CN1914206A - 7－苯基氨基－4－喹诺酮－3－甲酸衍生物、其生产方法及其作为药物的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及7－苯基氨基－4－喹诺酮－3－甲酸衍生物及其生理可耐受的盐和生理功能衍生物以及式I化合物及其生理可耐受的盐，其中取代基具有所述的含义。该化合物适于例如用作用于预防和治疗2型糖尿病的药物。

Description

7-苯基氨基-4-喹诺酮-3-甲酸衍生物、其生产方法 及其作为药物的用途
本发明涉及7-苯基氨基-4-喹诺酮-3-甲酸衍生物及其生理可耐受的盐生理功能衍生物。
具有相似结构的化合物已经在现有技术中有描述(Link，Helmut；Bernauer，Karl；Englert Gerhard，Helvetica Chimica Acta 65(8)，1982，2645-2667和Bennet等人，J.Chem.Soc.，1949，227-229)。
本发明基于这样的目的，提供一种显示出可用于治疗学的降血糖作用的化合物。
因此，本发明涉及式I化合物及其生理可耐受的盐，
其中：
R1为OH、O-(C1-C6)烷基或O-(C1-C6)烷基-OCO-(C1-C6)烷基；
R2为H、(C1-C6)烷基或苯基；
R3为H、(C1-C8)烷基、(C3-C7)环烷基、吡啶基或苯基，其中烷基可被R9取代，且其中苯基或吡啶基可被R10取代；
R9为NH2、NH-(C1-C6)烷基、N-((C1-C6)烷基)2、COOH、COO-(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、杂烷基、杂芳基、O-苯基或苯基，其中苯基和杂芳基可被R11取代；
R10为F、Cl、Br、(C1-C6)烷基、O-(C1-C6)烷基、COOH、COO-(C1-C6)烷基、NH2、NH-(C1-C6)烷基或N-((C1-C6)烷基)2；
R11为F、Cl、(C1-C6)烷基、O-(C1-C6)烷基、NH2、NH-(C1-C6)烷基、N-((C1-C6)烷基)2、COOH或COO-(C1-C4)烷基；
X为C-R4或N；
R4为H、F、Cl、Br、OH、NO2、CN、(C1-C6)烷基或O-(C1-C6)烷基，其中烷基可被F、Cl或Br取代一次以上；
R5为H、F、Cl、Br、OH、NO2、CN、(C1-C6)烷基或O-(C1-C6)烷基，其中烷基可被F、Cl或Br取代一次以上；
R6为H、F、Cl、Br、NO2、CN或(C1-C6)烷基，其中烷基可被F、Cl或Br取代一次以上；
R7为H或(C1-C6)烷基；
R8为苯基，其中苯基可被如下基团取代至多五次：F、Cl、Br、CN、NO2、(C1-C8)烷基、O-(C1-C8)烷基、S-(C1-C8)烷基、(C2-C8)链烯基、(C3-C7)环烷基、CO-(C1-C4)烷基、苯基、苄基、苯甲酰基、NH2、NH-(C1-C6)烷基、N-((C1-C6)烷基)2、P(O)-(O-(C1-C4)烷基)2或杂烷基，
其中烷基和链烯基可被F、Cl、Br、COOH或COO-(C1-C4)烷基取代一次以上；
杂烷基杂环，饱和或不饱和的4-至7-元环，可包含至多3个杂原子N、O或S作为环成员，其中该环可被F、Cl、Br、CN、NO2、(C1-C4)烷基、OH、COOH、COO-(C1-C4)烷基取代；
其中取代基同时具有如下含义的化合物除外：
X为N，R1为OH，R2、R3、R4、R5和R7为H且R8为未取代的苯基。
优选如下定义的式I化合物及其生理可耐受的盐，其中：
R1为OH、O-(C1-C6)烷基或O-(C1-C6)烷基-OCO-(C1-C6)烷基；
R2为H、(C1-C6)烷基或苯基；
R3为(C1-C8)烷基、(C3-C7)环烷基、吡啶基或苯基，其中烷基可被R9取代，且其中苯基或吡啶基可被R10取代；
R9为NH2、NH-(C1-C6)烷基、N-((C1-C6)烷基)2、COOH、COO-(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、杂烷基、杂芳基、O-苯基或苯基，其中苯基和杂芳基可被R11取代；
R10为F、Cl、Br、(C1-C6)烷基、O-(C1-C6)烷基、COOH、COO-(C1-C6)烷基、NH2、NH-(C1-C6)烷基或N-((C1-C6)烷基)2；
R11为F、Cl、(C1-C6)烷基、O-(C1-C6)烷基、NH2、NH-(C1-C6)烷基、N-((C1-C6)烷基)2、COOH或COO-(C1-C4)烷基；
X为C-R4或N；
R4为H、F、Cl、Br、OH、NO2、CN、(C1-C6)烷基或O-(C1-C6)烷基，其中烷基可被F、Cl或Br取代一次以上；
R5为H、F、Cl、Br、OH、NO2、CN、(C1-C6)烷基或O-(C1-C6)烷基，其中烷基可被F、Cl或Br取代一次以上；
R6为H、F、Cl、Br、NO2、CN或(C1-C6)烷基，其中烷基可被F、Cl或Br取代一次以上；
R7为H或(C1-C6)烷基；
R8为苯基，其中苯基可被如下基团取代至多五次：F、Cl、Br、CN、NO2、(C1-C8)烷基、O-(C1-C8)烷基、S-(C1-C8)烷基、(C2-C8)链烯基、(C3-C7)环烷基、CO-(C1-C4)烷基、苯基、苄基、苯甲酰基、NH2、NH-(C1-C6)烷基、N-((C1-C6)烷基)2、P(O)-(O-(C1-C4)烷基)2或杂烷基，其中烷基和链烯基可被F、Cl、Br、COOH或COO-(C1-C4)烷基取代一次以上；
杂烷基杂环，饱和或不饱和的4-至7-元环，可包含至多3个杂原子N、O或S作为环成员，其中该环可被F、Cl、Br、CN、NO2、(C1-C4)烷基、OH、COOH、COO-(C1-C4)烷基取代。
特别优选如下定义的式I化合物及其生理可耐受的盐，其中：
R1为OH、O-(C1-C6)烷基或O-(C1-C6)烷基-OCO-(C1-C6)烷基；
R2为H；
R3为苯基，其中苯基可被R10取代；
R10为F、Cl、Br、(C1-C6)烷基、O-(C1-C6)烷基、COOH、COO-(C1-C6)烷基、NH2、NH-(C1-C6)烷基或N-((C1-C6)烷基)2；
X为C-R4；
R4为H、(C1-C6)烷基；
R5为H、F、Cl、(C1-C6)烷基；
R6为H；
R7为H；
R8为苯基，其中苯基可被F、Cl取代一至五次。
非常特别优选如下定义的式I化合物及其生理可耐受的盐，其中：
R1为OH、O-(C1-C6)烷基；
R2为H；
R3为苯基，其中苯基被R10取代；
R10为COOH、COO-(C1-C6)烷基；
X为C-R4；
R4为H、(C1-C6)烷基；
R5为F、Cl、(C1-C6)烷基；
R6为H；
R7为H；
R8为苯基，其中苯基被F、Cl取代一至五次。
还优选如下定义的式I化合物，其中：R8是苯基，后者在邻位和对位被F或Cl取代两次，或者在邻位、邻位和对位被F或Cl取代三次。
还优选如下定义的式I化合物，其中：R8是苯基，后者在邻位、邻位和对位被F或Cl取代三次。
本发明涉及外消旋物、外消旋混合物和纯对映异构体形式的式I化合物，以及涉及它们的非对映异构体及其混合物。
在取代基R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11和杂烷基中的烷基既可以是直链也可以是支链。
如果基团和取代基在式I化合物中出现不止一次，则它们均相互独立地具有所指出的含义，并且可以相同或不同。
可药用盐尤其适合于药物应用，因为它们在水中的溶解度强于其原始或基本化合物。这些盐必须具有可药用阴离子或阳离子。本发明化合物适宜的可药用的酸加成盐是无机酸和有机酸的盐，所述的无机酸例如是盐酸、氢溴酸、磷酸、偏磷酸、硝酸和硫酸，所述的有机酸例如是醋酸、苯磺酸、苯甲酸、枸橼酸、乙磺酸、富马酸、葡萄糖酸、羟乙酸、羟乙磺酸、乳酸、乳糖酸、马来酸、苹果酸、甲磺酸、琥珀酸、对甲苯磺酸和酒石酸。适宜的可药用碱盐是铵盐、碱金属盐(例如钠盐和钾盐)、碱土金属盐(例如镁盐和钙盐)、氨基丁三醇(2-氨基-2-羟甲基-1，3-丙二醇)、二乙醇胺、赖氨酸或乙二胺。
具有不可药用阴离子的盐例如三氟乙酸盐同样属于本发明的范围，可作为用于制备或纯化可药用盐的中间体的有用中间体和/或用于非治疗(如体外)应用。
如本文所用的术语“生理功能衍生物”涉及本发明式I化合物的任何生理可耐受的衍生物，例如酯，当施用于哺乳动物如人时能够形成(直接或间接)式I化合物或其活性代谢物。
生理功能衍生物包括本发明化合物的前体药物。此前体药物能够在体内代谢为本发明的化合物。这些前体药物自身可具有活性或无活性。
本发明化合物还可存在于多种多晶型形式，例如为无定形和晶状多晶型形式。本发明化合物的所有多晶型形式属于本发明的范围并且是本发明的另一方面。
下文中“式I化合物”的所有称谓涉及如上所述的式I化合物，如本文所述的它们的盐、溶剂化物和生理功能衍生物。
杂芳基指吡啶基、吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚基、苯并咪唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噻吩基或呋喃基。
式(I)化合物还能够与其它活性成分组合施用。
达到预期生物效应的式I化合物的必需用量依赖于许多因素，例如选择的具体化合物、预期用途、给药方式和患者的临床病症。日剂量通常是每天和每千克体重0.3mg至100mg(通常是3mg至50mg)，例如3-10mg/kg/天。静脉注射剂量可以是例如0.3mg至1.0mg/kg，可适宜地按照每千克和每分钟10ng至100ng输注给药。适用于此目的的输液可含有例如每毫升0.1ng至10mg，一般是1ng至10mg。单次剂量可含有例如1mg至10g的活性成分。因此，注射用的安瓿剂可含有例如1mg至100mg，可口服给药的单剂量制剂(例如片剂或胶囊)可含有例如1.0至1000mg，一般是10至600mg。在上述病症的治疗中，式I化合物可以使用化合物本身，但是优选使用含有可接受载体的药用组合物形式。载体当然必须是可接受的，即与组合物的其它成分相容并且对患者健康无害。载体可以是固体或液体或两者均有，优选与化合物配制成单剂量，例如片剂，其可含有以重量计0.05％至95％的活性成分。同样可以存在其它药物活性物质，包括其它式I化合物。本发明的药用组合物可按照已知制药方法之一来制造，所述方法基本包括将成分与药理学上可接受的载体和/或赋形剂混合。
本发明的药用组合物是适合于口服给药、直肠给药、局部给药、经口给药(例如舌下给药)和胃肠道外给药(例如皮下给药、肌内给药、真皮内给药或静脉内给药)的那些，虽然最适宜的给药方式在各个体案例中视所治疗病症的性质和严重度以及应用于各案例的式I化合物的性质而定。包衣制剂和包衣缓释制剂也属于本发明的范围。优选耐酸和耐胃液的制剂。适宜的耐胃液的包衣包含醋酞纤维素、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯和异丁烯酸及异丁烯酸甲酯的阴离子聚合物。
适于口服给药的药用组合物可以是独立单位的形式，例如胶囊、扁囊剂、可吸片剂(suckable tablet)或片剂，它们各自包含规定量的式I化合物；例如散剂或颗粒；例如水或非水液体的溶液或混悬液；或者例如水包油或油包水型乳剂。正如已经提到的，这些组合物可由任何适宜的制药方法制备，其中包括将活性成分和载体(可包括一种或多种添加成分)接触的步骤。组合物通常如下制备：将活性成分及液体和/或细微分开的固体载体均匀单相混和，然后若需要将产品成形。因此，例如片剂可通过将化合物的粉末或颗粒压制或模制来制备，其中酌情加入一种或多种添加成分。压制片剂可通过将自由流动形式(如粉末或颗粒)的化合物压片来制备，酌情与粘合剂、助流剂、惰性稀释剂和/或一种或多种表面活性剂/分散剂在合适的机器中混和。模制片剂可通过将粉末形式的用惰性液体稀释剂润湿的化合物在合适的机器中模制来制备。
适合于经口(舌下)给药的药用组合物包含可吸片剂，其含有式I化合物与矫味剂(通常是蔗糖和阿拉伯胶或西黄蓍胶)，以及包含锭剂，其含有惰性基质(例如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶)和化合物。
适合于胃肠道外给药的药用组合物优选包含式I化合物的无菌含水制剂，此制剂优选与预期受体的血液等张。这些制剂优选经静脉内给药，尽管也可经皮下、肌内或真皮内注射给药。这些制剂优选如下制备：将化合物与水混合并且使所得溶液灭菌且与血液等张。可注射的本发明组合物通常含有以重量计0.1至5％的活性化合物。
适合于直肠给药的药用组合物优选是单剂量栓剂的形式。这些制剂可通过将式I化合物与一种或多种常规固体载体(例如可可脂)混合并使所得混合物成型来制备。
适合于皮肤局部用药的药用组合物优选是软膏剂、乳剂、洗剂、糊剂、喷雾剂、气雾剂或油。可用的载体是凡士林、羊毛脂、聚乙二醇、乙醇和这些物质的两种或多种联用。活性成分通常存在的浓度以组合物重量计为0.1至15％，例如0.5至2％。
经皮给药也是可能的。适合于经皮用药的药用组合物是适合于长期近距离接触患者表皮的单一膏剂的形式。这种膏剂于酌情缓冲的水溶液中适宜地含有活性成分，溶解和/或分散于粘性物或分散于聚合物中。适宜的活性成分的浓度为约1％至35％，优选约3％至15％。一个特别的可能性是活性成分通过电转运或离子导入法被释放，例如如PharmaceuticalResearch，2(6)：318(1986)中所述。
适于组合产品的其它活性成分是：
Rote Liste 2003，第12章提到的所有抗糖尿病剂。它们可与本发明的式I化合物组合，特别是用于使功效协同改善。活性成分组合的给药可通过将活性成分分别施用于患者来进行，或者可以以多种活性成分存在于一种药物制剂中的组合产品的形式来进行。下面列出的活性成分中的大多数公开于USP Dictionary of USAN and International Drug Names，US药典，Rockville 2001。
抗糖尿病剂包括胰岛素和胰岛素衍生物如Lantus(参见www.lantus.com)或HMR 1964，速效胰岛素(参见US 6,221,633)，GLP-1衍生物如Novo Nordisk A/S的WO 98/08871中公开的那些，以及口服有效的降血糖活性成分。
口服有效的降血糖活性成分优选包括磺脲类、双胍类、氯茴苯酸类(meglitinides)、氧杂二氮杂环戊烷二酮类、噻唑烷二酮类、葡萄糖苷酶抑制剂、胰高血糖素拮抗剂、GLP-1激动剂、钾通道开放剂(例如Novo NordiskA/S的WO 97/26265和WO 99/03861中公开的那些)、胰岛素敏化剂、参与刺激糖原异生和/或糖原分解的肝酶的抑制剂、葡萄糖摄取的调节剂、改变脂类代谢的化合物(例如抗高血脂活性成分和抗脂血(antilipidemic)活性成分)、降低食物摄取的化合物、PPAR及PXR激动剂以及作用于β细胞的ATP-依赖性钾通道的活性成分。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与如下药物组合施用：HMGCoA还原酶抑制剂，例如辛伐他汀、氟伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀、西立伐他汀、罗苏伐他汀。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与如下药物组合施用：胆固醇吸收抑制剂，例如依泽替米贝、替奎安、帕马苷。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与如下药物组合施用：PPARγ激动剂，例如罗格列酮、吡格列酮、JTT-501、Gl 262570。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与如下药物组合施用：PPARα激动剂，例如GW 9578、GW7647。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与如下药物组合施用：混合型PPARα/γ激动剂，例如GW 1536、AVE 8042、AVE 8134、AVE 0847、或者如PCT/US 11833、PCT/US 11490、DE10142734.4中所述。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与如下药物组合施用：贝特类药物，例如非诺贝特、氯贝特、苯扎贝特。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与如下药物组合施用：MTP抑制剂，例如英普他派、BMS-201038、R-1013757。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与如下药物组合施用：胆汁酸吸收抑制剂(参见例如US 6,245,744或US 6,221,897)，例如HMR 1741。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与如下药物组合施用：CETP抑制剂，例如JTT-705。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与如下药物组合施用：多聚胆汁酸吸附剂，例如消胆铵、考来维仑。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与如下药物组合施用：LDL受体诱导剂(参见US 6,342,512)，例如HMR1171、HMR1586。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与如下药物组合施用：ACAT抑制剂，例如，阿伐麦布。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与如下药物组合施用：抗氧化剂，例如OPC-14117。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与如下药物组合施用：脂蛋白脂肪酶抑制剂，例如NO-1886。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与如下药物组合施用：ATP-柠檬酸裂解酶抑制剂，例如SB-204990。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与如下药物组合施用：鲨烯合成酶抑制剂，例如BMS-188494。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与如下药物组合施用：脂蛋白(a)拮抗剂，例如CI-1027或烟酸。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与如下药物组合施用：脂肪酶抑制剂，例如奥利司它。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与如下药物组合施用：胰岛素。
在一个实施方案中，式I化合物与如下药物组合施用：磺脲类，例如甲苯磺丁脲、格列本脲、格列吡嗪或格列美脲。
在一个实施方案中，式I化合物与如下药物组合施用：双胍类，例如二甲双胍。
在另一个实施方案中，式I化合物与如下药物组合施用：氯茴苯酸类，例如瑞格列奈。
在一个实施方案中，式I化合物与如下药物组合施用：噻唑烷二酮类，例如曲格列酮、环格列酮、吡格列酮、罗格列酮或由Dr.Reddy′s ResearchFoundation的WO 97/41097中公开的化合物，特别是5-[[4-[(3，4-二氢-3-甲基-4-氧代-2-喹唑啉基甲氧基)-苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮。
在一个实施方案中，式I化合物与如下药物组合施用：α-糖苷酶抑制剂，例如米格列酮或阿卡波糖。
在一个实施方案中，式I化合物与如下药物组合施用：作用于β细胞的ATP-依赖性钾通道的活性成分，例如甲苯磺丁脲、格列本脲、格列吡嗪、格列美脲或瑞格列奈。
在一个实施方案中，式I化合物与不止一种的上述化合物组合施用，例如与磺脲和二甲双胍组合、与磺脲和阿卡波糖组合、与瑞格列奈和二甲双胍组合、与胰岛素和磺脲组合、与胰岛素和二甲双胍组合、与胰岛素和曲格列酮组合、与胰岛素和洛伐他汀组合，等等。
在另一个实施方案中，式I化合物与如下药物组合施用：CART调节剂(参见“可卡因-苯丙胺-调节的转录物对小鼠能量代谢、焦虑和胃排空的影响”，Asakawa，A，等人M.：Hormone and Metabolic Research(2001)，33(9)，554-558)、NPY拮抗剂例如奈1-磺酸{4-[(4-氨基喹唑啉-2-基氨基)甲基]环己基甲基}酰胺盐酸盐(CGP 71683A)、MC4激动剂(例如1-氨基-1，2，3，4-四氢萘-2-甲酸[2-(3a-苄基-2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氢吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-1-(4-氯苯基)-2-氧代乙基]-酰胺(WO 01/91752))、阿立新(orexin)拮抗剂(例如1-(2-甲基苯并唑-6-基)-3-[1，5]萘啶-4-基脲盐酸盐(SB-334867-A))、H3激动剂(3-环己基-1-(4，4-二甲基-1，4，6，7-四氢咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基)丙烷-1-酮草酸盐(WO 00/63208))；TNF激动剂、CRF拮抗剂(例如[2-甲基-9-(2，4，6-三甲基苯基)-9H-1，3，9-三氮杂芴-4-基]二丙胺(WO 00/66585))、CRF BP拮抗剂(例如尿皮质素(urocotin))、尿皮质素激动剂、β3激动剂(例如1-(4-氯-3-甲磺酰甲基苯基)-2-[2-(2，3-二甲基-1H-吲哚-6-基氧基)-乙氨基]-乙醇盐酸盐(WO 01/83451))、MSH(促黑激素)激动剂、CCK-A激动剂(例如{2-[4-(4-氯-2，5-二甲氧基苯基)-5-(2-环己基-乙基)噻唑-2-基氨甲酰基]-5，7-二甲基吲哚-1-基}乙酸三氟乙酸盐(WO 99/15525))、5-羟色胺再摄取抑制剂(例如右旋芬氟拉明)、混合型5-羟色胺能和去甲肾上腺素能化合物(例如WO 00/71549)、5-羟色胺激动剂例如1-(3-乙基苯并呋喃-7-基)哌嗪草酸盐(WO 01/09111)、蛙皮素激动剂、甘丙肽(galanin)拮抗剂、生长激素(例如人生长激素)、生长激素释放化合物(6-苯甲氧基-1-(2-二异丙基氨基乙基氨甲酰基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁酯(WO01/85695))、TRH激动剂(参加例如EP 0 462 884)、解偶联蛋白2或3调节剂、瘦素(leptin)激动剂(参见例如Lee，Daniel W.；Leinung，Matthew C.；Rozhavskaya-Arena，Marina；Grasso，Patricia.瘦素激动剂作为治疗肥胖症的可能途径，Drugs of the Future(2001)，26(9)，873-881)、DA激动剂(溴隐亭、Doprexin)、脂肪酶/淀粉酶抑制剂(例如WO 00/40569)、PPAR调节剂(例如WO 00/78312)、RXR调节剂或TR-β激动剂。
在本发明的一个实施方案中，其它活性成分是瘦素；参见例如“瘦素的治疗用途前景”，Salvador，Javier；Gomez-Ambrosi，Javier；Fruhbeck，Gema，Expert Opinion on Pharmacotherapy(2001)，2(10)，1615-1622。
在一个实施方案中，其它活性成分是右旋苯丙胺或苯丙胺。
在一个实施方案中，其它活性成分是芬氟拉明或右旋芬氟拉明。
在另一个实施方案中，其它活性成分是西布曲明。
在一个实施方案中，其它活性成分是奥利司他。
在一个实施方案中，其它活性成分是吗吲哚或芬特明。
在一个实施方案中，式I化合物与如下成分组合施用：膨胀剂，优选不溶性膨胀剂(参见例如角豆胶/Caromax(Zunft H J；等人，用于治疗高胆固醇血症的角豆胶浆的制备，ADVANCES IN THERAPY(2001年9月-10月)，18(5)，230-6.)，Caromax是含有角豆胶的产品，来自Nutrinova，Nutrition Specialties & Food Ingredients GmbH，Industriepark Hchst，65926 Frankfurt/Main))。与Caromax的组合在一个制剂中是可能的，或者式I化合物与Caromax可分别施用。Caromax在本文中还能够以食品(如焙烤产品或穆兹利棒)的形式施用。
可以理解，本发明化合物与一种或多种上述化合物和任选的一种或多种其它药理活性成分的每一种适宜的组合将被视为落入本发明的范围。
Figure A20058000353200181
式I化合物的制备如下述流程所述：
式II化合物在Buchwald条件下与式III的胺反应，得到式IV化合物，其中R1′为酯基。在此情形中，Y是Br、I或三氟甲磺酸酯基。在Buchwald条件下可能采用这样的催化剂系统：以Pd(OAc)2或Pd2(dba)3作为钯源，以BINAP、xanthphos和DPPF作为配体，以Cs2CO3、K3PO4或NaOtBu作为碱。可采用的溶剂为例如甲苯、DME、二烷、THF或DMF。反应条件可选自常规加热或在微波炉中加热及反应。(文献：Buchwald，Acc.Chem.Res.1998，31，805)
式IV化合物任选随后水解，得到式I化合物。
                        流程1
式II化合物可通过各种通常已知的方法来制备，例如如WO2002048113中所述。在一方面，其中X为碳原子的通式II化合物可由相应的式V苯胺通过Gould Jacobs途径来合成，如流程2所示。氮上的烷基化可在合成的任意点进行。
                        流程2：
本发明的另一方面是制备式I喹诺酮的新制备方法，如流程2所示，其中基团Y是未取代或取代的苯氨基。
另一方面，其中X是碳原子的式II化合物可以以通式VIII的羧酸为原料如下制备：转化为酰氯，与丙二酸酯和原甲酸酯反应，与胺反应，随后环化(流程3)。
                          流程3：
Figure A20058000353200201
本发明的另一方面是制备式I喹诺酮的新制备方法，如流程3a所示，其中基团Y是未取代或取代的苯氨基。
                       流程3a：
Figure A20058000353200211
在该制备方法中，式VIIIa化合物在Buchwald条件(见上文)下与通式R7R8-NH的苯胺反应，得到通式VIIIb化合物，其中R’是氢原子或易于除去的酯残基。如果需要的话，选择适宜的条件使酯VIIIb裂解，得到式VIII化合物。如流程3所述，通式VIII化合物经式IX和VII化合物被转化为通式I化合物。
或者，通式VIII化合物被转化为酰氯并与3-二甲基氨基丙烯酸酯反应，或者通过与甲硅烷基丙二酸酯反应和随后与二甲基缩醛二甲基甲酰胺反应，得到通式IXa化合物。通式IXa化合物通过与胺H2N-R3反应并随后碱性环闭合被转化为通式I化合物。
其中X为氮原子的式II化合物类似于流程4来制备：
                       流程4：
2-氨基吡啶通过与EMME一起加热而被转化为具有XI类型结构的化合物。这些化合物在200℃以上在适宜溶剂如DOWTHERM A或二苯基醚中成环，得到所需的naldic acid衍生物XII。仅当取代基R5不是氢原子时，环化反应以上述形式发生。(文献：Edmont，Rocher，Plisson，Chenault，Bioorg.Med.Chem.Lett.2000，1831)
下文所列的实施例用于解释而非限制本发明。
表1
Figure A20058000353200231
Figure A20058000353200232
Figure A20058000353200261
Figure A20058000353200271
Figure A20058000353200341
Figure A20058000353200371
Figure A20058000353200381
Figure A20058000353200391
Figure A20058000353200401
Figure A20058000353200411
Figure A20058000353200421
Figure A20058000353200451
Figure A20058000353200461
Figure A20058000353200481
Figure A20058000353200491
Figure A20058000353200501
Figure A20058000353200511
Figure A20058000353200531
Figure A20058000353200541
Figure A20058000353200561
Figure A20058000353200571
Figure A20058000353200591
Figure A20058000353200611
Figure A20058000353200641
Figure A20058000353200651
Figure A20058000353200671
Figure A20058000353200681
Figure A20058000353200701
化合物的活性检测如下：
糖原磷酸化酶a活性检测
通过测定无机磷酸盐的释放，按照糖原由葡萄糖-1磷酸的合成，反向测定化合物对激活型糖原磷酸化酶(GPa)的活性的作用。所有反应于96孔微量滴定板(Half Area Plates，Costar No 3696)中一式两份测定，采用Multiskan Ascent酶标仪(Lab Systems，芬兰)测定由于反应产物的形成而在下文指定波长的吸收值变化。
为了反向测定GPa酶活性，使用Engers等人(Engers HD，Shechosky S，Madsen NB，Can J Biochem 1970年7月；48(7)：746-754)的一般方法来测定葡萄糖1-磷酸向糖原和无机磷酸盐的转化，做出下列修改：将溶于缓冲溶液E(25mM β-甘油磷酸，pH 7.0，1mM EDTA和1mM二硫苏糖醇)的例如浓度为0.76mg蛋白质/ml的人糖原磷酸化酶a(Aventis PharmaDeutschland GmbH)用缓冲液T(50mM Hepes，pH 7.0，100mM KCl，2.5mM EDTA，2.5mM MgCl2·6H2O)稀释并加入5mg/ml糖原至浓度为10μg蛋白质/ml。将测试物质制备为10mM DMSO溶液，用缓冲溶液T稀释至50μM。向10μl此溶液中加入10μl溶于缓冲溶液T的37.5mM葡萄糖和5mg/mL糖原，其中加有10μl人糖原磷酸化酶a溶液(10μg蛋白质/ml)和20μl 2.5mM葡萄糖1-磷酸盐。加入10μl缓冲溶液T(0-1％DMSO)测定没有测试物质存在下的糖原磷酸化酶a活性的基线。混合物于室温孵育40分钟，释放出的无机磷酸盐采用Drueckes等人的一般方法(Drueckes P，Schinzel R，Palm D，Anal Biochem 1995年9月1；230(1)：173-177)进行测定，做出下列修改：将50μl含有7.3mM钼酸铵、10.9mM醋酸锌、3.6％抗坏血酸、0.9％SDS的终止溶液加入50μl酶混合物中。于45℃孵育60分钟后，检测820nm处的吸收。对于背景吸收的测定，在加入葡萄糖1-磷酸溶液后立即在单独的混合物中加入终止溶液。
为了测定测试物质对糖原磷酸化酶a的体外特定抑制作用，用10μM测试物质进行该分析。
表2：生物活性
  实施例   ％抑制，10μM
  1   14
  4   30
  6   82
  10   54
  14   13
  31   51
  33   77
  35   16
  47   71
  51   12
  57   91
  58   97
  68   56
  71   29
  79   31
  87   24
  92   96
  94   103
  98   83
  100   89
  104   64
  106   96
  109   89
  110   10
  114   14
  120   34
  122   95
  126   26
  127   34
  142   23
  143   3
  144   18
  150   21
  156   8
  180   4
  181   55
  182   4
  191   13
  196   20
  200   69
  204   6
  212   84
  219   100
  221   100
  232   88
  236   65
  264   102
  267   3
  280   33
  282   41
  283   23
  284   10
  290   97
  294   96
  300   97
  302   55
  309   11
  310   54
  320   68
  322   95
  323   99
  324   95
  325   98
  326   95
  328   74
  329   54
从表中可看出，式I化合物抑制糖原磷酸化酶a的活性并由此非常适合用于降低血糖浓度。
一些实施例的制备的详细描述如下，类似获得其它式I化合物。
实验部分：
实施例1
乙基-6-(4-乙基苯基氨基)-7-甲基-4-氧代-1，4-二氢-[1，8]萘啶-3-甲酸1-乙酯
(钯催化胺化的变通A)
将100mg 6-溴-1-乙基-7-甲基-4-氧代-1，4-二氢-[1，8]萘啶-3-甲酸乙酯与37mg 4-乙基苯胺、20mg Pd(OAc)2、60mg BINAP和250mg碳酸铯一起转移至适宜的反应容器中，用氩气产生保护性气体氛围，加入10ml二烷。然后将混合物于80℃加入8小时。通过HPLC色谱法从反应溶液中分离出纯品。使用Merck Purospher RP-18柱和使用乙腈∶水混合物作为洗脱剂；开始乙腈含量为15％，历经20分钟升至95％。产率：45％
实施例167
1-乙基-6-(4-甲氧基-2-甲基苯基氨基)-8-甲基-4-氧代-1，4-二氢喹诺酮-3-甲酸甲基酯
(钯催化胺化的变通B)
将100mg 6-溴-1-乙基-8-甲基-4-氧代-1，4-二氢喹诺酮-3-甲酸甲基酯与42.3mg 4-甲氧基-2-甲基苯胺、20mg Pd(OAc)2、60mg XANTPHOS和250mg碳酸铯一起转移至适宜的反应容器中，用氩气产生保护性气体氛围，加入10ml二烷。然后将混合物于80℃加热8小时。通过HPLC色谱法从反应溶液中分离出纯品。使用Merck Purospher RP-18柱和使用乙腈∶水混合物作为洗脱剂；开始乙腈含量为15％，历经20分钟升至100％。产率：40％
实施例199
1-乙基-6-(4-甲氧基-2-甲基苯基氨基)-8-甲基-4-氧代-1，4-二氢喹诺酮-3-甲酸
将1-乙基-6-(4-甲氧基-2-甲基苯基氨基)-8-甲基-4-氧代-1，4-二氢喹诺酮-3-甲酸甲酯(30mg)溶于5ml二烷中，加入2.5当量1N NaOH溶液，将混合物于60℃加热4小时。真空除去溶剂，然后进行HPLC色谱法以纯化产品。使用Merck Purospher-RP18柱和使用乙腈∶水混合物作为洗脱剂；开始乙腈含量为15％，历经20分钟升至95％。产率：75％
所有其它酯的裂解以类似方式进行。
中间体IXa的制备
变通A：
a)2，4-二氯-5-(2-氯-4，6-二氟苯基氨基)苯甲酸乙酯
将100mg(0.34mmol)5-溴-2，4-二氯苯甲酸乙基酯、197mg(0.6mmol)碳酸铯、70mg(0.12mmol)Xantphos、23mg(0.10mmol)乙酸钯和60mg(0.37mmol)6-氯-2，4-二氟苯胺在3ml二甲氧基乙烷中的溶液于100℃加热2小时。冷却至室温后，将混合物经硅藻土抽滤，进行硅胶色谱法(90分钟内，庚烷∶乙酸乙酯＝99∶1至90∶10)。得到70mg(55％)产品。
b)2，4-二氯-5-(2-氯-4，6-二氟苯基氨基)苯甲酸
将120mg(0.31mmol)2，4-二氯-5-(2-氯-4，6-二氟苯基氨基)苯甲酸乙基酯混悬在6ml乙醇/2N氢氧化钠溶液的混合物(1∶1)中，于90℃加热3小时。冷却至室温后，用2N硫酸调节pH为2，抽滤沉淀。得到98mg(88％)产品。
c)2-[2，4-二氯-5-(2-氯-4，6-二氟苯基氨基)苯甲酰基]-3-二甲氨基-丙烯酸乙酯
将95mg(0.27mmol)2，4-二氯-5-(2-氯-4，6-二氟苯基氨基)苯甲酸与0.98ml亚硫酰氯一起回流沸腾3小时。馏出亚硫酰氯，将残余物与3ml甲苯混合，真空浓缩。将残余物加入3ml甲苯中，加入39mg(0.27mmol)3-二甲氨基丙烯酸乙基酯、6μl三乙胺和1ml甲苯的溶液中。将混合物于90℃加热3小时。将混合物浓缩，进行硅胶色谱法(45分钟内，庚烷∶乙酸乙酯＝75∶25至0∶100)。获得30mg(23％)所需产品。MS：M+H＝477/479
该中间体例如用于合成实施例327。
变通B：
a)3-[2，4-二氯-5-(2-氯-4，6-二氟苯基氨基)苯基]-3-氧代丙酸乙酯
将3.0g(8.51mmol)2，4-二氯-5-(2-氯-4，6-二氟苯基氨基)苯甲酸(变通Ab))和9.3ml亚硫酰氯于70℃加热1.5小时。将混合物用20ml无水甲苯稀释，浓缩。将残余物用甲苯混合并蒸发，重复两次。
于-75℃将1.4ml 1.6N丁基锂的己烷溶液加入3.47g(17.0mmol)三甲基甲硅烷基丙二酸乙基酯在45ml乙醚中的溶液中，加入的方式使得温度不高于-60℃。然后将混合物于-75℃搅拌30分钟。将2，4-二氯-5-(2-氯-4，6-二氟苯基氨基)苯甲酰氯溶于45ml二甲氧基乙烷中，历经40分钟滴加。将混合物缓慢温热至10℃，于该温度下搅拌2.5小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用250ml的水和饱和碳酸氢钠溶液洗涤，重复两次。将有机相干燥并浓缩，获得3.88g粗的混合物，在下一阶段未经进一步纯化进行反应。
b)2-[2，4-二氯-5-(2-氯-4，6-二氟苯基氨基)苯甲酰基]-3-二甲氨基-丙烯酸乙基酯
将3.88g(粗品)3-[2，4-二氯-5-(2-氯-4，6-二氟苯基氨基)-苯基]-3-氧代丙酸乙基酯和1.22g(0.10mmol)二甲基甲酰胺二甲基缩醛在10ml甲苯中的溶液回流加热1.5小时。将混合物冷却至室温并真空浓缩。经硅胶纯化(石油醚)(45-70℃)/乙酸乙酯，8分钟等浓度35％乙酸乙酯，然后7分钟至60％乙酸乙酯，流速400ml/分钟)，得到3.59g(两步产率为82％)所需产品。MS：M+H＝477/479
实施例327：
7-氯-6-(2-氯-4，6-二氟苯基氨基)-4-氧代-1-吡啶-3-基-1，4-二氢喹诺酮-3-甲酸
a)2-[2，4-二氯-5-(2-氯-4，6-二氟苯基氨基)苯甲酰基]-3-(吡啶-3-基氨基)丙烯酸乙基酯
将30mg(0.06mmol)2-[2，4-二氯-5-(2-氯-4，6-二氟苯基氨基)苯甲酰基]-3-二甲氨基丙烯酸乙基酯和15mg(0.16mmol)3-氨基吡啶在2ml甲苯中的溶液于150℃加热7小时。浓缩，得到33mg所需产品，未经进一步纯化用于下一阶段。
b)7-氯-6-(2-氯-4，6-二氟苯基氨基)-4-氧代-1-吡啶-3-基-1，4-二氢-喹诺酮-3-甲酸乙酯
将33mg(0.06mmol)2-[2，4-二氯-5-(2-氯-4，6-二氟苯基氨基)苯甲酰基]-3-(吡啶-3-基氨基)丙烯酸乙基酯、10mg(0.08mmol)碳酸钾和1ml二甲基甲酰胺的混悬液于90℃加热5小时。将混合物浓缩，经反相HPLC(Purospher RP-18，乙腈/水)纯化。得到12mg(37％)所需产物。
c)7-氯-6-(2-氯-4，6-二氟苯基氨基)-4-氧代-1-吡啶-3-基-1，4-二氢喹诺酮-3-甲酸
将12mg(0.02mmol)7-氯-6-(2-氯-4，6-二氟苯基氨基)-4-氧代-1-吡啶-3-基-1，4-二氢喹诺酮-3-甲酸乙基酯混悬于6ml乙醇/2N氢氧化钠溶液的混合物(1∶1)中，于90℃加热3小时。冷却至室温后，用2N盐酸调节pH为2，抽滤沉淀。得到6mg(53％)产品。MS：M+H＝462/464

Claims (14)

1.式I化合物及其生理可耐受的盐，
其中：
R1为OH、O-(C1-C6)烷基或O-(C1-C6)烷基-OCO-(C1-C6)烷基；
R2为H、(C1-C6)烷基或苯基；
R3为H、(C1-C8)烷基、(C3-C7)环烷基、吡啶基或苯基，其中烷基可被R9取代，且其中苯基或吡啶基可被R10取代；
R9为NH2、NH-(C1-C6)烷基、N-((C1-C6)烷基)2、COOH、COO-(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、杂烷基、杂芳基、O-苯基或苯基，其中苯基和杂芳基可被R11取代；
R10为F、Cl、Br、(C1-C6)烷基、O-(C1-C6)烷基、COOH、COO-(C1-C6)烷基、NH2、NH-(C1-C6)烷基或N-((C1-C6)烷基)2；
R11为F、Cl、(C1-C6)烷基、O-(C1-C6)烷基、NH2、NH-(C1-C6)烷基、N-((C1-C6)烷基)2、COOH或COO-(C1-C4)烷基；
X为C-R4或N；
R4为H、F、Cl、Br、OH、NO2、CN、(C1-C6)烷基或O-(C1-C6)烷基，其中烷基可被F、Cl或Br取代一次以上；
R5为H、F、Cl、Br、OH、NO2、CN、(C1-C6)烷基或O-(C1-C6)烷基，其中烷基可被F、Cl或Br取代一次以上；
R6为H、F、Cl、Br、NO2、CN或(C1-C6)烷基，其中烷基可被F、Cl或Br取代一次以上；
R7为H或(C1-C6)烷基；
R8为苯基，其中苯基可被如下基团取代至多五次：F、Cl、Br、CN、NO2、(C1-C8)烷基、O-(C1-C8)烷基、S-(C1-C8)烷基、(C2-C8)链烯基、(C3-C7)环烷基、CO-(C1-C4)烷基、苯基、苄基、苯甲酰基、NH2、NH-(C1-C6)烷基、N-((C1-C6)烷基)2、P(O)-(O-(C1-C4)烷基)2或杂烷基，其中烷基和链烯基可被F、Cl、Br、COOH或COO-(C1-C4)烷基取代一次以上；
杂烷基杂环，饱和或不饱和的4-至7-元环，可包含至多3个杂原子N、O或S作为环成员，其中该环可被F、Cl、Br、CN、NO2、(C1-C4)烷基、OH、COOH、COO-(C1-C4)烷基取代；
其中取代基同时具有如下含义的化合物除外：
X为N，R1为OH，R2、R3、R4、R5和R7为H且R8为未取代的苯基。
2.权利要求1的式I化合物，其中：
R1为OH、O-(C1-C6)烷基或O-(C1-C6)烷基-OCO-(C1-C6)烷基；
R2为H、(C1-C6)烷基或苯基；
R3为(C1-C8)烷基、(C3-C7)环烷基、吡啶基或苯基，其中烷基可被R9取代，且其中苯基或吡啶基可被R10取代；
R9为NH2、NH-(C1-C6)烷基、N-((C1-C6)烷基)2、COOH、COO-(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、杂烷基、杂芳基、O-苯基或苯基，其中苯基和杂芳基可被R11取代；
R10为F、Cl、Br、(C1-C6)烷基、O-(C1-C6)烷基、COOH、COO-(C1-C6)烷基、NH2、NH-(C1-C6)烷基或N-((C1-C6)烷基)2；
R11为F、Cl、(C1-C6)烷基、O-(C1-C6)烷基、NH2、NH-(C1-C6)烷基、N-((C1-C6)烷基)2、COOH或COO-(C1-C4)烷基；
X为C-R4或N；
R4为H、F、Cl、Br、OH、NO2、CN、(C1-C6)烷基或O-(C1-C6)烷基，其中烷基可被F、Cl或Br取代一次以上；
R5为H、F、Cl、Br、OH、NO2、CN、(C1-C6)烷基或O-(C1-C6)烷基，其中烷基可被F、Cl或Br取代一次以上；
R6为H、F、Cl、Br、NO2、CN或(C1-C6)烷基，其中烷基可被F、Cl或Br取代一次以上；
R7为H或(C1-C6)烷基；
R8为苯基，其中苯基可被如下基团取代至多五次：F、Cl、Br、CN、NO2、(C1-C8)烷基、O-(C1-C8)烷基、S-(C1-C8)烷基、(C2-C8)链烯基、(C3-C7)环烷基、CO-(C1-C4)烷基、苯基、苄基、苯甲酰基、NH2、NH-(C1-C6)烷基、N-((C1-C6)烷基)2、P(O)-(O-(C1-C4)烷基)2或杂烷基，其中烷基和链烯基可被F、Cl、Br、COOH或COO-(C1-C4)烷基取代一次以上；
杂烷基杂环，饱和或不饱和的4-至7-元环，可包含至多3个杂原子N、O或S作为环成员，其中该环可被F、Cl、Br、CN、NO2、(C1-C4)烷基、OH、COOH、COO-(C1-C4)烷基取代。
3.权利要求1或2的式I化合物，其中：
R1为OH、O-(C1-C6)烷基或O-(C1-C6)烷基-OCO-(C1-C6)烷基；
R2为H；
R3为苯基，其中苯基可被R10取代；
R10为F、Cl、Br、(C1-C6)烷基、O-(C1-C6)烷基、COOH、COO-(C1-C6)烷基、NH2、NH-(C1-C6)烷基或N-((C1-C6)烷基)2；
X为C-R4；
R4为H、(C1-C6)烷基；
R5为H、F、Cl、(C1-C6)烷基；
R6为H；
R7为H；
R8为苯基，其中苯基可被F、Cl取代一至五次。
4.权利要求1至3中一项或多项的式I化合物，其中：
R1为OH、O-(C1-C6)烷基；
R2为H；
R3为苯基，其中苯基被R10取代；
R10为COOH、COO-(C1-C6)烷基；
X为C-R4；
R4为H、(C1-C6)烷基；
R5为F、Cl、(C1-C6)烷基；
R6为H；
R7为H；
R8为苯基，其中苯基被F、Cl取代一至五次。
5.用作药物的权利要求1至4中一项或多项所要求的化合物。
6.药物，包含权利要求1至4中一项或多项所要求的一种或多种化合物。
7.药物，包含权利要求1至4中一项或多项所要求的一种或多种化合物和至少一种其它活性成分。
8.权利要求7的药物，其中其它活性成分包含一种或多种抗糖尿病剂、降血糖活性成分、HMGCoA还原酶抑制剂、胆固醇吸收抑制剂、PPARγ激动剂、PPARα激动剂、PPARα/γ激动剂、贝特类、MTP抑制剂、胆汁酸吸收抑制剂、CETP抑制剂、多聚胆汁酸吸附剂、LDL受体诱导剂、ACTA抑制剂、抗氧化剂、脂蛋白脂肪酶抑制剂、ATP-柠檬酸裂解酶抑制剂、鲨烯合成酶抑制剂、脂蛋白(a)拮抗剂、脂肪酶抑制剂、胰岛素类、磺脲类、双胍类、氯茴苯酸类、噻唑烷二酮类、a-糖苷酶抑制剂、作用于β细胞的ATP-依赖性钾通道的活性成分、CART激动剂、NPY激动剂、MC4激动剂、阿立新激动剂、H3激动剂、TNF激动剂、CRF激动剂、CRF BP拮抗剂、尿皮质素激动剂、β3激动剂、MSH(促黑激素)激动剂、CCK激动剂、5-羟色胺再摄取抑制剂、混合型5-羟色胺能和去甲肾上腺素能化合物、5-羟色胺激动剂、蛙皮素激动剂、甘丙肽拮抗剂、生长激素、生长激素释放化合物、TRH激动剂、解偶联蛋白2或3调节剂、瘦素激动剂、DA激动剂(溴隐亭、Doprexin)、脂肪酶/淀粉酶抑制剂、PPAR调节剂、RXR调节剂或TR-β激动剂或苯丙胺。
9.权利要求1至4中一项或多项所要求的化合物在制备用于降低血糖的药物中的用途。
10.权利要求1至4中一项或多项所要求的化合物在制备用于治疗II型糖尿病的药物中的用途。
11.权利要求1至4中一项或多项所要求的化合物在制备用于治疗脂类和碳水化合物代谢紊乱的药物中的用途。
12.权利要求1至4中一项或多项所要求的化合物在制备用于治疗动脉硬化症状的药物中的用途。
13.权利要求1至4中一项或多项所要求的化合物在制备用于治疗抗胰岛素性的药物中的用途。
14.包含权利要求1至4中一项或多项所要求的一种或多种化合物的药物的生产方法，该方法包括将活性成分与适于药用的载体混合并将该混合物转化为适于施用的形式。
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