CN1751036A - 取代的3－(苯甲酰脲基)－噻吩衍生物,其制备方法以及应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)的化合物及其生理学上可相容的盐，其中的基团具有所述的含义。所述化合物例如可用作预防和治疗2型糖尿病的药物。

Description

取代的3-(苯甲酰脲基)-噻吩衍生物，其制备方法以及应用
本发明涉及取代的3-(苯甲酰脲基)-噻吩衍生物及其生理学上可耐受的盐和生理学功能衍生物。
EP 0300972描述了具有杀虫，尤其是杀昆虫和杀螨作用的苯甲酰脲基噻吩化合物。
本发明的目的是提供可用于预防和治疗糖尿病的化合物。为此，这些化合物应当表现出治疗学上可利用的降血糖作用。
因此，本发明涉及式I的化合物，
其中
R5是F、Cl或Br；
R1是H、F、Cl、Br；
R2是H、F、Cl、Br、(C1-C6)-烷基、CF3、OCF3、NO2、CN、O-(C1-C6)-烷基、CO(C1-C6)-烷基、COOH、COO(C1-C6)-烷基、CONH2、CONH(C1-C6)-烷基、CON((C1-C6)-烷基)2、SO2-(C1-C6)-烷基或基团A；
R3是H、(C1-C6)-烷基、COO(C1-C6)-烷基、SO2(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基苯基、苯基、SO2-苯基，其中的苯环在各种情况中可以被F、Cl、CN、OH、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基、CF3、OCF3、COOH、COO(C1-C6)-烷基或CONH2取代至多两次；
R4是H、(C1-C6)-烷基、COO(C1-C6)-烷基、SO2-(C1-C6)-烷基、SO2-哌啶基、SO2-哌嗪基、(C1-C6)-烷基苯基，其中的苯环、哌啶环和哌嗪环可以被F、Cl、CN、OH、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基、CF3、OCF3、COOH、COO(C1-C6)-烷基或者CONH2取代至多两次；
A是式2a、2b、2c或3的杂环基；
Figure A20048000440000081
X是O或NH；
Y是OH或NH2；
Z是OH、O(C1-C6)-烷基、NH2、NH(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2；及其生理学上可耐受的盐。
特别优选的是其中一个或多个基团的定义如下所述的式I的化合物：
R5是F、Cl或Br；
R1是H、F；
R2是H、F、Cl、Br、(C1-C6)-烷基、CF3、OCF3、NO2、CN、O-(C1-C6)-烷基、CO(C1-C6)-烷基、COOH、COO(C1-C6)-烷基、CONH2、CONH(C1-C6)-烷基、CON((C1-C6)-烷基)2、SO2-(C1-C6)-烷基或基团A；
R3是H、(C1-C6)-烷基、COO(C1-C6)-烷基、SO2(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基苯基、苯基、SO2-苯基，其中的苯环在各种情况中可以被F或Cl取代至多两次；
R4是H、(C1-C6)-烷基、COO(C1-C6)-烷基、SO2-(C1-C6)-烷基、SO-哌啶基、SO2-哌嗪基、(C1-C6)-烷基苯基，其中的苯环、哌啶环和哌嗪环可以被F、Cl、CN、OH、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基、CF3、OCF3、COOH、COO(C1-C6)-烷基或CONH2取代至多两次；
A是式2a、2b、2c或3的杂环基；
X是O或NH；
Y是OH或NH2；
Z是OH；
及其生理学上可耐受的盐。
特别优选的是其中一个或多个基团具有下面所述定义的式I的化合物：
R5是F；
R1是F；
R2是COOH、COO(C1-C6)-烷基、CONH2、CONH(C1-C6)-烷基、CON((C1-C6)-烷基)2或基团A；
R3是H、(C1-C6)-烷基、COO(C1-C6)-烷基、SO2(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基苯基、苯基、SO2-苯基，其中的苯环在各种情况中可以被F取代至多两次；
R4是H、(C1-C6)-烷基、COO(C1-C6)-烷基、SO2-(C1-C6)-烷基、SO2-哌啶基、SO2-哌嗪基、(C1-C6)-烷基苯基，其中的苯环、哌啶环和哌嗪环可以被F或(C1-C6)-烷基取代至多两次；
A是式2a或2b的杂环基；
Figure A20048000440000092
X是O或NH；
Y是OH或NH2；
及其生理学上可耐受的盐。
还优选是其中R2、R3和R4中至少一个不是氢的式I的化合物。
本发明涉及其外消旋体、外消旋混合物和纯对映异构体形式的式I的化合物，并且还涉及其非对映异构体以及其混合物。
取代基R2、R3和R4中的烷基可以是直链或支链的。
当在式I的化合物中基团或取代基出现一次以上时，例如A，它们可以彼此独立地具有所述的定义，并且可以相同或不同。
药学上可接受的盐特别适于药物应用，因为它们的水溶性高于原始的或基础化合物。这些盐必须具有药学上可接受的阴离子或阳离子。本发明化合物适宜的药学可接受的酸加成盐有无机酸如盐酸、氢溴酸、磷酸、偏磷酸、硝酸和硫酸的盐，并且还可以是有机酸例如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、枸橼酸、乙磺酸、富马酸、葡糖酸、乙醇酸、羟乙基磺酸、乳酸、乳糖酸、马来酸、苹果酸、甲磺酸、琥珀酸、对-甲苯磺酸和酒石酸的盐。适宜的药学可接受的碱盐有铵盐、碱金属盐(如钠和钾盐)、碱土金属盐(如镁和钙盐)、氨基丁三醇(2-氨基-2-羟基甲基-1，3-丙二醇)、二乙醇胺、赖氨酸或乙二胺盐。
具有药学上不可接受的阴离子的盐例如三氟乙酸盐同样也在本发明的范围内，其可以用作制备或纯化药学上可接受的盐的有用的中间体和/或用于非治疗性应用，例如体外应用。
此处使用的术语“生理学功能衍生物”意指本发明式I化合物的任何生理学上可耐受的衍生物，例如酯，其在给予哺乳动物如人类后，能够(直接或间接地)形成式I化合物或它们的活性代谢物。
生理学功能衍生物也包括本发明化合物的前药，例如H.Okada等人在Chem.Pharm.Bull.1994，42，57-61中所述的物质。这样的前药可以在体内代谢为本发明化合物。这些前药本身可以是活性的，也可以是非活性的。
本发明化合物也可以以各种多晶型存在，例如无定形和晶体多晶型。所有本发明化合物的多晶型均包含于本发明的范围内并且是本发明的另一方面。
下面所给出的涉及“式I的化合物”的所有内容均指上述式I的化合物，并且还涉及这里所述的其盐、溶剂化物以及生理学功能衍生物。
在上下文中，芳基指的是苯基、萘基、联苯基、四氢萘基、α或β四氢萘酮、2，3-二氢化茚基或二氢茚-1-酮基。
所用的术语“杂环”和“杂环基”指的是得自其中一个或多个碳原子被一个或多个选自氧、硫和氮的原子代替的3至10元碳环的杂芳基和杂环烷基。
适宜的″杂环″和″杂环基″为吖啶基、吖辛因基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、4aH-咔唑基、咔啉基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹唑啉基、喹喔啉基、奎宁环基、苯并二氢吡喃基、苯并吡喃基、噌啉基、十氢喹啉基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、二氢呋喃并[2，3-b]四氢呋喃、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、二氢吲哚基、中氮茚基、吲哚基、3H-吲哚基、异苯并呋喃基、异苯并二氢呋喃基、异吲唑基、异二氢吲哚基、异吲哚基、异喹啉基(苯并咪唑基)、异噻唑基、异噁唑基、吗啉基、萘啶基、八氢异喹啉基、噁二唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、噁唑烷基、嘧啶基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、Phenoxathiinyl、吩噁嗪基、2，3-二氮杂萘基、哌嗪基、哌啶基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并噁唑基、吡啶并咪唑基、吡啶并噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、6H-1，2，5-噻二嗪基、噻唑基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、噻吩基、三唑基、四唑基和呫吨基。
吡啶基是2-、3-或4-吡啶基。噻吩基是2-或3-噻吩基。呋喃基是2-或3-呋喃基。
还包括这些化合物相应的N-氧化物，例如1-氧基-2-、3-或4-吡啶基。
还包括这杂环的单或多苯并稠合的衍生物。
式(I)的化合物还可以与另外的活性成分联合给药。
可以达到所需的生理效果的式I化合物的量取决于许多因素，例如所选择的特定的化合物、预期的用途、给药方式以及病人的临床状况。通常，日剂量范围为每公斤体重0.3mg-100mg(通常为3mg-50mg)，例如3-10mg/kg/天。静脉剂量可以为例如0.3mg-1.0mg/kg，最适当的输注给药的剂量范围为每公斤体重每分钟10ng-100ng。用于此目的的适当的输注溶液每毫升可以包含，例如0.1ng-10mg，通常为1ng-10mg。单一剂量可以包含，例如1mg-10g活性成分。因此注射用安瓿可以包含，例如1mg-100mg，可以经口服给药的单剂量制剂，例如片剂或胶囊包含，例如1.0-1000mg，通常为10-600mg。在治疗上述疾病时，式I化合物可以以化合物本身使用，但它们优选以含有可接受的载体的药物组合物形式使用。当然，载体必须是可接受的、与组合物的其它成分相容，并且对病人的健康无害。载体可以为固体或液体或二者均有，并且优选与化合物一起配制为单剂量的制剂，所述单剂量例如片剂可以含有0.05％-95％重量的活性成分。还可以包含其它的药物活性物质，包括其它式I化合物。本发明的药物组合物可以通过已知的制药方法制备，所述方法主要包括将该成分与药学上可接受的载体和/或赋形剂混合。
本发明的药物组合物是那些适于口服、直肠、局部、经口(例如舌下)和胃肠外(例如皮下、肌内、真皮内或静脉内)给药的组合物，但是最适宜的给药方式在各种情况中取决于被治疗病症的性质和严重程度以及在各种情况中所用化合物的类型。包衣制剂和包衣的缓释制剂也包括在本发明的范围内。优选耐酸和耐胃液的制剂。适当的抗胃液的包衣包括乙酸纤维素邻苯二甲酸酯、邻苯二甲酸聚乙酸乙烯酯、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素以及甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的阴离子聚合物。
适用于口服给药的药用化合物可以是含有指定量式I化合物的独立单位剂型，如胶囊剂、扁囊剂、锭剂或片剂；散剂或颗粒剂；水或非水液体的溶液或混悬液；水包油或油包水乳剂。如上所述，这些组合物可以通过任何适宜的制药方法制备，所述方法包括将活性成分与载体(可含有一种或多种其它组分)接触的步骤。通常，所述组合物通过将活性成分与液体和/或极细的固体载体均匀混合来制备，然后，需要时，将所述产物成型。因此，例如，片剂可通过将所述化合物的粉末或颗粒，需要时与一种或多种其它组分一起压片或铸型来制备。例如，压制片可以通过将自由流动形式的化合物，如粉末或颗粒在适宜的机器中压片制备，需要时与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂和/或一种或多种表面活性剂/分散剂混合。模制片可以通过在适宜的机器中将粉末形式并且用惰性液体稀释剂湿润的化合物铸型制备。
适用于经口(舌下)给药的药物组合物包括含有式I化合物和矫味剂，通常为蔗糖和阿拉伯胶或西黄芪胶的锭剂，和在惰性基质如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶中含有所述化合物的软锭剂。
用于胃肠外给药的适当的药物组合物优选包含式I化合物的无菌水溶液制剂，所述制剂优选与所治疗受体的血液等渗。尽管这些制剂也可以通过皮下、肌肉或皮内注射给药，但优选通过静脉给药。这些制剂优选通过将化合物与水混合并使得到的无菌溶液与血液等渗来制备。本发明的注射用组合物通常含有0.1-5％重量的活性化合物。
用于直肠给药的适当的药物组合物优选以单剂量的栓剂形式存在。其可以通过将式I化合物与一种或多种常规固体载体例如可可脂混合，并将得到的混合物模塑来制备。
适当的皮肤局部用药的药物组合物的优选形式为：软膏、乳剂、洗剂、糊剂、喷雾剂、气雾剂或油的形式。可以采用下列载体：石腊、羊毛脂、聚乙二醇、醇以及两种或多种这些成分的混合物。活性成分的浓度通常为组合物重量的0.1-15％，例如0.5-2％。
也可以经皮给药。适当的经皮使用的药物组合物可以以单一膏药的形式存在，这种形式适合长时间与病人的表皮紧密接触。所述膏药适宜地在任选缓冲的水溶液中含有溶解和/或分散在粘合剂中或分散在聚合物中的活性成分。适当的活性成分的浓度为约1％-35％，优选约3％-15％。作为一种特例，活性成分可以通过电迁移或离子电渗疗法释放，例如Pharmaceutical Research，2(6)：318(1986)中所述。
用于组合制剂的其它有用的活性化合物如下：
在Rote Liste[红色目录]2001，第12章中提到的所有抗糖尿病药物。它们可以与本发明的式I化合物组合，特别是用来改善协同作用。活性成分组合可以通过给病人分开施用几种活性成分来给药，或者以几种活性成分存在于单一药物制剂中的组合制剂的形式给药。下面列出的大多数活性成分已经在USP Dictionary of USAN和International Drug Names，USPharmacopeia，Rockville 2001中予以公开。
抗糖尿病药物包括胰岛素和胰岛素衍生物，例如Lantus(参见www.lantus.com)或HMR 1964、速效胰岛素(参见美国专利6,221,633)、GLP-1衍生物，例如Novo Nordisk A/S在WO98/08871中公开的那些，和口服有效的降血糖活性成分。
口服有效的降血糖活性成分优选包括磺酰脲类、双胍类、美格列奈类(meglitinide)、噁二唑烷二酮类、噻唑烷二酮类、葡萄糖苷酶抑制剂、胰高血糖素拮抗剂、GLP-1激动剂、钾通道开放剂，例如Novo Nordisk A/S在WO 97/26265和WO 99/03861中公开的那些，胰岛素增敏剂、参与刺激糖异生和/或糖原分解的肝酶的抑制剂、葡萄糖摄取的调节剂、改变脂代谢的化合物，例如抗高脂血症的活性成分和抗脂血症的活性成分，减少食物摄入的化合物、PPAR和PXR的激动剂，以及作用于β细胞的ATP依赖性钾通道的活性成分。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与HMGCoA还原酶抑制剂组合施用，例如辛伐他汀、氟伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀、西立伐他汀或罗素他汀。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与胆固醇吸收抑制剂组合施用，例如依泽替米贝(ezetimibe)、替奎安或帕马苷。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与PPARγ激动剂组合施用，例如罗格列酮、吡格列酮、JTT-501或GI 262570。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与PPARα激动剂组合施用，例如GW 9578或GW 7647。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与混合型α/γ激动剂组合施用，例如GW 1536、AVE 8042、AVE 8134或AVE 0847，或如PCT/US11833、PCT/US 11490或DE10142734.4中所公开的。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与贝特类组合施用，例如非诺贝特、氯贝特或苯扎贝特。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与MTP抑制剂组合施用，例如英普他派(implitapide)、BMS-201038或R-103757。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与胆酸吸收抑制剂组合施用(参见例如美国专利6,245,744或6,221,897)，例如HMR 1741。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与CETP抑制剂组合施用，例如JTT-705。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与高分子胆酸吸附剂组合施用，例如考来烯胺或考来维仑(colesevelam)。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与LDL受体诱导剂组合施用(参见美国专利6,342,512)，例如HMR1171、HMR1586。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与ACAT抑制剂组合施用，例如阿伐麦布(avasimibe)。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与抗氧剂组合施用，例如OPC-14117。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与脂蛋白脂肪酶抑制剂组合施用，例如NO-1886。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与ATP柠檬酸盐裂解酶抑制剂组合施用，例如SB-204990。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与角鲨烯合成酶抑制剂组合施用，例如BMS-188494。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与脂蛋白(a)拮抗剂组合施用，例如Cl-1027或烟酸。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与脂肪酶抑制剂组合施用，例如奥利司他。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与胰岛素组合施用。
在一个实施方案中，式I化合物与磺酰脲组合施用，例如甲苯磺丁脲、格列本脲、格列吡嗪或格列美脲。
在一个实施方案中，式I化合物与双胍组合施用，例如二甲双胍。
在一个实施方案中，式I化合物与美格列奈类组合施用，例如瑞格列奈。
在一个实施方案中，式I化合物与噻唑烷二酮组合施用，例如曲格列酮、环格列酮、吡格列酮、罗格列酮或Reddy博士研究基金会在WO97/41097中所公开的化合物，尤其是5-[[4-[(3，4-二氢-3-甲基-4-氧代-2-喹唑啉基甲氧基)苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮。
在一个实施方案中，式I化合物与α-葡萄糖苷酶抑制剂组合施用，例如米格列醇或阿卡波糖。
在一个实施方案中，式I化合物与作用于β细胞的ATP依赖性钾通道的活性成分组合施用，例如甲苯磺丁脲、格列本脲、格列吡嗪、格列美脲或瑞格列奈。
在一个实施方案中，式I化合物与一种以上的上述化合物组合施用，例如与磺酰脲和二甲双胍、磺酰脲和阿卡波糖、瑞格列奈和二甲双胍、胰岛素和磺酰脲、胰岛素和二甲双胍、胰岛素和曲格列酮、胰岛素和洛伐他汀等组合。
在另外一个实施方案中，式I化合物与下述物质组合施用：CART调节剂(参见“可卡因-安非他明调节的转录影响小鼠的能量代谢、焦虑和胃排空”，Asakawa，A，等，M.：Hormone and Metabolic Research(2001)，33(9)，554-558)；NPY拮抗剂，例如萘-1-磺酸{4-[(4-氨基喹唑啉-2-基氨基)甲基]环己基甲基}酰胺，盐酸盐(CGP 71683A))；MC4激动剂(例如1-氨基-1，2，3，4-四氢萘-2-甲酸[2-(3a-苄基-2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氢吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-1-(4-氯苯基)-2-氧代乙基]酰胺(WO 01/91752))；增食因子(orexin)拮抗剂(例如1-(2-甲基苯并噁唑-6-基)-3-[1，5]萘啶-4-基脲)，盐酸盐(SB-334867-A))；H3激动剂(3-环己基-1-(4，4-二甲基-1，4，6，7-四氢咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基)丙烷-1-酮草酸盐(WO 00/63208))；TNF激动剂；CRF拮抗剂(例如[2-甲基-9-(2，4，6-三甲基苯基)-9H-1，3，9-三氮杂芴-4-基]二丙基胺(WO 00/66585))；CRF BP拮抗剂(例如优洛可定(urocortin))；优洛可定激动剂；β3-激动剂(例如1-(4-氯-3-甲磺酰基甲基苯基)-2-[2-(2，3-二甲基-1H-吲哚-6-基氧基)乙基氨基]乙醇，盐酸盐(WO 01/83451))；MSH(黑素细胞刺激激素)激动剂；CCK-A激动剂(例如{2-[4-(4-氯-2，5-二甲氧基苯基)-5-(2-环己基乙基)噻唑-2-基氨基甲酰基]-5，7-二甲基吲哚-1-基}乙酸三氟乙酸盐(WO 99/15525))；5-羟色胺再摄取抑制剂(例如右旋氟苯丙胺)；混合的5-羟色胺能和去甲肾上腺素能化合物(例如WO 00/71549)；5HT激动剂，例如1-(3-乙基苯并呋喃-7-基)哌嗪草酸盐(WO 01/09111)；铃蟾肽激动剂；甘丙肽拮抗剂；生长激素(例如人生长激素)；生长激素释放化合物(6-苄氧基-1-(2-二异丙基氨基乙基氨基甲酰基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁酯(WO 01/85695))；TRH激动剂(参见例如EP 0 462 884)；解偶联蛋白2-或3-调节剂；瘦素激动剂(参见例如Lee，Daniel W.；Leinung，Matthew C.；Rozhavskaya-Arena，Marina；Grasso，Patricia，瘦素激动剂作为治疗肥胖的潜在途径。Drugs of the Future(2001)，26(9)，873-881)；DA激动剂(溴隐亭，Doprexin)；脂肪酶/淀粉酶抑制剂(例如WO 00/40569)；PPAR调节剂(例如WO 00/78312)；RXR调节剂或TR-β激动剂。
在本发明的一个实施方案中，其它活性成分是瘦素；参见例如“瘦素的治疗应用前景”Salvador，Javier；Gomez-Ambrosi，Javier；Fruhbeck，Gema，Expert Opinion on Pharmacotherapy(2001)，2(10)，1615-1622。
在一个实施方案中，附加的活性成分是右旋安非他明或安非他明。
在一个实施方案中，附加的活性成分是芬氟拉明或右旋芬氟拉明。
在另一个实施方案中，附加的活性成分是西布曲明。
在一个实施方案中，附加的活性成分是奥利司他。
在一个实施方案中，附加的活性成分是马吲哚或芬特明。
在一个实施方案中，式I化合物与膳食纤维性物质，优选不溶性膳食纤维性物质组合施用(参见例如，Carob/Caromax(Zunft H J；等，用于治疗高胆固醇血症的角豆浆制品，ADVANCES IN THERAPY(2001年9-10月)，18(5)，230-6)，Caromax是Nutrinova，Nutrition Specialties & FoodIngredients GmbH，Industriepark Hochst，65926 Frankfurt/Main公司的含角豆的产品))。与Caromax的组合可以在单一制剂中实现，或通过分开施用式I化合物和Caromax来实现。Caromax还可以以食品的形式施用，例如在面包中或牛奶什锦早餐条中。
应当理解，本发明的化合物与一种或多种上述化合物(以及需要时与一种或多种其他药理学活性物质)的每一种适当组合都在本发明的保护范围内。
Figure A20048000440000191
下述实施例是用来说明本发明的，并不限定本发明的范围。
用相似的方式制备下面实施例的化合物：
Figure A20048000440000201
如下所述对这些化合物的效力进行试验：
糖原磷酸化酶活性测试
通过测定无机磷酸盐的释放检测从1-磷酸葡萄糖向糖原的合成，从而在反方向测定化合物对活性形式的糖原磷酸化酶(GPa)活性的影响。所有反应都在96孔微滴定平板(Half Area Plates，Costar No.3696)上测定，一式两份，用Multiscan Ascent Elisa Reader(Lab Systems，芬兰)在下面指定的波长测定由于生成反应产物导致的吸收改变。
为了在反方向测定GPa的酶活性，根据Engers等(Engers HD，Shechosky S，Madsen NB，Can J Biochem 1970 July；48(7)：746-754)的通用方法测定1-磷酸葡萄糖向糖原和无机磷酸盐的转化，但是进行了下述改动：将人糖原磷酸化酶a(例如含有0.76mg蛋白/ml(Aventis PharmaDeutschland GmbH)，溶解于缓冲溶液E(25mM β-甘油磷酸，pH7.0，1mMEDTA和1mM二硫苏糖醇)中)用缓冲液T(50mM Hepes，pH7.0，100mMKCl，2.5mM EDTA，2.5mM MgCl2·6H2O)稀释至浓度为10μg蛋白/ml并加入5mg糖原/ml。测试物制备成10mM的DMSO溶液，并用缓冲溶液T稀释至50μM。向10μl该溶液中加入10μl溶解在缓冲溶液T中的37.5mM葡萄糖和5mg糖原/ml，以及10μl人糖原磷酸化酶a溶液(10μg蛋白/ml)和20μl 2.5mM 1-磷酸葡萄糖。通过加入10μl缓冲溶液T(0.1％DMSO)测定没有测试物时的糖原磷酸化酶活性的基础值。混合物在室温孵育40分钟，使用Drueckes等人(Drueckes P，Schinzel R，Palm D，Anal Biochem1955 Sep.1；230(1)：173-177)的通用方法测定释放出的无机磷酸盐，但是进行了下述改动：将50μl含有7.3mM钼酸铵、10.9mM乙酸锌、3.6％抗坏血酸、0.9％SDS的终止溶液加入到50μl酶混合物中。在45℃孵育60分钟后，在820nm测定吸收。为了测定背景吸收，在一个独立的反应中，在加入葡萄糖1-磷酸盐后立即加入终止溶液。
为了测定试验物质对糖原磷酸化酶a各自的体外抑制作用，在10μM试验物质浓度下进行试验。
表2：生物学活性
  实施例   IC-50(μM)
  1d   0.03
  2c   0.45
  3b   0.01
  4d   0.11
  6   0.70
  15   0.17
  17   0.03
  21   0.01
  23   0.05
  24   0.04
  30   1.40
  33   0.08
从该表可以看出，式I的化合物抑制了糖原磷酸化酶a的活性，从而十分适用于降低血糖水平。
在下面对一些实施例的制备进行了详细描述，并且可以以相似的方式获得其余式I的化合物：
实验部分：
实施例1：
a)3-(叔-丁氧基羰基氨基)噻吩-2-甲酰肼
向1.3g 3-(叔-丁氧基羰基氨基)-噻吩-2-甲酸甲酯在10ml乙醇中的溶液中加入0.4g水合肼并将该混合物加热回流5小时。在40℃下减压除去挥发性级分后，将剩余的油状物用柱色谱纯化(硅胶，洗脱剂：二氯甲烷∶甲醇＝95∶5)。
收率：740mg           m.p.：146.5℃
b)[2-(5-氧代-4，5-二氢-[1，3，4]噁二唑-2-基)-噻吩-3-基]-氨基甲酸叔-丁酯
向240mg 3-(叔-丁氧基羰基氨基)噻吩-2-甲酰肼在5ml THF中的溶液中滴加4ml 20％光气的甲苯溶液并将该混合物在室温下进行搅拌。在1小时后，将该混合物与10ml水混合，在短时间消化后，用乙酸乙酯对其进行萃取。在用硫酸钠对该乙酸乙酯相进行干燥后，将该混合物减压浓缩并将剩余的残余物不经进一步纯化直接使用。
收率：120mg          m.p.：180℃
c)5-(3-氨基-噻吩-2-基)-3H-[1，3，4]噁二唑-2-酮盐酸盐
将100mg[2-(5-氧代-4，5-二氢-[1，3，4]噁二唑-2-基)-噻吩-3-基]氨基甲酸叔-丁酯和5ml 4M HCl溶液在二噁烷中的混合物搅拌1小时。其后，在减压下除去挥发性级分并将残余物与5ml叔-丁基甲基醚一起进行搅拌，抽滤出产物并将其在减压下干燥。
收率：60mg            m.p.：211℃
d)1-(2-氯-4，5-二氟苯甲酰基)-3-[2-(5-氧代-4，5-二氢-[1，3，4]噁二唑-2-基)-噻吩-3-基]脲
将5-(3-氨基-噻吩-2-基)-3H-[1，3，4]噁二唑-2-酮盐酸盐(30mg)加入3ml乙腈中。向其中加入等摩尔的2-氯-4，5-二氟-苯甲酰基异氰酸酯的乙腈溶液。在3小时后，抽滤出固体并将其在减压下干燥。
收率：50mg           m.p.：236.1℃
实施例2：
a)2-(5-氨基-[1，3，4]噁二唑-2-基)噻吩-3-基]氨基甲酸叔-丁酯
将192mg 3-(叔-丁氧基羰基氨基)噻吩-2-甲酰肼在4ml乙腈中的溶液与0.17ml 5M溴化氰的乙腈溶液和60mg钾碱进行混合。将该混合物在室温下搅拌4小时，将固体滤出并将滤液减压浓缩。然后，将所需的产物用柱色谱纯化(硅胶，洗脱剂：二氯甲烷∶甲醇＝95∶5)。
收率：90mg               m.p.：树脂
b)5-(3-氨基-噻吩-2-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基胺盐酸盐
将2-(5-氨基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-噻吩-3-基]-氨基甲酸叔-丁酯(90mg)加入到5ml 4M HCl的二噁烷溶液中并将该混合物在室温下搅拌1小时。在将其减压浓缩后，将残余物与叔-丁基甲基醚一起进行搅拌，抽滤出固体并将其减压干燥。
收率：60mg             m.p.：＞250°(分解)
c)1-[2-(5-氨基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-噻吩-3-基]-3-(2-氯-4，5-二氟苯甲酰基)脲
将5-(3-氨基噻吩-2-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基胺盐酸盐(30mg)加入3ml乙腈中。向其中加入等摩尔的2-氯-4，5-二氟-苯甲酰基异氰酸酯的乙腈溶液并将其在室温下进行搅拌。在3小时后，抽滤出固体并将其减压干燥。
收率：25mg             m.p.：树脂
实施例3：
a)3-氨基-5-(4-氟苯基)噻吩-2-甲酸
将500mg 3-氨基-5-(4-氟苯基)噻吩-2-甲酸甲酯、160mg氢氧化锂、2ml水、2ml THF和2ml甲醇的混合物在室温下搅拌3天。在用15ml水稀释后，通过用乙酸乙酯萃取来除去未被水解的酯。用盐酸将水相的pH调至5并对其进行搅拌，抽滤出沉淀的固体并干燥。
收率：260mg                m.p.：145.2℃(粗品)
b)3-[3-(2-氯-4，5-二氟苯甲酰基)脲基]-5-(4-氟苯基)噻吩-2-甲酸
将3-氨基-5-(4-氟-苯基)噻吩-2-甲酸(50mg)加入3ml乙腈中。向其中加入等摩尔的2-氯-4，5-二氟苯甲酰基异氰酸酯的乙腈溶液并将该混合物在室温下进行搅拌。在3小时后，抽滤出固体，再次用与甲醇一起进行搅拌，抽滤滤出并将其减压干燥。
收率：46mg               m.p.：227.7℃
实施例4：
a)1-(5-氯-4-硝基噻吩-2-磺酰基)-哌啶和1-(5-哌啶-1-基-4-硝基噻吩-2-磺酰基)-哌啶
在对其进行搅拌并用冰冷却的情况下，向2.6g 5-氯-4-硝基噻吩-2-磺酰氯在8ml NMP中的溶液中滴加1.7g哌啶。将该混合物在室温下再搅拌30分钟并用30ml水稀释，在搅拌后，将所形成的沉淀抽滤滤出。用柱色谱对所说的两种产物进行分离(硅胶，溶剂:乙酸乙酯∶正-庚烷＝1∶1)。
1-(5-哌啶-1-基-4-硝基噻吩-2-磺酰基)哌啶：收率：1.3g m.p.：151.3℃
1-(5-氯-4-硝基噻吩-2-磺酰基)哌啶：收率：0.85g m.p.：136.4℃
b)1-(3-硝基-5-哌啶-1-磺酰基噻吩-2-基)哌啶-4-甲酸
将310mg 1-(5-氯-4-硝基-噻吩-2-磺酰基)-哌啶、250mg哌啶-4-甲酸和3ml NMP的混合物在85℃下搅拌1小时，冷却，用15ml水稀释并搅拌。将沉淀抽滤滤出，用水洗涤并用异丙醇/水(4∶1)重结晶。
收率：310mg          m.p.：165.8℃
c)1-[3-氨基-5-(哌啶-1-磺酰基)噻吩-2-基]哌啶-4-甲酸
将300mg 1-(3-硝基-5-哌啶-1-磺酰基噻吩-2-基)哌啶-4-甲酸在20ml乙酸乙酯中的溶液与1.0g氯化亚锡(II)混合并将其在65℃下搅拌8小时。在冷却后，将其与30ml水一起进行搅拌并用硅藻土抽滤，除去乙酸乙酯相，干燥并将其减压浓缩。该粗产物不经进一步纯化直接使用。
收率：320mg(粗品)            m.p.：树脂
c)1-[3-[3-(2-氯-4，5-二氟苯甲酰基)脲基]-5-(哌啶-1-磺酰基)噻吩-2-基]-哌啶-4-甲酸
将1-[3-氨基-5-(哌啶-1-磺酰基)噻吩-2-基]哌啶-4-甲酸(0.2g粗品)溶解于2ml乙腈中并将其与等摩尔的2-氯-4，5-二氟苯甲酰基异氰酸酯的乙腈溶液进行混合，将该混合物在室温下进行搅拌。在3小时后，抽滤出固体并将其减压干燥。
收率：85mg             m.p.：219.9℃
实施例36：
a)5-(4-氟苯基)-2-(1H-四唑-5-基)噻吩-3-基胺
将0.65g 3-氨基-2-氰基-5-(4-氟苯基)噻吩、7.5ml二甲苯和0.93g三甲基锡叠氮化物的混合物在130-140℃下搅拌3小时。其后，将该混合物在40℃下减压浓缩并将残余物与加入了1％三氟乙酸的水一起进行搅拌。抽滤出沉淀并将其在40℃下减压干燥。
收率：0.6g                m.p.：217.3℃
c)1-[4-(4-氟苯基-2-(四唑-5-基)噻吩-3-基)-3-(2-氯-4，5-二氟苯甲酰基)脲
将5-(4-氟苯基)-2-(1H-四唑-5-基)噻吩-3-基胺(0.1g)溶解于2ml乙腈中并将其与等摩尔的2-氯-4，5-二氟苯甲酰基异氰酸酯的乙腈溶液混合并将该混合物在室温下进行搅拌。在3小时后，抽滤出固体并将其在减压下干燥。
收率：73mg                   m.p.：206.2℃
式I的化合物可以通过将式5的脲或式6的3-氨基噻吩衍生物与式4的苯甲酸衍生物、酰氯或酸酐或苯甲酰基异氰酸酯进行反应来制备，
Figure A20048000440000271
其中R1至R5各自如上所定义并且X1可以是Cl或NCO。

Claims (13)

1.式I的化合物及其生理学上可耐受的盐，
Figure A2004800044000002C1
其中
R5是F、Cl或Br；
R1是H、F、Cl、Br；
R2是H、F、Cl、Br、(C1-C6)-烷基、CF3、OCF3、NO2、CN、O-(C1-C6)-烷基、CO(C1-C6)-烷基、COOH、COO(C1-C6)-烷基、CONH2、CONH(C1-C6)-烷基、CON((C1-C6)-烷基)2、SO2-(C1-C6)-烷基或基团A；
R3是H、(C1-C6)-烷基、COO(C1-C6)-烷基、SO2(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基苯基、苯基、SO2-苯基，其中的苯环在各种情况中可以被F、Cl、CN、OH、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基、CF3、OCF3、COOH、COO(C1-C6)-烷基或CONH2取代至多两次；
R4是H、(C1-C6)-烷基、COO(C1-C6)-烷基、SO2-(C1-C6)-烷基、SO2-哌啶基、SO2-哌嗪基、(C1-C6)-烷基苯基，其中的苯环、哌啶环和哌嗪环可以被F、Cl、CN、OH、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基、CF3、OCF3、COOH、COO(C1-C6)-烷基或者CONH2取代至多两次；
A是式2a、2b、2c或3的杂环基；
Figure A2004800044000003C1
X是O或NH；
Y是OH或NH2；
Z是OH、O(C1-C6)-烷基、NH2、NH(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2。
2.如权利要求1所述的式I的化合物及其生理学上可耐受的盐，其中
R5是F、Cl或Br；
R1是H、F；
R2是H、F、Cl、Br、(C1-C6)-烷基、CF3、OCF3、NO2、CN、O-(C1-C6)-烷基、CO(C1-C6)-烷基、COOH、COO(C1-C6)-烷基、CONH2、CONH(C1-C6)-烷基、CON((C1-C6)-烷基)2、SO2-(C1-C6)-烷基或基团A；
R3是H、(C1-C6)-烷基、COO(C1-C6)-烷基、SO2(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基苯基、苯基、SO2-苯基，其中的苯环在各种情况中可以被F或Cl取代至多两次；
R4是H、(C1-C6)-烷基、COO(C1-C6)-烷基、SO2-(C1-C6)-烷基、SO-哌啶基、SO2-哌嗪基、(C1-C6)-烷基苯基，其中的苯环、哌啶环和哌嗪环可以被F、Cl、CN、OH、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基、CF3、OCF3、COOH、COO(C1-C6)-烷基或CONH2取代至多两次；
A是式2a、2b、2c或3的杂环基；
Figure A2004800044000003C2
X是O或NH；
Y是OH或NH2；
Z是OH。
3.如权利要求1或2所述的式I的化合物及其生理学上可耐受的盐，其中
R5是F；
R1是F；
R2是COOH、COO(C1-C6)-烷基、CONH2、CONH(C1-C6)-烷基、CON((C1-C6)-烷基)2或基团A；
R3是H、(C1-C6)-烷基、COO(C1-C6)-烷基、SO2(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基苯基、苯基、SO2-苯基，其中的苯环在各种情况中可以被F取代至多两次；
R4是H、(C1-C6)-烷基、COO(C1-C6)-烷基、SO2-(C1-C6)-烷基、SO2-哌啶基、SO2-哌嗪基、(C1-C6)-烷基苯基，其中的苯环、哌啶环和哌嗪环可以被F或(C1-C6)-烷基取代至多两次；
A是式2a或2b的杂环基；
X是O或NH；
Y是OH或NH2。
4.一种包含如权利要求1至3中一项或多项所述的一种或多种化合物的药物。
5.一种包含如权利要求1至3中一项或多项所述的一种或多种化合物和至少一种另外的活性成分的药物。
6.如权利要求5所述的药物，其还包含作为另外的活性成分的一种或多种抗糖尿病药物、降血糖活性成分、HMGCoA还原酶抑制剂、胆固醇吸收抑制剂、PPARγ激动剂、PPARα激动剂、PPARα/γ激动剂、贝特类药物、MTP抑制剂、胆汁酸吸收抑制剂、CETP抑制剂、高分子型胆汁酸吸附剂、LDL受体诱导剂、ACAT抑制剂、抗氧化剂、脂蛋白脂肪酶抑制剂、ATP-柠檬酸盐裂解酶抑制剂、角鲨烯合成酶抑制剂、脂蛋白(a)拮抗剂、脂肪酶抑制剂、胰岛素类、磺酰脲类、双胍类、美格列奈类、噻唑烷二酮类、α-葡糖苷酶抑制剂、作用于β细胞的ATP-依赖性钾通道的活性成分、CART激动剂、NPY激动剂、MC4激动剂、增食因子激动剂、H3激动剂、TNF激动剂、CRF激动剂、CRF BP拮抗剂、优洛可定激动剂、β3激动剂、MSH(黑色素细胞-刺激激素)激动剂、CCK激动剂、5-羟色胺再摄取抑制剂、混合型5-羟色胺能和去甲肾上腺素能化合物、5HT激动剂、铃蟾肽激动剂、甘丙素拮抗剂、生长激素、生长激素-释放化合物、TRH激动剂、解偶联蛋白2或3调节剂、瘦素激动剂、DA激动剂(溴隐亭、Doprexin)、脂肪酶/淀粉酶抑制剂、PPAR调节剂、RXR调节剂或TR-β激动剂或安非他明。
7.如权利要求1至3中一项或多项所述的化合物在制备用于降血糖的药物中的应用。
8.如权利要求1至3中一项或多项所述的化合物在制备用于治疗II型糖尿病的药物中的应用。
9.如权利要求1至3中一项或多项所述的化合物在制备用于治疗脂质和糖类代谢疾病的药物中的应用。
10.如权利要求1至3中一项或多项所述的化合物在制备用于治疗动脉硬化症状的药物中的应用。
11.如权利要求1至3中一项或多项所述的化合物在制备用于治疗胰岛素抗性的药物中的应用。
12.一种制备包含如权利要求1至3中一项或多项所述的一种或多种化合物的药物的方法，其包括将所说的活性成分与适宜的药用载体进行混合并将这种混合物转化成适于给药的形式。
13.一种制备式I的化合物的方法，其包括将式5的脲或式6的3-氨基噻吩衍生物与式4的苯甲酸衍生物、酰氯或酸酐或苯甲酰基异氰酸酯进行反应从而得到式I的化合物，
Figure A2004800044000006C1
其中R1至R5各自如权利要求1所定义并且X1可以是Cl或NCO。
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