇吸收抑制剂组合施用，如依替米贝(ezetimibe)、替奎安(tiqueside)或帕马苷(pamaqueside)。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与PPARγ激动剂组合施用，如罗格列酮、吡格列酮、JTT-5O1或GI 262570。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与PPARα激动剂组合施用，如GW 9578或GW 7647。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与混合PPARα/γ激动剂组合施用，如GW 1536、AVE 8042、AVE 8134或AVE 0847，或如PCT/US 11833、PCT/US 11490或DE10142734.4所述。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与贝特类(fibrate)组合施用，如非诺贝特、氯贝丁酯或苯札贝特。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与MTP抑制剂组合施用，如implitapide、BMS-201038或R-103757。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与胆汁酸吸收抑制剂组合施用(参见例如US 6,245,744或US 6,221,897)，如HMR 1741。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与CETP抑制剂如JTT-705组合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与聚合胆汁酸吸附剂组合施用，如消胆胺或colesevelam。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与LDL受体诱导剂组合施用(参见US 6,342,512)，如HMR1171或HMR1586。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与ACAT抑制剂如阿伐麦布(avasimibe)组合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与抗氧化剂如OPC-14117组合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与脂蛋白脂肪酶抑制剂如NO-1886组合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I的化合物与ATP柠檬酸裂解酶抑制剂如SB-204990组合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与角鲨烯合成酶抑制剂如BMS-188494组合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与脂蛋白(a)拮抗剂如CI-1027或烟酸组合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与脂肪酶抑制剂如奥利司他组合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与胰岛素组合施用。
在一个实施方案中，式I化合物与磺酰脲类组合施用，如甲苯磺丁脲、格列本脲、格列吡嗪或格列美脲。
在一个实施方案中，式I化合物与双胍类如二甲双胍组合施用。
在另一个实施方案中，式I化合物与格列奈类如瑞格列奈组合施用。
在一个实施方案中，式I化合物与噻唑烷二酮类组合施用，如曲格列酮、环格列酮、吡格列酮、罗格列酮或由Dr.Reddy′s Research Fouhdation在WO97/41097中所公开的化合物，特别是5-[[4-[(3，4-二氢-3-甲基-4-氧代-2-喹唑啉基)甲氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮。
在一个实施方案中，式I化合物与α-葡糖苷酶抑制剂如米格列醇或阿卡波糖组合施用。
在一个实施方案中，式I化合物与作用于β细胞的ATP-依赖性钾通道的活性化合物组合施用，如甲苯磺丁脲、格列本脲、格列吡嗪、格列美脲或瑞格列奈。
在一个实施方案中，式I化合物与超过一种上述化合物组合施用，例如与磺酰脲和二甲双胍、磺酰脲和阿卡波糖、瑞格列奈和二甲双胍、胰岛素和磺酰脲、胰岛素和二甲双胍、胰岛素和曲格列酮、胰岛素和洛伐他汀等组合施用。
在另一个实施方案中，式I化合物与下列组合施用：CART调节剂(参见“可卡因-苯丙胺-调节的转录影响小鼠中的能量代谢、焦虑和胃排空”，Asakawa，A等，M.：Hormone and Metabolic Research(2001)，33(9)，554-558)、NPY拮抗剂(例如萘-1-磺酸{4-[(4-氨基喹唑啉-2-基氨基)甲基]环己基甲基}酰胺；盐酸盐(CGP 71683A))、MC4激动剂(例如1-氨基-1，2，3，4-四氢萘-2-甲酸[2-(3a-苄基-2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氢吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-1-(4-氯苯基)-2-氧代乙基]酰胺；(WO 01/91752))、食欲素(orexin)拮抗剂(例如1-(2-甲基苯并唑-6-基)-3-[1，5]萘啶-4-基脲；盐酸盐(SB-334867-A))、H3激动剂(3-环己基-1-(4，4-二甲基-1，4，6，7-四氢咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基)丙-1-酮草酸盐(WO 00/63208))；TNF激动剂、CRF拮抗剂(例如[2-甲基-9-(2，4，6-三甲基苯基)-9H-1，3，9-三氮杂芴-4-基]二丙基胺(WO 00/66585))、CRF BP拮抗剂(例如尿皮素(urocortin))、尿皮素激动剂、β3-激动剂(例如1-(4-氯-3-甲磺酰基甲基苯基)-2-[2-(2，3-二甲基-1H-吲哚-6-基氧基)乙基氨基]乙醇；盐酸盐(WO 01/83451))、MSH(促黑素细胞激素)激动剂、CCK-A激动剂(例如{2-[4-(4-氯-2，5-二甲氧基苯基)-5-(2-环己基乙基)噻唑-2-基氨基甲酰基]-5，7-二甲基吲哚-1-基}乙酸三氟乙酸盐(WO99/15525))；五羟色胺再摄取抑制剂(例如右旋芬氟拉明)、混合五羟色胺化合物和去甲肾上腺素能化合物(例如WO 00/71549)、5HT激动剂(例如1-(3-乙基苯并呋喃-7-基)哌嗪草酸盐(WO 01/09111)、铃蟾肽激动剂、甘丙肽(galanin)拮抗剂、生长激素(例如人生长激素)、释放生长激素化合物(6-苄氧基-1-(2-二异丙基氨基乙基氨基甲酰基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁酯(WO 01/85695))、TRH激动剂(参见例如EP 0462884)、未偶联的蛋白2-或3-调节剂、瘦素(leptin)激动剂(参见例如Lee，Daniel W.；Leinung，Matthew C.；Rozhavskaya-Arena，Marina；Grasso，Patricia.“瘦素激动剂治疗肥胖的潜在研究”，Drugs of the Future(2001)，26(9)，873-881)、DA激动剂(溴麦角环肽、doprexin)、脂肪酶/淀粉酶抑制剂(例如WO00/40569)、PPAR调节剂(例如WO 00/78312)、RXR调节剂或TRβ-激动剂。
在本发明的一个实施方案中，附加的活性化合物为瘦素；例如参见“瘦素的治疗用途展望”，Salvador，Javier；Gomez-Ambrosi，Javier；Fruhbeck，Gema，Expert Opinion on Pharmacotherapy(2001)，2(10)，1615-1622。
在一个实施方案中，附加的活性化合物为右旋苯丙胺或苯丙胺。
在一个实施方案中，附加的活性化合物为芬氟拉明或右旋芬氟拉明。
在另一个实施方案中，附加的活性化合物为西布茶明。
在一个实施方案中，附加的活性化合物为奥利司他。
在一个实施方案中，附加的活性化合物为氯苯咪吲哚或苯丁胺。
在一个实施方案中，式I化合物与填充材料组合施用，优选不溶性填充材料(参见例如Carob/Caromax(Zunft H J等，“用于治疗高胆固醇血症的长豆角(earob)浆制剂”，ADVANCES IN THERAPY(2001 9-10月)，18(5)，230-6)，Caromax是一种来自Nutrinova，Nutrition Specialties &Food Ingredients GmbH，Industriepark Hchst，65926 Frankfurt/Main的含长豆角的产品))。与Caromax的组合可以以单一制剂进行，或者通过分别施用式I化合物和Caromax进行。就此而言，Caromax也可以以食品的形式施用，如以焙烤食品或牛奶什锦早餐(muesli bar)的形式。
可以理解，本发明化合物与一种或多种上述化合物以及需要时的一种或多种药物活性物质的每一种适宜组合均被认为处于本发明的保护范围之内。
Figure C0380818700171
以下给出的实施例用于说明本发明，但并非对本发明进行限定。
表1：式I的实施例
Figure C0380818700181
  实施例   R7，R8，R9，R10   R1   R2   R3   R4   R5   R6   盐   MS**   M.p.
  1   2-Cl，H，H，H   H   H   NO2   H   H   H   -   ok   240*
  2   2-Cl，4-Cl，H，H   H   H   NO2   H   H   H   -   ok
  3   2-Cl，4-Cl，H，H   H   H   NO2   H   H   H   TRIS   ok
  4   2-Cl，H，H，H   H   H   OH   H   H   H   -   ok
  5   2-Cl，4-Cl，H，H   H   H   OH   H   H   H   -   ok
  6   2-Cl，H，H，H   H   H   Cl   H   H   H   -   ok
  7   2-Cl，H，H，H   H   H   OCH3   H   H   H   -   ok
  8   2-Cl，4-Cl，H，H   H   H   OCH3   H   H   H   -   ok
  9   2-Cl，4-Cl，H，H   H   H   Cl   H   H   H   -   ok
  10   2-Cl，5-Cl，H，H   H   H   Cl   H   H   H   -   ok
  11   2-Cl，5-Cl，H，H   H   H   OCH3   H   H   H   -   ok
  12   2-F，H，H，H   H   H   OCH3   H   H   H   -   ok
  实施例   R7，R8，R9，R10   R1   R2   R3   R4   R5   R6   盐   MS**   M.p.
  13   3-F，H，H，H   H   H   OCH3   H   H   H   -   ok
  14   3-Cl，H，H，H   H   H   OCH3   H   H   H   -   ok
  15   2-Cl，5-CH3，H，H   H   H   Cl   H   H   H   -   ok
  16   2-Cl，5-CH3，H，H   H   H   OCH3   H   H   H   -   ok
  17   4-F，H，H，H   H   H   OCH3   H   H   H   -   ok
  18   3-Cl，4-Cl，H，H   H   H   OCH3   H   H   H   -   ok
  19   2-CH3，H，H，H   H   H   Cl   H   H   H   -   ok
  20   2-F，H，H，H   H   H   Cl   H   H   H   -   ok
  21   3-F，H，H，H   H   H   Cl   H   H   H   -   ok
  22   3-Cl，H，H，H   H   H   Cl   H   H   H   -   ok
  23   3-Cl，4-Cl，H，H   H   H   Cl   H   H   H   -   ok
  24   2-CH3，H，H，H   H   H   OCH3   H   H   H   -   ok
  25   2-CH3，4-CH3，H，H   H   H   Cl   H   H   H   -   ok
  26   2-CH3，4-CH3，H，H   H   H   OCH3   H   H   H   -   ok
  27   2-F，4-Cl，H，H   H   H   OCH3   H   H   H   -   ok
  28   2-F，4-Cl，H，H   H   H   Cl   H   H   H   -   ok
  29   2-F，4-F，H，H   H   H   OCH3   H   H   H   -   ok
  30   2-F，4-F，H，H   H   H   Cl   H   H   H   -   ok
  31   2-Cl，4-F，H，H   H   H   OCH3   H   H   H   -   ok
  32   2-Cl，4-F，H，H   H   H   Cl   H   H   H   -   ok
  实施例   R7，R8，R9，R10   R1   R2   R3   R4   R5   R6   盐   MS**   M.p.
  33   2-Cl，4-F，H，H   H   H   Cl   H   H   H   TRIS   ok
  34   2-F，H，H，H   H   H   H   H   H   H   -   ok
  35   2-Cl，H，H，H   H   H   H   H   H   OH   -   ok
  36   2-Cl，4-Cl，H，H   H   H   H   H   H   OH   -   ok
  37   2-Cl，4-F，H，H   H   H   H   H   H   OH   -   ok
  38   2-Cl，4-Cl，H，H   H   H   Cl   H   H   OH   -   ok
  39   2-Cl，4-F，H，H   H   H   Cl   H   H   OH   -   ok
  40   2-Cl，5-Br，H，H   H   H   OCH3   H   H   H   -   ok   251
  41   2-Cl，4-F，5-F，H   H   H   OCH3   H   H   H   -   ok   268
  42   2-Cl，4-F，5-F，H   H   H   OCH3   H   H   H   TRIS   ok
  43   2-Cl，4-Cl，H，H   H   H   OCF3   H   H   H   -   ok
  44   2-Cl，4-F，H，H   H   H   OCF3   H   H   H   -   ok
  45   2-F，6-Cl，H，H   H   H   OCH3   H   H   H   -   ok
  46   2-CH3，6-CH3，H，H   H   H   OCH3   H   H   H   -   ok
  47   2-Cl，4-F，5-F，H   H   H   Cl   H   H   H   -   ok   262
  48   2-Cl，4-F，5-F，H   H   H   OCF3   H   H   H   -   ok   236
  49   2-Cl，4-F，5-F，H   H   H   OCF3   H   H   H   TRIS   ok   176
  50   2-Cl，4-Cl，5-F，H   H   H   OCH3   H   H   H   -   ok   261
  51   2-Cl，5-F，H，H   H   H   OCH3   H   H   H   -   ok   273
  52   2-Cl，4-F，H，H   H   H   H   H   H   NH2   -   ok   222
  实施例   R7，R8，R9，R10   R1   R2   R3   R4   R5   R6   盐   MS**   M.p.
  53   2-Cl，4-F，H，H   H   H   CH3   H   H   H   -   ok
  54   2-Cl，4-Cl，H，H   H   H   CH3   H   H   H   -   ok
  55   2-Cl，4-F，5-F，H   H   H   CF3   H   H   H   -   ok
  56   2-Cl，4-F，H，H   H   H   OCH3   H   H   OH   -   ok   256
  57   2-Cl，4-F，5-F，H   H   H   OCH3   H   H   OH   -   ok   250
  58   2-Br，H，H，H   H   H   OCH3   H   H   H   -   ok   286
  59   2-Cl，4-F，5-F，H   H   H   Cl   H   H   OH   -   ok   253*
  60   2-Cl，4-F，H，H   H   H   H   F   H   H   -   ok
  61   2-Cl，4-F，5-F，H   H   H   H   F   H   H   -   ok
  62   2-Cl，4-F，H，H   H   H   H   Cl   H   H   -   ok
  63   2-Cl，4-F，5-F，H   H   H   H   Cl   H   H   -   ok
  64   2-Cl，4-F，5-F，H   H   H   H   OCH3   H   H   -   ok
  65   2-Cl，4-F，5-F，H   H   H   H   NO2   H   H   -   ok
  66   2-Cl，4-F，5-F，H   H   H   OCH2CF3   H   H   H   -   ok
  67   2-Cl，4-F，5-F，H   H   H   OCH3   H   H   NO2   -   ok
  68   2-Cl，4-F，H，H   H   H   Cl   H   H   OCH3   -   ok
  69   2-Cl，4-F，H，H   H   H   O(CH2)2CH3   H   H   H   -   ok   ＞300
  70   2-Cl，4-F，H，H   H   H   OCH(CH3)2   H   H   H   -   ok   269.5
  71   2-Cl，4-F，H，H   H   H   O(CH2)3CH3   H   H   H   -   ok   285
Figure C0380818700221
Figure C0380818700231
*分解
**信息“MS为ok”应理解为测量了质谱或HPLC/MS，并且在该光谱中检测了分子离子峰(分子量+H+)。
合成EP 0193249实施例5作为比较实施例A。实施例A具有下述结构：
式I化合物的特征在于其对糖代谢的有利影响；具体而言，它们可降低血糖水平，并适用于治疗II型糖尿病。因此，这些化合物可以单独使用或与其它降血糖的活性化合物(抗糖尿病药)组合使用。
进而，式I化合物适用于治疗糖尿病的晚期损伤，如肾病、视网膜病、神经病和心肌梗塞(cardiac infarction)、心肌梗死(myocardial infarction)、外周性动脉闭合疾病、血栓形成、动脉硬化、X综合症、肥胖症、炎症、免疫性疾病、自体免疫性疾病(如AIDS)、哮喘、骨质疏松症、癌症、牛皮癣、阿尔茨海默病、精神分裂症和传染病。
所述化合物的活性如下进行测定：
糖原磷酸化酶a的活性实验
通过测定无机磷酸盐的释放以监测由葡萄糖1-磷酸酯合成糖原，从而反向测量化合物对糖原磷酸化酶(GPa)活化形式的活性的影响。所有反应均重复测量，反应在96-孔微滴定板(Half Area Plates，Costar No.3696)上进行，采用Multiscan Ascent Elisa Reader(Lab Systems，Finland)在以下规定的波长下测量反应产物的形成导致的吸收的变化。为了反向测量GPa的酶活性，按照Engers等的常规方法测量葡萄糖1-磷酸酯向糖原和无机磷酸盐的转化(Engers HD，Shechosky S，Madsen NB，Can J Biochem 19707月；48(7)：746-754)，但进行以下改动：将人糖原磷酸化酶a(例如包含0.76mg蛋白/ml(Aventis Pharma Deutschland GmbH)溶解于缓冲溶液E(25mM β-磷酸甘油，pH 7.0，1mM EDTA和1mM二硫苏糖醇)，用缓冲液T稀释(50mM Hepes，pH 7.0，100mM KCl，2.5mM EDTA，2.5mMMgCl2.6H2O)，并加入5mg糖原/ml至浓度为10μg蛋白/ml。将实验物质配制为10mM DMSO溶液并采用缓冲溶液T稀释至50μM。向10ml该溶液中加入10μl 37.5mM葡萄糖的缓冲溶液T溶液和5mg/ml糖原以及10μl人糖原磷酸化酶a(10μg蛋白/ml)溶液和20μl葡萄糖1-磷酸酯，2.5mM。通过加入10μl缓冲溶液T(0.1％DMSO)测量实验物质不存在时的糖原磷酸化酶活性的基础值。将混合物在室温下培养40分钟，采用Drueckes等所述常规方法测量释放出的无机磷酸盐(Drueckes P，Schinzel R，Palm D，Anal Biochem 1955年9月1日；230(10)：173-177)，但进行以下改动：将50μl 7.3mM钼酸铵、10.9mM乙酸锌、3.6％抗坏血酸、0.9％SDS的停止液加至50μl酶混合物中。在45℃下培养60分钟后，测量820nm处的吸收值。为测量背景吸收值，在另一实验中加入葡萄糖1-磷酸酯后立即加入停止液。该实验采用10μM浓度的实验物质进行，以测定实验物质在体外对糖原磷酸化酶a的各抑制率。
表2：生物学活性
  实施例   10μM下的抑制率％   实施例   10μM下的抑制率％
  1   71   52   96
  2   85   53   93
  3   93   54   91
  4   56   55   100
  5   80   56   96
  6   89   57   99
  7   93   58   91
  8   96   59   92
  9   100   60   41
  10   95   61   85
  11   95   62   59
  12   82   63   92
  13   74   64   40
  14   70   65   56
  15   90   66   97
  16   89   67   92
  17   75   68   54
  18   64   69   99
  19   94   70   100
  20   85   71   95
  21   81   72   99
  22   79   73   85
  23   59   74   47
  24   87   75   84
  25   82   76   98
  26   81   77   96
  27   90   78   69
  28   91   79   58
  29   72   80   65
  30   95   81   49
  31   98   82   40
  32   98   83   34
  33   100   84   98
  34   59   85   98
  35   94   86   99
  36   96   87   102
  37   91   88   99
  38   103   89   102
  39   98   90   95
  40   92   91   94
  41   101   92   95
  42   99   93   96
  43   100   94   88
  44   101   95   96
  45   96   96   90
  46   92   97   97
  47   98   98   95
  48   99   99   95
  49   103   100   95
  50   108   101   100
  51   96
比较例A显示出10μM下的抑制率为3％。
由上表可以看出，式I化合物抑制糖原磷酸化酶a的活性，从而非常适用于降低血糖水平。特别是，式I化合物显示出较比较例A高至14-36倍的效果。
一个实施例的制备如下详述；
其余的式I化合物可按类似的方式获得，酌情采用常规保护基技术：
实验部分：
实施例1：
a)异氰酸2-氯苯甲酰基酯
将1.03g(6.6mmol)2-氯苯甲酰胺悬浮于3ml二氯甲烷中。加入1.17g(9.2mmol)草酰氯后，将混合物加热至回流达17小时。然后，将反应混合物在高真空下浓缩并无需任何进一步纯化即于步骤b中反应。
b)3-[3-(2，4-二氯苯甲酰基)脲基]-4-甲氧基苯甲酸
将异氰酸2-氯苯甲酰基酯(步骤a)置于8ml乙腈中，加入1.1g(6mmol)4-氨基-3-硝基苯甲酸在24ml乙腈中的悬液。将混合物加热至回流达3.5小时，将其冷却后，滤出沉淀，用乙腈洗涤并真空干燥。得到1.68g(77％)所需产物。
M.p.：240℃(分解)。
实施例2：
a)4-[3-(2-氯-4，5-二氟苯甲酰基)脲基]-3-三氟甲氧基苯甲酸该化合物在单罐反应中制备。
在保护性气氛下，首先向配有气密机械搅拌器和蒸馏头的1L圆底烧瓶中加入30.0g(155.8mmol)2-氯-4，5-二氟苯甲酸。加入300ml甲苯后，边搅拌边加入29.01ml亚硫酰氯并将混合物加热至60℃。在60℃下，再将反应混合物搅拌1.5小时，此后，加入0.1ml吡啶。在60℃下1.5小时后，在常压下从混合物中蒸出90ml液体(最高浴温125℃)。然后，将反应溶液冷却至20℃并在20-35℃(用冰浴冷却)下通入氨气直至溶液饱和。再在20℃下加入160ml THF和120ml去离子水。分离出水相，有机相用5％碳酸氢钠水溶液洗涤。然后，在50℃真空下蒸出250ml液体而将有机相共沸干燥。向冷却至20℃的反应悬液中加入17ml草酰氯。随后，将混合物在20℃下搅拌2小时，然后在50℃下搅拌4小时。在50℃真空下从混合物中蒸出200ml液体，此后，加入200ml甲苯，再在50℃真空下蒸出200ml液体。将混合物冷却至20℃，加入26.49g(119.8mmol)4-氨基-3-(三氟-甲氧基)苯甲酸的75ml THF溶液。通过玻璃抽滤器过滤分离出产物，并在50℃真空下干燥至恒重。获得52.6g所需产物。
M.p.：236℃。
b)4-[3-(2-氯-4，5-二氟苯甲酰基)脲基]-3-三氟甲氧基苯甲酸TRIS盐
将10.0g(22.79mmol)4-[3-(2-氯-4，5-二氟苯甲酰基)脲基]-3-三氟甲氧基苯甲酸和3.0gα，α，α-三(羟基甲基)甲基胺的混合物在400ml 2-丙醇中加热回流，直至形成澄清溶液。将溶液趁热过滤并浓缩至体积为310ml。冷却至20℃后，产物从溶液中结晶。获得10.4g所需产物。
M.p.：176℃。
式I化合物可通过使式2的脲或式3的苯胺衍生物与式4的异氰酸芳酰基酯、活性酸衍生物、酰氯或酸酐反应，
Figure C0380818700291
其中R1-R6具有上述含义。然后，采用相应的碱，可将形成的式I的游离酸转化成相应的式I化合物的生理学上可接受的盐。
说明：如果式 4为酰氯，Y为Cl，如果 4为异氰酸酯，Y为N＝C＝O，且如果 4为酸酐，Y为
优选的方法是通过异氰酸芳酰基酯 4a制备式I化合物，如以下方案所示：
Figure C0380818700301
I的制备可按通常方式在单罐方法中进行，从而大大简化其工业化制备。为此，在适宜的溶剂例如甲苯中、采用适宜的试剂如亚硫酰氯或草酰氯将 4b转化成酰氯。根据需要，加入适宜的催化剂如吡啶、NMP或DMF，以促进反应完成。在除去未反应的试剂(如亚硫酰氯)后，采用适宜的试剂将酰氯转化成酰胺 4c，如向反应溶液中通入氨气或者加入氨在适宜溶剂如THF中的溶液。向反应混合物中加入足够的水和适宜的溶剂如THF，以确保所有固体溶解于溶液中。分离各相后，用碳酸氢钠溶液洗涤，随后将有机相干燥。再加入草酰氯、然后加热将酰胺 4c化成异氰酸芳酰基酯4a。除去未反应的草酰氯后，将苯胺 3a溶解于适宜的溶剂如THF中，并加至异氰酸芳酰基酯 4a的溶液中，反应产物自溶液沉淀。过滤分离式I化合物。将式I化合物在沸腾加热下、于适宜的溶剂如2-丙醇中与TRIS溶解后，随后将溶液冷却，结晶出式I化合物的TRIS盐。

Claims (12)

1.式I的化合物或其生理学上可接受的盐，
Figure C038081870002C1
其中：
R7、R8、R9和R10彼此独立地为H、F、Cl、Br、CH3或CF3；
R1、R2和R5为H；
R3为OCF3；
R4为H、F、Cl、NO2、CF3、O-R11、N(R12)(R13)或(C1-C6)-烷基，其中烷基可被F取代一次或多次；
R6为H、F、Cl、NO2、CF3、O-R11、N(R12)(R13)或(C1-C6)-烷基，其中烷基可被F取代一次或多次；
R11为H或(C1-C8)-烷基，其中烷基可被F取代一次或多次；
R12和R13彼此独立地为H或(C1-C8)-烷基；
或者R12和R13和与它们相连的氮原子一起形成含有另外的氧杂原子的5-6元饱和杂环。
2.权利要求1所述的式I化合物或其生理学上可接受的盐，其中：
R7、R8、R9和R10彼此独立地为H、F、Cl、Br、CH3或CF3；
R1、R2、R4、R5和R6为H；
R3为OCF3；
R11为H或(C1-C8)-烷基，其中烷基可被F取代一次或多次；
R12和R13彼此独立地为H或(C1-C8)-烷基；
或者两个基团R12和R13和与它们相连的氮原子一起形成可含有另外的氧原子的5-6元饱和杂环。
3.如下所示的权利要求1或2所述的式I化合物或其生理学上可接受的盐：
Figure C038081870003C1
4.权利要求1或2所述的式I化合物，其在每种情形下为氨丁三醇盐。
5.一种药物，其包含一种或多种权利要求1-4的一项所述的化合物。
6.一种药物，其包含一种或多种权利要求1-4的一项所述的化合物和一种或多种其它降血糖活性化合物。
7.一种药物，其包含一种或多种权利要求1-4的一项所述的化合物和一种或多种他汀类药物。
8.权利要求1-4的一项所述的化合物在制备用于治疗II型糖尿病的药物中的用途。
9.权利要求1-4的一项所述的化合物在制备用于降低血糖的药物中的用途。
10.权利要求1-4的一项所述的化合物与至少一种其它降血糖活性化合物的组合在制备用于治疗II型糖尿病的药物中的用途。
11.权利要求1-4的一项所述的化合物与至少一种其它降血糖活性化合物的组合在制备用于降血糖的药物中的用途。
12.制备包含一种或多种权利要求1-4的一项所述的化合物的药物的方法，其包括将活性化合物与药学上适宜的赋形剂混合并将混合物制成适合施用的形式。
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