CN108484577A - 一种嘧啶-喹诺酮类杂合物及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药技术领域,具体为一种嘧啶‑喹诺酮类杂合物及其制备方法和用途。本发明的嘧啶‑喹诺酮类杂合物是由嘧啶类化合物和喹诺酮类化合物两种结构进行杂合而得到;本发明还包括该杂合物的药用盐、水合物和溶剂化物,其多晶或共晶,其同样生物功能的前体和衍生物;本发明还提供该杂合物的制备方法;药理实验结果表明,该类化合物具有显著的抗肿瘤活性和抗菌活性;可用于制备治疗癌症和抗菌等相关药物。
Description
技术领域
本发明属医药技术领域,具体涉及一种嘧啶-喹诺酮类杂合物及其制备方法和用途。
背景技术
当前,恶性肿瘤是严重威胁人类生命和健康的重大致死性疾病之一。迄今,虽然已有几十种药物被FDA批准用于恶性肿瘤的临床治疗,但大多数药物存在毒副作用较大严重限制了其临床应用。因此,运用药物设计新方法研发高效、低毒的新型抗肿瘤药物迫在眉睫。
此外,随着抗菌药物的广泛使用,细菌的耐药性也不断增强。耐甲氧西林金黄色葡萄球菌葡萄球菌(MRSA)是临床上常见的毒性较强的细菌,从发现至今感染几乎遍及全球,已成为感染的重要病原菌之一。并且,MRSA除对甲氧西林耐药,对其它所有与甲氧西林相同结构的β-内酰胺类和头孢类抗生素均耐药,因此,临床上迫切需要具有抗MRSA的抗菌药物。
发明内容
本发明的目的在于提供一种嘧啶-喹诺酮类杂合物及其制备方法和应用。
本发明将嘧啶类化合物和喹诺酮类化合物两种优势结构进行杂合,得到一种嘧啶-喹诺酮类杂合物,该类化合物展现出广谱抗肿瘤活性和显著的抗菌活性。
本发明提供的上述化合物---嘧啶-喹诺酮类杂合物,具有如下式(I)和(II)所示的结构通式:
其中,R1选自氢,C1~6烷基,C3~7环烷基,C1~6烷氧基,被一个或多个卤原子取代的C1~6烷基,被一个或多个卤原子取代的C2~6烯基,被一个或多个卤原子取代的C3~6炔基;
R2选自C1~3烷基;
R3选自取代苯基,所述取代苯基的苯环上为单取代或多取代,所述苯基上的取代基选自氢,C1~6烷基,C3~7环烷基,C1~6烷氧基,卤原子,羟基;
或者,R3选自取代苄基,所述取代苄基的苯环上为单取代或多取代,所述苄基上的取代基选自氢,C1~6烷基,C3~7环烷基,C1~6烷氧基,卤原子,羟基;
或者R3选自C1~6烷基,C3~7环烷基,C1~6烷氧基;
X选自NH,O,S。
本发明还包括上述化合物的药用盐(如钾盐、钠盐),水合物和溶剂化物,其多晶或共晶,其同样生物功能的前体和衍生物。
本发明还提供上述化合物---嘧啶-喹诺酮类杂合物的制备方法。
制备过程的反应通式如下:
式中,PG为苄基、2,4-二甲氧苄基;
制备的具体步骤如下:
(1)2,4-二氯嘧啶与醇或硫醇或胺,在碱性条件下缩合反应,得到生成物,记为化合物III;
(2)将2,4-二氟苯甲酰氯与3-(N,N-二甲氨基)丙烯酸乙酯在三乙胺存在下于甲苯中反应,得到生成物,记为中间体1;
(3)将中间体1与各种胺在有机溶剂中反应,得到生成物,记为中间体2;
(4)将中间体2在碱作用下关环,得到生成物,记为中间体3;
(5)中间体3在碱作用下水解,酸水调pH至2~3,过滤,水洗,得到生成物,记为中间体4;
(6)中间体4与(取代的)苄胺在碱或无碱条件下反应,得到生成物,记为中间体5;
(7)中间体5在脱保护剂作用下脱保护,得到生成物,记为中间体6;
(8)中间体6与三甲基硅基重氮甲烷在有机溶剂中反应,得到生成物,记为中间体7;
(9)中间体7与化合物III在钯催化剂、配体、碱存在下,于有机溶剂中反应36-72h,得到生成物,记为化合物8;
(10)化合物8在碱作用下水解,酸水调pH至2~3,过滤,水洗,得到式(I)所示化合物;
(11)化合物I与C1-C3醇在酸作用下反应,得到式(II)所示化合物。
本发明步骤(1)中,所使用的碱为碱金属的碳酸盐,如碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯,或有机碱,如三乙胺、DBU、DIEPA。
本发明步骤(3)中,所使用的有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、DMF、四氢呋喃、二氧六环、DMSO、C1-C4醇,其中的单一溶剂,或者为其中几种的混合溶剂;反应温度为25~80℃。
本发明步骤(4)中,所使用的碱为碱金属的碳酸盐,如碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯,或有机碱,如三乙胺、DBU、DIEPA,所使用的有机溶剂为四氢呋喃、二氧六环、DMF、DMSO、C1-C4醇,其中的单一溶剂,或者为其中几种的混合溶剂;反应温度为25~110℃。
本发明步骤(5)中,所使用的碱为碱土氢氧化物,如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾,有机溶剂为C1-C4醇、四氢呋喃、二氧六环、DMF、DMSO,其中的单一溶剂,或者为其中几种的混合溶剂;反应温度为25~50℃;反应时间为0.5-8h。
本发明步骤(6)中,所使用的碱为碱土氢氧化物,如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化钙,或碱金属的碳酸盐,如碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯,或有机碱,如三乙胺、DBU、DIEPA,有机溶剂为DMF、四氢呋喃、二氧六环、DMSO、C1-C4醇,其中的单一溶剂,或者为其中几种的混合溶剂。
本发明步骤(7)中,所使用的脱保护剂选自三氟乙酸、Pd/氢气、Pt/氢气、RaneyNi/氢气、二氯二氰基苯醌、硝酸铈铵、对甲苯磺酸、三乙胺/三异丙基硅烷、α-氯乙基氯甲酸酯、氯甲酸乙烯酯、氯甲酸三氯乙酯、三光气。
本发明步骤(9)中,所使用的配体为2,2'-双-(二苯膦基)-1,1'-联萘、2-二环己膦基-2'-(N,N-二甲胺)-联苯、2-叔丁基磷-2',4',6'-三异丙基联苯、2-二叔丁基磷-3,4,5,6-四甲基-2',4',6'-三异丙基联苯、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽、1,1’-双二苯基膦二茂铁、2-(二叔丁基膦)联苯、2-二环己基磷-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯、2-(二环己基膦)-3,6-二甲氧基-2'-4'-6'-三-I-丙基-11'-联苯、2-二叔丁基膦-2',4',6'-三异丙基-3,6-二甲氧基-1,1'-联苯或2-双环己基膦-2',6'-二甲氧基联苯,所使用的钯催化剂为醋酸钯、三(二亚苄基茚丙酮)二钯或氯化钯,所使用的有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、甲苯、1,4-二氧六环、二丁醚、叔丁醇,其中的单一溶剂,或者为其中几种的混合溶剂;所使用的碱为碳酸钾、磷酸钾、碳酸铯、叔丁醇钾或者六甲基二硅基氨基锂。
本发明步骤(10)中,所使用的碱为碱土氢氧化物,如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾,有机溶剂为C1-C4醇、四氢呋喃、二氧六环、DMF、DMSO,其中的单一溶剂,或者为其中几种的混合溶剂;反应温度为25~50℃;反应时间为0.5-8h。
本发明步骤(11)中,所使用的有机溶剂为DMF、四氢呋喃、二氧六环、DMSO、C1-C4醇,其中的单一溶剂,或者为其中几种的混合溶剂;所使用的酸选自SOCl2、HCl、H2SO4、H3PO4,反应温度为25~110℃。
本发明的化合物结构新颖,具有良好的的广谱抗肿瘤活性和抗菌活性。
本发明还涉及一种组合物,该组合物含有有效剂量的上述化合物及相关的药用载体。
本发明还涉及上述化合物或组合物在制备预防和治疗肿瘤及抗菌药物中的应用。
具体实施方式
通过下述实施实例可以更好地理解本发明内容,但是不能限制本发明的内容。
实施例1:中间体1的制备
将2,4-二氟苯甲酰氯(18.1mmol)、3-(N,N-二甲氨基)丙烯酸乙酯(18.1mmol)、三乙胺(27.1mmol)溶于30mL甲苯,90℃搅拌4h,浓缩,柱层析,得中间体1。收率65%,1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.95-0.99(t,J=7.2Hz,3H),2.89(s,3H),3.31(s,3H),3.98-4.03(q,J=7.2Hz,2H),6.74-6.80(m,1H),6.89-6.93(m,1H),7.62-7.68(m,1H),7.79(s,1H)。
实施例2:中间体4的合成
将中间体1(3mmol)及各种取代的胺(3.6mmol)在THF(5mL)中,于50℃下,搅拌3h,浓缩,得中间体2,无需分离纯化,直接用于下一步反应。
将中间体2(1.5mmol)、K2CO3(2.3mmol)加入DMF(10mL)中,于60-90℃搅拌过夜,冷却后,倒入冰水中,过滤,水洗,得中间体3,无需分离纯化,直接用于下一步反应。
将中间体3(1mmol)溶于THF(3mL)中,加入10%NaOH水溶液(3mL),于50℃搅拌0.5-5h,冷却后,浓缩,用5%盐酸调节PH≈2,过滤,水洗,烘干得中间体4。
4a(R1=t-Butyl):收率70%;1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ14.81(s,1H),9.13(s,1H),8.66(dd,J=9.0,6.8Hz,1H),7.74(dd,J=11.8,2.2Hz,1H),7.32(td,J=7.3,2.2Hz,1H),1.94(s,9H).
4b(R1=Cyclopropyl):收率62%;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.91(s,1H),8.58(t,J=8.4Hz,1H),7.76(d,J=9.7Hz,1H),7.35(t,J=9.7Hz,1H),3.59(m,1H),1.45-1.43(m,2H),1.26–1.23(m,2H).
4c(R1=i-Propyl):收率71%;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.93(s,1H),8.64(t,J=8.3Hz,1H),7.43(d,J=10.7Hz,1H),7.34(t,J=8.3Hz,1H),4.91(m,1H),1.70(d,J=6.6Hz,6H).
4d(R1=Methyl):收率60%;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.76(s,1H),8.63–8.56(t,J=9.0Hz,1H),7.38–7.32(t,J=7.6Hz,1H),7.28–7.26(m,1H),3.99(s,3H).。
实施例3:中间体6的合成
将中间体4(1.0mmol)溶解于DMSO(2mL)中,加入2,4-二甲氧基苄胺(3.0mmol),N2保护下于85℃反应6h,冷却后倒入冰水,并用6N HCl调pH至5左右,过滤,乙醇洗涤,干燥得中间体5,无需进一步纯化,直接用于下一步反应。
将中间体5(5.0mmol)溶解于二氯甲烷(30mL)中,加入三氟乙酸(15.0mmol),室温搅拌5h。反应完毕后倒入冰水(250mL)并剧烈搅拌20min,过滤。滤饼干燥后倒入二氯甲烷(500mL)中超声10min,过滤除去不溶物,滤液减压除去二氯甲烷,得中间体6。
将中间体6(1.0mmol)溶解于THF(60mL)和甲醇(20mL)的混合溶剂中,慢慢加入三甲基硅基重氮甲烷的己烷溶液(1.5mmol),室温下搅拌24h。反应完毕后用冰浴冷却并滴加1%乙酸水溶液至无气体产生。加入20mL蒸馏水,减压蒸去THF与甲醇。过滤,干燥,柱层析(二氯甲烷/甲醇=20/1),得中间体7。
7a(R1=t-Butyl):收率74%;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.99(s,1H),8.37(d,J=8.7Hz,1H),7.00(d,J=1.5Hz,1H),6.75(dd,J=8.7,1.5Hz,1H),3.89(s,3H),1.85(s,9H).
7b(R1=Cyclopropyl):收率72%;1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.34(s,1H),7.88(d,J=8.7Hz,1H),7.03(s,1H),6.72(d,J=8.7Hz,1H),6.22(s,2H),4.16-4.10(m,1H),1.22-1.05(m,4H).
7c(R1=i-Propyl):收率70%;1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.44(s,1H),7.95(d,J=8.7Hz,1H),6.82(s,1H),6.72(d,J=8.7Hz,1H),6.10(s,2H),4.78-4.72(m,1H),3.73(s,3H),1.49(d,J=6.5Hz,6H).
7d(R1=Methyl):收率65%;1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.49(s,1H),7.89(d,J=8.7Hz,1H),6.69(d,J=8.8Hz,1H),6.55(s,1H),6.10(s,2H),3.75(s,3H),3.72(s,3H)。
实施例4:化合物III的合成
将各种取代的酚或者醇(10.0mmol)、2,4-二氯嘧啶(10.0mmol)溶于20mL四氢呋喃中,在冰浴搅拌下分批加入氢化钠(11.0mmol),25~90℃下反应1-2d,冷却后旋干,残留物中加入水,用二氯甲烷萃取,用无水硫酸钠干燥、过滤,滤液旋干,粗产物经柱层析(二氯甲烷/石油醚=5/3)纯化得到终产物III。
IIIa(R3=p-Methoxyphenyl):收率82%;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.44(d,J=5.6Hz,1H),7.08(d,J=7.6Hz,2H),6.97(d,J=7.7Hz,2H),6.79(d,J=6.2Hz,1H),3.86(s,3H).
IIIb(R3=m-Methylphenyl):收率75%;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.49(d,J=4.6Hz,1H),7.24(s,1H),7.05-7.01(m,2H),6.87(d,J=4.8Hz,1H),6.75(d,J=7.9Hz,1H),2.39(s,3H).
IIIc(R3=o-Methylphenyl):收率74%;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.48-8.45(m,1H),7.32-7.23(m,3H),7.06(d,J=7.6Hz,1H),6.81(d,J=5.5Hz,1H),2.17(s,1H).
IIId(R3=p-Cyclohexylphenyl):收率75%;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.43(d,J=5.8Hz,1H),7.29(d,J=7.2Hz,2H),7.08(d,J=7.3Hz,2H),6.76(d,J=5.7Hz,1H),2.56(m,1H),
1.99–1.82(m,5H),1.51–1.35(m,5H).
IIIe(R3=p-Isopropylphenyl):收率79%;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.41(d,J=5.6Hz,1H),7.29(d,J=7.9Hz,2H),7.07(d,J=7.9Hz,2H),6.75(d,J=5.8Hz,1H),3.00–2.90(m,1H),1.28(d,J=6.9Hz,6H).
IIIf(R3=i-Propyl):收率75%;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.25(d,J=5.7Hz,1H),6.58(d,J=5.7Hz,1H),5.45-5.35(m,1H),1.36(d,J=6.2Hz,6H).。
实施例5:终产物I的合成
将中间体7(1.0mmol)、化合物III(1.5mmol)、醋酸钯(0.1mmol)、2,2'-双-(二苯膦基)-1,1'-联萘(0.15mmol)、K2CO3(1.5mmol)加入DMF(10mL)中,于90℃搅拌24~48h,冷却后,用硅藻土过滤,滤液水洗后旋干,二氯甲烷/甲醇柱层析得终产物I。
Ia(R1=Cyclopropyl,R2=Me,R3=p-Tolyl):收率76%;MP 137-138℃;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.58(s,1H),8.55(s,1H),8.34–8.30(m,2H),7.54(s,1H),7.26–7.21(m,3H),7.07(d,J=8.4Hz,2H),6.40(d,J=5.6Hz,1H),3.92(s,3H),3.21–3.13(m,1H),2.41(s,3H),1.25-1.19(m,2H),1.08–1.05(m,2H).
Ib(R1=t-Butyl,R2=Me,R3=p-Tolyl):收率75%;MP 139-140℃;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.17(s,1H),8.90(s,1H),8.48–8.40(m,1H),8.31(d,J=5.7Hz,1H),7.56(m,1H),7.25(d,J=7.8Hz,2H),7.09(d,J=8.8Hz,1H),7.05(d,J=8.2Hz,2H),6.33(dd,J=4.8,3.5Hz,1H),3.92(s,3H),2.40(s,3H),1.93(s,9H).
Ic(R1=i-Propyl,R2=Me,R3=p-Tolyl):收率72%;MP 125-126℃;1H NMR(400MHz,CDCl3)δδ8.62(s,1H),8.41-8.39(m,2H),8.35(d,J=5.7Hz,1H),7.58(s,1H),7.26(d,J=8.4Hz,2H),7.22(dd,J=8.4,1.8Hz,1H),7.08(d,J=8.4Hz,2H),6.42(d,J=5.7Hz,1H),4.73-4.66(m,1H),3.94(s,3H),2.42(s,3H),1.58(d,J=6.6Hz,6H).
Id(R1=Me,R2=Me,R3=p-Tolyl):收率61%;MP 138-139℃;1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.12(s,1H),8.58(s,1H),8.45(d,J=5.4Hz,1H),7.96-7.94(m,2H),7.59(d,J=8.9Hz,1H),7.27(d,J=7.9Hz,2H),7.13(d,J=7.9Hz,2H),6.56(d,J=5.5Hz,1H),3.71(s,3H),3.51(s,3H),2.36(s,3H).
Ie(R1=t-Butyl,R2=Me,R3=p-Methoxyphenyl):收率67%;MP 114-115℃;1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.18(s,1H),8.91(s,1H),8.45(d,J=8.7Hz,1H),8.31(d,J=5.7Hz,1H),7.57(s,1H),7.11-7.08(m,3H),6.96(d,J=9.0Hz,2H),6.32(d,J=5.7Hz,1H),3.93(s,3H),3.85(s,3H),1.93(s,9H).
If(R1=t-Butyl,R2=Me,R3=m-Methylphenyl):收率55%;MP 114-116℃;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.16(s,1H),8.90(s,1H),8.44(d,J=4.4Hz,1H),8.32(s,1H),7.64(brs,1H),7.33(t,J=7.6Hz,1H),7.12-7.10(m,2H),6.97-6.95(m,2H),6.33(d,J=4.8Hz,1H),3.92(s,3H),2.39(s,3H),1.92(s,9H).
Ii(R1=t-Butyl,R2=Me,R3=i-Propyl):收率52%;MP 222-223℃;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.20(s,1H),8.90(s,1H),8.49(d,J=8.7Hz,1H),8.16(d,J=5.8Hz,1H),7.58(s,1H),7.24(d,J=8.7Hz,1H),6.22(d,J=5.7Hz,1H),5.32-5.26(m,1H),3.91(s,3H),1.92(s,9H),1.34(d,J=6.2Hz,6H).。
实施例6:终产物II的合成
将化合物I(0.5mmol)溶解于THF(2mL)中,加入10%NaOH水溶液(2mL),在50℃下搅拌5-8h,冷却后浓缩,用10%盐酸调节pH至2左右,过滤,水洗,干燥得终产物II。
IIa(R1=t-Butyl,R3=p-Tolyl):收率90%;MP 188-189℃;1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1H NMR(400MHz,CDCl3)δ15.38(s,1H),9.46(s,1H),9.09(s,1H),8.43–8.36(m,2H),7.18(s,2H),7.05(d,J=4.4Hz,3H),6.39–6.38(m,1H),2.41(s,3H),1.98(s,9H).
IIb(R1=Cyclopropyl,R3=p-Tolyl):收率82%;MP 301-302℃;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ15.19(s,1H),8.85(s,1H),8.80(s,1H),8.37(d,J=5.2Hz,1H),8.33(d,J=9.0Hz,1H),7.53(s,1H),7.33(d,J=9.4Hz,1H),7.23(s,1H),7.07(d,J=7.9Hz,2H),6.46(d,J=5.3Hz,1H),3.32–3.20(m,1H),2.42(s,3H),1.30–1.24(m,2H),1.18–1.07(m,2H).
IIc(R1=i-Propyl,R3=p-Tolyl):收率76%;MP 226-227℃;1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ15.54(s,1H),10.28(s,1H),8.79(s,1H),8.51(d,J=5.6Hz,1H),8.47(s,1H),8.15(d,J=9.0Hz,1H),7.92(d,J=8.2Hz,1H),7.32(d,J=8.3Hz,2H),7.17(d,J=8.4Hz,2H),6.60(d,J=5.6Hz,1H),4.83-4.80(m,1H),2.38(s,3H),1.58(d,J=6.5Hz,6H)。
IId(R1=t-Butyl,R3=m-Methylphenyl):收率78%;MP 182-184℃;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.35(s,1H),9.10(s,1H),8.27-8.19(m,3H),7.55(d,J=8.8Hz,1H),7.45(t,J=7.6Hz,1H),7.31(d,J=7.6Hz,1H),7.01-6.99(m,2H),6.66(d,J=6.7Hz,1H),2.45(s,3H),1.93(s,9H).。
实施例7:生物活性测试
本发明用5-FU、RO-206作对照品,部分目标化合物的抗肿瘤活性见表1。
表1 抗肿瘤生物活性
A549细胞是腺癌人类肺泡基底上皮细胞,Aspc1是人转移胰腺腺癌细胞,HCT116是人结肠癌细胞,MDA231是人乳腺癌细胞,ABAE是主动脉血管内皮细胞。
可见化学结构通式I中的化合物和化学结构通式II中的化合物普遍具有一定的抗肿瘤活性,尤其Ib化合物具有广谱的抗肿瘤活性。
部分目标化合物对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)的抑制活性结果见表2。
表2 抗菌生物活性
可见化学结构通式II中的化合物普遍具有较强的抗MRSA的活性。
Claims (14)
1.一种嘧啶-喹诺酮类杂合物,其特征在于,具有如下式(I)和(II)所示的结构通式:
其中,R1选自氢,C1~6烷基,C3~7环烷基,C1~6烷氧基,被一个或多个卤原子取代的C1~6烷基,被一个或多个卤原子取代的C2~6烯基,被一个或多个卤原子取代的C3~6炔基;
R2选自C1~3烷基;
R3选自取代苯基,所述取代苯基的苯环上为单取代或多取代,所述苯基上的取代基选自氢,C1~6烷基,C3~7环烷基,C1~6烷氧基,卤原子,羟基;
或者,R3选自取代苄基,所述取代苄基的苯环上为单取代或多取代,所述苄基上的取代基选自氢,C1~6烷基,C3~7环烷基,C1~6烷氧基,卤原子,羟基;
或者R3选自C1~6烷基,C3~7环烷基,C1~6烷氧基;
X选自NH,O,S。
2.一种如权利要求1所述的嘧啶-喹诺酮类杂合物的制备方法,其特征在于,具体步骤如下:
(1)2,4-二氯嘧啶与醇或硫醇或胺,在碱性条件下缩合反应,得到生成物,记为化合物III;
(2)将2,4-二氟苯甲酰氯与3-(N,N-二甲氨基)丙烯酸乙酯在三乙胺存在下于甲苯中反应,得到生成物,记为中间体1;
(3)将中间体1与各种胺在有机溶剂中反应,得到生成物,记为中间体2;
(4)将中间体2在碱作用下关环,得到生成物,记为中间体3;
(5)中间体3在碱作用下水解,酸水调pH至2~3,过滤,水洗,得到生成物,记为中间体4;
(6)中间体4与(取代的)苄胺在碱或无碱条件下反应,得到生成物,记为中间体5;
(7)中间体5在脱保护剂作用下脱保护,得到生成物,记为中间体6;
(8)中间体6与三甲基硅基重氮甲烷在有机溶剂中反应,得到生成物,记为中间体7;
(9)中间体7与化合物III在钯催化剂、配体、碱存在下,于有机溶剂中反应36-72h,得到生成物,记为化合物8;
(10)化合物8在碱作用下水解,酸水调pH至2~3,过滤,水洗,得到式(I)所示化合物;
(11)化合物I与C1-C3醇在酸作用下反应,得到式(II)所示化合物;
制备过程的反应通式如下:
式中,PG为苄基、2,4-二甲氧苄基。
3.如权利要求2所述的制备方法,其特征在于,步骤(1)中,所使用的碱为下述碱金属的碳酸盐:碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯,或下述有机碱:三乙胺、DBU或DIEPA。
4.如权利要求2或3所述的制备方法,其特征在于,步骤(3)中,所使用的有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、DMF、四氢呋喃、二氧六环、DMSO、C1-C4醇中的一种,或者其中的几种;反应温度为25~80℃。
5.如权利要求4所述的制备方法,其特征在于,步骤(4)中,所使用的碱为下述碱金属的碳酸盐:碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯,或下述有机碱:三乙胺、DBU或DIEPA;所使用的有机溶剂为四氢呋喃、二氧六环、DMF、DMSO、C1-C4醇中的一种,或者为其中的几种,反应温度为25~110℃。
6.如权利要求2、3或5所述的制备方法,其特征在于,步骤(5)中,所使用的碱为下述碱土氢氧化物:氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾,有机溶剂为C1-C4醇、四氢呋喃、二氧六环、DMF、DMSO中一种,或者为其中的几种;反应温度为25~50℃;反应时间为0.5-8h。
7.如权利要求6所述的制备方法,其特征在于,步骤(6)中,所使用的碱为如下的碱土氢氧化物:氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化钙,或为如下的碱金属碳酸盐:碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯,或为如下的有机碱:三乙胺、DBU或DIEPA,有机溶剂为DMF、四氢呋喃、二氧六环、DMSO、C1-C4醇中的一种,或者为其中的几种。
8.如权利要求2、3、5或7所述的制备方法,其特征在于,步骤(7)中,所使用的脱保护剂选自三氟乙酸、Pd/氢气、Pt/氢气、Raney Ni/氢气、二氯二氰基苯醌、硝酸铈铵、对甲苯磺酸、三乙胺/三异丙基硅烷、α-氯乙基氯甲酸酯、氯甲酸乙烯酯、氯甲酸三氯乙酯、三光气。
9.如权利要求8所述的制备方法,其特征在于,步骤(9)中,所使用的配体为2,2'-双-(二苯膦基)-1,1'-联萘、2-二环己膦基-2'-(N,N-二甲胺)-联苯、2-叔丁基磷-2',4',6'-三异丙基联苯、2-二叔丁基磷-3,4,5,6-四甲基-2',4',6'-三异丙基联苯、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽、1,1’-双二苯基膦二茂铁、2-(二叔丁基膦)联苯、2-二环己基磷-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯、2-(二环己基膦)-3,6-二甲氧基-2'-4'-6'-三-I-丙基-11'-联苯、2-二叔丁基膦-2',4',6'-三异丙基-3,6-二甲氧基-1,1'-联苯或2-双环己基膦-2',6'-二甲氧基联苯,所使用的钯催化剂为醋酸钯、三(二亚苄基茚丙酮)二钯或氯化钯,所使用的有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、甲苯、1,4-二氧六环、二丁醚、叔丁醇中的一种,或者其中的几种;所使用的碱为碳酸钾、磷酸钾、碳酸铯、叔丁醇钾或者六甲基二硅基氨基锂。
10.如权利要求9所述的制备方法,其特征在于,步骤(10)中,所使用的碱为如下的碱土氢氧化物:氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾,有机溶剂为C1-C4醇、四氢呋喃、二氧六环、DMF、DMSO中的一种,或者为其中的几种;反应温度为25~50℃;反应时间为0.5-8h。
11.如权利要求10所述的制备方法,其特征在于,步骤(11)中,所使用的有机溶剂为DMF、四氢呋喃、二氧六环、DMSO、C1-C4醇中的一种,或者其中的几种;所使用的酸为SOCl2、HCl、H2SO4或H3PO4,反应温度为25~110℃。
12.如权利要求1所述的嘧啶-喹诺酮类杂合物的药用盐,水合物和溶剂化物,其多晶或共晶,其同样生物功能的前体和衍生物。
13.一种组合物,其特征在于,该组合物含有有效剂量的权利要求1所述的嘧啶-喹诺酮类杂合物及相关的药用载体。
14.如权利要求1所述的嘧啶-喹诺酮类杂合物或如权利要求13所述的组合物在制备治疗和预防肿瘤及细菌感染的药物中的应用。
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