JP2006502206A

JP2006502206A - カルボキシアルコキシ置換アシル−カルボキシフェニル尿素誘導体、その製造方法、および医薬品としてのその使用

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Publication number: JP2006502206A
Application number: JP2004542363A
Authority: JP
Inventors: エリーザベト・デフォサ; ディーター・カーデライト; トーマス・クラブンデ; ハンス−イェルク・ブルガー; アンドレーアス・ヘルリング; カール・ウルリヒ・ヴェント; エーリヒ・フォン・レーデルン; カール・シェーナフィンガー; アールフォンス・エンゼン
Original assignee: サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング
Priority date: 2002-10-04
Filing date: 2003-09-22
Publication date: 2006-01-19
Anticipated expiration: 2023-09-22
Also published as: AU2003273913A1; ATE479653T1; CA2500763A1; WO2004033416A2; EP1556339A2; BR0314861A; JP4355290B2; MXPA05003320A; EP1556339B1; DE10246434A1; DE50313047D1; WO2004033416A3; DE10246434B4

Abstract

本発明は、化学式（Ｉ）の、その置換基が明細書中で定義されている、カルボキシアルコキシ置換アシル−カルボキシフェニル尿素誘導体、およびその生理学的に受容できる塩、およびその生理学的に機能的な誘導体に関している。本発明はまた、例えば２型糖尿病の治療に使用できる、該化合物の製造方法に関している。
【化１】

Description

本発明は、カルボキシアルコキシ置換アシル−カルボキシフェニル尿素誘導体、およびその生理学的に受容できる塩、およびその生理学的に機能的な誘導体に関している。

アシルフェニル尿素誘導体は、既に公知文献（EP 0 193 249およびWO01/94300）に、抗がん剤および抗糖尿病剤として記載されている。

本発明は、治療上利用可能な血糖降下作用を示す化合物を提供するという目的に基礎をおいている。この目的は、特にWO 01/94300の化合物と比較して、改善された効果を有している化合物を提供することである。

そのために、本発明は化学式（Ｉ）の化合物、

式中、
Ｒ１は、Ｈ、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、（Ｃ₀−Ｃ₆）−アルキルフェニルであって、ここで該フェニル環は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＨ、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、ＣＦ₃、ＯＣＦ₃、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、またはＣＯＮＨ₂で、二回まで置換されてもよく；
Ｒ２は、Ｈ、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、ＣＯ−（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、ＣＯＯ−（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、（Ｃ₀−Ｃ₆）−アルキレン−ＣＯＯＨ；
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ₃、ＮＯ₂、ＣＮ、ＯＣＦ₃、Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル；
ｎは、１、２、３、４、５、６、７、８；
および、その生理学的に受容できる塩、
に関する。

好ましいのは、化学式（Ｉ）の化合物で、式中、
Ｒ１は、Ｈ、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル；
Ｒ２は、Ｈ、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、ＣＯ−（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、ＣＯＯ−（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、（Ｃ₀−Ｃ₆）−アルキレン−ＣＯＯＨ；
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ₃、ＮＯ₂、ＣＮ、ＯＣＦ₃、Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル；
ｎは、１、２、３、４、５、６、７、８；
および、その生理学的に受容できる塩である。

特に好ましいのは、化学式（Ｉ）の化合物で、式中、
Ｒ１は、Ｈ、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル；
Ｒ２は、Ｈ、ＣＯＯ−（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、−ＣＯＯＨ；
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ；
ｎは、１、２、３、４；
および、その生理学的に受容できる塩である。

本発明は、化学式（Ｉ）の化合物のラセミ体、ラセミ体混合物、および純粋なエナンチオマー、ならびに、それらのジアステレオマーおよびその混合物の形態である化合物に関する。

置換基Ｒ１、Ｒ２およびＲ３のアルキル基は、直鎖状および分枝鎖状のどちらでもよい。

製薬学的に受容できる塩は、その出発または基礎化合物より、水中での溶解性が高いために、特に医療の用途には適している。そうした塩は、製薬学的に受容できる陰イオンまたは陽イオンを有していなければならない。本発明の化合物の、適切な製薬学的に受容できる酸付加塩は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸および硫酸のような無機酸の塩、ならびに、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グリコール酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、コハク酸、ｐ−トルエンスルホン酸、および酒石酸のような有機酸の塩である。適切な製薬学的に受容できる塩基塩は、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（ナトリウムおよびカリウム塩のような）、アルカリ土類金属塩（マグネシウムおよびカルシウム塩のような）、およびトロメタモール（２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−１，３−プロパンジオール）、ジエタノールアミン、リシン、またはエチレンジアミンである。

製薬学的に受容できない陰イオンの塩、例えばトリフルオロアセテートもまた、製薬学的に受容できる塩の製造または精製のための有用な中間体として、および／または、非治療目的、例えばインビトロでの適用に使用するために、本発明の範囲に属している。

ここで用いられている「生理学的に機能的な誘導体」という用語は、本発明の化学式（Ｉ）の化合物の生理学的に受容でき、ヒトのような哺乳類に投与した時に、化学式（Ｉ）の化合物またはその活性代謝物を生成できる（直接または間接に）、例えばエステルのような、いかなる誘導体をも表わす。

生理学的に機能的な誘導体には、本発明の化合物のプロドラッグも含まれ、例えば、H.
Okada 等、Chem. Pharm. Bull. 1994年、42巻、57-61頁、に記載されている。そうしたプロドラッグは、体内（in vivo）で本発明の化合物に代謝される。そうしたプロドラッグはそれ自体活性があってもまたはなくてもよい。

本発明の化合物は、例えば無晶形および結晶性多形のような、種々の多形で存在できる。本発明の化合物の全ての多形は、本発明の範囲に属し、本発明のさらなる態様である。

ここで用いられる全ての「化学式（Ｉ）の化合物」という言及は、上記の化学式（Ｉ）の化合物、およびそれらの塩、溶媒和物、ならびに、ここで記載されているような生理学的に機能的な誘導体に関している。

化学式（Ｉ）の化合物は、他の活性成分と組み合わせて投与することもできる。

所望の生物学的な効果を達成するために必要な化学式（Ｉ）の化合物の用量は、多くの因子、例えば、選択された特定化合物、使用目的、投与形態および患者の臨床的症状に依存している。一日投与量は、一般に１日・体重ｋｇ当たり０．３ｍｇから１００ｍｇ（典型的には３ｍｇから５０ｍｇ）であり、例えば、３〜１０ｍｇ／ｋｇ／日である。静脈内投与量は、例えば０．３ｍｇから１．０ｍｇ／ｋｇの範囲であり、輸液としてｋｇ・１分当たり１０ｎｇ〜１００ｎｇで適切に投与することもできる。そうした目的のための適切な輸液溶液は、例えば、１ミリリットル当たり０．１ｎｇ〜１０ｍｇ、典型的には１ｎｇ〜１０ｍｇを含むことができる。単回投与量は、例えば、１ｍｇ〜１０ｇの活性成分を含むことができる。それゆえに、注射用アンプルは、例えば、１ｍｇ〜１００ｍｇを含むことができ、単回投与用製剤は、例えばカプセル剤または錠剤として、経口的に投与でき、例えば、１．０ｍｇ〜１０００ｍｇ、典型的には１０ｍｇ〜６００ｍｇを含むことができる。上記の症状の治療のために、化学式（Ｉ）の化合物は、化合物それ自体で使用することができるが、好ましくは受容できる担体との医薬組成物の形態で使用される。該担体は、もちろん、該組成物の他の成分と適合可能で、患者の健康状態に害がないという意味で受容可能でなければならない。該担体は、固体または液体またはその両方であり、そして好ましくは単一用量の、０．０５質量％〜９５質量％の活性成分を含むことができる、例えば錠剤として、製剤化される。化学式（Ｉ）の他の化合物を含む、他の薬学的に活性のある成分を、同様に含むことができる。本発明の医薬組成物は、実質的に該成分と薬理学的に受容できる担体および／または賦形剤とを混合することから成る、既知の製薬学的方法の１つにより製造することができる。

本発明の医薬組成物は、経口、直腸内、局所、経口腔（peroral）（例えば舌下）、および、非経口（例えば皮下、筋肉内、皮内、または静脈内）の投与、に適しており、ただし最も適切な投与方法は、それぞれの個別の場合の治療すべき症状の性質および重篤度、ならびに、それぞれの場合で用いられる化学式（Ｉ）の化合物の性質、に依存している。被覆剤形および遅延放出型被覆剤形も、また、本発明の範囲に属している。好ましいのは酸−および胃液−耐性の剤形である。胃液に耐性のある適切な被覆には、セルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ならびに、メタクリル酸およびメチルメタクリレートの陰イオン性重合体があげられる。

適切な経口投与用の医薬組成物は、一定量の化学式（Ｉ）の化合物をそれぞれが含んでいる、例えばカプセル剤、ウェーハー剤（wafers）、サッカブル・タブレット（suckable
tablets）、もしくは錠剤のような、個別単位の形態；粉剤もしくは顆粒剤；水性もしくは非水性の溶液もしくは懸濁液；または、水中油もしくは油中水の乳濁液が挙げられる。既に述べたように、そうした組成物は、活性物質と担体（１個またはそれ以上の追加の成分から成ることができる）を接触させる工程を含む、あらゆる適切な製薬学的方法で製造することができる。該組成物は、一般に、活性成分と液体および／または微細に分割した固体担体を均等および均質に混合し、その後、必要に応じて生成物を成型することにより製造される。そうして、例えば、錠剤は、場合によっては１個またはそれ以上の追加の成分と共に、化合物の粉末または顆粒を圧縮し成型することにより製造できる。圧縮型
錠剤は、粉末および顆粒のような自由流動形態で、場合によっては、結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤および／または１個またはそれ以上の界面活性剤／分散剤と混合して、適切な機械で錠剤化することによって製造することができる。成型錠剤は、粉体状で不活性の液体希釈剤で湿潤化された化合物を、適切な機械で成型して製造できる。

経口腔（舌下）投与に適切な医薬組成物は、化学式（Ｉ）の化合物および矯味矯臭剤（通常、スクロースおよびアラビアゴムまたはトラガカント）を含むサッカブル・タブレット、ならびに、ゼラチンおよびグリセロールまたはスクロースおよびアラビアゴムのような不活性基剤の中に化合物を含んでいるトローチ剤（pastilles）を含む。

非経口投与に適した医薬組成物は、好ましくは意図する受容者の血液と等張である、化学式（Ｉ）の化合物の、好ましくは滅菌性水性調製物を含んでいる。これらの調製物は、好ましくは静脈内注射で投与されるが、投与は、皮下、筋肉内または皮内注射で行われてもよい。これらの調製物は、好ましくは、化合物と水とを混合し、得られた溶液を滅菌し血液と等張にすることによって製造することができる。本発明の注射可能な組成物は、一般に、０．１〜５質量％の活性成分を含んでいる。

直腸内投与に適した医薬組成物は、好ましくは単一用量の坐薬の形態である。これらは、化学式（Ｉ）の化合物と１個またはそれ以上の、例えばカカオバターのような慣用の固体担体と混合し、ついで得られた混合物を成型することにより製造できる。

皮膚上の局所投与に適した医薬組成物は、好ましくは、軟膏、クリーム、ローション、ペースト、スプレー、エアゾールまたはオイルの形態である。使用できる担体は、ワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール、アルコールおよび２個またはそれ以上のそうした物質を組み合わせたものである。活性成分は、通常、該組成物中に、組成物の０．１〜１５質量％、例えば０．５〜２質量％の濃度で含まれている。

経皮投与もまた可能である。経皮的使用に適した医薬組成物は、患者の表皮と長時間に渡って密着するために適した単一のプラスターの形状であっていい。そうしたプラスター剤は、場合によっては、接着剤の中に溶解および／または拡散された、または、重合体の中に拡散された、緩衝化水性溶液中の活性成分を適切に含んでいる。適切な活性成分の濃度は、約１％〜３５％、好ましくは約３％〜１５％である。とりわけ可能性があるのはエレクトロトランスポートまたは、Pharmaceutical Research, 2巻 (6号) : 318頁 (1986年) に記載されたようなイオントフォレシス（iontophoresis）により放出される活性成分のためのものである。

さらに、組合せ製品に適した活性成分は；ローテ・リステ（Rote Liste）の第１２章に記載された全ての抗糖尿病剤である。これらの薬剤は、効果の相乗的な改良のために、本発明の化学式（Ｉ）の化合物と組み合わせることができる。活性成分の組合せ製剤の投与は、患者への活性成分の分離式投与、または、一つの医薬剤形の中に複数の活性成分を含んでいる組合せ製品の形態の、いずれの方法でも行うことができる。以下に記載した活性成分の多くのものは、米国薬局方の米国一般名および国際薬物名辞書（USP Dictionary of USAN and International Drug Names）、US Pharmacopeia、Rockville 2001に開示されている。

抗糖尿病剤には、インスリンおよびランタス^(R)（www. lantus. Comを参照）または即効性インスリンであるＨＭＲ１９６４（US 6,221,633を参照）のようなインスリン誘導体、例えばNovo Nordisk A/SのWO 98/08871に記載されているＧＬＰ−１誘導体、ならびに、経口的に有効な血糖効果を有する活性成分が挙げられる。該経口的に有効な血糖効果を有する活性成分には、好ましくは、スルホニル尿素、ビグアニド、メグリチニド、オキサジアゾリジンジオン、チアゾリジンジオン、グルコシダーゼ阻害剤、グルカゴン拮抗剤、ＧＬＰ−１作用剤、例えばNovo Nordisk A/SのWO 97/26265およびWO 99/03861で開示されたようなカリウムチャンネルオプナー、インスリンセンシタイザー、糖新生および／またはグリコーゲン分解の促進に関与する肝酵素の阻害剤、グルコース取り込みの調節剤、抗高脂血作用を有する成分および抗脂血作用を有する成分のような脂質代謝を変換する化合物、食餌摂取を減少させる化合物、ＰＰＡＲおよびＰＸＲ作用剤、ならびに、ベータ細胞のＡＴＰ−依存性カリウムチャンネルに作用する活性成分、が含まれる。

本発明の一つの実施態様では、化学式（Ｉ）の化合物は、シンバスタチン、フルバスタチン、プラバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、ロスバスタチンのようなＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤と組み合わせて投与される。

本発明の一つの実施態様では、化学式（Ｉ）の化合物は、例えばエゼチミベ、チクエシド、パマクエシドのようなコレステロール吸収阻害剤と組み合わせて投与される。

本発明の一つの実施態様では、化学式（Ｉ）の化合物は、例えばロシグリタゾン、ピオグリタゾン、ＪＴＴ−５０１、ＧＩ２６２５７０のようなＰＰＡＲガンマ作用剤と組み合わせて投与される。

本発明の一つの実施態様では、化学式（Ｉ）の化合物は、例えばＧＷ９５７８、ＧＷ７６４７のようなＰＰＡＲアルファ作用剤と組み合わせて投与される。

本発明の一つの実施態様では、化学式（Ｉ）の化合物は、例えばＧＷ１５３６、ＡＶＥ８０４２、ＡＶＥ８１３４、ＡＶＥ０８４７、またはPCT/US00/11833、PCT/US00/11490、
DE10142734.4に記載されているような、ＰＰＡＲアルファ／ガンマ作用剤と組み合わせて投与される。

本発明の一つの実施態様では、化学式（Ｉ）の化合物は、例えばフェノフィブレート、クロフィブレート、ベザフィブレートのようなフィブレートと組み合わせて投与される。

本発明の一つの実施態様では、化学式（Ｉ）の化合物は、例えばイムプリタピド、ＢＭＳ−２０１０３８、Ｒ−１０３７５７のようなＭＴＰ阻害剤と組み合わせて投与される。

本発明の一つの実施態様では、化学式（Ｉ）の化合物は、例えばＨＭＲ１７４１のような胆汁酸吸収阻害剤（例えば、US 6,245,744 またはUS 6,221,897を参照する）と組み合わせて投与される。

本発明の一つの実施態様では、化学式（Ｉ）の化合物は、例えばＪＴＴ−７０５のようなＣＥＴＰ阻害剤と組み合わせて投与される。

本発明の一つの実施態様では、化学式（Ｉ）の化合物は、例えばコレスチラミン、コレセベラムのような重合体胆汁酸吸着剤と組み合わせて投与される。

本発明の一つの実施態様では、化学式（Ｉ）の化合物は、例えばＨＭＲ１１７１、ＨＭＲ１５８６のようなＬＤＬ受容体誘導剤（US 6,342,512参照）と組み合わせて投与される。

本発明の一つの実施態様では、化学式（Ｉ）の化合物は、例えばアバシミベのようなＡＣＡＴ阻害剤と組み合わせて投与される。

本発明の一つの実施態様では、化学式（Ｉ）の化合物は、例えばＯＰＣ−１４１１７のような抗酸化剤と組み合わせて投与される。

本発明の一つの実施態様では、化学式（Ｉ）の化合物は、例えばＮＯ−１８８６のようなリポプロテインリパーゼ阻害剤と組み合わせて投与される。

本発明の一つの実施態様では、化学式（Ｉ）の化合物は、例えばＳＢ−２０４９９０のようなＡＴＰ−シトレートリアーゼ阻害剤と組み合わせて投与される。

本発明の一つの実施態様では、化学式（Ｉ）の化合物は、例えばＢＭＳ−１８８４９４のようなスクアレン合成酵素阻害剤と組み合わせて投与される。

本発明の一つの実施態様では、化学式（Ｉ）の化合物は、例えばＣＩ−１０２７またはニコチン酸のようなリポプロテイン（ａ）拮抗剤と組み合わせて投与される。

本発明の一つの実施態様では、化学式（Ｉ）の化合物は、例えばオルリスタットのようなリパーゼ阻害剤と組み合わせて投与される。

本発明の一つの実施態様では、化学式（Ｉ）の化合物は、インスリンと組み合わせて投与される。

本発明の一つの実施態様では、化学式（Ｉ）の化合物は、例えばトルブタミド、グリベンクラミド、グリピジドまたはグリメピリドのようなスルホニル尿素と組み合わせて投与される。

本発明の一つの実施態様では、化学式（Ｉ）の化合物は、例えばメトホルミンのようなビグアニドと組み合わせて投与される。

本発明の一つのさらなる実施態様では、化学式（Ｉ）の化合物は、例えばレパグリニドのようなメグリチニドと組み合わせて投与される。

本発明の一つの実施態様では、化学式（Ｉ）の化合物は、例えばトログリタゾン、シグリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、または、Dr. Reddy's Research FoundationのWO97/41097に記載された化合物、特に、５−〔〔４−〔（３，４−ジヒドロ−３−メチル−４−オキソ−２−キナゾリニルメトキシ）フェニル〕メチル〕−２，４−チアゾリジンジオンのような、チアゾリジンジオンと組み合わせて投与される。

本発明の一つの実施態様では、化学式（Ｉ）の化合物は、例えばミグリトールまたはアカルボースのようなα−グルコシダーゼ阻害剤と組み合わせて投与される。

本発明の一つの実施態様では、化学式（Ｉ）の化合物は、例えばトルブタミド、グリベンクラミド、グリピジド、グリメピリドまたはレパグリニドのようなβ細胞のＡＴＰ−依存性カリウムチャンネルに作用する活性成分と組み合わせて投与される。

本発明の一つの実施態様では、化学式（Ｉ）の化合物は、１個以上の上記の化合物と組み合わせて、例えば、スルホニル尿素とメトホルミン、スルホニル尿素とアカルボース、レパグリニドとメトホルミン、インスリンとスルホニル尿素、インスリンとメトホルミン、インスリンとトログリタゾン、インスリンとロバスタチン等の組み合わせと共に投与される。

本発明の一つのさらなる実施態様では、化学式（Ｉ）の化合物は、ＣＡＲＴ調節剤（“Cocaine-amphetamine-regulated transcript influences energy metabolism, anxiety and gastric emptying in mice" Asakawa, A, 等、：Hormone and Metabolic Research (2001年), 33巻 (9号), 554-558頁、を参照）、ＮＰＹ拮抗剤（例えば、ナフタレン−１−スルホン酸｛４−〔（４−アミノキナゾリン−２−イルアミノ）メチル〕シクロヘキシルメチル｝アミド塩酸（ＣＧＰ７１６８３Ａ））、ＭＣ４作用剤（例えば、１−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸〔２−（３ａ−ベンジル−２−メチル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロピラゾロ〔４，３−ｃ〕ピリジン−５−イル）−１−（４−クロロフェニル）−２−オキソエチル〕−アミド；（WO01/91752））、オレキシン拮抗剤（例えば、１−（２−メチルベンゾキサゾール−６−イル）−３−〔１，５〕ナフチリジン−４−イル尿素塩酸（SB-334867-A））、Ｈ３作用剤（３−シクロヘキシル−１−（４，４−ジメチル−１，４，６，７−テトラヒドロイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−５−イル）プロパン−１−オン・オキザル酸塩（WO00/63208））；ＴＮＦ作用剤、ＣＲＦ拮抗剤（例えば、〔２−メチル−９−（２，４，６−トリメチルフェニル）−９Ｈ−１，３，９−トリアザフルオレン−４−イル〕ジプロピルアミン（WO00/66585））、ＣＲＦＢＰ拮抗剤（例えば、ウロコルチン）、ウロコルチン作用剤、β３作用剤（例えば、１−（４−クロロ−３−メタンスルホニルメチルフェニル）−２−〔２−（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−６−イルオキシ）エチルアミノ〕−エタノール塩酸（WO01/83451））、ＭＳＨ（メラノサイト−刺激ホルモン）作用剤、ＣＣＫ−Ａ作用剤（例えば、｛２−〔４−（４−クロロ−２，５−ジメトキシフェニル）−５−（２−シクロヘキシルエチル）チアゾール−２−イルカルバモイル〕−５，７−ジメチルインドール−１−イル｝酢酸・トリフルオロ酢酸塩（WO99/15525））、セロトニン再取込阻害剤（例えば、デキシフェンフルラミン）、混合型セロトニン作動性およびノルアドレナリン作動性化合物（例えば、WO00/71549）、５ＨＴ作用剤（例えば、１−（３−エチルベンゾフラン−７−イル）ピペラジン・オキサル酸塩（WO01/09111））、ボンベシン作用剤、ガラニン拮抗剤、成長ホルモン（例えば、ヒト成長ホルモン）、成長ホルモン放出化合物（６−ベンジルオキシ−１−（２−ジイソプロピルアミノエチルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸・ｔｅｒｔ−ブチルエステル（WO01/85695））、ＴＲＨ作用剤（たとえば、EP0462884参照）、アンカップリングプロテイン２または３調節剤、レプチン作用剤（例えば、Lee, Daniel W. ; Leinung, Matthew C.; Rozhavskaya-Arena, Marina; Grasso, Patricia. Leptin agonists as a potential approach to the treatment of obesity. Drugs of the Future (2001年), 26巻 (9号), 873-881頁、を参照）、ＤＡ作用剤（ブロモクリプチン、ドプレキシン）、リパーゼ／アミラーゼ阻害剤（例えば、WO00/40569）、ＰＰＡＲ調節剤（例えば、WO00/78312）、ＲＸＲ調節剤またはＴＲ−β作用剤、と組み合わせて投与される。

本発明の一つの実施態様では、他の活性成分はレプチンである；例えば、“Perspectives in the therapeutic use of leptin", Salvador, Javier ; Gomez-Ambrosi, Javier ; Fruhbeck, Gema, Expert Opinion on Pharmacotherapy (2001年), 2巻(10号), 1615-1622頁、を参照。

本発明の一つの実施態様では、他の活性成分はデキサンフェタミンまたはアンフェタミンである。

本発明の一つの実施態様では、他の活性成分はフェンフルアミンまたはデキシフェンフルアミンである。

本発明の他の実施態様では、他の活性成分はシブトラミンである。

本発明の一つの実施態様では、他の活性成分はマジンドールまたはフェンテルミンであ
る。

本発明の一つの実施態様では、化学式（Ｉ）の化合物は、充填剤、好ましくは不溶性充填剤（例えば、カロブ／カロマックス^(R)（Zunft H J；等、Carob pulp preparation for
treatment of hypercholesterolemia, ADVANCES IN THERAPY (2001年 9月−10月), 18巻(5号), 230-6頁)であり、カロマックスはNutrinova, Nutrition Specialties & Food Ingredients GmbH, （Industriepark Hoechst, 65926 Frankfurt/Main）から入手できるカロブ含有製品である。カロマックス^(R)との組み合わせは、一つの製剤として、または、カロマックス^(R)と化学式（Ｉ）の化合物の別々の投与で行うことが可能である。カロマックス^(R)はこの関連で、例えばベーカリー製品またはムースバー（muesli bars）として食品の形態でも投与することもできる。

本発明の化合物と、１個またはそれ以上の上記の化合物、および、場合によっては、１個またはそれ以上の他の薬理学的に活性のある物質とのあらゆる適切な組み合わせは、本発明により保護される範囲に入るものと理解されるだろう。

下記の実施例は本発明を説明するためであるが、しかしそれを制限するものではない。測定された凝固点または分解点は補正されておらず、一般に加熱速度に依存している。

化学式（Ｉ）の化合物は、脂肪および炭水化物代謝における有効性によって識別され、それらは特に血糖濃度を低下させ、そして、インスリン抵抗性の２型糖尿病の、高脂血症（dyslipidemias）の、および、代謝性症候群（metabolic syndrome）／症候群Ｘ（Syndrome X）の治療に適している。該化合物はまた動脈硬化性の徴候の予防および治療に適している。該化合物は、単独で、または、他の血糖降下活性を有する成分と組み合わせて用いることができる。化学式（Ｉ）の化合物は、また、その薬理学的性質（J. L. Treadway, P. Mendys, D. J. Hoover, Exp. Opin. Invest. Drugs 2001年, 10巻(3号), 439-454頁）から、梗塞症の予防および梗塞症の治療、ならびに狭心症の治療のための心臓保護用医薬品として、非常に適しており、虚血誘導性障害の進行に関連した病理生理学的プロセス、特に虚血誘導性の心臓不整脈の開始を、防御的に阻害するかまたは著しく軽減する。該化合物は単独でも、または他の心臓保護または抗不整脈作用を有する活性成分と組み合わせて用いることができる。化学式（Ｉ）の化合物は、また、その薬理学的性質から癌の治療に適している。グリコーゲンレベルと腫瘍増殖および腫瘍の成長の種々のパラメーターの間には直接の関連性があることが、多くの研究から示すことができた（M. Rousset, E. Dussauix, G. Chevalier, A. Zweibaum, J. Natl. Cancer Inst. 1980年, 65巻(5号), 885-889頁； K. Yano, S. Ohoshima, Y. Shimizu, T. Moriguchi, H. Katayama, Cancer Letters 1996年, 110巻(1,2号), 29-34頁； L. Skwarski, Z. Namiot, J. Stasiewicz, A. Kemona, M. Kralisz, J. Gorski, Cancer Letters 1998年, 127巻(1,2号), 123-128頁； S. Takahashi, A. Satomi, K. Yano, H. Kawase, T. Tanimizu, Y. Tuji, S. Murakami, R. Hirayama, J. Gastroenterology 1999年, 34巻(4号), 474-480頁）。それゆえに、放出されるグルコースの量を操作することによって腫瘍増殖を低減することもまた可能である。化学式（Ｉ）の化合物は、この目的のために、必要な場合は、他の抗癌剤と組み合わせて使用することができる。

化合物の効果は以下のように調べられた；

被験物質の初代培養ラット肝細胞でのグリコーゲン分解に対する阻害能力の分析
肝細胞は、食餌を与えたラット（Sprague-DawleyまたはWister系、体重２２０〜２４０ｇ）の肝臓から、組織の構造を破壊するために、標準的な２段階灌流法を用いて、最初はカルシウムを含まない緩衝溶液、続いてコラゲナーゼ含有溶液で灌流することにより単離した（Seglen等、1979年）。該細胞を３７℃、湿度９０％で５％ＣＯ₂を含む空気下、培養器中でインキュベートした。培養は、通常、ウイリアム培地Ｅ（２０ｍＭグルコース、０．１ｍＭフルクトース、１μＭデキサメサゾンおよび１００ｎＭインスリンを含んでいる）を用いて行った。培養培地を、あらかじめ温めておいたカルボゲン（carbogen）ガスを通したクレブス−ヘンセレイト（Krebs-Henseleit）重炭酸ヘペス（Hepes）（２０ｍＭ）緩衝液、ｐＨ７．４（１００ｎＭグルカゴンを含んでいる）に交換することにより、グリコーゲン分解を誘導した（０分時）。被験物質は通常、０分時に、１００倍濃度の保存用ＤＭＳＯ溶液で加えた。最終ＤＭＳＯ濃度は１％(v/v)を超えることはない。培養上清のグルコース濃度は、被験物質の存在下および不在下でグルカゴンを添加した後、０分時、３０分時、６０分時および９０分時に、細胞培養上清の少量のアリコット（aliqouts）を採取して、測定した。グルコース濃度（ｍＭ）は、アベンテス・ファーマ・ドイツランドの生化学分析研究室で、酵素法により測定された。このグルコース産生速度は、下記の式を用いて、３０分、６０分および９０分時のグルコース濃度の直線回帰により見出された：
グルコース産生速度（ｍＭ／時）＝ｍＭグルコース（９０分時）−ｍＭグルコース（３０分時）

阻害％は下記の式を用いて算出された：

ＩＣ₅₀値（ＩＣ₅₀：グルコース産生速度の５０％の減少をもたらす被験物質の濃度（μＭ））は、被験物質の適切な濃度で得られた％阻害を用いて、標準曲線への適合法（fitting methods）により算出された。

この表から、化学式（Ｉ）の化合物がラット肝細胞のグリコーゲン分解を阻害すること、およびその結果、血糖濃度を減少させることは明らかである。

ＷＯ０１／９４３００からの２個の化合物を、比較例として試験した。

この表から、化学式（Ｉ）の化合物は、ＷＯ０１／９４３００からの比較例と比べて相
当に優れた効果を示すことが明らかである。本発明の化合物の効果は１１〜５４８倍優れている。

いくつかの実施例の製造を以下に詳細に記載する。その他の化学式（Ｉ）の化合物も類似の方法で製造することができる：

実施例部分：
実施例１：
２−〔３−（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）ウレイド〕フェノキシ酢酸
ａ）ｔｅｒｔ−ブチル２−ニトロフェノキシアセテート
ｔｅｒｔ−ブチルブロモアセテート２．８ｇ（１４．４ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム２．６ｇ（７．９ｍｍｏｌ）を、２−ニトロフェノール１．０ｇ（７．２ｍｍｏｌ）のアセトン２０ｍＬ溶液に加えた。懸濁液を４８時間加熱し還流した。次に水５０ｍＬを加え、この混合物を、酢酸エチルをそれぞれ５０ｍＬ用いて２回抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、次にロータリーエバポレーター中で濃縮した。この生成物は精製することなく次の工程で用いた。粗収量：２．４ｇ。

ｂ）ｔｅｒｔ−ブチル２−アミノフェノキシアセテート
工程ａ）からの粗生成物０．５ｇをメタノールに溶解し、次に、ラネーニッケル（Raney Ni）０．３ｇ加えた後、室温で水素により水素化した。この反応はＬＣ−ＭＳでモニターした。還元反応が完了した後、混合物をセライトを通して吸引濾過し、次にメタノールで洗浄した。濾過液はロータリーエバポレーター中で濃縮し、該生成物は精製することなしに工程ｄ）で用いた。粗収量：０．３４ｇ。

ｃ）２−クロロ−４−フルオロベンゾイルイソシアネート
２−クロロ−４−フルオロベンズアミドをジクロロメタンに溶解し、次に、オキサリルクロライド１．５当量を加えた後、１６時間加熱し還流した。反応混合液を高真空下で濃縮し、さらに精製することなく、工程ｄ）で用いた。

ｄ）ｔｅｒｔ−ブチル２−〔３−（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）ウレイド〕フェノキシアセテート
２−クロロ−４−フルオロベンゾイルイソシアネート２３０ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル５ｍＬ溶液を、室温で、ｔｅｒｔ−ブチル２−アミノフェノキシアセテート１２９ｍｇ（０．６ｍｍｏｌ）の乾燥アセトニトリル５ｍＬ溶液に、保護ガス雰囲気下、加えた。混合液を、４時間加熱還流し、次に室温まで冷却した。溶媒をロータリーエバポレーター中で蒸留除去し、次に、得られた残留物をさらに精製することなしに次の工程で用いた。粗収量：０．３３ｇ。

ｅ）ｔｅｒｔ−ブチル２−〔３−（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）ウレイド〕フェノキシアセテート
工程ｄ）からの粗生成物０．３３ｇを塩化メチレン１０ｍＬ中に回収し、次に、トリフルオロ酢酸１０ｍＬを加えた後、室温で２時間攪拌した。該溶液を次にロータリーエバポレーター中で、トルエン３ｍＬを２回加えた後濃縮し、次に、このようにして得られた残留物を分取用ＨＰＬＣシステムを用いて精製した（カラム：ＷａｔｅｒｓＸｔｅｒｒａ^TM ＭＳＣ₁₈、５μｍ、３０×１００ｍｍ、移動層：Ａ：Ｈ₂Ｏ＋０．２％トリフルオロ酢酸、Ｂ：アセトニトリル、勾配：２．５分時９０％Ａ／１０％Ｂから１７．５分時１０％Ａ／９０％Ｂまで）。所望の生成物８８ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）が得られた。
融点：１８０−１８１℃。

実施例２：
３−カルボキシメトキシ−４−〔３−（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）ウレイド〕安息香酸
ａ）メチル３−メトキシカルボニルメトキシ−４−ニトロベンゾエート
メチルブロモアセテート０．７７ｇ（５．１ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム０．９１ｇ（２．８ｍｍｏｌ）を、メチル３−ヒドロキシ−４−ニトロベンゾエート０．５０ｇ（２．５ｍｍｏｌ）のアセトン１０ｍＬ溶液に加えた。懸濁液を４８時間加熱し還流した。次に水５０ｍＬを加え、次に、この混合物を、酢酸エチルをそれぞれ５０ｍＬ用いて２回抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、次にロータリーエバポレーター中で濃縮した。粗収量：０．６４ｇ。

ｂ）３−カルボキシメトキシ−４−〔３−（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）ウレイド〕安息香酸
工程ａ）の租生成物を、実施例１ｂ）から１ｄ）と類似の方法で、メチル３−メトキシカルボニルメトキシ−４−〔３−（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）ウレイド〕ベンゾエートに変換し、その内の５０ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ５ｍＬに溶解し、次に水１ｍＬを加えた。これに、ＬｉＯＨ２７ｍｇ（１．１ｍｍｏｌ）を加え、次に該反応物を室温で、前駆体が完全に反応するまで攪拌した。この反応はＬＣ−ＭＳでモニターした。反応が完了した後、混合液を希塩酸で酸性化し、酢酸エチルをそれぞれ２０ｍＬ用いて２回抽出した。合わせた有機相をＮａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、濾過し、次にロータリーエバポレーター中で濃縮し、このようにして得られた残留物を分取用ＨＰＬＣシステムを用いて精製した（カラム：ＷａｔｅｒｓＸｔｅｒｒａ^TM ＭＳＣ₁₈、５μｍ、３０×１００ｍｍ、移動層：Ａ：Ｈ₂Ｏ＋０．２％トリフルオロ酢酸、Ｂ：アセトニトリル、勾配：２．５分時９０％Ａ／１０％Ｂから１７．５分時１０％Ａ／９０％Ｂまで）。所望の生成物２８ｍｇ（０．０６８ｍｍｏｌ）が得られた。
融点：２７９−２８１℃。

実施例４〜９および１１〜１４はこの方法に類似の方法で製造された。

実施例１０：
４−〔３−（２−クロロ−４、５−ジフルオロベンゾイル）ウレイド〕−３−（３−メトキシカルボニルプロキシ）安息香酸
ａ）ベンジル３−ヒドロキシ−４−ニトロベンゾエート
３−ヒドロキシ−４−ニトロ安息香酸２．０ｇ（１１ｍｍｏｌ）をトルエン２５ｍＬ中に懸濁し、次に、ベンジルアルコール１．８ｇ（１６ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸０．２ｇ（１．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応を、水のトラップを用いて、水が分離しなくなるまで加熱還流して行った。反応が完了した後、溶液をロータリーエバポレーター中で濃縮し、粗生成物をクロマトグラフィーにより精製した。粗収量：１．６ｇ（５．９ｍｍｏｌ）。

ｂ）４−〔３−（２−クロロ−４、５−ジフルオロベンゾイル）ウレイド〕−３−（３−メトキシカルボニルプロキシ）安息香酸
工程ａ）のベンジル３−ヒドロキシ−４−ニトロベンゾエートを、方法２ａ）に類似の方法でアルキル化し、３−（３−メトキシカルボニルプロキシ）−４−ニトロベンゾエートを生成した。該ベンジルエステル４５０ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ）をメタノール２０ｍＬに溶解し、次に、活性炭上のパラジウム（１０％）１３ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で水素化した。反応をＬＣ−ＭＳでモニターした。還元反応が完了した後、混合物をセライトを通して吸引濾過し、次にメタノールで洗浄した。濾過液はロータリーエバポレーター中で濃縮し、該生成物を方法１ｄ）に類似の方法であらかじめ精製することなしに反応させ、４−〔３−（２−クロロ−４、５−ジフルオロベンゾイル）ウレイド〕−３−（３−メトキシカルボニルプロキシ）安息香酸を得た。最終的な精製は分取用ＨＰＬ
Ｃを用いて行った（カラム：ＷａｔｅｒｓＸｔｅｒｒａ^TM ＭＳＣ₁₈、５μｍ、３０×１００ｍｍ、移動層：Ａ：Ｈ₂Ｏ＋０．２％トリフルオロ酢酸、Ｂ：アセトニトリル、勾配：２．５分時９０％Ａ／１０％Ｂから１７．５分時１０％Ａ／９０％Ｂまで）。収量：０．５１ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）。
融点：２２７℃。

実施例１５はこの方法と類似の方法で製造した。

Claims

式Ｉ；

〔式中、
Ｒ１は、Ｈ、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、（Ｃ₀−Ｃ₆）−アルキルフェニルであって、ここで該フェニル環は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＨ、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、ＣＦ₃、ＯＣＦ₃、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、またはＣＯＮＨ₂で、二回まで置換されてもよく；
Ｒ２は、Ｈ、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、ＣＯ−（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、ＣＯＯ−（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、（Ｃ₀−Ｃ₆）−アルキレン−ＣＯＯＨであり；
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ₃、ＮＯ₂、ＣＮ、ＯＣＦ₃、Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキルであり；
ｎは、１、２、３、４、５、６、７、８である〕
の化合物、およびその生理学的に受容可能な塩。
式中、
Ｒ１は、Ｈ、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキルであり；
Ｒ２は、Ｈ、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、ＣＯ−（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、ＣＯＯ−（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、（Ｃ₀−Ｃ₆）−アルキレン−ＣＯＯＨであり；
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ₃、ＮＯ₂、ＣＮ、ＯＣＦ₃、Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキルであり；
ｎは、１、２、３、４、５、６、７、８である；
請求項１に記載の式Ｉの化合物およびその生理学的に受容できる塩。
式中、
Ｒ１は、Ｈ、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキルであり；
Ｒ２は、Ｈ、ＣＯＯ−（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、−ＣＯＯＨであり；
Ｒ３は、Ｈ、Ｆであり；
ｎは、１、２、３、４である；
請求項１に記載の式Ｉの化合物およびその生理学的に受容できる塩。
１個またはそれ以上の請求項１〜３のいずれかに記載の化合物を含む医薬品。
１個またはそれ以上の請求項１〜３のいずれかに記載の化合物および少なくとも１個の他の活性成分を含む医薬品。
他の活性成分が、１個またはそれ以上の、抗糖尿病剤、血糖降下活性成分、抗肥満薬、食欲抑制剤、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、ＰＰＡＲガンマ作用剤、ＰＰＡＲアルファ作用剤、ＰＰＡＲアルファ／ガンマ作用剤、ＰＰＡＲデルタ作用剤、フィブレート、ＭＴＰ阻害剤、胆汁酸吸収阻害剤、ＣＥＴＰ阻害剤、重合体胆汁酸吸着剤、ＬＤＬ受容体誘導剤、コレステロール吸収阻害剤（エゼチミベ）、ＡＣＡＴ阻害剤、抗酸化剤、リポプロテインリパーゼ阻害剤、ＡＴＰ−シトレートリアーゼ阻害剤、ＡＣＣ阻害剤、スクアレン合成酵素阻害剤、リポプロテイン（ａ）拮抗剤、リパーゼ阻害剤、インスリン、スルホニル尿素、ビグアニド、グリチニド、チアゾリジンジオン、α−グルコシダーゼ阻害剤、グルカゴン受容体拮抗剤、β細胞のＡＴＰ−依存性カリウムチャンネルに作用する活性成分、ＣＡＲＴ作用剤、ＮＰＹ拮抗剤、ＧＬＰ１作用剤、ＧＩＰ作用剤、ＭＣ４作用剤、ＭＣＨ拮抗剤、オレキシン作用剤、Ｈ３作用剤、ＴＮＦ作用剤、ＣＲＦ作用剤、ＣＲＦＢＰ拮抗剤、ウロコルチン作用剤、β３作用剤、ＭＳＨ（メラノサイト−刺激ホルモン）作用剤、ＣＣＫ作用剤、セロトニン再取込阻害剤、混合型セロトニン作動性およびノルアドレナリン作動性化合物、５ＨＴ作用剤、ボンベシン作用剤、ガラニン拮抗剤、成長ホルモン、成長ホルモン放出化合物、ＴＲＨ作用剤、ＬＸＲ調節剤、ＦＸＲ調節剤、アンカップリングプロテイン２または３調節剤、レプチン作用剤、ＤＡ作用剤（ブロモクリプチン、ドプレキシン）、リパーゼ／アミラーゼ阻害剤、ＰＰＡＲ調節剤、ＲＸＲ調節剤、ＴＲ−β作用剤、または、アンフェタミンを含む請求項５に記載の医薬品。
血糖を減少させるための医薬品の製造のための、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物の使用。
II型糖尿病を治療するための医薬品の製造のための、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物の使用。
脂質および炭水化物代謝障害の治療のための医薬品の製造のための、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物の使用。
動脈硬化徴候の治療のための医薬品の製造のための、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物の使用。
インスリン抵抗性の治療のための医薬品の製造のための、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物の使用。
活性成分と製薬学的に適切な担体とを混合し、そしてこの混合物を投与に適した形態にすることを含む、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物を１つまたはそれ以上含む医薬品の製造方法。
虚血性イベントまたは再潅流イベントに起因する心臓、末梢器官および四肢の急性および慢性損傷および障害の治療または予防のための医薬品の製造のための、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物の使用。
有効量の請求項１に記載の式Ｉの化合物と慣用の添加物を混合し、ついで適切な剤形で投与することを含む、虚血状態に起因する疾患の治療および予防のための方法。
虚血性イベントまたは再潅流イベントに起因する心臓の急性および慢性損傷および障害
の治療または予防のため、ならびに、心筋梗塞症の治療または予防のための、医薬品の製造のための、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物の使用。
狭心症の治療または予防のための医薬品の製造のための、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物の使用。
心臓の虚血状態の治療または予防のための医薬品の製造のための、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物の使用。
末梢および中枢神経系ならびに卒中の虚血状態の治療または予防のための医薬品の製造のための、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物の使用。
末梢器官および四肢の虚血状態の治療または予防のための医薬品の製造のための、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物の使用。
癌の治療のための医薬品の製造のための、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物の使用。
癌の増殖がグリコーゲンホスホリラーゼ活性に依存している、癌の治療のための医薬品の製造のための、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物の使用。
肺、乳房および腸管の癌の治療のための医薬品の製造のための、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物の使用。