CN111518084B - 一种含嘧啶杂环单元的吡唑衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents

一种含嘧啶杂环单元的吡唑衍生物及其制备方法和应用 Download PDF

Info

Publication number
CN111518084B
CN111518084B CN202010435355.9A CN202010435355A CN111518084B CN 111518084 B CN111518084 B CN 111518084B CN 202010435355 A CN202010435355 A CN 202010435355A CN 111518084 B CN111518084 B CN 111518084B
Authority
CN
China
Prior art keywords
pyrazole derivative
pyrimidine heterocyclic
preparation
derivative containing
heterocyclic unit
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN202010435355.9A
Other languages
English (en)
Other versions
CN111518084A (zh
Inventor
戴红
郑丹丹
钱程
缪何一
张海军
张燕
李建华
施磊
周贝贝
王凯
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Nantong University
Original Assignee
Nantong University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nantong University filed Critical Nantong University
Priority to CN202010435355.9A priority Critical patent/CN111518084B/zh
Publication of CN111518084A publication Critical patent/CN111518084A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN111518084B publication Critical patent/CN111518084B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及一种含嘧啶杂环单元的吡唑衍生物及其制备方法和应用。通过1,3‑二甲基吡唑‑4‑甲醛肟与取代嘧啶氧基苄氯的缩合反应得到。所述一种含嘧啶杂环单元的吡唑衍生物对肿瘤细胞HepG2和SMMC‑7721均显示出优良的抑制效果，该化合物可用于制备抗肿瘤细胞药物。

Description

一种含嘧啶杂环单元的吡唑衍生物及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及医药领域，具体涉及一种含嘧啶杂环单元的吡唑衍生物及其制备方法和应用。
背景技术
近年来，恶性肿瘤严重威胁着人类健康，癌症的发病率不断上升。因此，需要广大药物科学工作者寻找出新型的抗肿瘤药物。
吡唑环是重要的氮杂环，吡唑衍生物在医药领域扮演着十分重要的角色。
取代嘧啶基团也是重要的含氮杂环，取代嘧啶类衍生物在医药领域也具有广阔的应用。
因此，通过吡唑片段与取代嘧啶基团有机地连接在一起，有望从中能够得到呈现良好抗肿瘤活性的化合物。
发明内容
本发明的目的是提供对人肝癌细胞HepG2和人肝癌细胞SMMC-7721显示出良好防治作用的一种含嘧啶杂环单元的吡唑衍生物。
本发明的另一目的是提供上述化合物的制备方法。
本发明的又一个目的是提供上述化合物在制备抗肿瘤细胞药物方面的用途。
为解决上述技术问题，本发明提供一种含嘧啶杂环单元的吡唑衍生物，其具有通式I结构，
Figure BDA0002502040610000011
优选地，一种含嘧啶杂环单元的吡唑衍生物，具有如下的结构：
Figure BDA0002502040610000021
本发明提供上述一种含嘧啶杂环单元的吡唑衍生物的制备方法，其特征在于包括以下反应步骤：
将化合物Ⅱ和Ⅲ溶于有机溶剂，加入适量缚酸剂，反应一段时间后，减压条件下蒸出溶剂，所得粗品通过硅胶柱层析分离得到目标化合物，
Figure BDA0002502040610000031
优选地，一种含嘧啶杂环单元的吡唑衍生物的制备方法，包括以下反应步骤：
Figure BDA0002502040610000032
其中，中间体II参照文献(J.Agric.Food Chem.2008,56,10805)方法合成而得到，中间体III参照文献(Chin.J.Org.Chem.2015,35,2617)方法合成而得到。
通式I化合物对人肝癌细胞HepG2和人肝癌细胞SMMC-7721表现出较好的抑制活性。
本发明公开的一种含嘧啶杂环单元的吡唑衍生物对人肝癌细胞HepG2和人肝癌细胞SMMC-7721表现出较好的抑制活性，因此可用来制备抗肿瘤细胞药物。
具体实施方式
为了便于对本发明的进一步了解，下面提供的实施例对其做了更详细的说明。这些实施例仅供叙述而并非用来限定本发明的范围或实施原则。
实施例1：
Figure BDA0002502040610000041
在一反应瓶中加入10mmol化合物Ⅱa、18mmol化合物Ⅲ及30mL丙酮，室温搅拌下向其中加入5mL 4-二甲氨基吡啶(DMAP)，加好后将反应液加热回流反应28小时。停止反应，减压除去溶剂，所得粗品经硅胶柱层析纯化得目标物Ia；1H NMR(500MHz,CDCl3):δ2.36(s,3H,CH3),2.37(s,3H,CH3),3.60(s,3H,CH3),3.82(s,6H,2×OCH3),4.99(s,2H,CH2),5.77(s,1H,Pyrimidine-H),6.52～7.08(m,3H,ArH),7.15～7.29(m,5H,ArH),7.76(s,1H,CH＝N).
实施例2：
Figure BDA0002502040610000042
在一反应瓶中加入12mmol中间体Ⅱb、16mmol中间体Ⅲ及35mL二氯甲烷，室温搅拌下向其中加入30mmol三乙胺，加好后将反应液加热回流反应26小时。停止反应，减压除去溶剂，所得粗品经硅胶柱层析纯化得目标物Ib；1H NMR(500MHz,CDCl3):δ2.34(s,3H,CH3),3.63(s,3H,CH3),3.81(s,6H,2×OCH3),3.88(s,3H,OCH3),4.99(s,2H,CH2),5.76(s,1H,Pyrimidine-H),6.68～6.96(m,3H,ArH),7.05-7.30(m,5H,ArH),7.75(s,1H,CH＝N).
实施例3：
Figure BDA0002502040610000051
在一反应瓶中加入9mmol中间体Ⅱc、10mmol中间体Ⅲ及30mLDMF，室温搅拌下向其中加入15mmol碳酸铯，加好后将反应液加热至85℃，搅拌15小时。停止反应，减压除去溶剂，所得粗品经硅胶柱层析分离得目标物Ic；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ2.35(s,3H,CH3),3.60(s,3H,CH3),3.81(s,6H,2×OCH3),4.98(s,2H,CH2),5.76(s,1H,Pyrimidine-H),6.62～6.82(m,3H,ArH),7.15～7.29(m,5H,ArH),7.82(s,1H,CH＝N).
实施例4：
Figure BDA0002502040610000052
在一反应瓶中加入10mmol中间体Ⅱd、9mmol中间体Ⅲ及35mL乙腈，室温搅拌下向其中加入20mmol碳酸氢钠，加好后将反应液室温搅拌30小时。停止反应，减压除去溶剂，所得粗品经硅胶柱层析纯化得目标物Id；1H NMR(500MHz,CDCl3):δ2.30(s,3H,CH3),3.64(s,3H,CH3),3.81(s,6H,2×OCH3),4.95(s,2H,CH2),5.76(s,1H,Pyrimidine-H),6.73～6.94(m,3H,ArH),7.15～7.28(m,4H,ArH),7.78(s,1H,CH＝N).
实施例5：
样品对肿瘤细胞的活性筛选
利用四甲基氮唑蓝比色法(MTT)测试了目标物对人肝癌细胞HepG2和人肝癌细胞SMMC-7721的体外抗肿瘤活性。取处于指数生长期的人肝癌细胞HepG2和人肝癌细胞SMMC-7721制成1×104个细胞/mL的细胞悬液，接种于96孔板中，在37℃、5％CO2培养箱中培养24h。将所合成化合物供试液(10μL)加入测试孔中，每个浓度设5个平行孔，并使用等量二甲基亚砜作为空白对照，在5％CO2培养箱中培养72h，弃去上清液，每孔加MTT(2mg/mL in PBS)20μL，培养4h，吸弃培养基，每孔加入150μL二甲基亚砜，在振动器振荡5分钟后，接着采用酶标仪在570nm波长测定OD值，计算细胞抑制率。细胞抑制率＝(阴性对照组OD值-受试物组OD值)/阴性对照组OD值×100％。采用简化概率单位法计算出目标物的IC50值。
表1.Ia-Id的抗肿瘤活性数据(IC50,μM)
目标物 HepG2 SMMC-7721
Ia 2.70 1.76
Ib 8.70 3.10
Ic 1.84 1.50
Id 8.60 3.17
5-FU 37.8 35.7
化合物Ia-Id的抗肿瘤活性数据如表1所示。通过表1数据发现，化合物Ia-Id对人肝癌细胞HepG2和人肝癌细胞SMMC-7721均展现出了优良的防治效果，化合物Ia-Id对人肝癌细胞HepG2的IC50值分别为2.70，8.70，1.84和8.60μM，都优于阳性对照药5-FU的防效；化合物Ia-Id对人肝癌细胞SMMC-7721的IC50值分别为1.76，3.10，1.50和3.17μM，均优于阳性对照药5-FU的防效。以上试验数据表明，通过吡唑片段与取代嘧啶基团的有机结合，得到的新化合物均显示出了良好的抗肿瘤活性。
以上显示和描述了本发明的基本原理、主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实例的限制，上述实例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等同物界定。

Claims (3)

1.一种含嘧啶杂环单元的吡唑衍生物I，其特征在于结构为：
Figure FDA0003713065850000011
2.如权利要求1所述的一种含嘧啶杂环单元的吡唑衍生物I的制备方法，其特征在于方法如下：
Figure FDA0003713065850000012
Figure FDA0003713065850000021
3.如权利要求1所述的一种含嘧啶杂环单元的吡唑衍生物I在制备抗肿瘤药物方面的用途，其特征在于：权利要求1所述的一种含嘧啶杂环单元的吡唑衍生物I对人肝癌细胞HepG2和人肝癌细胞SMMC-7721显示出抑制作用。
CN202010435355.9A 2020-05-21 2020-05-21 一种含嘧啶杂环单元的吡唑衍生物及其制备方法和应用 Active CN111518084B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202010435355.9A CN111518084B (zh) 2020-05-21 2020-05-21 一种含嘧啶杂环单元的吡唑衍生物及其制备方法和应用

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202010435355.9A CN111518084B (zh) 2020-05-21 2020-05-21 一种含嘧啶杂环单元的吡唑衍生物及其制备方法和应用

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN111518084A CN111518084A (zh) 2020-08-11
CN111518084B true CN111518084B (zh) 2022-08-09

Family

ID=71905757

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202010435355.9A Active CN111518084B (zh) 2020-05-21 2020-05-21 一种含嘧啶杂环单元的吡唑衍生物及其制备方法和应用

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN111518084B (zh)

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN86108691A (zh) * 1985-12-27 1988-01-20 日本农药株式会社 吡唑肟衍生物，它的制备方法及其应用
CN102675205A (zh) * 2012-05-25 2012-09-19 安徽农业大学 一种吡唑肟醚类化合物及其制备与在抗癌治疗中的应用
CN104151309A (zh) * 2014-07-03 2014-11-19 南通大学 含1,3,4-噻二唑吡唑肟醚类化合物的制备和应用
CN104725366A (zh) * 2015-02-28 2015-06-24 南通大学 含5-烷氧基噻二唑结构的三氟甲基吡唑肟类衍生物的制备方法和用途
CN104961728A (zh) * 2015-05-22 2015-10-07 南通大学 含吡啶甲氧基联苯基结构的吡唑肟酯类化合物的制备方法和应用

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN86108691A (zh) * 1985-12-27 1988-01-20 日本农药株式会社 吡唑肟衍生物，它的制备方法及其应用
CN102675205A (zh) * 2012-05-25 2012-09-19 安徽农业大学 一种吡唑肟醚类化合物及其制备与在抗癌治疗中的应用
CN104151309A (zh) * 2014-07-03 2014-11-19 南通大学 含1,3,4-噻二唑吡唑肟醚类化合物的制备和应用
CN104725366A (zh) * 2015-02-28 2015-06-24 南通大学 含5-烷氧基噻二唑结构的三氟甲基吡唑肟类衍生物的制备方法和用途
CN104961728A (zh) * 2015-05-22 2015-10-07 南通大学 含吡啶甲氧基联苯基结构的吡唑肟酯类化合物的制备方法和应用

Non-Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Design, synthesis, and biological activities of novel pyrazole oxime compounds containing a substituted pyridyl moiety;Chen cuili 等;《Molecules》;20171231;第878/1-878/14页 *
Design, Synthesis, and Biological Evaluation of Novel Thiazolyl Substituted Bis-pyrazole Oxime Derivatives with Potent Antitumor Activities by Selectively Inducing Apoptosis and ROS in Cancer Cells;Biao Xiong等;《Medicinal Chemistry》;20191231;第743-754页 *
Identification of antitumor activity of pyrazole oxime ethers;Park, Hyun-Ja 等;《Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters》;20051231;第3307-3312页 *
Synthesis and bioactivities of novel pyrazoleoxime derivatives containing a 5-trifluoromethylpyridyl moiety;Dai, Hong 等;《Molecules》;20161231;第276/1-276/12页 *
The thiazoylmethoxy modification on pyrazole oximes: Synthesis and insecticidal biological evaluation beyond acaricidal activity;Dai, Hong 等;《Chinese Chemical Letters》;20141231;第1014-1016页 *
新型含嘧啶环结构的吡唑肟类衍生物的合成及其生物活性研究;戴红 等;《有机化学》;20170118;第1020-1026页 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN111518084A (zh) 2020-08-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN108299398B (zh) 一种具有抗肿瘤活性含咔唑的喹唑啉衍生物及其制药用途
CN111518084B (zh) 一种含嘧啶杂环单元的吡唑衍生物及其制备方法和应用
CN107739381B (zh) 莪术醇衍生物及其在制备抗肿瘤药物中的应用
CN111961048B (zh) 含取代β-咔啉结构的三氟甲基吡唑酰胺及其制备方法和应用
CN111393413B (zh) 一种含氯代吡啶联苯基单元的吡唑类化合物及其制备方法和应用
CN108358858B (zh) 氘标记1-取代苯基-4-取代苯胺甲基-1,2,3-三氮唑衍生物及其制备方法和应用
CN111393416B (zh) 含1-甲基吡啶-3-(4-氯苯基)吡唑单元的吡唑化合物的制备方法和应用
CN110156816B (zh) 一种四氢吡唑并哌嗪类化合物及其制备方法及应用
CN116096372A (zh) 一种egfr抑制剂、其制备方法和在药学上的应用
CN111423413B (zh) 含(3-甲氧基-4-取代吡啶甲氧基)苯基单元的吡唑衍生物的制备与用途
CN111440163B (zh) 一种含甲氧基取代的1,3,4-噻二唑单元的吡唑化合物及其制备与应用
CN111892596B (zh) 含多氟吡唑结构的β-咔啉类化合物的制备和应用
CN111499568B (zh) 一种含吡啶联4-巯基芳基单元的氰基丙烯酸酯衍生物的制备和应用
CN111333578B (zh) 含1-甲基-3-(4-氟苯基)-4-氯吡唑单元的氰基丙烯酸酯的制备和应用
CN111440153B (zh) 含(3-甲氧基-4-嘧啶氧基)苯基单元的吡唑化合物的制备与用途
CN111875605B (zh) 含取代吡唑和β-咔啉单元的双酰胺类化合物的制备与应用
CN105130896B (zh) 一类含硫脲取代基的萘酰亚胺衍生物，其制备方法及应用
CN111423415A (zh) 一种含氯代吡啶环联吡唑单元的吡唑肟衍生物及其制备方法和用途
CN115304605B (zh) 具有抗肿瘤活性的氧杂环丁烷衍生物及其制备方法和应用
CN115197130B (zh) 一种芳基脲类衍生物及其制备方法与应用
CN114149392B (zh) 莪术烯含氮衍生物及其制备和应用
CN111892595B (zh) 含1-甲基-3-二氟甲基吡唑单元的咔啉衍生物的制备方法与用途
CN115073410B (zh) 赤杧柄花素类抗前列腺癌增殖抑制剂及其制备方法
CN110066239B (zh) 咔唑二聚体衍生物及其制备方法和应用
CN114933601A (zh) 汉防己甲素衍生物及其制备方法和应用

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant