CN107406390A - 单羧酸转运蛋白调节剂及其用途 - Google Patents

单羧酸转运蛋白调节剂及其用途 Download PDF

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Abstract

本发明通常涉及单羧酸转运蛋白调节剂例如单羧酸转运抑制剂的领域，并且特别涉及一类新型的取代喹诺酮化合物、合成以及这些化合物和它们的药物组合物的用途，例如在治疗、调节、预防和/或降低与单羧酸转运蛋白活性有关的生理状况中的用途，例如在治疗癌症和其它肿瘤病症、炎性疾病、异常组织生长和纤维化的病症，包括心肌病、肥胖、糖尿病、心血管疾病、组织和器官移植排斥以及疟疾中的用途。

Description

单羧酸转运蛋白调节剂及其用途
相关申请的交叉引用
本申请要求于2014年11月17日提交的美国临时申请62/080,703的优先权，其全部内容在此通过援引并入本文。
技术领域
本申请涉及可用作单羧酸转运蛋白调节剂的化合物。本申请还提供包含本申请化合物的可药学上接受的组合物以及使用所述组合物在治疗各种病症中的方法。
背景技术
已经充分证明肿瘤表现出变异的细胞新陈代谢，其中癌细胞显示高比例的葡萄糖消耗。肿瘤含有较好的氧化(有氧)区域，和较差的氧化(缺氧)区域。与正常细胞相比较，对于能量生产(ATP)癌细胞严重依赖有氧糖酵解(Warburg effect，1956)或厌氧糖酵解(在缺氧区域)。这种糖分解通过高度增殖进行转换并且缺氧癌细胞为癌细胞存活提供能量以及生物合成需求。为了维持这种新陈代谢表型，癌细胞上调一系列蛋白，包括糖分解酶和pH调节剂；促进乳酸与质子共转运流出的单羧酸转运蛋白(MCTs)。正常细胞和癌细胞的这种基本区别已经应用于癌症诊断，但是还没有应用于癌症治疗。
MCT调节单羧酸例如乳酸、丙酮酸、酮体(乙酰乙酸酯和β-羟丁酸)穿过细胞膜的流入和流出。这些单羧酸在哺乳动物细胞的碳水化合物、氨基酸和脂肪新陈代谢中起着重要作用，并且必须快速穿过细胞的质膜。MCT通过需要质子的共转运蛋白促进扩散机制催化这些溶质的转运蛋白。单羧酸例如乳酸、丙酮酸和酮体在细胞新陈代谢和这些组织的新陈代谢通信中起着重要作用。乳酸是有氧糖酵解的最终产物。最近乳酸已经作为癌症研究、入侵和新陈代谢的关键调节剂。肿瘤乳酸水平与新陈代谢、肿瘤复发以及不良预后相关(MCTLactate Meta_JClinInvest_2013)。
MCT是在细胞溶质域中具有N-和C-羧基端的12-span跨膜蛋白，并且是溶质载体SLC16A基因家族的成员。MCT家族含有14个成员，迄今以MCT1、MCT2、MCT3和MCT4而著称[Biochemical Journal(1999)，343:281-299]。
MCT1和MCT4的调节和功能取决于其它蛋白例如分子伴侣CD147(基础免疫球蛋白，EMMPRIN)、免疫球蛋白超级家族与单跨膜螺旋状物的相互作用。许多研究已经显示CD147与MCT1和MCT4紧密相关[Future Oncology(2010)，(1)，127]。CD147作为分子伴侣，将MCT1和MCT4带到质膜并与MCT的基本功能仍然密切相关。
恶性肿瘤含有有氧区和缺氧区，并且缺氧提高癌症入侵和新陈代谢的风险。肿瘤缺氧导致治疗失败、复发和病人死亡，因为这些缺氧细胞通常抵抗标准化学治疗和放射治疗。在缺氧区，癌细胞使葡萄糖新陈代谢成乳酸，然而附近的有氧癌细胞通过MCT1吸收该乳酸用于氧化磷酸化(OXPHOS)。在缺氧情况下，癌细胞上调葡萄糖转运蛋白并消耗大量的葡萄糖。癌细胞还上调糖分解酶并将葡萄糖转变成乳酸，然后通过MCT4流出。附近的有氧癌细胞通过MCT1吸收该乳酸通过OXPHOS用于能量产生。因此，肿瘤的有限葡萄糖通过协同的新陈代谢合作关系最有效使用。这种使用乳酸作为用于生存的能量代替物防止有氧细胞消耗大量葡萄糖。
发明内容
一方面，本发明涉及有效作为单羧酸转运蛋白调节剂的化合物。这些化合物是下式I的化合物或其药学上可接受的盐，
其中：
n为0、1或2；
W为结合键，C＝O或SO2；
Z选自O、S、N-CN和NR”；
R1选自氢、卤素、-CHF2、-CF3、-NO2、-CN、-C(O)R”、-C(O)OR”、-SO2R”、-C(O)NR”2、-C(O)N(OR”)R”和
R”为氢或选自以下的任选取代基团：
(a)C1-6烷基或C1-6环烷基；
(b)由两个R”形成的3-8元饱和或部分不饱和的环烷基环；
(c)由两个R”形成的具有独立选自氮、氧和硫的1-2个杂原子的3-8元饱和或部分不饱和的杂环烷基环；
(d)苯基；和
(e)具有独立选自氮、氧和硫的1-4个杂原子的5-6元杂芳环；
X选自O、S、S(O)、S(O)2、-CH2和NR”；
Y选自O、S和NR2；
R2选自：
(a)氢、-OH、-C(O)R”、-O(CH2)0-4R”、-(CH2)0-4C(O)R”、-(CH2)0-4C(O)OR”、-NR”2、-(CH2)0-4C(O)NR”2、-(CH2)0-4S(O)R”、-(CH2)0-4S(O)2R”或-N(OR”)R”；和
(b)选自以下的任选取代基团：
(1)C1-6烷基；
(2)3-8元饱和或部分不饱和的环烷基环；
(3)具有独立选自氮、氧和硫的1-2个杂原子的3-8元饱和或部分不饱和的杂环烷基环；
(4)苯基；和
(5)具有独立选自氮、氧和硫的1-4个杂原子的5-6元杂芳环；
A为任选被H取代的氮或碳原子或R’取代基；
B为选自以下的环：
(a)3-8元饱和或部分不饱和的单环碳环；
(b)苯基；
(c)8-10元二环芳环；
(d)具有独立选自氮、氧和硫的1-2个杂原子的3-8元饱和或部分不饱和的单环或二环的杂环；
(e)具有独立选自氮、氧和硫的1-4个杂原子的5-6元单环杂芳环；和
(f)具有独立选自氮、氧和硫的1-4个杂原子的8-10元二环杂芳环；
其中B任选地被一个或多个R’取代基取代；
R’选自：
(a)氢、卤素、-CHF2、-CF3、-NO2、-CN、-OH、-C(O)R”、-C(O)OR”、-SO2R”、-C(O)NR”2、-C(O)N(OR”)R”和以及
(b)选自以下的任选取代基团：
(1)C1-6烷基；
(2)3-8元饱和或部分不饱和的环烷基环；
(3)具有独立选自氮、氧和硫的1-2个杂原子的3-8元饱和或部分不饱和的杂环烷基环；
(4)苯基；和
(5)具有独立选自氮、氧和硫的1-4个杂原子的5-6元杂芳环；
R3选自
(a)氢、卤素、-O(CH2)0-4R”、-(CH2)0-4C(O)R”，和
(b)选自以下的任选取代基团：
(1)C1-6烷基；
(2)3-8元饱和或部分不饱和的环烷基环；
(3)具有独立选自氮、氧和硫的1-2个杂原子的3-8元饱和或部分不饱和的杂环烷基环；
(4)苯基；和
(5)具有独立选自氮、氧和硫的1-4个杂原子的5-6元杂芳环；
R4选自：
(a)氢、-C(O)R”、-O(CH2)0-4R”、-(CH2)0-4C(O)R”、-(CH2)0-4C(O)OR”、-NR”2、-(CH2)0-4C(O)NR”2、-(CH2)0-4S(O)R”、-(CH2)0-4S(O)2R”、-N(OR”)R”；和
(b)选自以下的任选取代基团：
(1)C1-6烷基；
(2)3-8元饱和或部分不饱和的环烷基环；
(3)具有独立选自氮、氧和硫的1-2个杂原子的3-8元饱和或部分不饱和的杂环烷基环；
(4)苯基；和
(5)具有独立选自氮、氧和硫的1-4个杂原子的5-6元杂芳环。
另一方面，本发明涉及用于抑制单羧酸转运蛋白的方法。该方法包括使单羧酸转运蛋白与有效量的本文所述化合物接触。
另一方面，本发明涉及用于治疗与单羧酸转运蛋白有关的病症的方法，包括给予本文所述的化合物。这些病症包括癌症和其它肿瘤病症，炎性病症、异常组织生长的疾病、新陈代谢疾病、糖尿病、肥胖、疟疾和组织与器官排斥。
具体实施方式.
在某些实施方案中，本发明涉及式I的化合物或其药学上可接受的盐，
其中：
n为0、1或2；
W为结合键，C＝O或SO2；
Z选自O、S、N-CN和NR”；
R1独立地选自氢、卤素(Br、F、I、Cl)、-CHF2、-CF3、-NO2、-CN、-C(O)R”、-C(O)OR”、-SO2R”、-C(O)NR”2、-C(O)N(OR”)R”和
R”为氢或选自以下的任选取代基团：C1-6烷基，3-8元饱和或部分不饱和的环烷基环，具有独立选自氮、氧或硫的1-2个杂原子的3-8元饱和或部分不饱和的杂环烷基环，或者具有独立选自氮、氧或硫的1-4个杂原子的5-6元杂芳环；
X为O、S、S(O)、S(O)2、-CH2或NR”；
Y为O、S或NR2；
R2独立地选自氢、-OH、-C(O)R”、-O(CH2)0-4R”、-(CH2)0-4C(O)R”、-(CH2)0-4C(O)OR”、-NR”2、-(CH2)0-4C(O)NR”2、-(CH2)0-4S(O)R”、-(CH2)0-4S(O)2R”、-N(OR”)R”或选自以下的任选取代基团：C1-6烷基、3-8元饱和或部分不饱和的环烷基环，具有独立选自氮、氧或硫的1-2个杂原子的3-8元饱和或部分不饱和的杂环烷基环，或者具有独立选自氮、氧或硫的1-4个杂原子的5-6元杂芳环；
A为任选被H取代的氮(N)或碳(C)或R’取代基；
B为选自以下的环：3-8元饱和或部分不饱和的单环碳环，苯基，8-10元二环芳环，具有独立选自氮、氧或硫的1-2个杂原子的3-8元饱和或部分不饱和的单环或二环的杂环，具有独立选自氮、氧或硫的1-4个杂原子的5-6元单环杂芳环，或者具有独立选自氮、氧或硫的1-4个杂原子的8-10元二环杂芳环，其中B任选地被一个或多个R’取代基取代；
R’为氢、卤素(Br、F、I、Cl)、-CHF2、-CF3、-NO2、-CN、-OH、-C(O)R”、-C(O)OR”、-SO2R”、-C(O)NR”2和-C(O)N(OR”)R”、或选自以下的任选取代基团：C1-6烷基，3-8元饱和或部分不饱和的环烷基环，具有独立选自氮、氧或硫的1-2个杂原子的3-8元饱和或部分不饱和的杂环烷基环，或者具有独立选自氮、氧或硫的1-4个杂原子的5-6元杂芳环；
R3为氢、卤素(Br、F、I、Cl)、-O(CH2)0-4R”、-(CH2)0–4C(O)R”或选自以下的任选取代基团：C1-6烷基，3-8元饱和或部分不饱和的环烷基环，具有独立选自氮、氧或硫的1-2个杂原子的3-8元饱和或部分不饱和的杂环烷基环，或者具有独立选自氮、氧或硫的1-4个杂原子的5-6元杂芳环；
R4独立地选自氢、-C(O)R”、-O(CH2)0-4R”、-(CH2)0-4C(O)R”、-(CH2)0-4C(O)OR”、-NR”2、-(CH2)0-4C(O)NR”2、-(CH2)0-4S(O)R”、-(CH2)0-4S(O)2R”、-N(OR”)R”，或选自以下的任选取代基团：C1-6烷基，3-8元饱和或部分不饱和的环烷基环，具有独立选自氮、氧或硫的1-2个杂原子的3-8元饱和或部分不饱和的杂环烷基环，或者具有独立选自氮、氧或硫的1-4个杂原子的5-6元杂芳环。
本文描述的化合物及其药学上可接受的组合物可用于治疗通过改变细胞新陈代谢而触发的与异常细胞响应有关的疾病、病症或症状。这些疾病、病症或症状包括下文描述的那些。
由本发明提供的化合物还可用于研究在生物和病理学现象中的单羧酸转运蛋白调节；研究通过乳酸和其它单羧酸调节的细胞内和细胞间的信号转换通道，并对比评价了新型的单羧酸转运蛋白调节剂。在审查完下文本发明的详细描述后，本发明的新特征将对本领域技术人员显而易见。然而，应理解，本发明的详细描述和所呈现的特定实施例、表示本发明的某些实施方案仅用于示例说明目的，因为根据下文本发明的详细描述和权利要求书的各种改变和修改对本领域技术人员是显而易见的，均落入本发明的精神和范围内。
本文将使用以下定义，除非另有说明。为此，根据元素周期表定义化学元素，CAS版，化学和物理手册，第75th次编辑。此外，有机化学的一般原理描述于“有机化学”中，Thomas Sorrell，University Science Books，Sausalito：1999，和“March’s AdvancedOrganic Chemistry”中，5th Ed.，Ed.：Smith，M.B.and March，J.，John Wiley&Sons，NewYork：2001，它们的全部内容在此通过援引并入本文。
除非在本说明书中另有说明，本说明书中所使用的术语通常遵照在Nomenclatureof Organic Chemistry，Sections A、B、C、D、E、F和H，Pergamon Press，Oxford，1979中陈述的实例和规定来命名化学结构，将其通过援引并入本文用于示例性的化学结构的命名和规定。任选地，可使用化学命名程序产生化合物的名称：ACD/ChemSketch，Version 5.09/September 2001，Advanced Chemistry Development，Inc.，Toronto,Canada。
本发明的化合物可具有不对称中心、手性轴和手性面(例如在E.L.Eliel andS.H.Wilen，Stereo-chemistry of Carbon Compounds，John Wiley&Sons，New York，1994，第1119-1190页中描述的)，并作为外消旋酸盐、外消旋混合物存在，和作为单个非对映体或对映体，其中所有可能的同分异构体(包括光学异构体)以及它们的混合物，均包括在本申请中。
通常，引用某元素例如氢或H意指包括该元素的所有同位素(如果适用)，例如对于氢，包括氘和氚。
本文使用的术语“烷基”意指具有一至八个碳原子的直链或支链的烃基，并且包括但不限于，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基等。取代的烷基包括但不限于，例如卤代烷基、羟基烷基、氰基烷基等。这适用于本文提及的任何基团，例如取代的“烯基”、“炔基”等。
本文使用的术语“烯基”意指具有至少一个双键的直链或支链的脂肪族烃基。所述烯烃可具有2-8个碳原子，并且包括但不限于，例如乙烯基、1-丙烯基、1-丁烯基等。术语“烯基”包括具有“顺”式和“反”式的基团，或者“E”向和“Z”向的基团。
本文使用的术语“炔基”意指具有至少一个三键的直链或支链的脂肪族烃基。所述炔基可具有2-8个碳原子，并且包括但不限于，例如1-丙炔基(炔丙基)、1-丁炔基等。
本文使用的术语“环烷基”意指含有一个或多个环的脂肪族碳环系统(其可以是不饱和的)，其中该环可以侧链方式连接在一起或者可以是稠合的。一方面，一个或多个环可具有3-7个碳原子，并且包括但不限于，例如环丙基、环己基、环己烯基等。
本文使用的术语“杂环烷基”意指具有选自N、S和/或O的至少一个杂原子的杂环系统(其可以是不饱和的)，并且含有一个或多个环，其中该环可以侧链方式连接在一起或者可以是稠合的。一方面，一个或多个环可具有3-7个环成员，并且包括但不限于，例如哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、四氢呋喃基、吡喃阿霉素基等。
术语“杂原子”意指一个或多个氧、硫、氮、磷或硅。
本文使用的术语“不饱和的”意指具有一个或多个不饱和单元的片段。
本文使用的术语“烷氧基”意指直链或支链的含氧烃基；一方面，具有1-8个碳原子，并且包括但不限于，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、叔丁氧基等。
术语“卤代”或“卤素”包括但不限于，例如氟代、氯代、溴代和碘代，以及放射形式和非放射形式。
本文使用的术语“亚烃基”意指二官能的支链或无支链的饱和烃基；一方面，具有1-8个碳原子，并且包括但不限于，例如亚甲基、亚乙基、正亚丙基、正亚丁基等。
本文单独或组合使用的术语“芳基”意指含有一个或多个环的碳环芳族系统。在特定实施方案中，芳基为单环、双环或三环。一方面，芳基具有5-12个环原子。术语“芳基”包括芳族基团，例如苯基、萘基、四氢萘基、二氢茚基、联苯基、菲基、蒽基或苊基。“芳基”可具有1-4个取代基例如低级烷基、羟基、卤代、卤代烷基、硝基、氰基、烷氧基、低级烷基氨基等。
本文单独或组合使用的术语“杂芳基”意指具有选自N、S和/或O的至少一个杂原子并且含有一个或多个环的芳族系统。在特定实施方案中，杂芳基是单环、双环或三环。一方面，杂芳基具有5-12个环原子。术语“杂芳基”包括杂芳族基团，例如三唑基、咪唑基、吡咯基、四唑基、吡啶基、吲哚基、呋喃基、苯并呋喃基、噻吩基、苯基噻吩基、喹啉基、恶唑基、噻唑基等。“杂芳基”可具有1-4个取代基例如低级烷基、羟基、卤代、卤代烷基、硝基、氰基、烷氧基、低级烷基氨基等。
应理解，可由本领域技术人员来选择本发明化合物上的取代基和取代方式，以提供化学稳定的化合物，并且可通过本领域已知的技术以及下文描述的那些方法很容易地进行合成。如果取代基本身被多个基团取代，应理解这些多取代基团可在相同碳上或在不同碳上，只要是稳定的结构结果。
根据本文的描述，本发明的化合物可含有“任选取代的”片段。通常，术语“取代”，无论是否前缀术语“任选的”，都意指该指定片段的一个或多个氢可被合适的取代基取代。除非另有说明，“任选取代的”基团可在该基团的每个可取代位置可具有合适的取代基，并且当在任意既定结构中有多个位置时，可被选自特定基团的多个取代基取代，该取代基可在相同或不同的每个位置处。预期本发明取代基的组合优选导致形成稳定或化学可行的化合物的那些。本文使用的术语“稳定的”是指当施加条件用于化合物的制备、检测，并且在某些实施方案中，用于化合物的回收、纯化，以及本文公开的一个或多个目的时，该化合物基本上没有变化。
“任选取代”基团的可取代碳原子上的合适的一价取代基独立地是：卤素；–(CH2)0–4R°；–(CH2)0–4OR°；-O(CH2)0-4R°，–O–(CH2)0–4C(O)OR°；–(CH2)0–4CH(OR°)2；–(CH2)0– 4SR°；–(CH2)0–4Ph，其可被R°取代；–(CH2)0–4O(CH2)0–1Ph，其可被R°取代；–CH＝CHPh，其可被R°取代；–(CH2)0–4O(CH2)0–1-吡啶基，其可被R°取代；–NO2；–CN；–N3；-(CH2)0–4N(R°)2；–(CH2)0–4N(R°)C(O)R°；–N(R°)C(S)R°；–(CH2)0–4N(R°)C(O)NR°2；-N(R°)C(S)NR°2；–(CH2)0–4N(R°)C(O)OR°；–N(R°)N(R°)C(O)R°；-N(R°)N(R°)C(O)NR°2；-N(R°)N(R°)C(O)OR°；–(CH2)0–4C(O)R°；–C(S)R°；–(CH2)0–4C(O)OR°；–(CH2)0–4C(O)SR°；-(CH2)0–4C(O)OSiR°3；–(CH2)0–4OC(O)R°；–OC(O)(CH2)0–4SR–，SC(S)SR°；–(CH2)0–4SC(O)R°；–(CH2)0–4C(O)NR°2；–C(S)NR°2；–C(S)SR°；–SC(S)SR°，-(CH2)0–4OC(O)NR°2；-C(O)N(OR°)R°；–C(O)C(O)R°；–C(O)CH2C(O)R°；–C(NOR°)R°；-(CH2)0–4SSR°；–(CH2)0–4S(O)2R°；–(CH2)0–4S(O)2OR°；–(CH2)0–4OS(O)2R°；–S(O)2NR°2；-(CH2)0–4S(O)R°；-N(R°)S(O)2NR°2；–N(R°)S(O)2R°；–N(OR°)R°；–C(NH)NR°2；–P(O)2R°；-P(O)R°2；-OP(O)R°2；–OP(O)(OR°)2；SiR°3；–(C1–4直链或支链亚烃基)O–N(R°)2；或–(C1–4直链或支链亚烃基)C(O)O–N(R°)2，其中每个R°可按以下定义取代并且独立地是氢，C1–6脂族，–CH2Ph，–O(CH2)0–1Ph，-CH2-(5-6元杂芳环)，或具有独立选自氮、氧或硫的0-4个杂原子的5-6元饱和或部分不饱和的芳环，或者，不受限于上文定义，两个独立出现的R°，与它们之间的一个或多个原子一起，形成具有独立选自氮、氧或硫的0-4个杂原子的3-12元饱和或部分不饱和的芳族单环或二环，其可按下文定义被取代。
R°上合适的一价取代基(或由两个独立出现的R°与它们之间的原子形成的环)独立地是卤素、–(CH2)0–2R●、–(卤代R●)、–(CH2)0–2OH、–(CH2)0–2OR●、–(CH2)0–2CH(OR●)2；-O(卤代R●)、–CN、–N3、–(CH2)0–2C(O)R●、–(CH2)0–2C(O)OH、–(CH2)0–2C(O)OR●、–(CH2)0–2SR●、–(CH2)0– 2SH、–(CH2)0–2NH2、–(CH2)0–2NHR●、–(CH2)0–2NR● 2、–NO2、–SiR● 3、–OSiR● 3、-C(O)SR●、–(C1–4直链或支链亚烃基)C(O)OR●或–SSR●，其中每个R●未被取代或前缀“卤代”(仅被一个或多个卤素取代)，并且独立地选自C1–4脂族，–CH2Ph，–O(CH2)0–1Ph，或者具有独立选自氮、氧或硫的0-4个杂原子的5–6元饱和或部分不饱和的芳环。R°的饱和碳原子上的合适的二价取代基包括＝O和＝S。
“任选取代”基团的饱和碳原子上的合适的二价取代基包括以下取代基：＝O、＝S、＝NNR* 2、＝NNHC(O)R*、＝NNHC(O)OR*、＝NNHS(O)2R*、＝NR*、＝NOR*、–O(C(R* 2))2–3O–或–S(C(R* 2))2–3S–，其中每个独立出现的R*选自氢，可按如下定义被取代的C1-6脂族，或具有独立选自氮、氧或硫的0-4个杂原子的未取代的5-6元饱和或部分不饱和的芳环。键合至“任选取代”基团的临近可取代碳原子的合适的二价取代基包括：–O(CR* 2)2–3O–，其中每个独立出现的R*选自自氢，可按如下定义被取代的C1-6脂族，或具有独立选自氮、氧或硫的0-4个杂原子的未取代的5-6元饱和或部分不饱和的的芳环。
脂族基团R*上的合适的取代基包括卤素、–R●、-(卤代R●)、-OH、–OR●、–O(卤代R●)、–CN、–C(O)OH、–C(O)OR●、–NH2、–NHR●、–NR● 2或–NO2，其中每个R●未被取代或前缀“卤代”(仅被一个或多个卤素取代)，并且独立地选自C1–4脂族，–CH2Ph，–O(CH2)0–1Ph，或具有独立选自氮、氧或硫的0-4个杂原子的5–6元饱和或部分不饱和的芳环。
“任选取代”基团的可取代氮上的合适的取代基包括 其中每个独立地是氢，可按如下定义被取代的C1-6脂族，未取代的-OPh，或具有独立选自氮、氧或硫的未取代的5-6元饱和或部分不饱和的芳环，或者不受限于上文定义，两个独立出现的与它们之间的一个或多个原子一起形成具有独立选自氮、氧或硫的0-4个杂原子的未取代的3-12元饱和或部分不饱和的芳族单环或双环。
脂族基团上的合适的取代基包括卤素、–R●、-(卤代R●)、-OH、–OR●、–O(卤代R●)、–CN、–C(O)OH、–C(O)OR●、–NH2、–NHR●、–NR● 2或–NO2，其中每个R●未被取代或前缀“卤代”(仅被一个或多个卤素取代)，并且独立地是C1–4脂族，–CH2Ph，–O(CH2)0–1Ph，或具有独立选自氮、氧或硫的0-4个杂原子的5–6元饱和或部分不饱和的芳环。
本文使用的术语“药学上可接受的盐”是指在合理的药学判断范围内，适合用于与人和低级动物的组织接触而没有毒性、刺激、过敏反应等，并且与合理的益处/风险比例相称的那些盐。药学上可接受的盐在本领域是熟知的。本发明化合物的药学上可接受的盐包括源自合适的无机酸和碱以及合适的有机酸和碱的那些。药学上可接受的无毒酸加成盐的实例是氨基与无机酸(例如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸)，或与有机酸(例如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬树、琥珀酸或丙二酸)，或通过使用本领域使用的其它方法例如离子交换而形成的盐。其它药学上可接受的盐包括己二酸盐、藻朊酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑酸磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、双葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙烷磺酸盐、甲酸盐、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙烷磺酸盐、乳糖醛酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲烷磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟基萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐等。
源自合适的碱的盐包括碱金属盐、碱土金属盐、铵盐和N+(C1–4烷基)4盐。代表性的碱金属盐或碱土金属盐包括钠盐、锂盐、钾盐、钙盐、镁盐等。其它药学上可接受的盐包括无毒铵盐，季铵盐以及使用抗衡离子例如卤化物、氢氧化物形成的胺阳离子，羧酸盐，硫酸盐，磷酸盐，硝酸盐，低级烷基磺酸盐和芳基磺酸盐(适用时)。
除非另有说明，本文描绘的结构还意指包括该结构的所有异构体形式(例如对映异构体、非对映异构体和几何异构体(或构象异构体))；例如每个不对称中心的R构型和S构型，Z和E的双键异构体，以及Z和E构型的异构体。因此，本申请化合物的单个立体化学异构体以及对映异构体、非对映异构体和几何异构体(或构型异构体)的混合物均落入本发明的范围内。除非另有说明，本发明化合物的所有互变异构形式均落入本发明的范围内。此外，除非另有说明，本文描绘的结构还意指包括仅存在一个或多个同位素富集原子的不同化合物。例如，具有包括由氘或氚取代氢，或由13C-或14C富集碳原子取代的结构的化合物均落入本发明的范围内。这些化合物可用于例如用作分析工具，在生物试验中作为探针，或者根据本发明作为治疗试剂。
术语“药学上可接受的盐”意指可与患者的治疗兼容的酸加成盐或键加成盐。在一些实施方案中，可形成合适的盐的示例性的无机酸包括但不限于，盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸，以及酸金属盐例如磷酸氢二钠和硫酸氢钾。可形成合适盐的示例性有机酸包括一元羧酸、二元羧酸和三羧酸。示例性的有机酸例如乙酸、乙醇酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、马来酸、羟基马来酸、苯甲酸、羟基苯甲酸、苯乙酸、肉桂酸、水杨酸、2-苯氧基苯甲酸、对甲苯磺酸，以及其它磺酸例如甲基磺酸和2-羟基乙烷磺酸。可形成一元酸盐或二元酸盐，并且这些盐可以水合物形式、溶剂化物或基本上是无水形式而存在。通常，这些化合物的酸加成盐可更好的溶于水和各种亲水有机溶剂中，并且与它们的有利碱形式相比较，通常证明有更高的熔点。其他非药学上可接受的盐例如草酸盐可用于例如实验室使用的式I化合物的分离，或之后转化成药学上可接受的酸加成盐。
“药学上可接受的碱加成盐”是由式I或它的任何中间体所表示的酸化合物的任何无毒性的有机或无机的碱加成盐。形成合适盐的示例性无机碱包括但不限于，氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化镁或氢氧化钡。形成合适盐的示例性有机碱包括脂族、脂环族或芳族的有机胺，例如甲胺、三甲胺和甲基吡啶或氨。选择合适的盐可能很重要，从而使分子中的酯官能化(如果有)而不水解。选择合适盐的标准对本领域技术人员是已知的。
式I化合物的酸加成盐最适合由药学上可接受的酸形成，并且包括例如由无机酸如盐酸、硫酸或磷酸，和有机酸如琥珀酸、马来酸、乙酸或富马酸形成的那些。其他非药学上可接受的盐例如草酸盐可用于例如实验室使用的式I化合物的分离，或之后转化成药学上可接受的酸加成盐。还包括在本发明范围内的是本发明化合物的碱加成盐(例如钠盐、钾盐和铵盐)、溶剂化物和水合物。既定化合物转化成所需的化合物盐通过使用本领域技术人员熟知的标准技术来实现。
术语“立体异构体”是单个分子的所有异构体的统称，仅在空间上与它们原子的定向不同。包括镜像异构体(对映异构体)、几何异构体(顺/反)以及具有多个手性中心(彼此不是镜像)的化合物的异构体(非对应异构体)。
术语“治疗”意指减缓症状，暂时或永久的消除症状的出现，或者抑制或减缓指定病症或状况的症状的出现。术语“治疗有效量”意指有效治疗或减轻病症或状况的一个或多个症状的化合物的用量。
术语“药学上可接受的载体”意指与活性成分混合的无毒溶剂、分散剂、赋形剂、助剂或其他材料，从而形成药物组合物，即能够给予患者的剂型。该载体的一个实例是通常用于肠胃外给予的药学上可接受的油。
当介绍本公开内容的元素时，冠词“一”、“一个”、“该”、“所述”旨在意指一个或多个元素。术语“包括”、“具有”、“包含”旨在意指开放式并且意指可以是除了所列元素之外的额外元素。
根据第一方面，本申请涉及式II的化合物或其药学上可接受的盐，
在一些实施方案中，所述化合物是具有以下结构的化合物或其药学上可接受的盐，
其中：
n为0、1或2；
W为结合键，C＝O或SO2；
Z选自O、S、N-CN和NR”；
R1独立地选自氢、卤素(Br、F、I、Cl)、-CHF2、-CF3、-NO2、-CN、-C(O)R”、-C(O)OR”、-SO2R”、-C(O)NR”2和-C(O)N(OR”)R”、
R”为氢或选自以下的任选取代基团：C1-6烷基，3-8元饱和或部分不饱和的环烷基环，具有独立选自氮、氧或硫的1-2个杂原子的3-8元饱和或部分不饱和的杂环烷基环，或者具有独立选自氮、氧或硫的1-4个杂原子的5-6元杂芳环；
X为O、S、S(O)、S(O)2或NR”；
Y为O、S或NR2；
R2独立地选自氢、-OH、-C(O)R”、-O(CH2)0-4R”、-(CH2)0-4C(O)R”、-(CH2)0-4C(O)OR”、-NR”2、-(CH2)0-4C(O)NR”2、-(CH2)0-4S(O)R”、-(CH2)0-4S(O)2R”、-N(OR”)R”，或选自以下的任选取代基团：C1-6烷基、3-8元饱和或部分不饱和的环烷基环，具有独立选自氮、氧或硫的1-2个杂原子的3-8元饱和或部分不饱和的杂环烷基环，苯基，或者具有独立选自氮、氧或硫的1-4个杂原子的5-6元杂芳环；
A为任选被H取代的氮(N)或碳(C)或R’取代基；
B为选自以下的环：3-8元饱和或部分不饱和的单环碳环，苯基，8-10元二环芳环，具有独立选自氮、氧或硫的1-2个杂原子的3-8元饱和或部分不饱和的单环或二环的杂环，具有独立选自氮、氧或硫的1-4个杂原子的5-6元单环杂芳环，具有独立选自氮、氧或硫的1-4个杂原子的8-10元二环杂芳环，其中B任选地被一个或多个R’取代基取代；
R’为氢、卤素(Br、F、I、Cl)、-CHF2、-CF3、-NO2、-CN、-OH、-C(O)R”、-C(O)OR”、-SO2R”、-C(O)NR”2和-C(O)N(OR”)R”、或选自以下的任选取代基团：C1-6烷基、3-8元饱和或部分不饱和的环烷基环，具有独立选自氮、氧或硫的1-2个杂原子的3-8元饱和或部分不饱和的杂环烷基环，苯基，或者具有独立选自氮、氧或硫的1-4个杂原子的5-6元杂芳环；
R3为氢、卤素(Br、F、I、Cl)、-O(CH2)0-4R”、-(CH2)0–4C(O)R”，或选自以下的任选取代基团：C1-6烷基，3-8元饱和或部分不饱和的环烷基环，具有独立选自氮、氧或硫的1-2个杂原子的3-8元饱和或部分不饱和的杂环烷基环，苯基，或者具有独立选自氮、氧或硫的1-4个杂原子的5-6元杂芳环；
R4独立地选自氢、-C(O)R”、-O(CH2)0-4R”、-(CH2)0-4C(O)R”、-(CH2)0-4C(O)OR”、-NR”2、-(CH2)0-4C(O)NR”2、-(CH2)0-4S(O)R”、-(CH2)0-4S(O)2R”、-N(OR”)R”，或选自以下的任选取代基团：C1-6烷基、3-8元饱和或部分不饱和的环烷基环，具有独立选自氮、氧或硫的1-2个杂原子的3-8元饱和或部分不饱和的杂环烷基环，苯基，或者具有独立选自氮、氧或硫的1-4个杂原子的5-6元杂芳环；以及
Ar为芳基、杂芳基、取代的芳基或取代的杂芳基。
在一些实施方案中，所述化合物是具有以下结构III的化合物或其药学上可接受的盐，
其中：
n为0、1或2；
W为结合键，C＝O或SO2；
Z选自O、S、N-CN和NR”；
R1独立地选自氢、卤素(Br、F、I、Cl)、-CHF2、-CF3、-NO2、-CN、-C(O)R”、-C(O)OR”、-SO2R”、-C(O)NR”2和-C(O)N(OR”)R”、
R”为氢或选自以下的任选取代基团：C1-6烷基，3-8元饱和或部分不饱和的环烷基环，具有独立选自氮、氧或硫的1-2个杂原子的3-8元饱和或部分不饱和的杂环烷基环，苯基，或者具有独立选自氮、氧或硫的1-4个杂原子的5-6元杂芳环；
X为O、S、S(O)、S(O)2或NR”；
Y为O、S或NR2；
R2独立地选自氢、-OH、-C(O)R”、-O(CH2)0-4R”、-(CH2)0-4C(O)R”、-(CH2)0-4C(O)OR”、-NR”2、-(CH2)0-4C(O)NR”2、-(CH2)0-4S(O)R”、-(CH2)0-4S(O)2R”、-N(OR”)R”，或选自以下的任选取代基团：C1-6烷基，3-8元饱和或部分不饱和的环烷基环，具有独立选自氮、氧或硫的1-2个杂原子的3-8元饱和或部分不饱和的杂环烷基环，苯基，或者具有独立选自氮、氧或硫的1-4个杂原子的5-6元杂芳环；
A为任选被H取代的氮(N)或碳(C)原子或R’取代基；
B为选自以下的环：3-8元饱和或部分不饱和的单环碳环，苯基，8-10元二环芳环，具有独立选自氮、氧或硫的1-2个杂原子的3-8元饱和或部分不饱和的单环或二环的杂环，具有独立选自氮、氧或硫的1-4个杂原子的5-6元单环杂芳环，或者具有独立选自氮、氧或硫的1-4个杂原子的8-10元二环杂芳环，其中B任选地被一个或多个R’取代基取代；
R’为氢、卤素(Br、F、I、Cl)、-CHF2、-CF3、-NO2、-CN、-OH、-C(O)R”、-C(O)OR”、-SO2R”、-C(O)NR”2和-C(O)N(OR”)R”、或选自以下的任选取代基团：C1-6烷基，3-8元饱和或部分不饱和的环烷基环，具有独立选自氮、氧或硫的1-2个杂原子的3-8元饱和或部分不饱和的杂环烷基环，或者具有独立选自氮、氧或硫的1-4个杂原子的5-6元杂芳环。
R3为氢、卤素(Br、F、I、Cl)、-O(CH2)0-4R”、-(CH2)0–4C(O)R”，或选自以下的任选取代基团：C1-6烷基，3-8元饱和或部分不饱和的环烷基环，具有独立选自氮、氧或硫的1-2个杂原子的3-8元饱和或部分不饱和的杂环烷基环，苯基，或者具有独立选自氮、氧或硫的1-4个杂原子的5-6元杂芳环；
R4独立地选自氢、-C(O)R”、-O(CH2)0-4R”、-(CH2)0-4C(O)R”、-(CH2)0-4C(O)OR”、-NR”2、-(CH2)0-4C(O)NR”2、-(CH2)0-4S(O)R”、-(CH2)0-4S(O)2R”、-N(OR”)R”，或选自以下的任选取代基团：C1-6烷基，3-8元饱和或部分不饱和的环烷基环，具有独立选自氮、氧或硫的1-2个杂原子的3-8元饱和或部分不饱和的杂环烷基环，苯基，或者具有独立选自氮、氧或硫的1-4个杂原子的5-6元杂芳环；以及
Ar为芳基、杂芳基、取代的芳基或取代的杂芳基。
在结构I、II和III的一个实施方案中，Z为氧。在另一实施方案中，A为碳。在又一实施方案中，n等于0。在一些实施方案中，R3为氢，Y为氧，并且R2为氢。在又一实施方案中，碱加成盐由钠、钾、镁、钙形成。
在一些实施方案中，所述化合物是具有以下结构的化合物或其药学上可接受的盐，
其中每个R1、R4、X和Ar如上文定义并在本文中有描述。在一些实施方案中，R1为─C(O)R°。在一些实施方案中，X为亚甲基或取代的亚甲基。
在一些实施方案中，所述化合物具有以下结构：
其中每个R”、Ar和R4如上文定义并在本文中有描述。
在一些实施方案中，R”为胺(例如氮杂环丁烷)。在一些实施方案中，Ar为取代的苯基(例如三氟甲基苯基)，并且另一个是取代吡唑(例如二甲基吡唑)。在一些实施方案中，R4为取代或未取代的烷基(例如异丙基、异丁基、环丙基)。
在一些实施方案中，所述化合物选自：
在一些实施方案中，所述化合物具有以下结构：
其中每个R1、R4、X、n、W和Ar如上文定义且在本文中有描述。在一个实施方案中，X为氮。在另一实施方案中，n等于1。在又一实施方案中，W为结合键，并且碱加成盐由钠、钾、镁或钙形成。
在一些实施方案中，所述化合物具有以下结构：
其中每个R”、R1、Ar和R4如上文定义并在本文中有描述。在一些实施方案中，R”为烷基(例如甲基)。在一些实施方案中，R1为卤素(例如氟)。在一些实施方案中，R1为酰胺(例如氮杂环丙酰胺)。在一些实施方案中，Ar为未取代或取代的苯基(例如对氯苯基)。在一些实施方案中，R4为取代或未取代的烷基(例如异丙基、异丁基、乙基、苄基)。
在一些实施方案中，所述化合物选自：
在一些实施方案中，所述化合物具有以下结构：
其中每个R”、R1、Ar、W和R4如上文定义并在本文中有描述。在一些实施方案中，R”为烷基(例如甲基)。在一些实施方案中，R1为卤素(例如氟)。在一些实施方案中，W为羧基(例如羰基)。在一些实施方案中，Ar为未取代或取代的苯基(例如苯基)。在一些实施方案中，R4为取代或未取代的烷基(例如异丁基、苄基)。
在一些实施方案中，所述化合物选自：
在一些实施方案中，所述化合物具有以下结构：
其中每个R1、R4、X、n、W、B和Ar如上文定义且在本文中有描述。在一个实施方案中，X为氮。在另一实施方案中，n等于1。在又一实施方案中，W为结合键，并且碱加成盐由钠、钾、镁或钙形成。
在一些实施方案中，所述化合物具有以下结构：
其中每个R”、R1、B和R4如上文定义并在本文中有描述。在一些实施方案中，R”为烷基(例如甲基)。在一些实施方案中，R1为卤素(例如氟)。在一些实施方案中，B为未取代或取代的环烷基(例如环己基、哌啶基)。在一些实施方案中，R4为取代或未取代的烷基(例如异丙基、异丁基、乙基、苄基)。
在一些实施方案中，所述化合物选自：
一方面，本发明涉及治疗受试者的肿瘤病症或炎性病症或新陈代谢病症的方法，包括给予本文描述的药学有效量的化合物或组合物。
本文还提供治疗与受试者的MCT1、MCT2、MCT3、MCT4、CD147、NFkB、p53的表达或活性有关的疾病的方法，包括向患者给予本文描述的治疗有效量的化合物。例如，本文提供治疗哺乳动物(具体包括人、狗、猫和农场动物)的各种癌症的方法，包括给予由式I表示的化合物，所述癌症包括血液恶性肿瘤(白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、骨髓增生异常综合症和骨髓及外骨髓增殖综合症)和实体瘤(癌组织例如前列腺、乳腺、肺、结肠、胰腺、肾脏、脑、CNS、皮肤、子宫颈、卵巢以及软组织和骨肉瘤，以及间质瘤)，炎性病症例如类风湿性关节炎、骨关节炎、银屑病性关节炎、多发性硬化症、系统性红斑狼疮、系统性硬化症、血管炎综合症(小、中等和大血管)、动脉粥样硬化、银屑癣和其它皮肤病学炎性病症(例如天疱疮、类天疱疮、过敏性皮炎)，以及荨麻疹综合症。
还提供由式I表示的化合物在用于治疗和/或制备用于治疗与患者的MCT1、MCT2、MCT3、MCT4、CD147、NFkB、p53的表达或活性有关的疾病的药剂中的用途。
本文描述的化合物和组合物可静脉注射、腹腔内给予或口服。
在一些实施方案中，本发明提供选自以下的化合物或其药学上可接受的盐：
7-(苯基(甲基)氨基)-6-氟-1-异丁基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸
7-(苄基(甲基)氨基)-6-氟-1-异丙基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸
7-(苄基(甲基)氨基)-1-乙基-6-氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸
1-苄基-6-氟-7-((3-甲氧基苄基)(甲基)氨基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸
6-氟-1-异丁基-7-(甲基(噻吩-2-基甲基)氨基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸
6-(氮杂环丁烷-1-羰基)-1-异丁基-4-氧代-7-(2-(三氟甲基)苄基)-1,4-二氢喹啉-3-羧酸
6-(氮杂环丁烷-1-羰基)-1-异丙基-4-氧代-7-(2-(三氟甲基)苄基)-1,4-二氢喹啉-3-羧酸
6-(氮杂环丁烷-1-羰基)-1-环丙基-4-氧代-7-(2-(三氟甲基)苄基)-1,4-二氢喹啉-3-羧酸
6-(氮杂环丁烷-1-羰基)-7-((3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)-1-异丁基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸
7-((4-氯苄基)(甲基)氨基)-6-氟-1-异丁基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸
6-氟-1-异丁基-4-氧代-7-((3-(三氟甲基)苄基)氨基)-1,4-二氢喹啉-3-羧酸
6-氟-1-异丁基-7-((3-甲氧基苄基)(甲基)氨基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸
6-氟-1-异丁基-7-(N-甲基苯甲酰胺基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸
1-苄基-6-氟-7-(N-甲基苯甲酰胺基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸
6-氟-1-异丁基-7-(甲基((1-甲基哌啶-4-基)甲基)氨基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸
6-氟-1-异丁基-7-(甲基((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸
7-((环己基甲基)(甲基)氨基)-6-氟-1-异丁基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸
6-氟-7-((3-氟苄基)(甲基)氨基)-1-异丁基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸
6-氟-1-异丙基-7-(甲基(吡啶-3-基-甲基)氨基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸
6-氟-7-((4-氟苄基)(甲基)氨基)-1-异丙基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸
二(三氟甲基(苄基)(甲基)氨基)-6-氟-1-异丁基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸
6-氟-1-异丁基-7-(甲基(噻吩-5-基-甲基)氨基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸
6-氟-1-异丁基-7-(甲基(恶唑-5-基-甲基)氨基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸
6-氟-7-(N-甲基苯甲酰胺基)-4-氧代-1-(吡啶-3-基-甲基)-1,4-二氢喹啉-3-羧酸。
一方面，本发明涉及一种组合物，其包含本文描述的化合物，或药学上可接受的衍生物，以及药学上可接受的载体、助剂或媒介物。组合物中化合物的量通常是可有效测量抑制生物样品或患者的单羧酸转运蛋白的量。然而，含有有效量的分数的组合物可用于多剂量给药。在一些实施方案中，配制本发明的组合物用于向患者口服给药、静脉注射、皮下注射、腹腔注射或皮肤施用。
本文使用的术语“患者”意指动物。在一些实施方案中，所述动物为哺乳动物。在某些实施方案中，所述患者为兽医患者(即非人类哺乳动物患者)。在一些实施方案中，所述患者是狗。在其它实施方案中，所述患者是人。
本文描述的化合物和组合物通常可用于抑制单羧酸转运蛋白。化合物的活性可在体外、体内或细胞株中进行试验。用于作为单羧酸转运蛋白抑制剂的化合物的试验的详细条件参看以下实施例。本文描述的化合物和组合物可给予培养的细胞(例如体内或体外)，或给予受试者(例如体内)，用于治疗和/或诊断各种病症，包括本文下文描述的那些。
本文使用的术语“治疗”定义为向受试者例如患者施加或给予化合物，单独或与第二化合物联合，或者向来自受试者例如患者的离体组织或细胞(例如细胞株)施加或给予化合物，所述患者具有病症(例如本文描述的病症)，病症的症状，或易染病的体质，目的是治疗、治愈、减缓、减轻、改变、补救、改善、改进或影响所述病症，所述病症或易染病体质的一种或多种症状(例如减少所述病症的至少一种症状或延缓所述病症的至少一种症状的发作)。
本文使用的治疗病症的化合物的有效量，或“治疗有效量”是指在治疗细胞，或在医治、缓解、减轻或改进患病的受试者期间，当向受试者单独或多剂量给药时的化合物的用量是有效的，超出了没有这种治疗的预期。
本文使用的化合物的“预防性有效量”是指，在减少或延迟病症或病症的症状的发作或复发的发生期间，向受试者单独或多剂量给药时的有效量。
本文使用的术语“受试者”旨在包括人类和非人类动物。示例性的人类受试者包括具有具有病症例如本文描述的病症的人患者或正常受试者。本发明的术语“非人类动物”包括所有脊椎动物，例如非哺乳动物(例如鸡、两栖动物、爬行动物)和哺乳动物例如非人灵长类动物，可用于家养和/或农业的动物例如羊、奶牛、猪等，以及伴侣动物(狗、猫、马等)。
所提供的化合物是单羧酸转运蛋白的抑制剂，并因此可用于治疗与单羧酸转运蛋白的活性有关的一种或多种病症。因此，在某些实施方案中，本发明提供用于治疗单羧酸转运蛋白调节病症的方法，包括向其中需要本发明的化合物或其药学上可接受的组合物的患者给药的步骤。
本文使用的术语“单羧酸转运蛋白调节”病症或状况意指已知其中单羧酸转运蛋白起着重要作用的任何疾病或其它有害状况。因此，本发明的另一实施方案涉及治疗或减轻已知其中单羧酸转运蛋白起着重要作用的一种或多种疾病的严重性。具体地，本发明涉及一种治疗或减轻增殖性病症的严重性的方法。病症参看下文的详细描述。
肿瘤病症
本文描述的化合物或组合物可用于治疗肿瘤病症。“肿瘤病症”是以具有自主生长或复制能力的细胞为特征的疾病或病症，例如以增殖细胞生长为特征的异常状态或状况。示例性的肿瘤病症包括：癌、肉瘤、转移性病症(例如由前列腺、结肠、肺、乳腺、子宫颈、卵巢、肝脏、黑素瘤、脑、CNS、头颈部、骨肉瘤、胃肠道、胰腺产生的肿瘤)，造血肿瘤病症，例如白血病、淋巴瘤、骨髓瘤，以及其它恶性浆细胞病症和转移瘤。常见的癌症包括：乳腺癌、前列腺癌、结肠癌、肺癌、肝癌和胰腺癌。使用有效量的化合物的治疗来减轻肿瘤病症的至少一种症状，例如降低细胞增殖、减小肿瘤质量等。
所公开的方法可用于治疗癌症，包括例如实体瘤、软组织肿瘤，及其转移瘤，以及家族性癌症综合症例如李-佛美尼综合症、家族性乳腺-卵巢癌(BRCA1或BRAC2突变)综合症，以及其他。所公开的方法还可用于治疗非实体瘤。示例性的实体瘤包括各种器官系统的恶性肿瘤(例如肉瘤、腺癌和癌组织)，例如肺、乳腺、淋巴、胃肠道(例如结肠)和泌尿生殖道(例如肾脏、泌尿道上皮或睾丸肿瘤)、咽、前列腺和卵巢的那些。示例性的腺癌包括结肠直肠癌、肾细胞癌、肝癌、非小细胞肺癌和小肠癌。由国家癌症研究描述的示例性癌症包括：急性淋巴细胞白血病，成人；急性淋巴细胞白血病，儿童；急性髓系白血病，成人；肾上腺皮质癌；肾上腺皮质癌，儿童；AIDS相关的淋巴瘤；AIDS相关的恶性肿瘤；肛门癌；星形细胞瘤，儿童小脑；星形细胞瘤，儿童大脑；胆管癌，肝外；胱膀癌；胱膀癌，儿童；骨癌，骨肉瘤/恶性纤维组织细胞瘤；脑干神经胶质瘤，儿童；脑肿瘤，成人；脑肿瘤，脑干神经胶质瘤，儿童；脑肿瘤，小脑星型细胞瘤，儿童；脑肿瘤，大脑星形细胞瘤/恶性胶质瘤，儿童；脑肿瘤，室管膜细胞瘤，儿童；脑肿瘤，成神经管细胞瘤，儿童；脑肿瘤，幕上原发神经外胚层瘤，儿童；脑肿瘤，视觉通路和下丘脑神经胶质瘤，儿童；脑肿瘤，儿童(其它)；乳腺癌；乳腺癌与妊娠；乳腺癌，儿童；乳腺癌，男性；支气管腺瘤/良性肿瘤，儿童；良性肿瘤，儿童；良性肿瘤，胃肠；癌，肾上腺皮质；癌，岛细胞；原发灶不明肿瘤；中枢神经系统淋巴瘤，原发性；小脑星型细胞瘤，儿童；大脑星形细胞瘤/恶性胶质瘤，儿童；子宫癌；儿童癌症；慢性淋巴细胞白血病；慢性髓细胞白血病；慢性骨髓增值性疾病；腱鞘的透明细胞肉瘤；结肠癌；结肠直肠癌，儿童；皮肤T-细胞淋巴瘤；子宫内膜癌；室管膜瘤，儿童；上皮癌，卵巢；食管癌；食管癌，儿童；尤文氏肿瘤家族；颅外生殖细胞肿瘤，儿童；性腺外生殖细胞肿瘤；肝外胆管癌；眼癌，眼内黑素瘤；眼癌，成视网膜细胞瘤；胆囊癌；胃肠道(胃)癌；胃肠道(胃)癌，儿童；胃肠道良性肿瘤；生殖细胞肿瘤，颅外，儿童；生殖细胞肿瘤，性腺外；生殖细胞肿瘤，卵巢；妊娠性滋养层细胞肿瘤；胶质瘤，儿童脑干；胶质瘤，儿童视觉通道和下丘脑；毛细胞白血病；头颈癌；肝细胞(肝脏)癌，成人(原发性)；肝细胞(肝脏)癌，儿童(原发性)；霍奇金氏淋巴瘤，成人；霍奇金氏淋巴瘤，儿童；孕期霍奇金氏淋巴瘤；下咽癌；下丘脑和视觉通道胶质瘤，儿童；眼内黑色素瘤；岛细胞癌(内分泌胰腺)；卡波济氏肉瘤；肾癌；喉癌；喉癌，儿童；白血病，急性淋巴细胞，成人；白血病，急性淋巴细胞，儿童；白血病，急性髓细胞，成人；白血病，急性髓细胞，儿童；白血病，慢性淋巴细胞；白血病，慢性髓细胞；白血病，毛细胞；唇口腔癌；肝癌，成人(原发性)；肝癌，儿童(原发性)；肺癌，非小细胞；肺癌，小细胞；成淋巴细胞性白血病，成人急性；成淋巴细胞性白血病，儿童急性；淋巴细胞性白血病，慢性；淋巴瘤，AIDS-相关的；淋巴瘤，中枢神经系统(原发性)；淋巴瘤，皮肤T-细胞；淋巴瘤，霍奇金氏，成人；淋巴瘤，霍奇金氏，儿童；淋巴瘤，孕期霍奇金氏；淋巴瘤，非霍奇金氏，成人；淋巴瘤，非霍奇金氏，儿童；淋巴瘤，孕期非霍奇金氏；淋巴瘤，原发性中枢神经系统；巨球蛋白血症，沃尔德斯特罗姆症；男性乳腺癌；恶性间皮瘤，成人；恶性间皮瘤，儿童；恶性胸腺瘤；成神经管细胞瘤，儿童；黑素瘤；黑素瘤，眼内；梅克尔细胞癌；间皮瘤，恶性；转移性磷状上皮癌伴隐匿性原发灶；多发性内分泌肿瘤综合症，儿童；多发性骨髓瘤/浆细胞肿瘤；蕈状真菌病；脊髓发育不良综合症；骨髓性白血病，慢性；骨髓性白血病，儿童急性；骨髓瘤，多发性；骨髓及骨髓增殖病症，慢性；鼻腔及幅鼻窦癌；鼻咽癌；鼻咽癌，儿童；成神经细胞瘤；非霍奇金氏淋巴瘤，成人；非霍奇金氏淋巴瘤，儿童；孕期非霍奇金氏；非小细胞肺癌；口腔癌，儿童；口腔唇癌；口咽癌；骨肉瘤/骨恶性纤维组织细胞癌；卵巢癌，儿童；卵巢上皮癌；卵巢生殖细胞肿瘤；卵巢低恶性潜在肿瘤；胰腺癌；胰腺癌，儿童；胰腺癌，岛细胞；幅鼻窦和鼻腔癌；甲状旁腺癌；阴茎癌；嗜铬细胞瘤；松果体与幕上原发性神经外胚层肿瘤，儿童；垂体瘤；浆细胞肿瘤/多发性骨髓瘤；肺母细胞瘤；妊娠与乳腺癌；妊娠与霍奇金氏淋巴瘤；妊娠与非霍奇金氏淋巴瘤；原发性中枢神经系统淋巴瘤；原发性肝癌，成人；原发性肺癌，儿童；前列腺癌；直肠癌；肾细胞(肾)癌；肾细胞癌，儿童；肾盂和输尿管，移形细胞癌；视网膜细胞瘤；横纹肌肉瘤，儿童；唾液腺癌；唾液腺癌，儿童；肉瘤，尤文氏肿瘤家族；肉瘤，卡波西氏；肉瘤(骨肉瘤)/骨恶性纤维组织细胞瘤；肉瘤，横纹肌肉瘤，儿童；肉瘤，软组织，成人；肉瘤，软组织，儿童；西泽里综合症；皮肤癌；皮肤癌，儿童；皮肤癌(黑素瘤)；皮肤癌，梅克尔细胞；小细胞肺癌；小肠癌；软组织肉瘤，成人；软组织肉瘤，儿童；具有隐秘原发性的磷状上皮癌，转移性；胃(胃肠道)癌；胃(胃肠道)癌，儿童；幕上原发性神经外胚层肿瘤，儿童；T-细胞淋巴瘤，皮肤；睾丸癌；胸腺瘤，儿童；胸腺瘤，恶性；甲状腺癌；甲状腺癌，儿童；肾盂和输尿管移形细胞癌；滋养层瘤，妊娠期；不明原发灶癌，儿童癌；儿童的不寻常癌；输尿管与肾盂，移形细胞癌；尿道癌；子宫肉瘤；阴道癌；视觉通道与下丘神经胶质瘤，儿童；外阴癌；原发性巨球蛋白血症(Waldenstrom's Macroglobulinemia)；和维尔姆斯肿瘤。根据本文描述的方法还可治疗上述的转移瘤。
癌症的联合治疗
在一些实施方案中，本文描述的化合物与额外的癌症治疗一起进行给予。示例性的癌症治疗包括，例如化学疗法，靶向治疗例如抗体治疗，激酶抑制剂，免疫治疗，癌症新陈代谢治疗，荷尔蒙治疗和抗血管生成治疗。
抗血管生成治疗
本文描述的化合物和方法可用于治疗与血管生成相关的疾病或病症。与血管生成相关的疾病包括癌症、心血管疾病和黄边变性(mascular degeneration)。血管生成是包括从已有的血管生成新血管的生理过程。血管再生是在生长与发育、以及伤口愈合和粒状组织期间的正常且重要的过程。而且，还是肿瘤从休眠状态转变成恶性肿瘤的基本步骤。血管再生的目标可以是用于防治以不良血管化或异常脉管系统为特征的疾病。施用可抑制体内新血管产生的特定化合物可有助于防治这种疾病。血管的存在应当不可以影响组织的正常性能、增加失败的可能性。在修复或新陈代谢活性组织中没有血管可抑制修复或其他基本功能。若干疾病例如缺血性慢性伤口是失败或缺乏血管形成的结果，并且可通过血管的局部扩张来治疗，因此对该位点带来新养分，促进修复。其他疾病例如老年性黄斑病变可通过血管的局部扩张引起，干扰正常生理过程。
已证明血管内皮生长因子(VEGF)是血管再生的主要原因，增加既定网络中的毛细血管的数量。VEGF的上调是练习生理响应的主要成分，并且怀疑它在血管再生中的作用可用于血管伤害的治疗。体外实验研究明显证明VEGF是血管再生的潜在刺激物，因为在这种生长因子的存在下，镀内皮细胞将增殖和迁移，最终形成类似毛细血管的管状结构。
肿瘤通过分泌各种生长因子(例如VEGF)诱导血管生长。生长因子例如bFGF和VEGF可诱导毛细管生长进入肿瘤，可提供必需养分，用于肿瘤扩张。因此血管再生代表用于治疗癌症和心血管疾病的吸引人的目标。有效的物理过程构成自然方式，其中我们体内响应供应给重要器官的血管减少，即产生新的侧幅管来克服缺血性损伤。除了刺激血管再生之外，VEGF的过表达还导致升高血管中的渗透性。在湿黄斑病变中，VEGF导致毛细血管增殖到视网膜中。由于血管再生的提高还导致水肿、血管和其它视黄醛流体泄漏到视网膜中，造成视力丧失。抗血管生成的治疗可包括靶向血管内皮生长因子(VEGF)的激酶抑制剂，例如舒替尼、索拉菲尼，或者对VEGF或VEGF-Trap的单克隆抗体或受体“诱饵”，或者萨力多胺或其类似物(来那度胺、泊马度胺)，或者靶向非VEGF生成血管目标的试剂例如纤维原细胞生长因子(FGF)，血管生成素，或者血管稳定因子，或者内皮抑素。
免疫抑制
身体免疫系统发现外来物和生物体例如细菌、病毒和其它病原体，并通过消除这些有害物来保护身体。有时候，这些免疫系统对外来病原体或组织的响应变得对宿主变得更有害，例如对食物和外来抗原(例如花粉和呼吸疾病如哮喘)的过敏。此外，对移植组织或器官的强烈响应的发生，导致对它们的排斥。在这种情况下，需要免疫抑制药物来避免这些并发症。此外，身体免疫系统在正常情况下不会对自体组织或自体抗原产生响应。然而，在一些情况下，身体对自体组织产生强烈的免疫响应，积极地导致各种自身免疫疾病，例如类风湿性关节炎、多发性硬化症，I型糖尿病等。大部分免疫响应通过辅助性T淋巴细胞引发和控制，对抗原响应。
过去几十年已经研发出许多种免疫抑制治疗。它们包括雷帕霉素，通过用TOR的作用(雷帕霉素的目标)干扰紊乱细胞因子例如IL-2驱使T-细胞增殖。然而，已经显示雷帕霉素导致明显的副作用，包括高脂血(Hong et al，Semin.Nephrol.，10(2)；108-125,2000)。
MCT可充当生物标记，并且本文描述的化合物和组合物还可用于有选择性的治疗表现有MCT1或MCT4或二者的患者的亚群体。已知患者对药物的响应取决于患者的基因档案和/或疾病的类型。已经证明MCT4是预测较低总体生存率的积极三阴性乳腺癌患者的生物标记。
缩写：
atm 大气
aq. 含水，水性
BINAP 2,2'-二(二苯基膦基)-1,1’-联萘
Boc 叔丁氧羰基
CDI N,N’-羰基二咪唑
DCC N,N-二环己基碳二亚胺
DCM 二氯甲烷
DBU 二氮(1,3)二环[5.4.0]十一烷
DEA N,N-二异丙基乙胺
DIBAL-H 二异丁基氢化铝
DIC N,N；-二异丙基碳二亚胺
DMAP N,N-二甲基-4-氨基吡啶
DMF 二甲基甲酰胺
DMSO 二甲亚砜
DPPF 二苯基膦二茂铁
EA 乙酸乙酯
EDCI N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N’-乙基碳化二亚胺盐酸盐
EDC 1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺
Et2O 乙醚
EtOAc 乙酸乙酯
EtOH 乙醇
EtI 碘乙烷
Et 乙基
Fmoc 9-芴甲氧基羰基
h 小时
HetAr 杂芳基
HOBt N-羟基苯并三唑
HBTU O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯
HPLC 高效液相色谱法
LAH 氢化铝锂
LCMS HPLC质谱
MCPBA 间氯苯甲酸
MeCN 氰化甲烷
MeOH 甲醇
min 分钟
MeI 碘甲烷
MeMgCl 甲基氯化镁
Me 甲基
MTS 3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-5-(3-羧基甲氧基苯基)-2-(4-磺苯基)-2H-四唑
MTT 3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-2,5-二苯基四唑溴盐
n-BuLi 1-丁基锂
NaOAc 乙酸钠
NMR 单羧酸核磁共振
NMP N-甲基吡咯烷酮
nBuLi 1-丁基锂
o.n. 过夜
Ph 苯基
RT,rt,r.t. 室温
TEA 三乙胺
THF 四氢呋喃
nBu 正丁基
OMs 甲磺酸或甲烷磺酸酯
OTs 甲苯磺酸酯，对甲苯磺酸酯或4-甲基苯基磺酸酯
PCC 氯铬酸吡啶嗡盐
PPTS 对甲苯磺酸吡啶盐
TBAF 四丁基氟化铵
pTsOH 对甲苯磺酸
SPE 固相萃取(通常含有用于微型色谱分析的二氧化硅凝胶)
sat. 饱和
PG 保护基
mins 分钟
应理解，通过以下描述的这些方法，通过有机合成领域的技术人员容易理解的方式，在合适的情况下，将合适的保护基添加到各个反应物和中间体上，并随后除去。使用这些保护基的常规方法以及合适的保护基的实例描述于例如“Protective Groups inOrganic Synthesis”，T.W.Green,P.G.M.Wuts，Wiley-Interscience，New York，(1999)中。还应当理解，在将最终产物的合成路线中的任何中间体或最终产物上的基团转化或取代成另一基团或取代基可通过化学处理来进行，其中可能的转化类型仅限于在转化中所使用的条件或试剂的阶段时，与分子携带的其它官能团的天生不相容。这种天生不相容，并且可通过进行适当转变和按照合适顺序的合成步骤的方式来避免，对有机合成领域的技术人员而言是很容易理解的。转变的实例如下，并且应当理解，所描述的转变不限于，仅通过用于示例转变的通用基团或取代基。其它合适的转变的参考文献和描述参看“ComprehensiveOrganic Transformations–A Guide to Functional Group Preparations”R.C.Larock，VHC Publishers,Inc.(1989)。其它合适反应的参考文献和描述在有机化学的教科书中有描述，例如“Advanced Organic Chemistry”，March，4th ed.McGraw Hill(1992)或“Organic Synthesis”，Smith，McGraw Hill，(1994)。用于纯化中间体和最终产物的技术包括，例如在柱或旋转板上的连续相色谱法和逆相色谱法、重结晶、蒸馏和液-液萃取或固-液萃取，本领域技术人员很容易理解。取代基和基团的定义如式I，除非有不同定义。术语“室温”和“环境温度”意指16-25℃的温度，除非另有说明。术语“回流”意指，所使用的溶剂的温度在或高于所述溶剂的沸点，除非另有说明。
一般合成方法
以下方案和实施例阐述了用于制备式I化合物的若干一般方法。在一些情况下，起始材料和必需中间体是市售的，或者可根据文献方法(Bioorg.Med.Chem.16，2008，9487–9497；Bioorg.Med.Chem.16，2008，10031–10310；Synthetic Comm.35，2005，761-764)或根据本文阐述的来制备。在这些步骤中，其中获得的作为异构体的混合物、纯异构体的产物可按照文献使用色谱分析法很容易地进行分离。
应理解，使用本领域技术人员可获得的标准官能团转化技术，可进一步处理在以下方案中描述的化合物的官能团(适当时)，以提供本发明描述的所需化合物。对本领域技术人员显而易见的其它改变或改进，均落入本发明的范围和教导内。
可根据一般方案1制备式I的某些喹诺酮羧酸化合物，其中R4为烷基，B为芳基或杂芳基，并且R1为氢、氟或任选取代的羧酸、羧酸酯、羧基酰胺、氰基等。
在方案2中，基团Ar选自任选被一个或多个取代基取代的芳基和杂芳基，并且X为烷基，以及R4为烷基，和R1为氢、氟或任选取代的胺、羧酸、羧酸酯、羧基酰胺、氰基等，可根据一般方案2进行制备。
在方案3和方案5中，描述了用于制备式I的某些萘啶酮化合物的一般方法，其中R4为烷基。
在方案4中，描述了制备式I的某些吡唑吡啶酮化合物的一般方法，其中R4为烷基，并且R1为氢、氟，或任选取代的羧酸、羧酸酯、羧基酰胺、氰基等。
按照类似方式合成以下化合物：
实施例1
步骤1
方法
在250mL的3颈圆底烧瓶中，加入3-氯-4-氟苯胺(20g，137.4mmol)和甲苯(100mL)。在25℃下向该反应混合物中加入二乙基-2-(乙氧基亚甲基)丙二酸酯(29.7g，137.4mmol)。在回流下加热该反应混合物并搅拌1h，然后冷却至30℃并加水(150mL)用EtOAc萃取该混合物(30mL×3)。用盐水溶液洗涤所合并的有机层，经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩，获得40g粗产物，将其用最少量的环己烷滴定，获得二乙基-2-(3-氯-4-氟苯基氨基)亚甲基丙二酸酯(1)36g，收率(50.1％)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.61(d,J＝12.8,1H),8.29(d,J＝13.6,1H),7.72-7.74(m,1H),7.4-7.42(m,2H),4.12-4.2(m,4H),1.24-1.26(m,6H)；MS(ESI):316.1(M+H)。
步骤2
在500mL的3-颈圆底烧瓶中，将二苯醚(200mL)加热至150℃。向该烧瓶中加入二乙基2-{(3-氯-4-氟苯基氨基)亚甲基}丙二酸酯(1)(36g，114.1mmol)。将该反应混合物在该温度下搅拌4-5h。然后将该反应混合物冷却至室温，加入己烷(1L)以沉淀混化合物。过滤所获得的固体，获得16g粗化合物。粗产物含有在环化期间形成的痕量位置异构体。该产物无需进一步纯化直接用于下一步。
步骤3
在100mL的3-颈圆底烧瓶中，将乙基7-氯-6-氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸酯(2)(3.8g，14.09mmol)和K2CO3(9.7g，70.45mmol)悬浮在DMF(30mL)中，并将反应混合物在室温下搅拌15min。向该混合物中加入1-溴-2-甲基丙烷(11.6g，84.55mmol)和碘化钾(0.25g，1.409mmol)并将生成的混合物在80℃下加热24h。冷却反应混合物并过滤，并将滤液在减压下蒸发，获得5.3g粗产物。将该粗产物通过硅胶柱色谱进行纯化，获得3.3g乙基7-氯-6-氟-1-异丁基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸酯(3)；收率(71.9％)；'H NMR:(400MHz,DMSO-d6):δ8.66(s,1H),8.21(d,J＝6,1H),8.04(d,J＝9.2,1H),4.21-4.27(m,4H),2.10-2.13(m,1H),1.27-1.31(m,3H),0.88-0.90(m,6H)；MS(ESI):326.2(M+H)。
步骤4
在100mL的3颈圆底烧瓶中加入中间体(3)(3.3g，10.13mmol)与THF:水(1:1)(10mL)。向该混合物逐滴加入2M KOH溶液(20mL)，保持温度为0℃。将所生成的混合物在室温下搅拌2h并通过TLC监测反应完成。将混合物冷却至0℃并用4N HCl酸化至pH 3-4。过滤所获得的固体化合物，获得2.1g粗产物。用EtOAt萃取该产物(50mL×3)并用盐水溶液洗涤所合并的有机层，经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩，用最少量己烷滴定后，获得2g的7-氯-6-氟-1-异丁基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸；收率(66.6％)；'H NMR:(400MHz,CDCl3):δ14.45(br s,1H),8.69(s,1H),8.26(d,J＝8.4,1H),7.65(d,J＝5.2,1H),4.07-4.09(m,2H),2.25-2.32(m,1H),1.02-1.05(m,6H)；MS(ESI):299.2(M+H)。
步骤5
在25mL单颈烧瓶中，加入来自步骤4的产物(3.2g，10.77mmol)和N-苄基甲胺(6.5g，53.87mmol)并在120℃下加热24h。通过TLC监测反应完成，然后进行含水处理。用EtOAc萃取所生成的混合物(50mL×3)并用5N HCl溶液洗涤(15mL×2)，经无水Na2SO4干燥，在真空下溶剂蒸发后，获得粗产物。用EtOAc(10vol)重结晶该产物，获得1.5g纯7-(苄基(甲基)氨基)-6-氟-1-异丁基-4-氧代-二氢喹啉-3-羧酸(5a)；收率(36％)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ15.45(d,1H),6.84-7.90(m,8H),4.70(s,2H),4.25-4.26(d,2H),3.17(s,3H),1.85-1.88(m,1H),0.76-0.78(d,6H)；MS(ESI):383.2(M+H)；HPLC:95.2％。
实施例2
在减压下浓缩实施例1的合成保留的母液，获得粗5b。通过柱色谱法(硅胶)纯化该产物，获得10mg纯6-(苄基(甲基)氨基)-7-氯-1-异丁基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸(5b)：收率，5％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ15.16(d,1H),8.95(s,1H),7.28-8.27(m,7H),4.41-4.43(d,2H),4.3(s,2H),2.74(s,3H),2.1-2.2(m,1H),0.88-0.90(d,6H)；MS(ESI):399(M+H)；HPLC:93.57％。
实施例3
在25mL的单颈圆底烧瓶中加入来自实施例1的中间体4(0.5g，1.679mmol)和N-1-(3-(三氟甲基)苯基)甲胺(1.5g，8.39mmol)并加热至120℃保持24h。通过TLC监测反应完成，进行含水处理并用1N HCl酸化至pH 3-4。用EtOAc萃取含水层并将有机层经无水Na2SO4干燥。在减压下蒸发掉溶剂，获得粗产物，将其通过硅胶柱色谱进行纯化，获得纯6-氟-1-异丁基-7-(甲基(3-(三氟甲基)苄基)氨基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸(5)，(25mg)；收率：3.3％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ15.5(s,1H),6.83-8.71(m,7H),4.75(s,2H),4.20(d,2H),3.13(s,3H),1.83-1.86(m,1H),0.74-0.76(d,6H)；MS(ESI):451.1(M+H)；HPLC:92.07％。
实施例4
在25mL的单颈圆底烧瓶中加入来自实施例1的中间体4(1g，3.35mmol)和N-(4-氯苄基)-N-甲胺(2.6g，16.7mml)并将该混合物加热至120℃保持24h。通过TLC监测反应完成并加入10mL水，然后用稀酸化至pH 3-4。用EtOAc(3×50mL)萃取该混合物并将合并的有机层经Na2SO4干燥。在减压下蒸发掉溶剂，获得粗产物，将其通过柱色谱(硅胶)进行纯化，获得所需产物，7-((4-氯苄基)(甲基)氨基)-6-氟-1-异丁基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸(5)，(50mg)；收率：3.5％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ15.44(s,1H),6.84-8.70(m,7H),4.66(s,2H),4.24-4.25(d,2H),3.14(s,3H),1.81-1.87(m,1H),0.75-0.77(d,6H)；MS(ESI):417.2(M+H)；HPLC:96.35％。
实施例5
在25mL的单颈圆底烧瓶中加入来自实施例1的中间体4(0.5g，1.683mmol)和3-(三氟甲基)-N-苄基胺(1.47g，1.42mmol)并将该混合物加热至120℃保持24h。用TLC监测反应完成并用15mL的水淬灭该混合物并用4N HCl酸化至pH 3-4。用EtOAc(3×25mL)萃取含水层，并将合并的有机层经无水Na2SO4干燥。在减压下蒸发掉溶剂，获得粗产物，将其通过柱色谱(硅胶)进行纯化，获得所需产物，6-氟-1-异丁基-4-氧代-7-(3-(三氟甲基)苄基氨基)-1,4-二氢喹啉-3-羧酸(5)，25mg；收率：4.0％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ15.68(s,1H),7.58-7.87(m,7H),6.51-6.53(d,1H),4.71-4.73(d,2H),4.15-4.17(d,2H),1.49(m,1H),0.61-0.63(d,6H)；MS(ESI):437.1(M+H)；HPLC:97.48％。
实施例6
步骤3
方法
在一封闭系统中，将来自实施例1的乙基7-氯-6-氟-1,4-二氢-4-喹啉-3-羧酸酯(2)(1.4g，5.19mmol)和K2CO3(3.58g，25.92mmol)悬浮在DMF(14mL)中并将该反应混合物在室温下搅拌15min。向该反应混合物中加入溴乙烷(3.39g，31.15mmol)和KI(0.09g，0.52mmol)，并将该反应混合物在80℃下加热24h。然后冷却该反应混合并过滤。用乙酸乙酯和盐水分配滤液，并分离有机相且用盐水溶液洗涤，并在真空下除去溶剂，获得粗产物，将其通过柱色谱(硅胶)进行纯化。在减压下收集含有所需化合物的部分并浓缩，获得乙基7-氯-1-乙基-6-氟-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸酯(1.2g)；收率：77.57％；1H NMR(400MHz.CDC13):δ8.48(s,1H),8.26(d,J＝9.2,1H),7.54(d,J＝5.6,1H),4.38-4.43(m,2H),4.21-4.26(m,2H),1.55-1.59(m,3H),1.28-1.43(m,3H)。
步骤4
方法
在100mL的3颈圆底烧瓶中加入来自实施例6的中间体(3)(1.0g，3.36mmol)与THF:水(4:1)(20mL)。向该反应混合物中逐滴加入2M NaOH溶液(6mL)，保持温度为室温。将该反应混合物在80℃下搅拌2h并然后冷却至0℃，之后用4N HCl酸化至pH 3-4。过滤所获得的固体以获得粗产物。用乙酸乙酯(50mL×3)萃取该粗产物。用盐水溶液洗涤所合并的有机层，经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将所生成的产物用最少量的己烷滴定，获得所需产物，7-氯-1-乙基-6-氟-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸(0.65g)；收率：71.87％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ14.79(s,1H),9.08(s,1H),8.45(d,J＝6.4,1H),8.22(d,J＝8.8,1H),4.60-4.65(m,2H),1.38-1.42(m,3H)。
步骤5
在25mL的单颈烧瓶中加入来自步骤4的中间体4(0.5g，1.85mmol)、N-甲基(苯基)甲胺(1.34g，11.11mmol)、CuI(0.04g，0.19mmol)和1-甲基吡咯烷2-酮(3mL)并将所生成的混合物在150℃下加热12h并进行反应。将反应混合物在二氯甲烷/水中分配并分离有机层。有机相经无水Na2SO4干燥、过滤并在真空下浓缩。残留物通过预-HPLC纯化，获得纯7-(N-苄基-N-甲氨基)-1-乙基-6-氟-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸(23mg)；收率：5.48％；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ15.24(s,1H),8.59(s,1H),8.05(d,J＝14,1H),7.26-7.38(m,5H),6.61(d,J＝6.8,1H),4.64(s,2H),4.16-4.18(m,2H),3.15(s,3H),1.38-1.41(t,3H)；MS(ESI):355.0(M+H)；HPLC:96.7％。
实施例7
在25mL的单颈烧瓶中加入来自实施例1的中间体4(0.55g，1.85mmol)、(3-氟苯基)-N-甲基甲胺(1.54g，11.11mmol)、CuI(0.04g，0.19mmol)和1-甲基吡咯烷-2-酮(3mL)并将所生成的混合物在150℃下加热12h并进行反应。将反应混合物在二氯甲烷/水中分配并分离有机层。有机相经无水Na2SO4干燥、过滤并在真空下浓缩。残留物通过预-HPLC纯化，获得纯7-(N-(3-氟苄基)-N-甲基氨基)-6-氟-1,4-二氢-1-异丁基-4-氧代喹啉-3-羧酸(25mg)；收率：3.38％；1H NMR(400MHz,CDC13):δ15.0(s,1H),8.55(s,1H),8.09(d,J＝14,1H),7.33-7.37(m,1H),7.07-7.09(m,1H),7.01-7.04(m,2H),6.61(d,J＝7.2,1H),4.64(s,2H),3.90-3.92(m,2H),3.18-3.19(m,3H),2.05-2.07(m,1H),0.93-0.94(m,6H)；MS(ESI):401.0(M+H)；HPLC:95.2％。
实施例8
方法
在25mL的单颈烧瓶中加入来自实施例1的中间体4(0.55g，1.85mmol)、(3-甲氧基苯基)-N-甲基甲胺(1.67g，11.11mmol)、CuI(0.04g，0.19mmol)和1-甲基吡咯烷-2-酮(3mL)并将所生成的混合物在150℃下加热12h并进行反应。将反应混合物在二氯甲烷/水中分配并分离有机层。有机相经无水Na2SO4干燥、过滤并在真空下浓缩。残留物通过预-HPLC纯化，获得纯7-(N-(3-甲氧基苄基)-N-甲基氨基)-6-氟-1,4-二氢-1-异丁基-4-氧代喹啉-3-羧酸(25mg)；收率：3.29％；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.52(s,1H),8.07(d,J＝14,6H),7.28-7.32(t,1H),6.84-6.87(t,3H),6.58(d,J＝7.2,1H),4.62(s,2H),3.86(d,J＝7.6,2H),3.81(s,3H),3.22-3.23(m,3H),1.99-2.06(m,1H),0.89-0.91(m,6H)；MS(ESI):413.0(M+H)；HPLC:96.5％。
实施例9
方法
在25mL的单颈烧瓶中加入来自实施例1的中间体4(0.45g，1.51mmol)、N-甲基(1-甲基哌啶-4-基)甲胺(1.29g，9.06mmol)、CuI(0.03g，0.15mmol)和1-甲基吡咯烷-2-酮(3mL)并将所生成的混合物在150℃下加热12h并进行反应。将反应混合物在二氯甲烷/水中分配并分离有机层。有机相经无水Na2SO4干燥、过滤并在真空下浓缩。残留物通过预-HPLC纯化，获得纯7-(N-甲基-N-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)氨基)-6-氟-1,4-二氢-1-异丁基-4-氧代喹啉-3-羧酸(25mg)；收率：4.11％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.02(br s,1H),8.85(s,1H),7.87(d,J＝14.4,1H),6.92(d,J＝7.6,1H),4.38-4.40(m,2H),3.40-3.42(m,4H),3.12(s,3H),2.88-2.90(m,2H),2.73(s,3H),2.18-2.20(m,1H),1.98(s,1H),1.82-1.85(m,2H),1.41-1.38(m,2H),0.91-0.92(m,6H)；MS(ESI):404.0(M+H)；HPLC:99.3％。
实施例10
步骤1
方法
将3-氯-4-氟苯胺(20.8g，109.5mmol)和乙氧甲叉丙二酸二乙酯(23.67g，109.5mmol)的混合物在120-130℃下加热。2h之后，将所生成的EtOH蒸发掉。粗丙二酸酯用于下一步反应无需进一步纯化。用正己烷重结晶残留物，获得乙基二乙基2-((E)-(3-溴-4-氟苯基亚氨基)甲基)丙二酸酯(35g)；收率：88.76％。
步骤2
方法
在500mL的3颈圆底烧瓶中加入中间体(1)(18g，49.975mmol)和二苯醚(180ml)并将所生成的混合物在310℃下加热1h。溶液冷却之后，过滤掉所生成的沉淀物，用苯洗涤并干燥。用DMF重结晶该固体，获得所需产物，乙基7-溴-6-氟-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸酯(9g)；收率：57.33％。
步骤3
方法
在一封闭系统中，将乙基7-氯-6-氟-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸酯(2)(5.0g，15.918mmol)和K2CO3(10.99g，79.59mmol)悬浮在DMF(50mL)中并将该反应混合物在室温下搅拌15min。向该反应混合物中加入1-溴-2-甲基丙烷(13.09g，95.508mmol)和KI(0.26g，1.592mmol)，并将该反应混合物在80℃下加热24h。冷却该反应混合并过滤。用乙酸乙酯和盐水分配滤液，并分离有机相，用盐水溶液洗涤，并经无水Na2SO4干燥，获得粗产物，将其通过柱色谱(硅胶)进行纯化。在减压下收集含有所需化合物的部分并浓缩，获得乙基7-溴--6-氟-1,4-二氢-1-异丁基-4-氧代喹啉-3-羧酸酯(4.9g)；收率：83.17％；1H-NMR(400MHz,CDC13):δ8.39(s,1H),8.22(d,J＝8.8,1H),7.64(d,J＝5.6,1H),4.37-4.43(m,2H),3.93-3.96(m,2H),2.23-2.28(m,1H),1.39-1.43(m,3H),1.00-1.04(m,6H)。
步骤4
方法
在100mL的3颈圆底烧瓶中，在N2下加入中间体(3)(0.55g，1.486mmol)、N-甲基(噻吩-2-基)甲胺(1.13g，8.916mmol)、(dba)Pd(0.06g)、K2CO3(0.62g，4.458mmol)和1,4-而恶烷(10mL)。反应混合物在80℃下搅拌8h并通过TLC监测反应完成。向混合物中加入H2O(500mL)并用EtOAc(500mL×2)萃取。所合并的有机层用盐水洗涤并经无水Na2SO4干燥，在真空下浓缩，获得褐色固体，然后将其通过硅胶柱色谱进行纯化，获得所需产物，乙基7-(N-甲基-N-((噻吩-2-基)甲基)氨基)-6-氟-1,4-二氢-1-异丁基-4-氧代喹啉-3-羧酸酯(230mg)；收率：37.16％；MS(ESI):417(M+H)。
步骤5
方法
在100mL的3-颈圆底烧瓶中加入中间体(5)(0.23g，0.552mmol)与THF:水(2:1)(10mL)。向该反应混合物中逐滴加入2M NaOH溶液(4.4mL)，保持温度在0℃。反应混合物在80℃下搅拌2h并通过TLC监测反应完成。将混合物冷却至0℃并用4N HCl酸化至pH 3-4。过滤所获得的固体，获得粗产物，将其通过硅胶柱色谱进行纯化，获得7-(N-甲基-N-((噻吩-2-基)甲基)氨基)-6-氟-1,4-二氢-1-异丁基-4-氧代喹啉-3-羧酸(25mg)；收率：8.25％；1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.03(s,1H),8.21(d,J＝6.4,1H),8.14-8.17(m,2H),7.84(d,J＝3.6,2H),7.21(d,J＝3.2,1H),4.55-4.56(m,2H),4.02(s,2H),2.39(s,3H),2.12-2.18(m,1H),0.94(m,6H)；MS(ESI):389.0(M+H)；HPLC:96.9％。
实施例11
步骤1
方法
在25mL的单颈烧瓶中加入来自实施例1的中间体4(1.36g，4.568mmol)、甲胺(0.85g，27.41mmol)、CuI(0.087g，0.46mmol)和1-甲基吡咯烷2-酮(3mL)并将所生成的混合物在150℃下加热12h并进行反应。将反应混合物在二氯甲烷/水中分配并分离有机层。有机相经无水Na2SO4干燥、过滤并在真空下浓缩。通过预HPLC纯化残留物，获得纯6-氟-1,4-二氢-1-异丁基-7-(甲基氨基)-4-氧代喹啉-3-羧酸(70mg)；收率：5.25％；1H NMR(400MHz,CDC13):δ15.39(s,1H),8.55(s,1H),8.02(d,J＝11.6,1H),6.42-5.43(t,1H),4.88-4.90(t,1H),4.01-4.03(m,2H),3.03-3.04(m,3H),2.30-2.35(m,1H),1.00-1.04(m,6H)。
步骤2
方法
在25mL的单颈烧瓶中加入中间体5(93mg，0.32mmol)、苯甲酰氯(1.67g，11.11mmol)、甲苯(10mL)并将所生成的混合物在120℃下加热12h并进行反应。将反应混合物在二氯甲烷/水中分配并分离有机层。有机相经无水Na2SO4干燥、过滤并在真空下浓缩。通过预-HPLC纯化残留物，获得纯的7-(N-甲基苯甲酰氨基)-6-氟-1,4-二氢-1-异丁基-4-氧代喹啉-3-羧酸(25mg)；收率：19.73％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ15.0(s,1H),8.66(s,1H),8.26(d,J＝8.0,2H),7.32(s,3H),7.24-7.27(m,2H),7.13(s,1H),3.86(s,2H),3.55(s,3H),1.26(s,1H),0.75-0.76(m,6H)；MS(ESI):397.0(M+H)；HPLC:95.2％。
实施例12
步骤3
方法
在一封闭系统中，将乙基7-氯-6-氟-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸酯(2)(1.5g，5.562mmol)和K2CO3(3.843g，27.809mmol)悬浮在DMF(14mL)中并将该反应混合物在室温下搅拌15min。向该反应混合物中加入1-(溴甲基)苯(5.707g，33.37mmol)和KI(0.092g，0.556mmol)，并将该反应混合物在80℃下加热24h。然后冷却该反应混合物并过滤。用乙酸乙酯和盐水分配滤液，并分离有机相，用盐水溶液洗涤，并在减压下除去溶剂，获得粗产物，将其用柱色谱(硅胶)进行纯化。收集含有所需化合物的部分并在真空下浓缩，获得乙基1-苄基-7-氯-6-氟-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸酯(1.1g)；收率：54.94％。
步骤4
方法
在100mL的3颈圆底烧瓶中加入中间体(3)(1.1g，3.06mmol)与THF:水(2:1)(8mL)。向该反应混合物中逐滴加入2M NaOH溶液(6.12mL)，保持温度为0℃。将反应混合物在80℃下搅拌2h，冷却至0℃并用4N HCl酸化至pH 3-4。过滤所获得的固体，获得粗产物，1-苄基-7-氯-6-氟-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸(0.9g)；收率：88.86％；1H NMR(400MHz,DMSO_d6):δ14.68(s,1H),9.27(d,J＝3.2,1H),8.21-8.24(t,1H),7.27-7.40(m,5H),5.88-5.90(m,2H)。
步骤5
在25mL的单颈烧瓶中加入中间体4(0.4g，1.21mmol)、(3-甲氧基苯基)-N-甲基甲胺(1.09g，7.23mmol)、CuI(0.023g，0.12mmol)和1-甲基吡咯烷2-酮(3mL)，并将所生成的混合物在150℃下加热12h并进行反应。将反应混合物在二氯甲烷/水中分配并分离有机层。有机相经无水Na2SO4干燥、过滤并在真空下浓缩。通过预HPLC纯化残留物，获得纯的7-(N-(3-甲氧基苄基)-N-甲基氨基)-1-苄基-6-氟-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸(25mg)；收率：4.63％；1H NMR(400 MHz,CDCl3):δ15.0(s,1H),8.77(s,1H),8.01(d,J＝14,1H),7.33(s,3H),7.22-7.26(t,1H),7.04(d,J＝18.4,2H),6.82(d,J＝7.2,1H),6.70-6.74(m,2H),6.52(d,J＝5.6,1H),5.30(s,2H),4.43(s,2H),3.71-7.76(m,3H),2.92(s,3H)；MS(ESI):447.0(M+H)；HPLC:98.0％。
实施例13
方法
在25mL的单颈烧瓶中加入来自实施例1的中间体4(0.45g，1.51mmol)、(四氢-2H-吡喃-4-基)-N-甲基甲胺(1.17g，9.06mmol)、CuI(0.03g，0.15mmol)和1-甲基吡咯烷-2-酮(3mL)，并将所生成的混合物在150℃下加热12h并进行反应。将反应混合物在二氯甲烷/水中分配并分离有机层。有机相经无水Na2SO4干燥、过滤并在真空下浓缩。通过预-HPLC纯化残留物，获得纯的7-(N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-N-甲基氨基)-6-氟-1,4-二氢-1-异丁基-4-氧代喹啉-3-羧酸(28mg)；收率：4.74％；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ15.0(s,1H),8.54(s,1H),7.01(d,J＝14.4,1H),6.59(d,J＝7.2,1H),3.97-4.01(m,4H),3.34-3.41(m,4H),3.13(s,3H),2.27-2.30(m,1H),2.01(s,1H),1.59-1.62(m,2H),1.35-1.43(m,2H),1.03-1.04(m,6H)；MS(ESI):391.0(M+H)；HPLC:98.8％。
实施例15
步骤1
除去SM
方法
在250mL的3-颈圆底烧瓶中加入2-甲基-4-硝基苯甲酸(20g，93.8mmol)与甲醇(100mL)和硫酸(4mL)。将反应混合物回流15h。完成后，浓缩反应混合物，获得粗产物，加水(200mL)并用含水NaHCO3溶液碱化至pH 7-8。用二氯甲烷(250mL×3)萃取含水溶液，有机层用饱和盐水溶液洗涤，然后经无水硫酸钠干燥。除去溶剂，获得甲基2-甲基-4-硝基苯甲酸(1)，20g；收率：94.65％。
步骤2
方法
在500mL的3-颈圆底烧瓶中加入中间体(1)(20g，88.01mmol)与CCl4(100mL)。加入N-溴代丁二酰亚胺(39.16g，220.03mmol)和AIBN(2.16g，13.20mmol)并将所生成的混合物回流20h。用水(500mL)猝灭该反应混合物，用二氯甲烷(200mL×3)萃取，将所合并的有机层用饱和盐水溶液洗涤，然后经无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发有机层并将所获得的粗产物通过硅胶柱色谱进行纯化，获得纯的甲基2-(溴甲基)-4-硝基苯甲酸酯(2)，19g；收率：78.7％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.52(s,1H),8.27-8.3(dd,1H),8.07-8.1(d,1H),5.1(s,2H),3.94(s,1H)。
步骤3
方法
在100mL的3-颈圆底烧瓶中将2,5-二甲基-1H-吡唑(5.26g，54.73mol)和K2CO3(7.97g，54.73mmol)悬浮在DMF(100mL)中并将该反应混合物在室温下搅拌15min。向该反应混合物中加入中间体(2)(10g，36.48mmol)并将所生成的混合物在60℃下搅拌6h。将反应混合物冷却、过滤，并在减压下蒸发滤液。将粗产物用硅胶柱色谱进行纯化，获得甲基2-((3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)-4-硝基苯甲酸酯(3)，6g；收率：56.78％；MS(ESI):290.4(M+H)。
步骤4
方法
将中间体(3)(10g，20.74mmol)、钯碳(5％)(1.2g)和甲醇(60mL)加入氢化器中。将该反应混合物在10巴的氢气压力下在室温搅拌6h。完成后，将反应混合物通过硅藻土床过滤并在减压下蒸发掉滤液。将所获得的粗产物通过滴定己烷进行纯化，获得甲基4-氨基-2-((3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲酸酯(4)，5g；收率：93.17％；MS(ESI):260.3(M+1)。
步骤5
方法
在25℃下向250mL的3-颈圆底烧瓶中加入中间体(4)(5g，19.28mmol)与甲苯(100mL)和二乙基-2-(乙氧基亚甲基)丙二酸酯(4.16g，19.28mmol)。反应混合物回流1h。然后将该反应混合物冷却至室温并加入己烷以沉淀化合物。将因此所获得的固体进行过滤，获得二乙基-2-((3-((3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)-4-(甲氧基羰基)苯基氨基)亚甲基)丙二酸酯(5)，5g；收率：60.97％；MS(ESI):430.1(M+1)。
步骤6
方法
将在100mL的3-颈圆底烧瓶中的二苯醚(200mL)加热至150℃。向该反应混合物加入中间体(5)(5g，11.87mmol)并在该温度下搅拌4h。然后将该反应混合物冷却至室温，并加入己烷(300mL)以沉淀化合物。过滤所获得的固体，获得0.7g的3-乙基6-甲基7-((3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3,6-二羧酸酯(6)；收率：15.69％。在环化期间形成的粗产物含有痕量位置异构体。该产物无需进一步纯化用于下一步。
步骤7
方法
在100mL的3-颈圆底烧瓶中将中间体(6)(0.7g，1.82mmol)和K2CO3(1.2g，9.1mmol)悬浮在DMF(10mL)中并将该反应混合物在室温下搅拌15min。向该反应混合物中加入1-溴-2-甲基丙烷(1.5g，10.95mmol)和KI(0.030g，0.18mmol)，并将所生成的混合物在80℃下加热6h。冷却反应混合物并用水猝灭，且用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤并经无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂，获得粗化合物，将其通过硅胶柱色谱纯化，获得3-乙基-6-甲基7-((3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)-1-异丁基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3,6-二羧酸酯(7)，0.34g；收率：42.5％；MS(ESI):440.2(M+1)。
步骤8
方法
在0℃下向25mL的单颈圆底烧瓶中加入中间体(7)(0.3g，0.682mmol)与THF/Water(1:1)(5mL)，并向该混合物加入LiOH(0.028g，0.681mmol)。将所生成的混合物在0℃下搅拌30-50min。通过质谱和TLC密切监测反应用于有选择性的单水解。完成之后，将该混合物用4N HCl酸化至pH 2并用二氯甲烷(50mL×3)萃取产物。用饱和盐水溶液洗涤所合并的有机层，然后经无水硫酸钠干燥，获得粗产物。用硅胶柱色谱纯化该粗产物，获得7-((3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)-3-(乙氧基羰基)-1-异丁基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-6-羧酸(8)，0.2g；收率：69.96％；MS(ESI):425.8(M+H),440.2(M+15)。
步骤9
方法
在25mL的单颈圆底烧瓶中加入中间体(8)(0.2g，0.47mmol)与DMF(2mL)。向该反应混合物中加入氮杂环丁烷HCl(0.043g，0.47mmol)、EDC.HCl(0.094g，0.611mmol)和DMAP(5mg，0.047mmol)，并将所生成的混合物在室温下搅拌2h。完成之后，用水猝灭反应并用EtOAc(50mL×3)萃取。所合并的有机层用盐水(20mL)洗涤并经无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发掉溶剂，获得粗化合物，将其通过硅胶柱色谱纯化，获得乙基6-(氮杂环丁烷-1-羰基)-7-((3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)-1-异丁基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-二羧酸酯(9)，0.14g；收率：58.33％；MS(ESI):465.1(M+H)。
步骤10
方法
在100mL的3-颈圆底烧瓶中加入中间体(9)(0.14g)与THF:水(1:1)(3mL)。在0℃下向该反应混合物中逐滴加入2M KOH溶液(1mL)并将所生成的混合物在室温下搅拌2h。将反应混合物冷却至0℃并用4N HCl酸化至pH 3-4。用EtOAc(30mL×3)萃取粗产物并将所合并的有机层用盐水溶液洗涤，经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩，获得粗产物。通过硅胶柱色谱纯化该粗产物，获得6-(氮杂环丁烷-1-羰基)-7-((3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)-1-异丁基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸(10)，40mg；收率：30.7％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ14.92(s,1H),7.27-8.21(m,3H),5.91(s,1H),5.44(s,2H),3.83-4.2(m,2H X 3),2.1-2.2(m,3H X 2),2.2(m,2H),0.83-0.85(d,6H)；MS(ESI):437.3(M+H)；HPLC:97.24％。
实施例16
步骤3
方法
在一封闭系统中，将乙基-7-氯-6-氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸酯(2)(2g，0.743mmol)和K2CO3(0.51g，3.715mmol)悬浮在DMF(14mL)中并将该反应混合物在室温下搅拌15min。向该反应混合物中加入溴化异丙烷(0.54g，4.46mmol)和KI(0.012g，0.074mmol)并将该混合物在80℃下加热24h。冷却该反应混合物并过滤。将所获得的滤液在EtOAc和盐水溶液中分配，并分离有机相且用盐水溶液洗涤，获得粗乙基-7-氯-6-氟-1-异丙基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸酯。用柱色谱(硅胶)纯化粗产物并在真空下除去溶剂，获得乙基7-氯-6-氟-1-异丙基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸酯(3)，0.5h；收率：21.74％。
步骤4
方法
在100mL的3-颈圆底烧瓶中加入中间体(3)(0.4g，1.28mmol)和THF:水(1:1)(5mL)。向该反应混合物中逐滴加入2M KOH溶液(5mL)，保持温度为0℃。将所生成的混合物在室温下搅拌2h，冷却至0℃并用4N含水HCl酸化至pH 3-4。过滤所获得的固体，获得粗7-氯-6-氟-1-异丙基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸，用EtOAc萃取(50mL×3)。所合并的有机层用盐水溶液洗涤，经无水Na2SO4干燥并在真空下浓缩，用最少量的己烷滴定，获得7-氯-6-氟-1-异丙基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸(0.3g)；收率：83.33％。
步骤5
方法
在25mL的单颈烧瓶中加入中间体(4)(0.2g，0.70mmol)和N-甲基-1-(吡啶-3-基)甲胺(0.43g，3.42mmol)，并将反应混合物在120℃下加热24h并进行反应。将反应混合物在二氯甲烷/水中分配并分离有机层。用30％的HCl溶液洗涤有机层，经无水Na2SO4干燥，并在真空下除去溶剂，获得粗产物。用EtOAc:己烷(50:50)(10Vol)处理该粗产物并在60℃下加热15min。然后使反应降至室温，并过滤固体。浓缩滤液，获得粗固体，将其用乙醚滴定，获得粗6-氟-1-异丙基-7-(甲基(吡啶-3-基甲基)氨基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸(30mg)；收率：11.5％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ15.45(s,1H),8.73(s,1H),7.14-8.55(m,6H),5.18-5.22(m,1H),4.72(s,2H),3.12(s,3H),1.48-1.56(d,J＝6.4,6H)；MS(ESI):370(M+H)；HPLC:96.4％。
实施例17
步骤5
方法
在25mL的单颈烧瓶中加入来自实施例16的中间体(4)(1.4g，4.94mmol)和N-苄基甲胺(2.9g，24.7mmol)，并将反应混合物在120℃下加热24h并进行反应。将反应混合物在二氯甲烷/水中分配并分离有机层。用4N的HCl溶液洗涤有机层，经无水Na2SO4干燥，并在真空下除去溶剂，获得粗产物。用EtOAc:己烷(50:50)(10Vol)处理粗产物并在60℃下加热15min。然后使反应降至室温，并过滤固体。浓缩滤液，获得粗固体，将其用乙醚滴定，获得粗6-氟-1-异丙基-7-(甲基(吡啶-3-基甲基)氨基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸(20mg)；收率：1.1％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ15.50(s,1H),8.72(s,1H),7.10-7.93(m,6H),5.16(m,1H),4.69(s,2H),3.12(s,3H),1.46-1.48(d,6H)；MS(ESI):368.6(M+H)；HPLC:94.64％。
实施例18
步骤5
方法
在25mL的单颈烧瓶中加入来自实施例16的中间体4(1.4g，4.94mmol)和1-(4-氟苯基)-N-甲基甲胺(3.4g，24.73mmol)并在120℃下加热24h并进行反应。将反应混合物在二氯甲烷/水中分配并分离有机层。有机相用4N含水HCl溶液洗涤，经无水Na2SO4干燥，并在真空下除去溶剂，获得粗产物。用热的EtOAc:己烷(50:50)(10Vol)处理粗产物并在60℃下加热15min。用乙醚洗涤所获得的固体，获得0.2g纯的6-氟-7-((4-氟苄基)(甲基)氨基)-1-异丙基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸；收率：10.52％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ15.47(s,1H),8.72(s,1H),7.93-7.10(m,6H),5.19(m,1H),4.66(s,2H),3.10(s,3H),1.49-1.47(d,6H),MS(ESI):386.9(M+H)；HPLC:98.48％。
表1
A＝<1uM；B＝1-10uM；C＝>10uM；NT＝未测试
表II.
MTS或MTT细胞增殖试验
测定本发明的单羧酸转运蛋白的细胞毒性抑制并示于表1。通过固体平板和血液肿瘤细胞株来研究MCT的抗增殖抑制作用。细胞按照其合适的生长介质进行常规培养。第1天，按照5,000-10,000细胞/孔放入96-孔板中。向外孔加入100μL的磷酸盐缓冲液以预防介质蒸发。将平板在37℃、5％CO2的存在下培养过夜。第2天，将干重化合物储液在100％的DMSO中溶解成20mM的浓度。将化合物在生长介质或10mM的乳酸盐介质(用于SiHa细胞系；基本DMEM，10％FBS，10mM乳酸钠，2.2g/L NaHCO3，没有谷氨酰胺)中进一步稀释以产生10nM-100μM的最终剂量范围。给药后，然后将平板在37℃、5％CO2的存在下进一步培养72小时。第5天，向每孔中加入20μL的CellTiter 96 AQ MTS reagentor MTT并将平板放回保温箱中2-4小时。在乳酸盐介质的情况下，用100μL的生长介质替换该介质，并用20μL的CellTiter 96AQ MTS reagentor与100uL含有10％MTT溶液的生长介质替换该介质。在新陈代谢的活性孔中通过脱氢酶所产生的NADPH或NADH将MTS或MTT生物还原成可溶于组织培养介质中的有色甲瓒产物。有色甲瓒产物的量与培养液中的活细胞的数量直接成比例。在MTT的情况下，经4h培养后，除去平板中的介质并将平板空干。然后，向每孔加入100uL的DMSO，在室温下伴随轻微摇动培养30分钟。在Synergy H4 plate reader上使用490nM-540nM的测量波长读取平板的吸光度。绘制剂量响应曲线并使用棱镜计算IC50值。IC50值等于由所处理的化合物对所处理的媒介物的信噪比计算的导致化合物的50％生长抑制的浓度。
肿瘤细胞系中的乳酸消耗试验
测定本发明的单羧酸转运蛋白的抑制并将数据示于表II中。使细胞保持在其合适的生长介质中(具有4.5g/L的葡萄糖、补充有10％FBS和P/S的4mM的L-谷氨酸的DMEM介质(生长介质))。将细胞(500,000个/孔)在24孔板中的生长介质中培养6小时。用1mL的乳酸盐介质(10mM乳酸盐在基础DMEM中，没有丙酮酸钠)替换生长介质，过夜。用在1mL的乳酸盐介质的化合物处理细胞24小时。收集培养介质并在4℃、12,000rpm下离心5分钟，以除去任何细胞碎片。将0.5mL的等份浮层加载到脱蛋白柱上，在4℃、12,000rpm下离心15分钟。收集溢流并储存在-80℃用于将来分析。通过酶L-乳酸盐试剂盒II(Eton Bioscience Inc.)分析上清液中的乳酸盐的量。简而言之，将50μL的10倍稀释样品与50μL的反应混合物进行混合。通过酶反应氧化乳酸以产生有色产物，其可在双模式中测量，或者可在570nm下用于比色测定或者使用Ex 530-560/Em570-595nm进行荧光分析。并且颜色或荧光强度与乳酸浓度成比例，因此可基于乳酸标准物精确计算样品乳酸浓度。使用570nM分析波长在Synergy H4 platereader上读取信号，并通过在起点(10mM)减去末端的介质乳酸浓度计算乳酸消耗。
通过14C-乳酸标记试验测量乳酸盐摄取
使用14C乳酸测定本发明的单羧酸转运蛋白的抑制并将数据示于表II中。使细胞保持在其合适的生长介质中(具有4.5g/L的葡萄糖、补充有10％FBS和P/S的4mM的L-谷氨酸的DMEM介质(生长介质))。将24孔细胞培养板(BD Bioscience)的细胞培养表面用80μL的聚赖氨酸(1mg/mL，Sigma)无菌涂布5分钟，然后用无菌细胞培养脱盐水冲洗，在引入细胞和介质之前空气干燥至少2小时。将SiHa细胞在聚赖氨酸24孔板中按照500,000个/孔在生长介质中培养6小时。用1mL的乳酸盐介质(10mM乳酸盐在基础DMEM中，没有丙酮酸钠)替换生长介质，过夜。用改性Kreb溶液(含有10μM L-乳酸盐，没有葡萄糖)冲洗细胞，并然后用媒介物处理或提高化合物在1mL改性Kreb溶液(含有10μM L-乳酸盐，0.25％BSA)的浓度(0.1，1，10，100μM)1小时。在改性Kreb溶液中用2μM 14C-乳酸标记细胞12分钟，用含有Kreb溶液(10μMD-乳酸，没有葡萄糖)冰冷D-乳酸盐冲洗，并用0.1M NaOH细胞溶解。通过Bradford试剂挑取等量样品来测量蛋白浓度，并将剩余样品用液体闪烁液培养。搅拌一小时后，使用Microbeta TriLux测量放射性。记录CPM值并对蛋白浓度标准化。

Claims (19)

1.式I的化合物或其药学上可接受的盐，
其中：
n为0、1或2；
W为结合键，C＝O或SO2；
Z选自O、S、N-CN和NR”；
R1选自氢、卤素、-CHF2、-CF3、-NO2、-CN、-C(O)R”、-C(O)OR”、-SO2R”、-C(O)NR”2、-C(O)N(OR”)R”和
R”为氢或选自以下的任选取代基团：
(a)C1-6烷基或C1-6环烷基；
(b)由两个R”形成的3-8元饱和或部分不饱和的环烷基环；
(c)由具有独立选自氮、氧和硫的1-2个杂原子的两个R”形成的3-8元饱和或部分不饱和的杂环烷基环；
(d)苯基；和
(e)具有独立选自氮、氧和硫的1-4个杂原子的5-6元杂芳环；
X选自O、S、S(O)、S(O)2、-CH2和NR”；
Y选自O、S和NR2；
R2选自：
(a)氢、-OH、-C(O)R”、-O(CH2)0-4R”、-(CH2)0-4C(O)R”、-(CH2)0-4C(O)OR”、-NR”2、-(CH2)0- 4C(O)NR”2、-(CH2)0-4S(O)R”、-(CH2)0-4S(O)2R”或-N(OR”)R”；和
(b)选自以下的任选取代基团：
(1)C1-6烷基；
(2)3-8元饱和或部分不饱和的环烷基环；
(3)具有独立选自氮、氧和硫的1-2个杂原子的3-8元饱和或部分不饱和的杂环烷基环；
(4)苯基；以及
(5)具有独立选自氮、氧和硫的1-4个杂原子的5-6元杂芳环；
A为任选被H取代的氮或碳原子或R’取代基；
B为选自以下的环：
(a)3-8元饱和或部分不饱和的单环碳环；
(b)苯基；
(c)8-10元二环芳环；
(d)具有独立选自氮、氧和硫的1-2个杂原子的3-8元饱和或部分不饱和的单环或二环的杂环；
(e)具有独立选自氮、氧和硫的1-4个杂原子的5-6元单环杂芳环；和
(f)具有独立选自氮、氧和硫的1-4个杂原子的8-10元二环杂芳环；
其中B任选地被一个或多个R’取代基取代；
R’选自：
(a)R1选自氢、卤素、-CHF2、-CF3、-NO2、-CN、-OH、-C(O)R”、-C(O)OR”、-SO2R”、-C(O)NR”2、-C(O)N(OR”)R”和以及
(b)选自以下的任选取代基团：
(1)C1-6烷基；
(2)3-8元饱和或部分不饱和的环烷基环；
(3)具有独立选自氮、氧和硫的1-2个杂原子的3-8元饱和
或部分不饱和的杂环烷基环；
(4)苯基；和
(5)具有独立选自氮、氧和硫的1-4个杂原子的5-6元杂芳环；
R3选自：
(a)氢、卤素、-O(CH2)0-4R”、-(CH2)0-4C(O)R”，和
(b)选自以下的任选取代基团：
(1)C1-6烷基；
(2)3-8元饱和或部分不饱和的环烷基环；
(3)具有独立选自氮、氧和硫的1-2个杂原子的3-8元饱和或部分不饱和的杂环烷基环；
(4)苯基；和
(5)具有独立选自氮、氧和硫的1-4个杂原子的5-6元杂芳环；
R4选自：
(a)氢、-C(O)R”、-O(CH2)0-4R”、-(CH2)0-4C(O)R”、-(CH2)0-4C(O)OR”、-NR”2、-(CH2)0-4C(O)NR”2、-(CH2)0-4S(O)R”、-(CH2)0-4S(O)2R”或-N(OR”)R”；和
(b)选自以下的任选取代基团：
(1)C1-6烷基；
(2)3-8元饱和或部分不饱和的环烷基环；
(3)具有独立选自氮、氧和硫的1-2个杂原子的3-8元饱和或部分不饱和的杂环烷基环；
(4)苯基；和
(e)具有独立选自氮、氧和硫的1-4个杂原子的5-6元杂芳环。
2.根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物如式II所示：
3.根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物如式III所示：
4.根据权利要求2的化合物或其药学上可接受的盐，其中n为0，X为CH2，并且B选自：
5.根据权利要求4的化合物，其中R4选自：
6.根据权利要求5的化合物，其中R1为-F。
7.根据权利要求2的化合物，其中n为0，和X为-NH或-NCH3。
8.根据权利要求7的化合物，其中B选自：
9.根据权利要求8的化合物，其中R4选自：
10.根据权利要求9的化合物，其中R1为-F。
11.根据权利要求3的化合物，其中n为0，和X为-NH或-NCH3。
12.根据权利要求11的化合物，其中B选自：
13.根据权利要求12的化合物，其中R4选自：
14.根据权利要求13的化合物，其中R1为-Cl。
15.根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其具有以下通式：
其中
R1a选自卤素、三氟甲基、氰基和其中表示氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶或氮杂卓；
R1b为卤素；
R4a为C1-C7烃基；
X选自-NR5和-CH2-，其中R5为氢或C1-C3烷基；
Q选自直接结合键、-C(＝O)-和CH2-；以及
B选自苯基；被卤素、C1-C3烷氧基和三氟甲基取代的苯基；环己烷；噻唑；恶唑；二(C1-C3烷基)吡唑；噻吩；四氢呋喃；吡啶和N-(C1-C3烷基)哌啶。
16.根据权利要求15的化合物，其为下式的化合物：
其中
X为NH、CH2或N(CH3)；
Q为直接结合键或-CH2-；并且R1a为卤素。
17.一种用于抑制单羧酸转运蛋白的方法，其包括使单羧酸转运蛋白与有效量的根据权利要求1-16中任一项的化合物接触。
18.一种用于治疗与单羧酸转运蛋白有关的病症的方法，包括给予治疗有效量的根据权利要求1-16中任一项的化合物。
19.根据权利要求18的方法，其中所述病症选自癌症和其它肿瘤病症、炎性病症、异常组织生长的病症、新陈代谢病症、糖尿病、肥胖、疟疾和组织与器官排斥。
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