KR101532570B1 - 벤즈아미드 화합물의 합성에 유용한 화합물 - Google Patents

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Abstract

화학식 I의 화합물:
Figure 112015045669729-pct00032

상기 화학식 I에서,
R1은 Br 및 CN으로부터 선택되고;
R2는 H 및 Br로부터 선택되고;
R3은 H 또는 -(C=X)R이고;
R은 H, CH3, CF3, CF2H, CFH2, CCl3, CCl2H, CClH2, CBr3, CBr2H, 및 CBrH2로부터 선택되고;
X는 O 및 S이다.
상기 화합물은 2-아미노-4,6-디메톡시벤즈아미드 유도체의 합성에 유용하다.

Description

벤즈아미드 화합물의 합성에 유용한 화합물{COMPOUNDS USEFUL IN THE SYNTHESIS OF BENZAMIDE COMPOUNDS}
본 발명은 벤즈아미드 화합물의 합성에 유용한 신규 화합물에 관한 것이다.
벤즈아미드 화합물은 많은 약제학적 치료 약물의 합성을 위한 중간체로서 관련되어 왔다. 예를 들어, 2-아미노-4,6-디메톡시벤즈아미드는 미국 특허 제3,966,965호에서 알레르기 반응에서 과민증의 예방을 위한 옥삼산(oxamic acid) 유도체의 합성에서 중간체로서 보고되었다. 더욱 최근의 특허 출원에서는 이 화합물이 신규 심혈관 제제에 대한 귀중한 중간체로서 설명되어 있다(레스버로직스 코퍼레이션(Resverlogix Corp)의 US2008/0188467 및 WO2008/92231).
2-아미노-4,6-디메톡시벤즈아미드는 4,6-디메톡시이사토산 무수물로부터 제조될 수 있다. 상기 4,6-디메톡시이사토산 무수물은 4,6-디메톡시안트라닐산을 포스겐과 반응시켜서 제조될 수 있다(US 특허 제4,191,840호 및 Org . Synth . 1947, 27, 45). 대안적으로, 2-아미노-4,6-디메톡시벤즈아미드를 제조하기 위해서는, 3,5-디메톡시아닐린을 이의 하이드로클로라이드 염이 되도록 전환시킬 수 있고, 그 후 상기 염을 옥살릴 클로라이드와 반응시켜서 4,6-디메톡시이사틴을 얻는다. 그 후, 상기 이사틴을, 수산화나트륨 및 과산화수소와의 반응에 이은 EDCI/HOBt-매개된 커플링에 의해, 불안정한 카복실 중간체를 통하여, 2-아미노-4,6-디메톡시벤즈아미드를 형성시킴으로써 목표 화합물로 전환시킬 수 있다(WO2008/92231).
벤즈아미드 화합물 및 유도체를 합성하기 위한 종래 공지된 방법은, 불안정한 중간체, 비효율적인 공정, 및 일부 경우에는 더욱 낮은 수율 및 증가된 제조 비용을 초래하는 다수의 단계를 종종 포함하였다.
따라서, 효율적이고 외래(exotic) 시약 또는 불안정한 시약의 사용을 필요로 하지 않으며 저가 시약을 사용하고 환경적으로 간소화된 공정을 제공하는, 벤즈아미드 화합물 및 유도체의 제조 방법이 계속적으로 요구된다.
본 발명은, 벤즈아미드 화합물의 합성 방법에 유용한 신규 화합물을 제공한다. 한 측면에서, 본 발명은 저가 시약을 사용하여 벤즈아미드 화합물을 제조하는 방법을 제공한다. 더욱 구체적으로, 본 발명의 화합물은 더욱 적은 및/또는 더욱 효율적인 반응 단계들, 더욱 적은 단리들, 더욱 높은 수율, 및 개선된 순도를 포함하는 벤즈아미드 화합물의 합성 방법에 사용될 수 있다. 본 발명의 이러한 및 다른 특성은 하기 상세한 설명, 도면 및 첨부된 특허청구범위로부터 명확해질 것이다.
일부 양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 I의 화합물로부터 선택된다:
Figure 112015045669729-pct00001
상기 화학식 I에서,
R1은 Br 및 CN으로부터 선택되고;
R2는 H 및 Br로부터 선택되고;
R3은 H 및
Figure 112015045669729-pct00002
로부터 선택되고; 여기서
R은 H, CH3, CF3, CF2H, CFH2, CCl3, CCl2H, CClH2, CBr3, CBr2H, 및 CBrH2로부터 선택되고;
X는 O 및 S로부터 선택되고;
단, R1이 Br이고 R2가 H인 경우, R은 CH3가 아니고;
R1이 CN인 경우, R2는 H이고;
R1이 Br인 경우, R3은
Figure 112015045669729-pct00003
이다.
일부 양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 I-A의 화합물로부터 선택된다:
Figure 112015045669729-pct00004
상기 화학식 I-A에서,
R은 H, CF3, CF2H, CFH2, CCl3, CCl2H, CClH2, CBr3, CBr2H, 및 CBrH2로부터 선택되고;
X는 O 및 S로부터 선택된다.
다른 양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 I-B의 화합물로부터 선택된다:
Figure 112015045669729-pct00005
상기 화학식 I-B에서,
R은 H, CH3, CF3, CF2H, CFH2, CCl3, CCl2H, CClH2, CBr3, CBr2H, 및 CBrH2로부터 선택되고;
X는 O 및 S로부터 선택된다.
다른 양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 I-C의 화합물로부터 선택된다:
Figure 112015045669729-pct00006
상기 화학식 I-C에서,
R은 H, CH3, CF3, CF2H, CFH2, CCl3, CCl2H, CClH2, CBr3, CBr2H, 및 CBrH2로부터 선택되고;
X는 O 및 S로부터 선택된다.
특정 양태에서, 본 발명의 화합물은
Figure 112015045669729-pct00007
(2-아미노-4,6-디메톡시벤조니트릴)이다.
일부 양태에서, 본 발명의 화합물은, X가 산소인 화학식 I-A의 화합물로부터 선택된다.
다른 양태에서, 본 발명의 화합물은, X가 산소인 화학식 I-B의 화합물로부터 선택된다.
다른 양태에서, 본 발명의 화합물은, X가 산소인 화학식 I-C의 화합물로부터 선택된다.
일부 양태에서, 본 발명의 화합물은, R이 CF3, CF2H, CFH2, CCl3, CCl2H, 및 CClH2로부터 선택되는 화학식 I-A의 화합물로부터 선택된다.
일부 양태에서, 본 발명의 화합물은, R이 CF3, CF2H, CFH2, CCl3, CCl2H, 및 CClH2로부터 선택되는 화학식 I-B의 화합물로부터 선택된다.
일부 양태에서, 본 발명의 화합물은, R이 CF3, CF2H, CFH2, CCl3, CCl2H, 및 CClH2로부터 선택되는 화학식 I-C의 화합물로부터 선택된다.
본 발명은 2-아미노-4,6-디메톡시벤즈아미드 및 다른 벤즈아미드 화합물의 합성에 유용한 화합물을 제공한다.
일부 양태에서, 본 발명의 화합물은,
(i) 3,5-디메톡시아닐린을 보호제로 보호하여, 보호된 3,5-디메톡시아닐린을 형성시키고,
(ii) 상기 보호된 3,5-디메톡시아닐린을 할로겐화제로 할로겐화시켜, 할로겐화된 보호된 3,5-디메톡시아닐린을 형성시키고,
(iii) 상기 할로겐화된 보호된 3,5-디메톡시아닐린을 시안화제로 시안화시켜, 시안화된 보호된 3,5-디메톡시아닐린을 형성시키고,
(iv) 상기 시안화된 보호된 3,5-디메톡시아닐린을 탈보호시켜, 시안화된 3,5-디메톡시아닐린을 형성시키고,
(v) 상기 시안화된 3,5-디메톡시아닐린을 결정화시키고,
(vi) 상기 시안화된 3,5-디메톡시아닐린을 수화시켜, 2-아미노-4,6-디메톡시벤즈아미드를 형성시키는 것을 포함하는 방법에 의해서 제조된다.
출발 화합물, 및 합성하고자 하는 목적하는 벤즈아미드 화합물에 따라서, 특정 관능기를 보호할 필요가 있을 수 있다. 당업자는 할로겐화, 시안화 및/또는 수화의 단계 동안 특정 관능기(들)를 원치않는 반응으로부터 보호하기 위해 임의의 공지된 방법을 사용할 수 있다.
일부 양태에서, 본 발명의 화합물은,
Figure 112015045669729-pct00008
2-브로모-3,5-디메톡시트리플루오로아세트아닐라이드 [A],
Figure 112015045669729-pct00009
2,4-디브로모-3,5-디메톡시트리플루오로아세트아닐라이드 [B],
Figure 112015045669729-pct00010
2-시아노-3,5-디메톡시트리플루오로아세트아닐라이드 [C], 및
Figure 112015045669729-pct00011
2-아미노-4,6-디메톡시벤조니트릴 [D]로부터 선택된다.
한 예에서, 2-아미노-4,6-디메톡시벤즈아미드의 합성은, 3,5-디메톡시아닐린을 적어도 하나의 보호제로 보호하여, 보호된 아닐린 화합물을 형성시키는 것을 포함한다. 상기 보호 단계가 톨루엔 중의 트리에틸아민을 사용하여 3,5-디메톡시아닐린을 보호제, 예컨대 트리플루오로아세트산 무수물과 반응시켜서 보호된 아닐린 화합물을 형성시키는 것을 포함하거나, 이 예에서 3,5-디메톡시아닐린이 3,5-디메톡시트리플루오로아세트아닐라이드를 형성시킨다. 한 양태에서, 톨루엔을 포함하는 용액은 물로 세척된 후에 다음 단계 - 할로겐화 단계로 직접 안내된다. 또 다른 양태에서, 톨루엔을 포함하는 용액은 물로 세척되지 않고 다음 단계 - 할로겐화 단계로 직접 안내된다.
대안적으로, 당업자는 톨루엔 및/또는 다른 중간체의 양을 제거, 감소 또는 증가시킬 수 있고/있거나, 화합물의 할로겐화 전에 물을 제거할 수 있으며, 예컨대 톨루엔 및 물의 공비 증류를 통하여 물을 제거할 수 있다. 이 예에서 보호기의 한 양태가 아닐린 화합물의 NH2 관능기를 보호하기 위한 트리플루오로아세틸이라 하더라도, 다른 보호기, 예컨대 아세틸, 다양한 모노할로아세틸, 디할로아세틸, 및 트리할로아세틸이 또한 사용될 수 있다. 할로겐화 공정 단계 동안 트리플루오로아세틸 보호기가 아세틸 보호기에 비해서 개선된 선택성을 야기하는 것으로 밝혀졌다.
일부 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I-A의 화합물을 제공한다:
Figure 112015045669729-pct00012
상기 화학식 I-A에서,
R은 H, CF3, CF2H, CFH2, CCl3, CCl2H, CClH2, CBr3, CBr2H, 및 CBrH2로부터 선택되고;
X는 O 및 S로부터 선택된다.
일부 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I-B의 화합물을 제공한다:
Figure 112015045669729-pct00013
상기 화학식 I-B에서,
R은 H, CH3, CF3, CF2H, CFH2, CCl3, CCl2H, CClH2, CBr3, CBr2H, 및 CBrH2로부터 선택되고;
X는 O 및 S로부터 선택된다.
일부 양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 I-C의 화합물을 제공한다:
Figure 112015045669729-pct00014
상기 화학식 I-C에서,
R은 H, CH3, CF3, CF2H, CFH2, CCl3, CCl2H, CClH2, CBr3, CBr2H, 및 CBrH2로부터 선택되고;
X는 O 및 S로부터 선택된다.
일부 양태에서, 본 발명의 화합물은,
2-브로모-3,5-디메톡시트리플루오로아세트아닐라이드,
2,4-디브로모-3,5-디메톡시트리플루오로아세트아닐라이드,
2-시아노-3,5-디메톡시트리플루오로아세트아닐라이드, 및
2-아미노-4,6-디메톡시벤조니트릴로부터 선택된다.
일부 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I-A에 따른 화합물을 제공한다:
Figure 112015045669729-pct00015
상기 화학식 I-A에서,
R은 H, CF3, CF2H, CFH2, CCl3, CCl2H, CClH2, CBr3, CBr2H, 및 CBrH2로부터 선택되고;
X는 O이다.
일부 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I-B에 따른 화합물을 제공한다:
Figure 112015045669729-pct00016
상기 화학식 I-B에서,
R은 H, CH3, CF3, CF2H, CFH2, CCl3, CCl2H, CClH2, CBr3, CBr2H, 및 CBrH2로부터 선택되고;
X는 O이다.
일부 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I-C에 따른 화합물을 제공한다:
Figure 112015045669729-pct00017
상기 화학식 I-C에서,
R은 H, CH3, CF3, CF2H, CFH2, CCl3, CCl2H, CClH2, CBr3, CBr2H, 및 CBrH2로부터 선택되고;
X는 O이다.
일부 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I-A에 따른 화합물을 제공한다:
Figure 112015045669729-pct00018
상기 화학식 I-A에서,
R은 CF3, CF2H, CFH2, CCl3, CCl2H, 및 CClH2로부터 선택되고;
X는 O 및 S로부터 선택된다.
일부 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I-B에 따른 화합물을 제공한다:
Figure 112015045669729-pct00019
상기 화학식 I-B에서,
R은 CF3, CF2H, CFH2, CCl3, CCl2H, 및 CClH2로부터 선택되고;
X는 O 및 S로부터 선택된다.
일부 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I-C에 따른 화합물을 제공한다:
Figure 112015045669729-pct00020
상기 화학식 I-C에서,
R은 CF3, CF2H, CFH2, CCl3, CCl2H, 및 CClH2로부터 선택되고;
X는 O 및 S로부터 선택된다.
하기 실시예는 예시를 목적으로 제공된 것이고, 본 발명의 범위에 대해 제한을 부과하는 것으로 의도되지 않는다.
실시예 1
Figure 112015045669729-pct00021
3,5-디메톡시트리플루오로아세트아닐라이드
2-L의 자켓식(jacketed) 플라스크에 3,5-디메톡시아닐린(120 g), 톨루엔(1335 g), 및 트리에틸아민(87 g)을 넣었다. 이 혼합물을 고체가 전부 용해될 때까지 18 내지 20℃에서 교반시켰다. 18 내지 25℃의 반응 온도로 유지하면서 적어도 1시간에 걸쳐 트리플루오로아세트산 무수물(185 g)을 첨가하였다. 반응물들을 적어도 1시간 동안 교반시킨 다음, 반응 완료를 HPLC로 검사하였다. 물(250 g)을 상기 배치(batch)에 넣고 반응물들을 40 내지 45℃로 가열하고 적어도 10분 동안 교반시켰다. 교반을 중단하고 상을 분리하였다. 하부 수성 상을 제거하고, 물(250 g)을 상기 톨루엔 생성물 층에 넣었다. 상기 배치를 적어도 10분 동안 40 내지 45℃에서 교반시키고, 하부 수성 상을 제거하여 상을 분리하였다. 그 후, 공정의 브로모-3,5-디메톡시트리플루오로아세트아닐라이드 단계를 위한 준비로 3,5-디메톡시트리플루오로아세트아닐라이드 생성물 톨루엔 용액을 0℃ 미만으로 냉각시켰다. 1H-NMR(아세톤-d 6 ): d 10.10(br s, 1H), 6.97(d, J = 2.1 Hz, 2 H), 6.38(m, 1H), 3.77(s, 6H). GC-MS: 249.15.
실시예 2
Figure 112015045669729-pct00022
2-브로모-3,5-디메톡시트리플루오로아세트아닐라이드 [A]
2-L의 자켓식 플라스크에 담긴 3,5-디메톡시트리플루오로아세트아닐라이드 톨루엔 용액을 -5 내지 0℃로 냉각시켰다. N-브로모숙신이미드 고체(145 g)를 적어도 1시간의 기간에 걸쳐서 5 내지 10 g 분획으로 차가운 3,5-디메톡시트리플루오로아세트아닐라이드 슬러리에 넣었다. 상기 첨가 동안 0℃ 미만의 온도를 유지하였다. 첨가가 완료되면, 상기 배치를 15 내지 23℃로 가온시키고, 적어도 1시간 동안 교반시켰다. HPLC로 반응 완료를 모니터하였다. 반응이 완료되면, 물(235 g)을 상기 배치에 넣고 반응물들을 35 내지 45℃로 가열하고 적어도 10분 동안 유지하였다. 교반을 중단하고, 상을 분리하였다. 하부 수성 상을 제거하고, 물(235 g)을 브로모-3,5-디메톡시트리플루오로아세트아닐라이드 톨루엔 용액에 넣었다. 상기 배치를 적어도 10분 동안 35 내지 45℃에서 교반시키고 하부 수성 상을 제거하여 상을 분리하였다. 2-브로모-3,5-디메톡시트리플루오로아세트아닐라이드 톨루엔 용액을, 증류 장치 및 가열 맨틀이 구비된 2-L의 4구 둥근 바닥 플라스크로 옮겼다. 상기 용액을 가열하여 환류시키고, 125 내지 140℃의 포트(pot) 온도가 얻어질 때까지 톨루엔을 증류시켰다. 상기 배치를 질소 하에서 80℃ 미만으로 냉각시키고 N,N'-디메틸포름아미드(DMF; 1215 g)를 상기 포트에 넣었다. 상기 배치를 교반시키고 80℃ 미만으로 냉각시켰다. 이 용액을 공정의 2-아미노-4,6-디메톡시벤조니트릴 단계에 사용하였다. 1H NMR(아세톤-d 6 ) δ 9.69(br s, 1H), 7.05(d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.66(d, J = 2.6 Hz, 1H), 3.93(s, 3H), 3.85(S, 3H); 13C NMR(아세톤-d 6 ) δ 161.2, 158.2, 156.0(q, J = 37.3 Hz), 138.2, 117.0(q, J = 288 Hz), 104.1, 99.2, 98.6, 57.0, 56.2.
Figure 112015045669729-pct00023
2,4-디브로모-3,5-디메톡시트리플루오로아세트아닐라이드 [B]
화합물 B는, 예를 들어, 크로마토그래피에 의해, 화합물 A의 합성으로부터 유용한 부산물로서 단리될 수 있다. GC-MS m/z 407.00(m), 328(m-Br).
실시예 3
Figure 112015045669729-pct00024
2-시아노-3,5-디메톡시트리플루오로아세트아닐라이드 [C]
2-L의 둥근 바닥 플라스크 중의 2-브로모-3,5-디메톡시트리플루오로아세트아닐라이드/DMF 용액에 89 g의 시안화구리(CuCN)를 넣었다. 상기 배치를 98 내지 120℃로 가열하고 적어도 6시간 동안 유지하였다. HPLC 분석을 사용하여 반응 완료를 검사하였다. 완료 후에, 반응물들을 60℃ 미만으로 냉각시키고, 용기에 진공을 적용하고 DMF를 증류시켰다. 대략 570 mL의 포트 부피까지 증류를 계속하였다. 포트 잔류물을 40℃ 미만으로 냉각시켰다. 1H NMR(DMSO-d 6 ) δ 11.63(br s, 1H), 6.69(s, 2H), 3.91(s, 3H), 3.85(s, 3H). GC-MS: 274.15(m).
실시예 4
Figure 112015045669729-pct00025
2-아미노-4,6-디메톡시벤조니트릴 [D]
별도의 2-L 자켓식 플라스크에 물(1065 g) 및 에틸렌디아민(390 g)을 넣었다. 상기 수용액을 50 내지 55℃로 가열하고 유지하였다. 이전 단계로부터의 2-시아노-3,5-디메톡시트리플루오로아세트아닐라이드/DMF 포트 잔류물을 적어도 15분에 걸쳐서 상기 수성 혼합물에 넣었다. 반응 용액을 적어도 2시간 동안 50 내지 55℃에서 교반시켰다. HPLC를 사용하여 반응 완료 검사 분석을 실시하였다. 반응이 완료되면, 상기 배치를 35 내지 37℃로 조정하고 슬러리 형성을 위해 유지하였다. 생성되는 슬러리를 적어도 2시간에 걸쳐 5 내지 15℃로 서서히 냉각시켰다. 상기 배치를 2시간 동안 5 내지 15℃에서 유지한 다음, 2-아미노-4,6-디메톡시벤조니트릴 생성물을 여과시켜 단리하였다. 2-아미노-4,6-디메톡시벤조니트릴 케이크를 물로 세척하여 모액(mother liquor)을 제거하였다. 최종의 습식 케이크를 건조시키고 HPLC로 분석하였다. 본 공정에 의해 출발 3,5-디메톡시아닐린으로부터 123 g의 2-아미노-4,6-디메톡시벤조니트릴 생성물 [D]을 88%의 수율로 얻었다. 1H NMR(아세톤-d 6 ) δ 6.03(d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.89(d, J = 1.9, 1H), 5.44(br s, 2H), 3.83(s, 3H), 3.77(s, 3H); 13C NMR(아세톤-d 6 ) δ 166.0, 164.1, 154.5, 116.3, 92.3, 88.8, 79.8, 26.2, 55.8. GC-MS: 178.15(m).
2-아미노-4,6-디메톡시벤조니트릴 [D]의 재결정화.
1-L의 4구 둥근 바닥 플라스크에 2-아미노-4,6-디메톡시벤조니트릴(90 g) 및 이소프로필 알콜(720 mL)을 넣었다. 상기 플라스크에 응축기 및 가열 맨틀을 구비시켰다. 탄소(1.8 g)를 교반중인 혼합물에 첨가하고 상기 배치를 가열하여 환류시켰다(82 내지 83℃). 상기 배치를 환류에서 1시간 동안 유지하고 75 내지 77℃로 냉각시키고 적어도 6시간 동안 유지하였다. 그 후, 탄소를 여과하여 제거하고, 여액을 깨끗한 1-L의 4구 둥근 바닥 플라스크에 수거하였다. 여액을 60 내지 62℃로 서서히 냉각시키면서 결정화가 일어날 때까지 유지하였다. 생성되는 슬러리를 적어도 2시간에 걸쳐서 0 내지 5℃로 서서히 냉각시켰다. 상기 배치를 적어도 0.5시간 동안 0 내지 5℃에서 유지하고 여과하여 생성물을 수거하였다. 2-아미노-4,6-디메톡시벤조니트릴 케이크를 이소프로필 알콜로 세척하고, 50℃ 및 22 in Hg의 진공에서 진공 오븐 중에서 건조시켰다. 본 공정에 의해 83.8 g의 정제된 2-아미노-4,6-디메톡시벤조니트릴(84% 수율) [D]을 얻었다.
달리 명확하게 지시될 수 있는 경우를 제외하고, 본원에 사용된 관사 하나("a" 또는 "an")는, 상세한 설명 또는 특허청구범위를, 이 관사가 지칭하는 단일 요소로 제한하는 것으로 의도되지 않고, 제한하는 것으로 해석되지 않아야 한다. 오히려, 본원에 사용된 관사 하나("a" 또는 "an")는 본문이 명확하게 다른 것을 지시하지 않으면 하나 이상의 그러한 요소를 포함하도록 의도된다.
본 명세서의 임의 부분에서 지칭된 각각의 및 모든 특허 또는 다른 공보 또는 공개된 문서는, 본원에서 충분하게 설명된 것과 같이 전체가 본원에 참고로 포함된다.
본 발명은 첨부된 특허청구범위의 취지 및 범위 내에서 상당히 변형될 수 있다.

Claims (15)

  1. 하기 화학식 I의 화합물:
    Figure 112015045723001-pct00033

    상기 화학식 I에서,
    R1은 Br 및 CN으로부터 선택되고;
    R2는 H 및 Br로부터 선택되고;
    R3은 H 및
    Figure 112015045723001-pct00034
    로부터 선택되고; 여기서
    R은 H, CH3, CF3, CF2H, CFH2, CCl3, CCl2H, CClH2, CBr3, CBr2H, 및 CBrH2로부터 선택되고;
    X는 O 및 S로부터 선택되고;
    단, R1이 Br이고 R2가 H인 경우, R은 CH3가 아니고;
    R1이 CN인 경우, R2는 H이고;
    R1이 Br인 경우, R3은
    Figure 112015045723001-pct00035
    이며, 여기서 R은 H가 아니다.
  2. 하기 화학식 I-A에 따른 화합물:
    Figure 112015045723001-pct00036

    상기 화학식 I-A에서,
    R은 CF3, CF2H, CFH2, CCl3, CCl2H, CClH2, CBr3, CBr2H, 및 CBrH2로부터 선택되고;
    X는 O 및 S로부터 선택된다.
  3. 하기 화학식 I-B에 따른 화합물:
    Figure 112015045669729-pct00030

    상기 화학식 I-B에서,
    R은 H, CH3, CF3, CF2H, CFH2, CCl3, CCl2H, CClH2, CBr3, CBr2H, 및 CBrH2로부터 선택되고;
    X는 O 및 S로부터 선택된다.
  4. 하기 화학식 I-C에 따른 화합물:
    Figure 112015045669729-pct00031

    상기 화학식 I-C에서,
    R은 H, CH3, CF3, CF2H, CFH2, CCl3, CCl2H, CClH2, CBr3, CBr2H, 및 CBrH2로부터 선택되고;
    X는 O 및 S로부터 선택된다.
  5. 2-브로모-3,5-디메톡시트리플루오로아세트아닐라이드,
    2,4-디브로모-3,5-디메톡시트리플루오로아세트아닐라이드,
    2-시아노-3,5-디메톡시트리플루오로아세트아닐라이드, 및
    2-아미노-4,6-디메톡시벤조니트릴로부터 선택되는, 화합물.
  6. 청구항 2에 있어서, X가 산소인, 화합물.
  7. 청구항 3에 있어서, X가 산소인, 화합물.
  8. 청구항 4에 있어서, X가 산소인, 화합물.
  9. 청구항 2에 있어서, R이 CF3, CF2H, CFH2, CCl3, CCl2H, 및 CClH2로부터 선택되는, 화합물.
  10. 청구항 3에 있어서, R이 CF3, CF2H, CFH2, CCl3, CCl2H, 및 CClH2로부터 선택되는, 화합물.
  11. 청구항 4에 있어서, R이 CF3, CF2H, CFH2, CCl3, CCl2H, 및 CClH2로부터 선택되는, 화합물.
  12. 청구항 5에 있어서, 상기 화합물이 2-브로모-3,5-디메톡시트리플루오로아세트아닐라이드인, 화합물.
  13. 청구항 5에 있어서, 상기 화합물이 2,4-디브로모-3,5-디메톡시트리플루오로아세트아닐라이드인, 화합물.
  14. 청구항 5에 있어서, 상기 화합물이 2-시아노-3,5-디메톡시트리플루오로아세트아닐라이드인, 화합물.
  15. 청구항 5에 있어서, 상기 화합물이 2-아미노-4,6-디메톡시벤조니트릴인, 화합물.
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Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8053440B2 (en) 2007-02-01 2011-11-08 Resverlogix Corporation Compounds for the prevention and treatment of cardiovascular diseases
ES2463097T3 (es) 2009-01-08 2014-05-27 Resverlogix Corp. Compuestos para la prevención y el tratamiento de enfermedades cardiovasculares
EP2408454A2 (en) 2009-03-18 2012-01-25 Resverlogix Corp. Novel anti-inflammatory agents
NZ596117A (en) 2009-04-22 2014-10-31 Resverlogix Corp Novel anti-inflammatory agents
ES2745471T3 (es) 2011-11-01 2020-03-02 Resverlogix Corp Formulaciones orales de liberación inmediata para quinazolinonas sustituidas
WO2014080290A2 (en) 2012-11-21 2014-05-30 Rvx Therapeutics Inc. Cyclic amines as bromodomain inhibitors
US9765039B2 (en) 2012-11-21 2017-09-19 Zenith Epigenetics Ltd. Biaryl derivatives as bromodomain inhibitors
AU2013365926B9 (en) 2012-12-21 2019-01-17 Zenith Epigenetics Ltd. Novel heterocyclic compounds as bromodomain inhibitors
CN114984016A (zh) 2015-03-13 2022-09-02 雷斯韦洛吉克斯公司 用于治疗补体相关疾病之组合物及治疗方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20080188467A1 (en) * 2007-02-01 2008-08-07 Wong Norman C W Compounds for the prevention and treatment of cardiovascular diseases
CA2815127A1 (en) * 2010-10-20 2012-04-26 Merck Patent Gmbh Quinoxaline derivatives

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0118752D0 (en) * 2001-08-01 2001-09-26 Pfizer Ltd Process for the production of quinazolines
GB0206033D0 (en) * 2002-03-14 2002-04-24 Pfizer Ltd Compounds useful in therapy
US20040033480A1 (en) 2002-08-15 2004-02-19 Wong Norman C.W. Use of resveratrol to regulate expression of apolipoprotein A1
US20050080021A1 (en) 2002-08-15 2005-04-14 Joseph Tucker Nitric oxide donating derivatives of stilbenes, polyphenols and flavonoids for the treatment of cardiovascular disorders
US20050080024A1 (en) 2002-08-15 2005-04-14 Joseph Tucker Nitric oxide donating derivatives for the treatment of cardiovascular disorders
CN1925862A (zh) 2003-10-10 2007-03-07 雷斯弗洛吉克斯公司 与egr－1增强子元件有关的疾病的治疗
GB0512324D0 (en) * 2005-06-16 2005-07-27 Novartis Ag Organic compounds
US7846915B2 (en) 2004-10-20 2010-12-07 Resverlogix Corporation Stilbenes and chalcones for the prevention and treatment of cardiovascular diseases
CA2617213C (en) 2005-07-29 2014-01-28 Resverlogix Corp. Pharmaceutical compositions for the prevention and treatment of complex diseases and their delivery by insertable medical devices
CN101687821A (zh) * 2007-06-21 2010-03-31 Irm责任有限公司 蛋白激酶抑制剂及其使用方法
PL2346837T3 (pl) 2008-06-26 2015-07-31 Resverlogix Corp Sposoby wytwarzania pochodnych chinazolinonu
ES2463097T3 (es) 2009-01-08 2014-05-27 Resverlogix Corp. Compuestos para la prevención y el tratamiento de enfermedades cardiovasculares
EP2408454A2 (en) 2009-03-18 2012-01-25 Resverlogix Corp. Novel anti-inflammatory agents
NZ596117A (en) 2009-04-22 2014-10-31 Resverlogix Corp Novel anti-inflammatory agents
GB201007286D0 (en) * 2010-04-30 2010-06-16 Astex Therapeutics Ltd New compounds
ES2745471T3 (es) 2011-11-01 2020-03-02 Resverlogix Corp Formulaciones orales de liberación inmediata para quinazolinonas sustituidas
KR101991148B1 (ko) * 2012-10-15 2019-06-19 알베마를 코포레이션 2-아미노-4,6-디메톡시벤즈아미드 및 기타 벤즈아미드 화합물의 합성 방법
TWI574789B (zh) * 2012-11-13 2017-03-21 氣體產品及化學品股份公司 漿料供應及／或化學品摻合物供應設備、方法、使用方法及製造方法

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20080188467A1 (en) * 2007-02-01 2008-08-07 Wong Norman C W Compounds for the prevention and treatment of cardiovascular diseases
CA2815127A1 (en) * 2010-10-20 2012-04-26 Merck Patent Gmbh Quinoxaline derivatives

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
논문 Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, Vol. 19, No. 10 (2009) *
논문 Tetrahedron, Vol. 68, No. 39, pp. 8163-8171 (2012.07.31.) *

Also Published As

Publication number Publication date
SI2906531T1 (en) 2018-03-30
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