CN1659137A - N－苯甲酰基脲基肉桂酸衍生物、其制备方法及其用途 - Google Patents

N－苯甲酰基脲基肉桂酸衍生物、其制备方法及其用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及式(I)的N－苯甲酰基脲基肉桂酸衍生物，其生理可接受盐及其制备方法，其中R1－R11具有权利要求书中给出的含义。所述的化合物适合作为例如抗糖尿病药物。

Description

N-苯甲酰基脲基肉桂酸衍生物、其制备方法及其用途
本发明涉及N-苯甲酰基脲基肉桂酸衍生物及其生理可耐受盐和生理功能衍生物。
EP 0 193 249(Duphar)描述了具有抗肿瘤活性的酰基羧基苯基脲衍生物。
本发明的目的是提供可以用于预防和治疗II型糖尿病的化合物。在这方面，所述的化合物应能明显降低血糖水平。
因此，本发明涉及式I化合物及其生理耐受的盐：
Figure A0381317300081
其中
R7、R8、R9和R10彼此独立地是H、F、Cl、Br、OH、NO2、CN、O-(C1-C6)-烷基、O-(C2-C6)-链烯基、O-(C2-C6)-链炔基、O-SO2-(C1-C4)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C2-C6)-链炔基，其中烷基、链烯基和链炔基可以被F、Cl或Br取代一次以上；
R1和R2彼此独立地是H、(C1-C6)-烷基，其中烷基可以被OH、O-(C1-C4)-烷基、NH2、NH(C1-C4)-烷基或N[(C1-C6)-烷基]2、O-(C1-C6)-烷基、CO-(C1-C6)-烷基、COO-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-亚烷基-COOH或(C1-C6)-亚烷基-COO-(C1-C6)-烷基取代；
R3、R4、R5和R6彼此独立地是H、F、Cl、Br、NO2、CN、O-R12、S-R12、COOR12、N(R13)(R14)、N(R13)COR15、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C2-C6)-链炔基、(C3-C7)-环烷基或(C3-C7)-环烷基-(C1-C4)-亚烷基，
其中烷基、环烷基、亚烷基、链烯基和链炔基可以被F、Cl、Br、OR12、COOR12或N(R16)(R17)取代一次以上；
R11是OR12或N(R18)(R19)；
R12是H、(C1-C8)-烷基、(C2-C8)-链烯基、(C2-C8)-链炔基，其中烷基、链烯基和链炔基可以被F、Cl、Br、OH或O-(C1-C4)-烷基取代一次以上；
R13和R14彼此独立地是H、(C1-C8)-烷基、(C2-C8)-链烯基、(C2-C8)-链炔基、(C3-C7)-环烷基、(C3-C7)-环烷基-(C1-C4)-亚烷基、COO-(C1-C4)-烷基、COO-(C2-C4)-链烯基、苯基或SO2-苯基，其中该苯基环可以被F、Cl、CN、OH、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基、CF3、OCF3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基或CONH2取代至多两次；
或基团R13和R14与其相连的氮原子一起构成3-7元饱和杂环，其可以含有至多2个选自N、O或S的其它杂原子，其中该杂环可以被F、Cl、Br、OH、氧代、N(R20)(R21)或(C1-C4)-烷基取代至多三次；
R16和R17彼此独立地是H、(C1-C8)-烷基、(C2-C8)-链烯基、(C2-C8)-链炔基、(C3-C7)-环烷基、(C3-C7)-环烷基-(C1-C4)-亚烷基、COO-(C1-C4)-烷基、COO-(C2-C4)-链烯基、苯基或SO2-苯基，其中该苯基环可以被F、Cl、CN、OH、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基、CF3、OCF3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基或CONH2取代至多两次；
或基团R16和R17与其相连的氮原子一起构成3-7元饱和杂环，其可以含有至多2个选自N、O或S的其它杂原子，其中该杂环可以被F、Cl、Br、OH、氧代、N(R20)(R21)或(C1-C4)-烷基取代至多三次；
R18、R19彼此独立地是H、(C1-C8)-烷基、(C2-C8)-链烯基、(C2-C8)-链炔基、(C3-C7)-环烷基、(C3-C7)-环烷基-(C1-C4)-亚烷基、COO-(C1-C4)-烷基、COO-(C2-C4)-链烯基、苯基或SO2-苯基，其中该苯基环可以被F、Cl、CN、OH、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基、CF3、OCF3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基或CONH2取代至多两次；
或基团R18和R19与其相连的氮原子一起构成3-7元饱和杂环，其可以含有至多2个选自N、O或S的其它杂原子，其中该杂环可以被F、Cl、Br、OH、氧代、N(R20)(R21)或(C1-C4)-烷基取代至多三次；
R22和R23彼此独立地是H、(C1-C8)-烷基、(C2-C8)-链烯基、(C2-C8)-链炔基、(C3-C7)-环烷基、(C3-C7)-环烷基-(C1-C4)-亚烷基、COO-(C1-C4)-烷基、COO-(C2-C4)-链烯基、苯基或SO2-苯基，其中该苯基环可以被F、Cl、CN、OH、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基、CF3、OCF3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基或CONH2取代至多两次；
或基团R22和R23与其相连的氮原子一起构成3-7元饱和杂环，其可以含有至多2个选自N、O或S的其它杂原子，其中该杂环可以被F、Cl、Br、OH、氧代、N(R20)(R21)或(C1-C4)-烷基取代至多三次；
R15是(C1-C8)-烷基、(C2-C8)-链烯基、(C2-C8)-链炔基、(C3-C7)-环烷基、(C3-C7)-环烷基-(C1-C4)-亚烷基，其中的烷基、环烷基、亚烷基、链烯基和链炔基可以被F、NH2、NH(C1-C4)-烷基、N[(C1-C4)-烷基]2、OH、O-(C1-C4)-烷基、O-(C2-C4)-链烯基或O-CO-(C1-C4)-烷基取代一次以上、COOR12、CON(R13)(R14)、杂芳基、(C6-C10)-芳基或(C6-C10)-芳基-(C1-C4)-亚烷基，其中的杂芳基和芳基可以被O-(C1-C4)-烷基、F或Cl取代，所述的烷基又可以被F取代一次以上；
R20和R21彼此独立地是H、(C1-C8)-烷基、(C2-C8)-链烯基、(C2-C8)-链炔基、(C3-C7)-环烷基、(C3-C7)-环烷基-(C1-C4)-亚烷基、COO-(C1-C4)-烷基、COO-(C2-C4)-链烯基、苯基或SO2-苯基，其中该苯基环可以被F、Cl、CN、OH、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基、CF3、OCF3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基或CONH2取代至多两次。
优选如下式I的化合物及其生理耐受的盐，其中的一个或多个基团具有下列含义：
R7、R8、R9和R10彼此独立地是H、F、Cl、Br、OH、NO2、CN、O-(C1-C6)-烷基、O-(C2-C6)-链烯基、O-(C2-C6)-链炔基、O-SO2-(C1-C4)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C2-C6)-链炔基，其中烷基、链烯基和链炔基可以被F、Cl或Br取代一次以上；
R1和R2是H；
R3、R4、R5和R6彼此独立地是H、F、Cl、Br、NO2、CN、O-R12、S-R12、COOR12、N(R13)(R14)、N(R13)COR15、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C2-C6)-链炔基、(C3-C7)-环烷基或(C3-C7)-环烷基-(C1-C4)-亚烷基，其中烷基、环烷基、亚烷基、链烯基和链炔基可以被F、Cl、Br、OR12、COOR12或N(R16)(R17)取代一次以上；
R11是OR12或N(R18)(R19)；
R12是H、(C1-C8)-烷基、(C2-C8)-链烯基、(C2-C8)-链炔基，其中烷基、链烯基和链炔基可以被F、Cl、Br、OH或O-(C1-C4)-烷基取代一次以上；
R13和R14彼此独立地是H、(C1-C8)-烷基、(C2-C8)-链烯基、(C2-C8)-链炔基、(C3-C7)-环烷基、(C3-C7)-环烷基-(C1-C4)-亚烷基、COO-(C1-C4)-烷基、COO-(C2-C4)-链烯基、苯基或SO2-苯基，其中该苯基环可以被F、Cl、CN、OH、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基、CF3、OCF3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基或CONH2取代至多两次；
或基团R13和R14与其相连的氮原子一起构成3-7元饱和杂环，其可以含有至多2个选自N、O或S的其它杂原子，其中该杂环可以被F、Cl、Br、OH、氧代、N(R20)(R21)或(C1-C4)-烷基取代至多三次；
R16和R17彼此独立地是H、(C1-C8)-烷基、(C2-C8)-链烯基、(C2-C8)-链炔基、(C3-C7)-环烷基、(C3-C7)-环烷基-(C1-C4)-亚烷基、COO-(C1-C4)-烷基、COO-(C2-C4)-链烯基、苯基或SO2-苯基，其中该苯基环可以被F、Cl、CN、OH、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基、CF3、OCF3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基或CONH2取代至多两次；
或基团R16和R17与其相连的氮原子一起构成3-7元饱和杂环，其可以含有至多2个选自N、O或S的其它杂原子，其中该杂环可以被F、Cl、Br、OH、氧代、N(R20)(R21)或(C1-C4)-烷基取代至多三次；
R18和R19彼此独立地是H、(C1-C8)-烷基、(C2-C8)-链烯基、(C2-C8)-链炔基、(C3-C7)-环烷基、(C3-C7)-环烷基-(C1-C4)-亚烷基、COO-(C1-C4)-烷基、COO-(C2-C4)-链烯基、苯基或SO2-苯基，其中该苯基环可以被F、Cl、CN、OH、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基、CF3、OCF3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基或CONH2取代至多两次；
或基团R18和R19与其相连的氮原子一起构成3-7元饱和杂环，其可以含有至多2个选自N、O或S的其它杂原子，其中该杂环可以被F、Cl、Br、OH、氧代、N(R20)(R21)或(C1-C4)-烷基取代至多三次；
R22和R23彼此独立地是H、(C1-C8)-烷基、(C2-C8)-链烯基、(C2-C8)-链炔基、(C3-C7)-环烷基、(C3-C7)-环烷基-(C1-C4)-亚烷基、COO-(C1-C4)-烷基、COO-(C2-C4)-链烯基、苯基或SO2-苯基，其中该苯基环可以被F、Cl、CN、OH、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基、CF3、OCF3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基或CONH2取代至多两次；
或基团R22和R23与其相连的氮原子一起构成3-7元饱和杂环，其可以含有至多2个选自N、O或S的其它杂原子，其中该杂环可以被F、Cl、Br、OH、氧代、N(R20)(R21)或(C1-C4)-烷基取代至多三次；
R15是(C1-C8)-烷基、(C2-C8)-链烯基、(C2-C8)-链炔基、(C3-C7)-环烷基、(C3-C7)-环烷基-(C1-C4)-亚烷基，其中的烷基、环烷基、亚烷基、链烯基和链炔基可以被F、NH2、NH(C1-C4)-烷基、N[(C1-C4)-烷基]2、OH、O-(C1-C4)-烷基、O-(C2-C4)-链烯基或O-CO-(C1-C4)-烷基取代一次以上、COOR12、CON(R13)(R14)、杂芳基、(C6-C10)-芳基或(C6-C10)-芳基-(C1-C4)-亚烷基，其中的杂芳基和芳基可以被O-(C1-C4)-烷基、F或Cl取代，所述的烷基又可以被F取代一次以上；
R20和R21彼此独立地是H、(C1-C8)-烷基、(C2-C8)-链烯基、(C2-C8)-链炔基、(C3-C7)-环烷基、(C3-C7)-环烷基-(C1-C4)-亚烷基、COO-(C1-C4)-烷基、COO-(C2-C4)-链烯基、苯基或SO2-苯基，其中该苯基环可以被F、Cl、CN、OH、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基、CF3、OCF3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基或CONH2取代至多两次。
特别优选如下式I的化合物及其生理耐受的盐，其中的一个或多个基团具有下列含义：
R7、R8、R9和R10彼此独立地是H、F或Cl；
R1、R2和R6是H；
R3、R4、R5和R6彼此独立地是H、Cl、COOH、COO-(C1-C4)-烷基或NHCOR15；
R11是OR12、N(R18)(R19)；
R12是H或(C1-C4)-烷基；
R18和R19是H或(C1-C4)-烷基；
R15是(C1-C4)-烷基，其中该烷基可以被COOH取代、或是COOH。
取代基R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22或R23中的烷基可以是直链或支链的。
如果基团或取代基可在式I的化合物中出现一次以上，例如O-R12，则它们均可以彼此独立地具有上述含义并且可以相同或不同。
本发明涉及外消旋体、外消旋混合物、纯旋光对映体和非对映异构体和其混合物形式的式I化合物。
由于它们与起始化合物或基础化合物相比具有较高的溶解度，因此药学耐受的盐特别适合于医药应用。这些盐必须具有药学耐受的阴离子或阳离子。本发明化合物的适当的药学耐受酸加成盐是无机酸，例如盐酸、氢溴酸、磷酸、偏磷酸、硝酸和硫酸的盐，和有机酸，例如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡糖酸、羟基乙酸、羟乙磺酸、乳酸、乳糖酸、马来酸、苹果酸、甲磺酸、琥珀酸、对甲苯磺酸和酒石酸的盐。适当的药学耐受碱盐是铵盐、碱金属盐(例如钠盐和钾盐)、碱土金属盐(例如镁盐和钙盐)、氨基丁三醇(2-氨基-2-羟甲基-1，3-丙二醇)、二乙醇胺、赖氨酸或乙二胺的盐。
具有不可药用阴离子的盐如三氟乙酸盐也属于本发明保护范围之内，它们可用作用于制备或纯化药学耐受盐的中间体和/或用于非治疗用途，如用于体外应用。
术语“生理功能衍生物”用来表示本发明式I化合物的任意生理耐受的衍生物，例如在给予哺乳动物如人后可以(直接或间接)生成式I化合物或其活性代谢物的酯。
生理功能衍生物还包括本发明化合物的前药，例如H.Okada等在Chem.Pharm.Bull.1994，42，57-61中所述。所述前药可以在体内代谢得到本发明的化合物。这些前药本身可以具有或者不具有活性。
本发明的化合物还可以存在不同的多晶型，例如无定形和结晶多晶型。本发明化合物的所有多晶型均属于本发明的范围内且是本发明的另一方面。
在下文中，“式I化合物”均是指上述式I的化合物及其盐、溶剂化物和生理功能衍生物。
式(I)的化合物还可以与其它化合物联合给药。
为了达到预期生物效应所需的式I化合物的量取决于多种因素，例如选择的具体化合物、预期用途、给药的性质和患者的临床病症。通常，日剂量在0.3mg-100mg(典型地3mg-50mg)/天/kg体重的范围内，例如3-10mg/kg/天。静脉内剂量可以是例如0.3mg-1.0mg/kg，该剂量可方便地作为10ng-100ng/kg/分钟的输注给药。适合此目的的输注溶液可以例如含有0.1ng-10mg、典型地1ng-10mg/ml。单剂可以例如含有1mg-10g的活性化合物。因此，注射用安瓿剂可以例如含有1mg-100mg，并且经口服给药的单剂量制剂，如片剂或胶囊，可以例如含有1.0mg-1000mg，典型地10-600mg。为了治疗上述病症，尽管可以直接使用式I化合物本身，但优选它们与可耐受的赋形剂一起以药物组合物的形式存在。赋形剂显然应是可耐受的，也就是与组合物的其它组分相容并且对患者的健康无害。所述的赋形剂可以是固体或液体或者是两者，并且优选与所述化合物一起配制为单剂，例如片剂，它可以含有0.05％-95重量％的活性化合物。也可以存在其它药学活性物质，包括其它式I的化合物。本发明的药物组合物可以利用一种已知的制药学方法制备，它基本上包括与药学耐受的赋形剂和/或辅料物质混合。
本发明的药物组合物是那些适合口服、直肠、局部、经口(例如舌下)和非肠道(例如皮下、肌肉内、真皮内或静脉内)给药的药物组合物，但最适合的给药方式在各具体情况中取决于所治疗病症的性质和严重程度以及各情况中所使用的式I化合物的性质。包衣制剂和包衣延迟释放制剂也属于本发明的范围内。优选耐酸和耐胃液的制剂。适合的耐胃液包衣包括乙酸邻苯二甲酸纤维素、聚乙烯乙酸邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯以及甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的阴离子型聚合物。
适合口服给药的药物化合物可以以分开的单元存在，例如胶囊、扁囊剂、吸入药片或片剂，它们均含有规定量的式I化合物；散剂或颗粒剂；如在水或非水液体中的溶液或混悬液；或例如水包油或油包水乳液。如上所述，这些组合物可以利用任何适当的制药方法制备，所述方法包括将活性化合物与赋形剂(可以由一种或多种其它组分组成)彼此接触的步骤。通常，所述的组合物通过均相且均匀地将活性化合物混合在液体和/或微粉固体赋形剂中来制成。因此，例如，片剂可以通过将所述化合物的粉末或颗粒与适宜的一种或多种其它成分进行压片或模压而形成。可以通过在适宜的设备中将自由流动形式(如粉末或颗粒)的化合物，如适当与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂和/或一种或多种表面活性/分散剂混合，压片来制备压缩片剂。模制片剂可以通过将用惰性液体稀释剂湿润的粉状化合物在适当设备中模制来制成。
适合经口(舌下)给药的药物组合物包括含片，它含有式I的化合物和矫味剂，通常为蔗糖和阿拉伯胶或黄芪胶；和锭剂，它含有存在于惰性基质如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶中的所述化合物。
适合非肠道给药的药物组合物优选包括式I化合物的灭菌含水制剂，其优选与预期接受者的血液等渗。这些制剂优选经静脉内给药，尽管给药也可以采取皮下注射、肌肉内注射或真皮内注射。这些制剂可以优选通过将所述化合物与水混合并使所得到的溶液无菌并且与血液等渗而制得。通常，本发明的可注射组合物含有0.1-5重量％的活性化合物。
适合直肠给药的药物组合物优选以单剂量的栓剂存在。通过将式I的化合物与一种或多种常规固体赋形剂，例如可可脂混合并模制所得混合物可以制备这些组合物。
适合皮肤局部使用的药物组合物优选以软膏、霜剂、洗剂、膏剂、喷雾剂、气雾剂或油存在。可以使用的赋形剂是凡士林、羊毛脂、聚乙二醇类、醇类和这些物质中两种或多种的混合物。活性化合物的浓度一般为该组合物的1.0-15重量％，例如0.5-2重量％。
透皮给药也是可行的。适合透皮使用的药物组合物可以以单独的膏剂存在，其适合长时间亲密接触患者的表皮。所述膏剂一般是在水溶液中含有活性化合物，该溶液适当地缓冲、溶解和/或分散在粘合剂中或分散在聚合物中。适当的活性化合物浓度为约1％-35％，优选约3％-15％。作为一种具体可能性，活性化合物可以，例如，按照Pharmaceutical Research，2(6)：318(1986)中所述的，通过电转运或离子电渗疗法释放。
以下是适合用在组合制剂中的其它活性化合物：
所有在Rote Liste 2001第12章提及的抗糖尿病药物。它们可与本发明的式I化合物联合，特别是用于协同地提高效果。活性化合物的联合可以通过将所述活性化合物分别给予患者进行给药或者以在单一药物制剂中含有数种活性化合物的联合制剂的形式进行给药。下列大多数的活性化合物公开在USAN和International Drug Names的USP词典，US药典，Rockville 2001中。抗糖尿病药物包括胰岛素和胰岛素衍生物，Lantuss(见www.lantus.com)或HMR 1964，速效胰岛素类(见US 6,221,633)、GLP-1-衍生物，例如Novo Nordisk A/S在WO 98/08871中公开的那些，和口服有效的降血糖活性化合物。
口服有效的降血糖活性化合物优选包括磺酰脲类、双胍类、氯茴苯酸类、噁二唑烷二酮类、噻唑烷二酮类、糖甙酶抑制剂、胰高血糖素拮抗剂、GLP-1激动剂、钙通道开放剂，例如Novo Nordisk A/S在WO 97/26265和WO99/03861中公开的那些，胰岛素敏化剂、参与刺激糖异生和/或糖原分解的肝酶抑制剂、葡萄糖摄取的调节剂、改变脂肪代谢的化合物，例如抗高脂血活性化合物和抗血脂活性化合物、减少食物摄取的化合物、PPAR和PXR的激动剂和作用于β细胞的ATP依赖性钾通道的活性化合物。
在本发明的一个实施方式中，式I的化合物与HMGCoA-还原酶抑制剂联合给药，例如辛伐他汀、氟伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀、西立伐他汀、罗伐他汀(Rosuvastatin)。
在本发明的一个实施方式中，式I的化合物与胆固醇吸收抑制剂联合给药，例如ezetimibe、替喹安、帕马苷。
在本发明的一个实施方式中，式I的化合物与PPARγ激动剂联合给药，例如罗格列酮、吡格列酮、JTT-501、GI 262570。
在本发明的一个实施方式中，式I的化合物与PPARα激动剂联合给药，例如GW 9578、GW 7647。
在本发明的一个实施方式中，式I的化合物与混合的PPARα/γ激动剂联合给药，例如GW 1536、AVE 8042、AVE 8134或AVE 0847，或如PCT/US00/11833、PCT/US00/11490或DE10142734.4中所述的。
在本发明的一个实施方式中，式I的化合物与贝特类联合给药，例如非诺贝特、氯贝特、苯扎贝特。
在本发明的一个实施方式中，式I的化合物与MTP抑制剂联合给药，例如Implitapide、BMS-201038或R-103757。
在本发明的一个实施方式中，式I的化合物与胆酸吸收抑制剂(参见，例如US 6,245,744或US 6,221,897)联合给药，例如HMR 1741。
在本发明的一个实施方式中，式I的化合物与CETP抑制剂联合给药，例如JTT-705。
在本发明的一个实施方式中，式I的化合物与聚合胆酸吸附剂联合给药，例如消胆胺和Colesevelam。
在本发明的一个实施方式中，式I的化合物与LDL-受体诱导剂(参见US 6,342,512)联合给药，例如HMR1171、HMR1586。
在本发明的一个实施方式中，式I的化合物与ACAT抑制剂联合给药，例如阿伐麦布(avasimibe)。
在本发明的一个实施方式中，式I的化合物与抗氧剂联合给药，例如OPC-14117。
在本发明的一个实施方式中，式I的化合物与脂蛋白脂酶抑制剂联合给药，例如NO-1886。
在本发明的一个实施方式中，式I的化合物与ATP-柠檬酸裂合酶抑制剂联合给药，例如SB-204990。
在本发明的一个实施方式中，式I的化合物与角鲨烯合成酶抑制剂联合给药，例如BMS-188494。
在本发明的一个实施方式中，式I的化合物与脂蛋白(a)拮抗剂联合给药，例如CI-1027或烟酸。
在本发明的一个实施方式中，式I的化合物与脂肪酶抑制剂联合给药，例如奥利司他。
在本发明的一个实施方式中，式I的化合物与胰岛素联合给药
在本发明的一个实施方式中，式I的化合物与磺酰脲联合给药，例如甲苯磺丁脲、格列本脲、格列吡嗪或格列美脲。
在本发明的一个实施方式中，式I的化合物与双胍联合给药，例如二甲双胍。
在又一个实施方式中，式I的化合物与氯茴苯酸类联合给药，例如瑞格列奈。
在另一实施方式中，式I的化合物与噻唑烷二酮类联合给药，例如曲格列酮、环格列酮、吡格列酮、罗格列酮或公开于WO 97/41097(Dr.Reddy′s Research Foundation)中的化合物，特别是5-[[4-[(3，4-二氢-3-甲基-4-氧代-2-喹唑啉基)甲氧基]-苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮。
在一个实施方式中，式I的化合物与α-糖甙酶抑制剂联合给药，例如米格列醇或阿卡波糖。
在一个实施方式中，式I的化合物与作用于β细胞的ATP依赖性钾通道的活性化合物联合给药，例如甲苯磺丁脲、格列本脲、格列吡嗪、格列美脲或瑞格列奈。
在一个实施方式中，式I的化合物与一种以上的上述化合物联合给药，例如与磺酰脲和二甲双胍、与磺酰脲和阿卡波糖、与瑞格列奈和二甲双胍、与胰岛素和磺酰脲、与胰岛素和二甲双胍、与胰岛素和曲格列酮、与胰岛素和洛伐他汀等联合。
在另一个实施方式中，式I的化合物与CART调节剂(参见“可卡因-苯丙胺调节的转录影响小鼠中的能量代谢、焦虑和胃排空”，Asakawa，A等，M.：Hormone and Metabolic Research(2001)，33(9)，554-558)、NPY-拮抗剂，例如萘-1-磺酸{4-[(4-氨基-喹唑啉-2-基氨基)-甲基]-环己基甲基}-酰胺盐酸盐(CGP71683A))、MC4-激动剂(例如1-氨基-1，2，3，4-四氢-萘-2-甲酸[2-(3a-苄基-2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氢吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-1-(4-氯-苯基)-2-氧代乙基]-酰胺；(WO 01/91752))、阿立新(Orexin)拮抗剂(例如1-(2-甲基-苯并噁唑-6-基)-3-[1，5]萘啶-4-基脲盐酸盐(SB-334867-A))、H3-激动剂(3-环己基-1-(4，4-二甲基-1，4，6，7-四氢咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基)-丙烷-1-酮草酸盐(WO00/63208))；TNF-激动剂、CRF-拮抗剂(例如[2-甲基-9-(2，4，6-三甲基苯基)-9H-1，3，9-三氮杂-芴-4-基]-二丙基胺(WO 00/66585))、CRF BP-拮抗剂(例如Urocortin)、Urocortin-激动剂、β3-激动剂(例如1-(4-氯-3-甲磺酰基甲基-苯基)-2-[2-(2，3-二甲基-1H-吲哚-6-基氧基)-乙基氨基]-乙醇盐酸盐(WO 01/83451))、MSH(黑素细胞刺激激素)激动剂、CCK-A激动剂(例如{2-[4-(4-氯-2，5-二甲氧基-苯基)-5-(2-环己基-乙基)-噻唑-2-基氨基甲酰基]-5，7-二甲基-吲哚-1-基}-乙酸三氟乙酸盐(WO 99/15525))、5-羟色胺再摄取抑制剂(例如右芬氟拉明)、混合型5-羟色胺化合物和去甲肾上腺素能化合物(例如WO 00/71549)、5HT-激动剂例如1-(3-乙基-苯并呋喃-7-基)-哌嗪草酸盐(WO 01/09111)、铃蟾肽-激动剂、甘丙肽(galanin)拮抗剂、生长激素(例如人生长激素)、生长激素释放化合物(6-苄氧基-1-(2-二异丙基氨基-乙基氨基甲酰基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁酯(WO 01/85695))、TRH-激动剂(参见例如EP 0 462 884)、解偶联蛋白2-或3-调节剂、瘦素(leptin)激动剂(参见例如Lee，Daniel W.；Leinung，Matthew C.；Rozhavskaya-Arena，Marina；Grasso，Patricia.瘦素激动剂作为治疗肥胖的潜在途径。Drugs of the Future(2001)，26(9)，873-881)、DA-激动剂(溴隐亭、Doprexin)、脂肪酶/淀粉酶抑制剂(例如WO 00/40569)、PPAR调节剂(例如WO 00/78312)、RXR调节剂或TRβ-激动剂。
在本发明的一个实施方式中，附加的活性化合物是瘦素；参见例如“瘦素在治疗应用中的前景”，Salvador，Javier；Gomez-Ambrosi，Javier；Fruhbeck，Gema，Expert Opinion on Pharmacotherapy(2001)，2(10)，1615-1622。
在一个实施方式中，附加的活性化合物是右旋苯丙胺或苯丙胺。
在一个实施方式中，附加的活性化合物是芬氟拉明或右旋芬氟拉明
在一个实施方式中，附加的活性化合物是西布曲明。
在一个实施方式中，附加的活性化合物是奥利司他
在一个实施方式中，附加的活性化合物是马吲哚或芬特明。
在一个实施方式中，式I的化合物与填量材料联合给药，优选不溶性填量材料(参见例如Carob/Caromaxe(Zunft HJ等，治疗高胆固醇血症的角豆果肉制剂，ADVANCES IN THERAPY(2001年9月-10月)，18(5)，230-6)。Caromax是由Nutrinova，Nutrition Specialties & Food IngredientsGmbH，Industriepark Hchst，65926 Frankfurt/Main提供的含角豆胶的产品)。与Caromax联用可以通过给予单一的制剂或者分别给予式I化合物和Caromax来实现。Caromax还可以以食物的形式给予，例如，在面包产品或牛奶什锦早餐条中服用
应理解，本发明的化合物与一种或多种上述化合物以及根据需要与一种或多种其它药学活性物质的各种适当联合被视为在本发明的保护范围内。
下文举出的实施例用于解释本发明而不是限定本发明。
表1：式I的实例
   Ex.  R7，R8，R9，R10  R1  R2  R3  R4  R5  R6 连接  R11  MS*
    1  4-Cl，2-F，H，H  H  H  H  H  H  H  C-2  OH  ok
    2  2-Cl，4-F，5-F，H  H  H  H  H  H  H  C-2  OH  ok
    3  2-Cl，4-F，5-F，H  H  H  3-H  4-H  5-NHCOCH3  6-H  C-2  OH  ok
    4  2-Cl，4-F，5-F，H  H  H  3-H  4-H  5-NHCOCOOH  6-H  C-2  OH  ok
    5  2-Cl，4-F，5-F，H  H  H  3-H  4-H  5-NHCOCH2COOH  6-H  C-2  OH  ok
    6  2-Cl，4-F，5-F，H  H  H  3-H  4-H  5-NHCO(CH2)2COOH  6-H  C-2  OH  ok
    7  2-Cl，4-F，5-F，H  H  H  3-H  4-COOH  5-H  6-H  C-2  OH  ok
    8  2-Cl，4-F，5-F，H  H  H  2-Cl  3-H  4-H  6-H  C-5  OH  ok
    9  4-Cl，2-F，H，H  H  H  2-Cl  3-H  4-H  6-H  C-5  OH  ok
    10  2-Cl，4-F，5-F，H  H  H  3-H  4-H  5-H  6-H  C-2  OCH3  ok
    11  2-Cl，4-F，5-F，H  H  H  3-H  4-COOCH3  5-H  6-H  C-2  OCH3  ok
    12  2-Cl，4-F，5-F，H  H  H  3-H  4-COOH  5-H  6-H  C-2  OCH3  ok
    13  2-Cl，4-F，5-F，H  H  H  H  H  H  H  C-2  N(CH3)2  ok
    14  2-Cl，4-F，5-F，H  H  H  H  H  H  H  C-2  NH2  ok
*信息“MS为Ok”理解为，测定了质谱或HPLC/MS并在该光谱中检测到了分子峰(分子质量+H+)。
式I化合物的特征在于对糖代谢的有益作用；特别是，它们降低血糖水平并适合治疗II型糖尿病。所述的化合物因此可以单独使用或者与其它降血糖活性化合物(抗糖尿病药物)联合。
式I的化合物还适合治疗糖尿病的后期损伤，例如肾病、视网膜病、神经病和心脏梗塞、心肌梗塞、外周动脉闭合疾病、血栓形成、动脉硬化、X综合征、肥胖、炎症、免疫疾病、自身免疫性疾病，例如AIDS、哮喘、骨质疏松症、癌症、牛皮癣、阿尔茨海默氏病、精神分裂症和感染性疾病。
所述化合物的活性测试如下：
糖原磷酸酶a活性试验：
通过测定无机磷酸盐的释放监测由1-磷酸葡萄糖合成糖原，从而反向测量化合物对糖原磷酸酶活性形式(GPa)的作用。所有反应一式两份地在96孔微量滴定平板中进行(Half Area Plates，Costar No.3696)，同时测定由于反应产物的形成导致的吸收度改变，测定是在下列特定波长下在Multiscan Ascent Elisa Reader(Lab Systems，芬兰)中进行的。为了反向测定GPa的酶活性，按照Enger等的常规方法测定1-磷酸葡萄糖向糖原和无机磷酸盐的转化(Engers HD，Shechosky S，Madsen NB，Can J Biochem1970 Jul；48(7)：746-754)，但进行下列改进：将人糖原磷酸酶a(例如含有0.76mg蛋白/ml(Aventis Pharma Deutschland GmbH)溶于缓冲溶液E(25mMβ-磷酸甘油，pH7.0，1mM EDTA和1mM二硫苏糖醇)，用缓冲液T(50mM Hepes，pH7.0，100mM KCl，2.5mM EDTA，2.5mM MgCl2·6H2O)稀释，并且加入5mg/ml糖原至10μg蛋白/ml的浓度。在DMSO中将试验化合物制备为10mM的溶液并用缓冲溶液T稀释至50μM。向10μl该溶液中加入10μl 37.5mM的葡萄糖(溶解于缓冲溶液T)和5mg/ml糖原，以及10μl人糖原磷酸酶a溶液(10μg蛋白/ml)和20μl 1-磷酸葡萄糖，2.5mM。通过加入10μl的缓冲溶液T(0.1％ DMSO)测定试验物质不存在时糖原磷酸酶活性的基础值。该混合物在室温下温育40分钟并用Drueckes等的常规方法测定释放的无机磷酸盐(Drueckes P，Schinzel R，Palm D，AnalBiochem 1995 Sep 1；230(1)：173-177)，但进行下列改进：将50μl含7.3mM钼酸铵、10.9mM乙酸锌、3.6％抗坏血酸、0.9％SDS的终止液加入到50μl的酶混合物中。45℃下温育60分钟后，在820nm下测定吸光度。为了测定背景吸光度，在一个独立的试验中，在加入1-磷酸葡萄糖溶液后立刻加入该终止液。该试验利用10μM浓度的试验化合物进行，从而测定试验物质对于糖原磷酸酶a的体外抑制作用。
表2：生物活性
 实施例   在10μM下的％抑制
    1     100
    2     101
    3     95
    4     95
    5     96
    6     92
    7     96
 实施例   在10μM下的％抑制
    8     96
    9     84
    10     83
    11     91
    12     104
    13     91
    14     90
由上表可以看出，式I的化合物抑制糖原磷酸酶a的活性，因此非常适合降低血糖水平。因此它们特别适合于预防和治疗II型糖尿病。
一些实施例的制备详见下文：
其余的式I化合物以类似方式获得：
实施例2：
3-{2-[3-(2-氯-4，5-二氟苯甲酰基)-脲基]-苯基}-丙烯酸
a)2-氯-4，5-二氟苯甲酰基异氰酸酯
将2-氯-4，5-二氟苯甲酰胺溶于二氯甲烷，然后加入1.5当量的草酰氯并将该混合物加热至回流16小时。然后在高真空下浓缩该反应混合物，并且不经任何进一步纯化直接用于步骤b。
b)3-{2-[3-(2-氯-4，5-二氟苯甲酰基)-脲基]-苯基}-丙烯酸
向0.41g(2.5mmol)3-(2-氨基苯基)-丙烯酸中加入步骤a的0.76g(3.5mmol)2-氯-4，5-二氟苯甲酰基异氰酸酯的6ml乙腈溶液并使该混合物在40℃下反应2小时。将该混合物冷却至室温后，抽滤出沉淀，用乙腈洗涤两次，抽干并干燥，得到0.72g(76％)所需产物。
m.p.：188.5℃，分解
按照类似于实施例2的方法由相应的氨基丙烯酸和相应的异氰酸酯制备实施例1、8、9和10。
实施例3：
3-{4-乙酰基氨基-2-[3-(2-氯-4，5-二氟苯甲酰基)-脲基]-苯基}-丙烯酸
a)3-{2-[3-(2-氯-4，5-二氟苯甲酰基)-脲基]-4-硝基苯基}-丙烯酸甲酯
将1.0g(4.5mmol)3-(2-氨基-4-硝基苯基)-丙烯酸甲酯(通过用硝酸脲在浓硫酸中硝化3-(2-氨基苯基)-丙烯酸甲酯制得)与0.98g(4.5mmol)2-氯-4，5-二氟苯甲酰基异氰酸酯(实施例2a)在6ml乙腈中反应，并将反应混合物在室温下搅拌30分钟。抽滤出沉淀，用乙醚洗涤并干燥。得到1.9g(96％)所需产物。
b)3-{4-氨基-2-[3-(2-氯-4，5-二氟苯甲酰基)-脲基]-苯基}-丙烯酸甲酯
将1.9g(4.3mmol)3-{2-[3-(2-氯-4，5-二氟苯甲酰基)-脲基]-4-硝基-苯基}-丙烯酸甲酯在100ml乙酸乙酯中加热至沸并加入4.86g(21.6mmol)SnCl2一水合物。1小时后，使该混合物冷却至室温并用10％碳酸氢钠溶液调至pH8。抽滤所得沉淀并用甲醇洗涤。有机相用H2O洗涤两次，干燥并真空浓缩。所得产物不经任何进一步纯化直接用于步骤c。
c)3-{4-乙酰基氨基-2-[3-(2-氯-4，5-二氟苯甲酰基)-脲基]-苯基}丙烯酸甲酯
将6ml N-甲基吡咯烷酮、1.11g(3.4mmol)碳酸铯和0.27g(3.4mmol)乙酰氯加入到0.70g(1.7mmol)3-{4-氨基-2-[3-(2-氯-4，5-二氟苯甲酰基)-脲基]-苯基}-丙烯酸甲酯并将该混合物在室温下搅拌30分钟。随后用H2O稀释且用乙酸乙酯萃取。有机相用H2O洗涤，干燥并浓缩，得到0.65g(85％)所需产物。
d)3-{4-乙酰基氨基-2-[3-(2-氯-4，5-二氟苯甲酰基)-脲基]-苯基}-丙烯酸
将0.65g(1.4mmol)3-{4-乙酰基氨基-2-[3-(2-氯-4，5-二氟苯甲酰基)-脲基]-苯基}-丙烯酸甲酯溶于8ml四氢呋喃中，并且加入8ml H2O和0.17g(7.2mmol)氢氧化锂。室温下15小时后，该混合物用2N盐酸调至酸性并用乙酸乙酯萃取。干燥有机相，浓缩并与乙醚一起搅拌。抽滤所得沉淀，得到77mg(13％)所需产物。
m.p.：196℃，分解
实施例7：
4-[3-(2-氯-4，5-二氟苯甲酰基)-脲基]-3-(2-甲氧基羰基-乙烯基)-苯甲酸
将0.22g(0.5mmol)4-[3-(2-氯-4，5-二氟苯甲酰基)-脲基]-3-(2-甲氧基羰基-乙烯基)-苯甲酸甲酯(实施例11c)溶于10ml的THF中，然后加入10mlH2O和0.06g(2.4mmol)氢氧化锂。2小时后，该混合物用2N盐酸调至酸性；然后用乙酸乙酯萃取并浓缩。进行制备型HPLC(柱：Waters XterraTMMS C18，5μm，30×100mm，流动相：A：H2O+0.2％三氟乙酸，B：乙腈，梯度：2.5分钟90％A/10％B至17.5分钟10％A/90％B)，得到0.02g(10％)所需产物。
m.p.：99℃
实施例11：
4-[3-(2-氯-4，5-二氟苯甲酰基)-脲基]-3-(2-甲氧基羰基-乙烯基)-苯甲酸甲酯
a)4-氨基-3-碘苯甲酸甲酯
将10.4g(68.8mmol)4-氨基苯甲酸甲酯溶于100ml乙酸并加入11.17g(68.8mmol)一氯化碘的100ml乙酸溶液。在此过程中，反应温度升至30℃。室温下1小时后，将混合物倾入10％碳酸氢钠溶液中；干燥有机相并浓缩。得到14g(73％)所需产物。
b)4-氨基-3-(2-甲氧基羰基-乙烯基)-苯甲酸甲酯
在氩气氛中，于120℃和140瓦的微波中将0.5g(1.8mmol)4-氨基-3-碘苯甲酸甲酯、1.1当量丙烯酸甲酯、2.5当量碳酸铯、1当量(nBu)4NHSO4、0.1当量三苯基膦、0.1当量乙酸钯、2ml乙腈和2ml H2O加热5分钟。向该反应混合物中加入乙酸乙酯并用H2O洗涤，干燥并浓缩。得到0.3g(71％)所需产物，其不经任何进一步纯化直接在步骤c中反应。
c)4-[3-(2-氯-4，5-二氟苯甲酰基)-脲基]-3-(2-甲氧基羰基-乙烯基)-苯甲酸甲酯
4-[3-(2-氯-4，5-二氟苯甲酰基)-脲基]-3-(2-甲氧基羰基-乙烯基)-苯甲酸甲酯以类似于实施例3a的方式由4-氨基-3-(2-甲氧基羰基-乙烯基)-苯甲酸甲酯和2-氯-4，5-二氟苯甲酰基异氰酸酯制得。
mp.：183℃
实施例12：
a)4-氨基-3-碘苯甲酸
向6.0g(21.7mmol)4-氨基-3-碘苯甲酸甲酯中加入存在于100ml甲醇和100ml H2O中的1.73g(43.3mmol)氢氧化钠，并且将该混合物在室温下搅拌16小时。用2N盐酸调至pH9并用乙酸乙酯萃取。干燥有机相并浓缩。得到5.1g(89％)所需产物。
b)4-氨基-3-(2-甲氧基羰基乙烯基)-苯甲酸
在氩气氛中，于120℃和140瓦的微波中将0.5g(1.9mmol)4-氨基-3-碘苯甲酸、0.18g(2.1mmol)丙烯酸甲酯、1.54g(4.8mmol)碳酸铯、0.64g(1.9mmol)(nBu)4NHSO4、0.05g(0.2mmol)三苯基膦和0.04g(0.2mmol)乙酸钯、1.5ml乙腈和1.5ml H2O加热5分钟。向该反应混合物中加入乙酸乙酯并用H2O洗涤，干燥并浓缩。粗产物不经任何进一步纯化直接在步骤c中反应。
c)4-[3-(2-氯-4，5-二氟苯甲酰基)-脲基]-3-(2-甲氧基羰基乙烯基)-苯甲酸
将4-氨基-3-(2-甲氧基羰基乙烯基)-苯甲酸以类似于实施例2b的方式与2-氯4，5-二氟苯甲酰基异氰酸酯反应得到所需产物。
m.p.：216℃。

Claims (10)

1.式I化合物及其生理耐受的盐：
其中
R7、R8、R9和R10彼此独立地是H、F、Cl、Br、OH、NO2、CN、O-(C1-C6)-烷基、O-(C2-C6)-链烯基、O-(C2-C6)-链炔基、O-SO2-(C1-C4)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C2-C6)-链炔基，其中烷基、链烯基和链炔基可以被F、Cl或Br取代一次以上；
R1和R2彼此独立地是H、(C1-C6)-烷基，其中烷基可以被OH、O-(C1-C4)-烷基、NH2、NH(C1-C4)-烷基或N[(C1-C6)-烷基]2、O-(C1-C6)-烷基、CO-(C1-C6)-烷基、COO-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-亚烷基-COOH或(C1-C6)-亚烷基-COO-(C1-C6)-烷基取代；
R3、R4、R5和R6彼此独立地是H、F、Cl、Br、NO2、CN、O-R12、S-R12、COOR12、N(R13)(R14)、N(R13)COR15、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C2-C6)-链炔基、(C3-C7)-环烷基或(C3-C7)-环烷基-(C1-C4)-亚烷基，其中烷基、环烷基、亚烷基、链烯基和链炔基可以被F、Cl、Br、OR12、COOR12或N(R16)(R17)取代一次以上；
R11是OR12或N(R18)(R19)；
R12是H、(C1-C8)-烷基、(C2-C8)-链烯基、(C2-C8)-链炔基，其中烷基、链烯基和链炔基可以被F、Cl、Br、OH或O-(C1-C4)-烷基取代一次以上；
R13和R14彼此独立地是H、(C1-C8)-烷基、(C2-C8)-链烯基、(C2-C8)-链炔基、(C3-C7)-环烷基、(C3-C7)-环烷基-(C1-C4)-亚烷基、COO-(C1-C4)-烷基、COO-(C2-C4)-链烯基、苯基或SO2-苯基，其中该苯基环可以被F、Cl、CN、OH、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基、CF3、OCF3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基或CONH2取代至多两次；
或基团R13和R14与其相连的氮原子一起构成3-7元饱和杂环，其可以含有至多2个选自N、O或S的其它杂原子，其中该杂环可以被F、Cl、Br、OH、氧代、N(R20)(R21)或(C1-C4)-烷基取代至多三次；
R16和R17彼此独立地是H、(C1-C8)-烷基、(C2-C8)-链烯基、(C2-C8)-链炔基、(C3-C7)-环烷基、(C3-C7)-环烷基-(C1-C4)-亚烷基、COO-(C1-C4)-烷基、COO-(C2-C4)-链烯基、苯基或SO2-苯基，其中该苯基环可以被F、Cl、CN、OH、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基、CF3、OCF3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基或CONH2取代至多两次；
或基团R16和R17与其相连的氮原子一起构成3-7元饱和杂环，其可以含有至多2个选自N、O或S的其它杂原子，其中该杂环可以被F、Cl、Br、OH、氧代、N(R20)(R21)或(C1-C4)-烷基取代至多三次；
R18、R19彼此独立地是H、(C1-C8)-烷基、(C2-C8)-链烯基、(C2-C8)-链炔基、(C3-C7)-环烷基、(C3-C7)-环烷基-(C1-C4)-亚烷基、COO-(C1-C4)-烷基、COO-(C2-C4)-链烯基、苯基或SO2-苯基，其中该苯基环可以被F、Cl、CN、OH、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基、CF3、OCF3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基或CONH2取代至多两次；
或基团R18和R19与其相连的氮原子一起构成3-7元饱和杂环，其可以含有至多2个选自N、O或S的其它杂原子，其中该杂环可以被F、Cl、Br、OH、氧代、N(R20)(R21)或(C1-C4)-烷基取代至多三次；
R22和R23彼此独立地是H、(C1-C8)-烷基、(C2-C8)-链烯基、(C2-C8)-链炔基、(C3-C7)-环烷基、(C3-C7)-环烷基-(C1-C4)-亚烷基、COO-(C1-C4)-烷基、COO-(C2-C4)-链烯基、苯基或SO2-苯基，其中该苯基环可以被F、Cl、CN、OH、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基、CF3、OCF3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基或CONH2取代至多两次；
或基团R22和R23与其相连的氮原子一起构成3-7元饱和杂环，其可以含有至多2个选自N、O或S的其它杂原子，其中该杂环可以被F、Cl、Br、OH、氧代、N(R20)(R21)或(C1-C4)-烷基取代至多三次；
R15是(C1-C8)-烷基、(C2-C8)-链烯基、(C2-C8)-链炔基、(C3-C7)-环烷基、(C3-C7)-环烷基-(C1-C4)-亚烷基，其中的烷基、环烷基、亚烷基、链烯基和链炔基可以被F、NH2、NH(C1-C4)-烷基、N[(C1-C4)-烷基]2、OH、O-(C1-C4)-烷基、O-(C2-C4)-链烯基或O-CO-(C1-C4)-烷基取代一次以上、COOR12、CON(R13)(R14)、杂芳基、(C6-C10)-芳基或(C6-C10)-芳基-(C1-C4)-亚烷基，其中的杂芳基和芳基可以被O-(C1-C4)-烷基、F或Cl取代，所述的烷基又可以被F取代一次以上；
R20和R21彼此独立地是H、(C1-C8)-烷基、(C2-C8)-链烯基、(C2-C8)-链炔基、(C3-C7)-环烷基、(C3-C7)-环烷基-(C1-C4)-亚烷基、COO-(C1-C4)-烷基、COO-(C2-C4)-链烯基、苯基或SO2-苯基，其中该苯基环可以被F、Cl、CN、OH、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基、CF3、OCF3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基或CONH2取代至多两次。
2.权利要求1的式I的化合物及其生理耐受的盐，其中
R7、R8、R9和R10彼此独立地是H、F、Cl、Br、OH、NO2、CN、O-(C1-C6)-烷基、O-(C2-C6)-链烯基、O-(C2-C6)-链炔基、O-SO2-(C1-C4)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C2-C6)-链炔基，其中烷基、链烯基和链炔基可以被F、Cl或Br取代一次以上；
R1和R2是H；
R3、R4、R5和R6彼此独立地是H、F、Cl、Br、NO2、CN、O-R12、S-R12、COOR12、N(R13)(R14)、N(R13)COR15、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C2-C6)-链炔基、(C3-C7)-环烷基或(C3-C7)-环烷基-(C1-C4)-亚烷基，其中烷基、环烷基、亚烷基、链烯基和链炔基可以被F、Cl、Br、OR12、COOR12或N(R16)(R17)取代一次以上；
R11是OR12或N(R18)(R19)；
R12是H、(C1-C8)-烷基、(C2-C8)-链烯基、(C2-C8)-链炔基，其中烷基、链烯基和链炔基可以被F、Cl、Br、OH或O-(C1-C4)-烷基取代一次以上；
R13和R14彼此独立地是H、(C1-C8)-烷基、(C2-C8)-链烯基、(C2-C8)-链炔基、(C3-C7)-环烷基、(C3-C7)-环烷基-(C1-C4)-亚烷基、COO-(C1-C4)-烷基、COO-(C2-C4)-链烯基、苯基或SO2-苯基，其中该苯基环可以被F、Cl、CN、OH、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基、CF3、OCF3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基或CONH2取代至多两次；
或基团R13和R14与其相连的氮原子一起构成3-7元饱和杂环，其可以含有至多2个选自N、O或S的其它杂原子，其中该杂环可以被F、Cl、Br、OH、氧代、N(R20)(R21)或(C1-C4)-烷基取代至多三次；
R16和R17彼此独立地是H、(C1-C8)-烷基、(C2-C8)-链烯基、(C2-C8)-链炔基、(C3-C7)-环烷基、(C3-C7)-环烷基-(C1-C4)-亚烷基、COO-(C1-C4)-烷基、COO-(C2-C4)-链烯基、苯基或SO2-苯基，其中该苯基环可以被F、Cl、CN、OH、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基、CF3、OCF3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基或CONH2取代至多两次；
或基团R16和R17与其相连的氮原子一起构成3-7元饱和杂环，其可以含有至多2个选自N、O或S的其它杂原子，其中该杂环可以被F、Cl、Br、OH、氧代、N(R20)(R21)或(C1-C4)-烷基取代至多三次；
R18和R19彼此独立地是H、(C1-C8)-烷基、(C2-C8)-链烯基、(C2-C8)-链炔基、(C3-C7)-环烷基、(C3-C7)-环烷基-(C1-C4)-亚烷基、COO-(C1-C4)-烷基、COO-(C2-C4)-链烯基、苯基或SO2-苯基，其中该苯基环可以被F、Cl、CN、OH、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基、CF3、OCF3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基或CONH2取代至多两次；
或基团R18和R19与其相连的氮原子一起构成3-7元饱和杂环，其可以含有至多2个选自N、O或S的其它杂原子，其中该杂环可以被F、Cl、Br、OH、氧代、N(R20)(R21)或(C1-C4)-烷基取代至多三次；
R22和R23彼此独立地是H、(C1-C8)-烷基、(C2-C8)-链烯基、(C2-C8)-链炔基、(C3-C7)-环烷基、(C3-C7)-环烷基-(C1-C4)-亚烷基、COO-(C1-C4)-烷基、COO-(C2-C4)-链烯基、苯基或SO2-苯基，其中该苯基环可以被F、Cl、CN、OH、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基、CF3、OCF3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基或CONH2取代至多两次；
或基团R22和R23与其相连的氮原子一起构成3-7元饱和杂环，其可以含有至多2个选自N、O或S的其它杂原子，其中该杂环可以被F、Cl、Br、OH、氧代、N(R20)(R21)或(C1-C4)-烷基取代至多三次；
R15是(C1-C8)-烷基、(C2-C8)-链烯基、(C2-C8)-链炔基、(C3-C7)-环烷基、(C3-C7)-环烷基-(C1-C4)-亚烷基，其中的烷基、环烷基、亚烷基、链烯基和链炔基可以被F、NH2、NH(C1-C4)-烷基、N[(C1-C4)-烷基]2、OH、O-(C1-C4)-烷基、O-(C2-C4)-链烯基或O-CO-(C1-C4)-烷基取代一次以上、COOR12、CON(R13)(R14)、杂芳基、(C6-C10)-芳基或(C6-C10)-芳基-(C1-C4)-亚烷基，其中的杂芳基和芳基可以被O-(C1-C4)-烷基、F或Cl取代，所述的烷基又可以被F取代一次以上；
R20和R21彼此独立地是H、(C1-C8)-烷基、(C2-C8)-链烯基、(C2-C8)-链炔基、(C3-C7)-环烷基、(C3-C7)-环烷基-(C1-C4)-亚烷基、COO-(C1-C4)-烷基、COO-(C2-C4)-链烯基、苯基或SO2-苯基，其中该苯基环可以被F、Cl、CN、OH、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基、CF3、OCF3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基或CONH2取代至多两次。
3.权利要求1或2的式I化合物及其生理耐受的盐，其中：
R7、R8、R9和R10彼此独立地是H、F或Cl；
R1、R2和R6是H；
R3、R4、R5和R6彼此独立地是H、Cl、COOH、COO-(C1-C4)-烷基或NHCOR15；
R11是OR12、N(R18)(R19)；
R12是H或(C1-C4)-烷基；
R18和R19是H或(C1-C4)-烷基；
R15是(C1-C4)-烷基，其中该烷基可以被COOH取代、或是COOH。
4.一种药物，其含有一种或多种权利要求1-3中的一项或多项所述的化合物。
5.一种药物，其含有一种或多种权利要求1-3中的一项或多项所述的化合物和一种或多种降血糖活性化合物。
6.权利要求1-3中的一项或多项所述的化合物在制备用于治疗II型糖尿病的药物中的用途。
7.权利要求1-3中的一项或多项所述的化合物在制备用于降低血糖的药物中的用途。
8.权利要求1-3中的一项或多项所述的化合物与至少一种其它降血糖活性化合物联合在制备用于治疗II型糖尿病的药物中的用途。
9.权利要求1-3中的一项或多项所述的化合物与至少一种其它降血糖活性化合物联合在制备用于降血糖的药物中的用途。
10.一种制备含有一种或多种权利要求1-3中的一项或多项所述的化合物的药物的方法，其包括将活性化合物与药学适宜的赋形剂混合并使该混合物成为适合给药的形式。
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