CN111732573B - 一种喹诺酮酸-氨基嘧啶类化合物及其制备方法和用途 - Google Patents

一种喹诺酮酸-氨基嘧啶类化合物及其制备方法和用途 Download PDF

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Abstract

本发明属于医药技术领域，具体为一种喹诺酮酸‑氨基嘧啶类化合物及其制备方法和用途。本发明化合物为一种喹诺酮酸‑氨基嘧啶类杂合物，还包括其药用盐，水合物和溶剂化物，其多晶或共晶，其同样生物功能的前体和衍生物；其制备方法以及含有一个或多个此类化合物的组合物在抗菌相关药物中的应用。药理实验结果表明，该类化合物具有显著的抗菌活性。

Description

一种喹诺酮酸-氨基嘧啶类化合物及其制备方法和用途
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及喹诺酮酸-氨基嘧啶类化合物及其制备方法和用途。
背景技术
抗生素耐药是当今全球面临的最紧迫的公共卫生问题之一。耐甲氧西林金黄色葡萄球菌 (Methicillin-resistant Staphylococcus aureus,MRSA)具有多重耐药性，对多种一线抗生素均存在 耐药现象，也被称为“超级细菌”。其引起的感染难以控制，给临床治疗带来了十分严峻的挑 战。由于社区相关性MRSA的出现，全球性MRSA感染的发病率和死亡率急剧上升。欧洲每 年大概有15万人感染MRSA，而亚洲则是全球感染率最高的地区之一。2017年，世界卫生组 织(WHO)已把MRSA列为严重威胁人类健康的最主要病原体之一。临床上迫切需要研发新 型安全有效的抗MRSA感染类药物。
发明内容
本发明的目的在于提供一种具有显著的抗菌活性的喹诺酮酸-氨基嘧啶类化合物及其制备方法和用途。
本发明根据分子杂交设计策略，结合计算机辅助药物设计理论，将芳基嘧啶类化合物和喹诺酮类化合物两种优势结构进行杂合，得到一种喹诺酮酸-氨基嘧啶类杂合物，该类化合物展现出显著的抗菌(抗MRSA)活性。
本发明提供的上述化合物具有如下的结构通式(I)：
Figure BDA0002495099470000011
其中，R1选自氢，C1～6烷基，C3～7环烷基，C1～6烷氧基，苯环，被一个或多个卤原子取代的C1～6烷基，被一个或多个卤原子取代的C2～6烯基，被一个或多个卤原子取代的C3～6炔基，被一个或多个卤原子取代的苯环；
R2选自氢，C1～6烷基，C3～7环烷基，C1～6烷氧基，卤原子，羟基，所述的取代基位置可以是邻位、间对位，所述的取代基为单取代或多取代。
本发明还包括其药用盐(如钾盐、钠盐等)，水合物和溶剂化物，其多晶或共晶，其同样生物功能的药学上可以接受的前体药物或衍生物。
本发明还提供上述喹诺酮酸-氨基嘧啶类杂合物的制备方法，其反应路线如下：
Figure BDA0002495099470000021
式中，R3为甲基、乙基、丙基或异丙基。
制备的具体步骤如下：
(1)7-氨基喹诺酮1和三甲基硅基重氮甲烷在有机溶剂中酯化生成中间体2；或者7-氨基喹诺酮1和醇在酸催化下酯化生成中间体2；
(2)中间体2和化合物2-氯-4-取代苯基嘧啶3在钯催化剂、配体、碱存在下，在有机溶剂中反应得到中间体4；
(3)中间体4在碱作用下水解，溶液调pH至2～3，过滤后纯化得所需化合物I。
其中，7-氨基喹诺酮1的制备方法参见文献Bioorg.Chem.Med.2015,23,3860-3868；2-氯 -4-取代苯基嘧啶3的制备方法参见文献J.Organomet.Chem.2018,862,76-85、Org.Biomol. Chem.2019,17,4364-4369、Eur.J.Med.Chem.2016,123,544-556。
本发明步骤(1)中，所使用的有机溶剂选自DMF、四氢呋喃、二氧六环、DMSO，可以是单一溶剂，或者为其中几种的混合溶剂；所使用的醇为C1-C3醇；所使用的酸选自SOCl2、HCl、H2SO4、H3PO4。
本发明步骤(2)中，所使用的钯催化剂选自醋酸钯、三(二亚苄基丙酮)二钯、四(三苯基膦)钯、二(苯腈)二氯化钯、1,1'-双(二苯膦基)二茂铁二氯化钯、烯丙基(2-二叔丁基膦-2',4',6'- 三异丙基联苯)三氟甲磺酸钯、(2-氨基联苯)甲烷磺酸钯、二氯二氨钯、三甲基醋酸钯、三氟乙酸钯、氯化烯丙基钯二聚物、三苯基膦醋酸钯、双[1,2-双(二苯基膦)乙烷]钯、苄基双(三苯基膦)氯化钯、1,4-双(二苯基膦丁烷)二氯化钯、双(甲基二苯膦)二氯化钯或双(三环己基膦)二氯化钯；所使用的配体选自2,2'-双-(二苯膦基)-1,1'-联萘、2-二环己膦基-2'-(N,N-二甲胺)-联苯、2- 叔丁基磷-2',4',6'-三异丙基联苯、2-二叔丁基磷-3,4,5,6-四甲基-2',4',6'-三异丙基联苯、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽、1,1’-双二苯基膦二茂铁、2-(二叔丁基膦)联苯、2-二环己基磷-2',6'- 二异丙氧基-1,1'-联苯、2-(二环己基膦)-3,6-二甲氧基-2'-4'-6'-三-I-丙基-11'-联苯、2-二叔丁基膦 -2',4',6'-三异丙基-3,6-二甲氧基-1,1'-联苯或2-双环己基膦-2',6'-二甲氧基联苯；所使用的有机溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、甲苯、1,4-二氧六环、二丁醚、叔丁醇，可以是单一溶剂，或者为其中几种的混合溶剂；所使用的碱选自碳酸钾、磷酸钾、碳酸铯、叔丁醇钾或者六甲基二硅基氨基锂。
本发明步骤(3)中，所使用的碱选自碱土氢氧化物，如氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾，有机溶剂选自C1-C4醇、四氢呋喃、二氧六环、DMF、DMSO，可以单一溶剂，或者为其中几种的混合溶剂；反应温度为25～50℃；反应时间为0.5-8h。
实验结果表明，本发明的化合物具有良好的抗菌(抗MRSA)活性。
本发明还涉及一种药物组合物，该组合物含有有效剂量的上述化合物及相关的药用载体；本发明还涉及所述化合物或组合物在制备抗菌(抗MRSA)药物中的应用。
具体实施方式
通过下述实施实例可以更好地理解本发明内容，但是不能限制本发明的内容。
实施例1：中间体2的制备
Figure BDA0002495099470000031
将7-氨基喹诺酮1(1.0mmol)溶解于THF(60mL)和甲醇(20mL)的混合溶剂中，慢慢加入三甲基硅基重氮甲烷的己烷溶液(1.5mmol)，室温下搅拌24h。反应完毕后用冰浴冷却并滴加1％乙酸水溶液至无气体产生。加入20mL蒸馏水，减压蒸去THF与甲醇。过滤，干燥，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20/1)，得中间体2。具体包括2a、2b、2c、2d：
2a(R1＝t-Butyl):收率74％；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.99(s,1H),8.37(d,J＝8.7Hz, 1H),7.00(d,J＝1.5Hz,1H),6.75(dd,J＝8.7,1.5Hz,1H),3.89(s,3H),1.85(s,9H)；
2b(R1＝Cyclopropyl):收率72％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.34(s,1H),7.88(d,J＝ 8.7Hz,1H),7.03(s,1H),6.72(d,J＝8.7Hz,1H),6.22(s,2H),4.16-4.10(m,1H),3.18(s,3H), 1.22-1.05(m,4H)；
2c(R1＝i-Propyl):收率70％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.44(s,1H),7.95(d,J＝8.7 Hz,1H),6.82(s,1H),6.72(d,J＝8.7Hz,1H),6.10(s,2H),4.78-4.72(m,1H),3.73(s,3H),1.49 (d,J＝6.5Hz,6H)；
2d(R1＝Methyl):收率65％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.49(s,1H),7.89(d,J＝8.7 Hz,1H),6.69(d,J＝8.8Hz,1H),6.55(s,1H),6.10(s,2H),3.75(s,3H),3.72(s,3H)。
实施例2：中间体4的合成
Figure BDA0002495099470000041
将中间体2(1.0mmol)、化合物3(1.5mmol)、醋酸钯(0.1mmol)、2,2'-双-(二苯膦基)-1,1'-联萘(0.15mmol)、K2CO3(1.5mmol)加入DMF(10mL)中，于90℃搅拌24～ 48h，冷却后，用硅藻土过滤，滤液水洗后旋干得粗产品中间体4。
实施例3：终产物I的合成
Figure BDA0002495099470000042
将中间体4(0.5mmol)溶解于THF(2mL)中，加入10％NaOH水溶液(2mL)，在50℃下搅拌5-8h，冷却后浓缩，用10％盐酸调节pH至2左右，过滤，水洗，干燥，二氯甲烷/甲醇20：1(v/v)柱层析得终产物I。
终产物I中，包括Ia、Ib、…，Ih。具体结构式如下：
Figure BDA0002495099470000043
Ia(R1＝Cyclopropyl,R2＝o-Methyl)：收率56％(from 2)；MP>320℃；1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ15.50(s,1H),10.65(s,1H),9.25(s,1H),8.73(d,J＝5.0Hz,1H),8.66(s,1H),8.24(d, J＝9.0Hz,1H),7.86(d,J＝8.6Hz,1H),7.55(d,J＝7.3Hz,1H),7.42–7.33(m,3H),7.21(d,J＝ 5.0Hz,1H),3.69–3.63(m,1H),2.42(s,3H),1.13–1.09(m,2H),1.00-0.99(m,2H)。
Figure BDA0002495099470000051
Ib(R1＝Cyclopropyl,R2＝m-Methyl)：收率52％(from 2)；MP 302.6-304.0℃；1HNMR(400 MHz,DMSO-d6)δ15.49(s,1H),10.58(s,1H),9.17(d,J＝1.9Hz,1H),8.72(d,J＝5.2Hz,1H), 8.69(s,1H),8.27(d,J＝8.9Hz,1H),8.05(s,1H),8.00(d,J＝7.7Hz,1H),7.95(dd,J＝9.0,1.9Hz, 1H),7.58(d,J＝5.2Hz,1H),7.45(t,J＝7.5Hz,1H),7.40(d,J＝7.6Hz,1H),3.86–3.82(m,1H), 2.41(s,3H),1.23–1.19(m,4H)。
Figure BDA0002495099470000052
Ic(R1＝Cyclopropyl,R2＝p-propyl)：收率58％(from 2)；MP 299.6-300.2℃；1HNMR(400MHz, DMSO-d6)δ15.50(s,1H),10.57(s,1H),9.15(d,J＝2.0Hz,1H),8.71(d,J＝4.7Hz,2H),8.29(d, J＝8.9Hz,1H),8.16(d,J＝8.3Hz,2H),8.00(dd,J＝9.0,1.9Hz,1H),7.58(d,J＝5.3Hz,1H), 7.44(d,J＝8.3Hz,2H),3.86–3.82(m,1H),3.03–2.96(m,2H),2.03–1.97(m,2H),1.25-1.24 (m,5H),1.21–1.20(m,2H)。
Figure BDA0002495099470000053
Id(R1＝Propyl,R2＝3,4-dimethyl)：收率52％(from 2)；MP 284.0-300.7℃；1HNMR(400MHz, DMSO-d6)δ10.46(s,1H),8.97(s,1H),8.70(s,1H),8.64(d,J＝5.2Hz,1H),8.29(d,J＝8.9Hz, 1H),7.98(d,J＝8.2Hz,2H),7.92(d,J＝7.7Hz,1H),7.53(d,J＝5.3Hz,1H),7.33(d,J＝7.9Hz, 1H),4.46(t,J＝7.4Hz,2H),2.34(s,3H),2.32(s,3H),1.88-1.83(m,2H),0.85(t,J＝7.2Hz,3H)。
Figure BDA0002495099470000061
Ie(R1＝Isopropyl,R2＝3,4-dimethyl)：收率50％(from 2)；MP 279.6-288.4℃；1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ10.46(s,1H),8.91(s,1H),8.82(s,1H),8.66(d,J＝5.2Hz,1H),8.32(d,J＝8.9 Hz,1H),8.00–7.89(m,3H),7.54(d,J＝5.2Hz,1H),7.35(d,J＝7.8Hz,1H),5.12–5.03(m,1H), 2.34(s,3H),2.32(s,3H),1.62(d,J＝6.5Hz,6H)。
Figure BDA0002495099470000062
If(R1＝Cyclopropyl,R2＝o-Cl)：收率65％(from 2)；MP 288.7-302.1℃；1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ10.59(s,1H),9.06(s,1H),8.74(d,J＝5.2Hz,1H),8.68(s,1H),8.28–8.23(m,3H), 7.97(dd,J＝9.0,1.9Hz,1H),7.64(d,J＝8.5Hz,2H),7.61(d,J＝5.3Hz,1H),3.85-3.79(m,1H), 1.26–1.19(m,4H)。
Figure BDA0002495099470000063
Ig(R1＝Cyclopropyl,R2＝m-Cl)：收率68％(from 2)；MP 302.6-315.0℃；1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ10.62(s,1H),9.13(s,1H),8.72(d,J＝27.3Hz,2H),8.28–8.16(m,3H),7.91(d,J＝6.5Hz,1H),7.65–7.60(m,3H),3.88-3.82(m,1H),1.23–1.21(m,4H)。
Figure BDA0002495099470000071
Ih(R1＝Cyclopropyl,R2＝p-Cl)：收率67％(from 2)；MP 264.2-269.6℃；1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ10.72(s,1H),9.23(s,1H),8.77–8.65(m,2H),8.23(d,J＝8.8Hz,1H),7.79(dd,J＝ 42.4,8.0Hz,2H),7.66–7.52(m,3H),7.31(d,J＝4.4Hz,1H),3.67-3.56(m,1H),1.30–0.82(m, 4H)。
实施例4：生物活性测试
部分目标化合物对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)的抑制活性结果见表1。
表1 抗菌活性结果
Figure BDA0002495099470000072
实验结果表明，化学结构通式I中所包含的化合物普遍具有较强的抗MRSA活性。
将上述任何一种化合物和常规药用载体制成药物组合物，可用于治疗和预防细菌感染的疾病。

Claims (7)

1.一种喹诺酮酸-氨基嘧啶类化合物，其特征在于，具有如下结构式(I)：
Figure FDA0003709779890000011
其中，R1选自：C1～6烷基，C3～7环烷基，被一个或多个卤原子取代的C1～6烷基；R2选自：氢，C1～6烷基，C3～7环烷基，C1～6烷氧基，卤原子，所述的取代基位置可以是邻位、间对位，所述的取代基为单取代或多取代。
2.一种如权利要求1所述喹诺酮酸-氨基嘧啶类化合物的制备方法，其反应路线为：
Figure FDA0003709779890000012
式中，R3为甲基、乙基、丙基或异丙基；
制备的具体步骤为：
(1)7-氨基喹诺酮酸1和三甲基硅基重氮甲烷在有机溶剂中酯化生成中间体2；或者7-氨基喹诺酮酸1和醇在酸催化下酯化生成中间体2；
(2)中间体2和化合物2-氯-4-取代苯基嘧啶3在钯催化剂、配体、碱存在下，在有机溶剂中反应得到中间体4；
(3)中间体4在碱作用下水解，溶液调pH至2～3，过滤后纯化得所需化合物I。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所使用的有机溶剂选自DMF、四氢呋喃、二氧六环、DMSO，是单一溶剂，或者为其中几种的混合溶剂；所使用的醇为C1-C3醇；所使用的酸选自SOCl2、HCl、H2SO4、H3PO4。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所使用的钯催化剂选自醋酸钯、三(二亚苄基丙酮)二钯、四(三苯基膦)钯、二(苯腈)二氯化钯、1,1'-双(二苯膦基)二茂铁二氯化钯、烯丙基(2-二叔丁基膦-2',4',6'-三异丙基联苯)三氟甲磺酸钯、(2-氨基联苯)甲烷磺酸钯、二氯二氨钯、三甲基醋酸钯、三氟乙酸钯、氯化烯丙基钯二聚物、三苯基膦醋酸钯、双[1,2-双(二苯基膦)乙烷]钯、苄基双(三苯基膦)氯化钯、1,4-双(二苯基膦丁烷)二氯化钯、双(甲基二苯膦)二氯化钯或双(三环己基膦)二氯化钯；所使用的配体选自2,2'-双-(二苯膦基)-1,1'-联萘、2-二环己膦基-2'-(N,N-二甲胺)-联苯、2-叔丁基磷-2',4',6'-三异丙基联苯、2-二叔丁基磷-3,4,5,6-四甲基-2',4',6'-三异丙基联苯、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽、1,1’-双二苯基膦二茂铁、2-(二叔丁基膦)联苯、2-二环己基磷-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯、2-(二环己基膦)-3,6-二甲氧基-2'-4'-6'-三-I-丙基-11'-联苯、2-二叔丁基膦-2',4',6'-三异丙基-3,6-二甲氧基-1,1'-联苯或2-双环己基膦-2',6'-二甲氧基联苯；所使用的有机溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、甲苯、1,4-二氧六环、二丁醚、叔丁醇，是单一溶剂，或者为其中几种的混合溶剂；所使用的碱选自碳酸钾、磷酸钾、碳酸铯、叔丁醇钾或者六甲基二硅基氨基锂。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，所使用的碱选自氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾，有机溶剂选自C1-C4醇、四氢呋喃、二氧六环、DMF、DMSO，是单一溶剂，或者是其中几种的混合溶剂；反应温度为25～50℃，反应时间为0.5-8h。
6.一种药物组合物，含有有效剂量的如权利要求1所述喹诺酮酸-氨基嘧啶类化合物及相关的药用载体。
7.如权利要求1所述喹诺酮酸-氨基嘧啶类化合物在制备抗菌药物中用途。
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