ES2745471T3 - Formulaciones orales de liberación inmediata para quinazolinonas sustituidas - Google Patents
Formulaciones orales de liberación inmediata para quinazolinonas sustituidas Download PDFInfo
- Publication number
- ES2745471T3 ES2745471T3 ES12844794T ES12844794T ES2745471T3 ES 2745471 T3 ES2745471 T3 ES 2745471T3 ES 12844794 T ES12844794 T ES 12844794T ES 12844794 T ES12844794 T ES 12844794T ES 2745471 T3 ES2745471 T3 ES 2745471T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- weight
- formulation
- active ingredient
- microcrystalline cellulose
- silicon dioxide
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1611—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/485—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4858—Organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Abstract
Formulación oral de liberación inmediata que comprende un principio activo seleccionado de: 2-(4-(2-hidroxietoxi)-3,5-dimetilfenil)-5,7-dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona; y la sal de clorhidrato del mismo; en el que el principio activo 5 está presente: (a) en una cantidad del 10% al 12% en peso y la formulación comprende además: (i) del 82% al 83% en peso de celulosa microcristalina; (ii) 2,5% en peso de dióxido de silicio coloidal; (iii) 4,0% en peso de glicolato sódico de almidón; y (iv) 0,5% en peso de estearato de magnesio; (b) en una cantidad del 20% al 22% en peso y la formulación comprende además: (i) del 70% al 72% en peso de celulosa microcristalina; (ii) 2,5% en peso de dióxido de silicio coloidal; (iii) 4,0% en peso de glicolato sódico de almidón; y (iv) 0,5% en peso de estearato de magnesio; (c) en una cantidad del 31% al 33% en peso y la formulación comprende además: (i) del 60% al 62% en peso de celulosa microcristalina; (ii) 2,5% en peso de dióxido de silicio coloidal; (iii) 4,0% en peso de glicolato sódico de almidón; y (iv) 0,5% en peso de estearato de magnesio; o (d) en una cantidad del 41% al 43% en peso y la formulación comprende además: (i) del 50% al 51% en peso de celulosa microcristalina; (ii) 2,5% en peso de dióxido de silicio coloidal; (iii) 4,0% en peso de glicolato sódico de almidón; y (iv) 0,5% en peso de estearato de magnesio.
Description
DESCRIPCIÓN
Formulaciones orales de liberación inmediata para quinazolinonas sustituidas
[0001] Los datos epidemiológicos demuestran una relación inversa entre los niveles circulantes de colesterol de lipoproteína de alta densidad (HDL-C) y la incidencia de aterosclerosis significativa clínicamente. Cada incremento de 1 mg/dl en el nivel en suero de HDL-C se asocia con una reducción del 2-3% en el riesgo cardiovascular; una reducción del 1% en LDL-C reduce el riesgo de enfermedad cardiaca coronaria (CHD) en un 2% (Gordon et al. (1997) Am. J. Med. 62, 707-714). La evidencia experimental apoya aún más el efecto protector de HDL-C contra la enfermedad cardiovascular. Por ejemplo, en sujetos con niveles bajos de HDL-C, la administración de gemfibrozil da como resultado un incremento de un 6% en el nivel de HDL-C y una correspondiente reducción del 22% del riesgo de CHD (Rubins et al. (1999) N. Engl. J. Med. 341, 410-418). Las observaciones en trastornos genéticos asociados a bajos niveles de HDL-C debido a la expresión de ApoA-I reducida, también indican la relación entre el riesgo elevado de CHD y el HDL-C bajo.
[0002] HDL-C parece ejercer su efecto antiaterogénico por la mediación del transporte inverso de colesterol (RCT), donde el colesterol es reclutado de los tejidos periféricos y es transportado al hígado. Además, HDL-C también ejerce efectos anti-oxidantes y anti-inflamatorios y promueve la fibrinolisis. Las partículas de HDL-C protegen contra la oxidación de LDL, un paso inicial importante en la inducción de la absorción de colesterol por macrófagos arteriales. HDL-C existe en dos formas principales, una que contiene tanto la apolipoproteína A-I (ApoA-I) como la apolipoproteína A-II (ApoA-II), y la otra que contiene ApoA-I sin ApoA-II (Schultz et al. (1993) Nature 365, 762-764). El efecto cardioprotector del HDL-C es principalmente, pero no exclusivamente, atribuible a ApoA-I.
[0003] Los datos clínicos y experimentales sugieren que la producción de ApoA-I es un determinante crítico de1HDL-C circulante. Por ejemplo, las personas con hiperalfalipoproteinemia hereditaria (ApoA-I elevada) parecen estar protegidas de aterosclerosis, mientras que aquellas que tienen deficiencia en ApoA-I (hipoalfalipoproteinemia) muestran una enfermedad cardiovascular accelerada. Además, diversas manipulaciones experimentales para aumentar la producción de ApoA-I están asociadas con una aterogenicidad reducida. Por ejemplo, la ApoA-I humana es protectora en modelos de animales transgénicos (Shah et al. (1998) Circulation 97, 780-785; Rubin et al. (1991) Nature 353, 265-267), y el tratamiento con ApoA-IMilano evita lesiones ateroscleróticas y lleva a la regresión de placas ateroscleróticas en pacientes humanos (Nissen et al. (2003) JAMA 290, 2292-2300). Otras líneas de investigación demuestran que la ApoA-I desempeña un papel en la mejora del transporte inverso de colesterol, atenuación del estrés oxidativo, incremento de la actividad de paraoxonasa, mejora de la actividad anticoagulante y aumento de la actividad antiinflamatoria (Andersson (1997) Curr. Opin. Lipidol. 8, 225 -228). En consecuencia, la ApoA-I es una diana atractiva para la intervención terapéutica.
[0004] Los agentes terapéuticos disponibles actualmente que aumentan la concentración en plasma de ApoA-I, por ejemplo, ApoA-I recombinante o péptidos que mimetizan ApoA-I, tienen desventajas potenciales con respecto a, por ejemplo, la estabilidad durante el almacenamiento, la liberación del producto activo y la vida media in vivo. Por lo tanto, los compuestos de molécula pequeña que regulan por aumento la producción de ApoA-I endógena, tales como, por ejemplo, reguladores por aumento de la expresión ApoA-I, serían muy atractivos como nuevos agentes terapéuticos para la enfermedad cardiovascular. WO 2008/092231 y US 2008/0188467 describen compuestos útiles para la regulación de la expresión de ApoA-I y su uso para el tratamiento y la prevención de enfermedades cardiovasculares y estados patológicos relacionados. Drug in R & D 2011, vol. 11 págs. 207-213 describe RVX-208, un agente terapéutico de molécula pequeña disponible por vía oral que aumenta los niveles ApoA-I y colestero1HDL. Nicholls et al (J Am College of Cardiology 57: 1111-1119, 2011) describe un ensayo controlado aleatorizado usando RVX-208.
[0005] Una clase de compuestos que se cree que contribuyen a la prevención de diversas enfermedades, incluyendo el cáncer y la enfermedad cardiovascular, son los polifenoles. Los polifenoles están presentes en la mayoría de los alimentos y las bebidas de origen vegetal y son los antioxidantes de la dieta más abundantes (Scalbert & Williamson (2000) J. Nutr. 130, 2073S-2085S). Sin embargo, las propiedades protectoras de los polifenoles no han sido plenamente alcanzadas debido a la baja biodisponibilidad (Manach et al. (2005) Am. J. Clin. Nutr. 81, 230S-242S), la falta de significancia clínica en varios estudios descritos de evaluación (Williamson & Manach (2005) Am. J. Clin. Nutr.
81, 243S-255S) y los efectos nocivos en concentraciones de dosis más altas. Por ejemplo, una fuente disponible y abundante de resveratrol, un conocido polifenol de estilbeno, es el vino tinto (Wu et. al. (2001) Int. J. Mol. Med. 8, 3 17). Sin embargo, el vino tinto no puede consumirse en cantidades terapéuticamente eficaces diariamente debido a los numerosos efectos nocivos bien documentados del consumo excesivo de alcohol. Los efectos del resveratrol pueden ser mejores o más seguros en ausencia de alcohol.
[0006] Varios estudios clínicos en humanos que involucran el efecto antioxidante de varios polifenoles en diversos alimentos o bebidas, no han podido demostrar un beneficio inequívoco con respecto a los puntos finales clínicos primarios, tales como el estrés oxidativo, la lipemia y la inflamación (Williamson & Manach (2005) Am. J. Clin. Nutr.
81, 243S-255S). Por ejemplo, de los doce últimos estudios de intervención con diferentes fuentes de polifenoles, seis no mostraron ningún efecto sobre los parámetros lipídicos y seis mostraron una mejora en los parámetros lipídicos (Manach (2005) Curr. Opin. Lipidol. 16, 77-84). Tales datos no concluyentes han limitado el uso potencial de polifenoles, a pesar de sus muchas propiedades beneficiosas.
[0007] El uso de polifenoles de origen natural como agentes terapéuticos potenciales también ha sido impedido por la incapacidad para alcanzar niveles eficaces en el cuerpo, en parte debido a la mala biodisponibilidad (Manach et al. (2005) Am. J. Clin. Nutr. 81, 230S-242S). La biodisponibilidad de cualquier polifenol determinado varía ampliamente (del 1-26%) en diferentes individuos. Esta variabilidad también se observa con la administración de diferentes polifenoles al mismo individuo debido a las diferencias en las tasas de absorción, metabolismo y excreción. Por ejemplo, los flavonoides polifenólicos, tales como la quercetina, se ha descrito que tienen menos del 1% de absorción intestinal después de la administración oral (Gugler et al. (1975) Eur. J. Clin. Pharm. 9, 229-234). Además, se sabe que algunos metabolitos de polifenol influyen negativamente en la actividad biológica de los compuestos originales (Manach et al. (2005) Am. J. Clin. Nutr. 81, 230S-242S). Tales metabolitos a menudo se destinguen del compuesto original en términos de toxicidad, eficacia y tiempo de residencia en el plasma. Otro factor límite es la mala solubilidad de muchos polifenoles que limita las posibles vías de administración. Estos y otros factores han hecho que sea difícil determinar las dosis apropiadas de los polifenoles de origen natural, naringenina o resveratrol, para su uso en seres humanos.
[0008] Por lo tanto, existe una necesidad de desarrollar compuestos similares a polifenol como agentes terapéuticos para el tratamiento y la prevención de la enfermedad cardiovascular y enfermedades relacionadas, en particular, trastornos relacionados con colesterol o lípidos, tales como, por ejemplo, la aterosclerosis. Es por lo tanto uno de los objetivos de la presente descripción proporcionar compuestos que regulen por incremento la expresión de ApoA-I. Además, los compuestos pueden tener propiedades farmacológicas más favorables que los polifenoles de origen natural.
[0009] El cáncer es un grupo de enfermedades causadas por la proliferación celular desregulada. Los enfoques terapéuticos tienen como objetivo disminuir el número de células cancerosas mediante la inhibición de la replicación celular o mediante la inducción de la diferenciación o muerte de células de cáncer, pero todavía existe una necesidad médica significativa no satisfecha de agentes terapéuticos más eficaces. Las células cancerosas acumulan cambios genéticos y epigenéticos que alteran el crecimiento celular y el metabolismo con el fin de promover la proliferación celular y aumentar la resistencia a la muerte celular programada o apoptosis. Algunos de estos cambios incluyen la inactivación de genes supresores de tumores, la activación de oncogenes, así como las modificaciones de la regulación de la estructura de cromatina. Watson, Cancer Discovery 1: 477-480 (2011); Morin et al., Nature 476: 298 303 (2011).
[0010] Muchas modificaciones de histonas en la cromatina se han caracterizado, incluyendo acetilación en múltiples lisinas, en las histonas H3 y H4. Peserico y Simone, J. Biomed. Biotechnol. 2011: 371832 (2011). La acetilación de histona está controlada por acetilasas (HAT), así como desacetilasas (HDAC), y se han desarrollado inhibidores de HDAC de molécula pequeña con el cáncer como una indicación. Hoshino y Matsubara, Surg. Today 40: 809-815 (2010). La acetilación de histonas controla la expresión génica mediante el reclutamiento de complejos de proteínas que se unen directamente a la lisina acetilada a través de bromodominios. Sánchez y Zhou, Curr. Opin. Drug Discov. Devel. 12(5): 659-665 (2009). Una de estas familias, las proteínas de bromodominio y dominio terminal extra (BET), comprende Brd2, Brd3, Brd4, y BrdT, cada una de las cuales contiene dos bromodominios en tándem que pueden unirse de forma independiente con lisinas acetiladas. Wu y Chiang, J. Biol. Chem. 282(18): 13141-13145 (2007). Las proteínas BET ejercen algunos de sus efectos sobre la transcripción mediante el recutamiento del factor b de elongación de transcripción positiva (p-TEFb), que estimula la elongación de la transcripción mediante la fosforilación del dominio C-terminal de la ARN polimerasa II y da como resultado el aumento de expresión de genes que promueven el crecimiento, tales como, por ejemplo, c-Myc y la diana de cáncer bien establecida Aurora B. Filippakopoulos et al., Nature 468: 1067-1073 (2010).
[0011] Las moléculas que se unen a las proteínas BET y evitan su unión a la cromatina, inhiben la transcripción y previenen la replicación celular, que es útil en la terapia del cáncer y otras situaciones. Por ejemplo, se ha demostrado que las proteínas BET pueden ser desplazadas de la cromatina por inhibidores de molécula pequeña, tales como, por ejemplo, JQ1, I-BET e I-BET151, que compiten específicamente con el bolsillo de unión a acetil-lisina de los bromodominios de proteínas BET impidiendo con ello la elongación de la transcripción de sus genes diana. Filippakopoulos et al. (2010); Nicodeme et al., Nature 468:1119-1123 (2010); Dawson et al., Nature 478:529-533 (2011).
[0012] La inhibición de interacciones de bromodominio de BET-promotor da como resultado una posterior reducción de los niveles de transcripción de myc y proteínas. Esto da lugar a la dentención de G1 y una amplia apoptosis en una variedad de líneas celulares de leucemia y linfoma. Mertz et al, PNAS 108(40): 16669-16674 (2011). La familia Myc de proto-oncogenes (c-myc, l-myc, n-myc) se activa en el 25-35% de todos los cánceres humanos. Vita y Henrickson, Seminars in Cancer Biol. 16:318-330 (2006). Los modelos de ratón de cáncer impulsados por la sobreexpresión de cmyc demuestran que la inhibición de forma transitoria de la expresión de c-myc puede causar la regresión del tumor, la muerte celular y en algunos cánceres, tales como la leucemia, la remisión completa de la enfermedad. Soucek et al., Nature 455:679-683 (2008). La ausencia de un dominio de unión a ligando claro de c-myc ha hecho que el desarrollo de un inhibidor sea un desafío formidable, de este modo se deben desarrollar estrategias alternativas para el reconocimiento de la transcripción de c-myc. Delmore et al., Cell 146:904-917 (2011). Un modelo de ratón de meduloblastoma humano agresivo, donde c-myc se sobreexpresa, sugiere que los inhibidores de BET pueden ser
útiles para el tratamiento de meduloblastoma amplificada por myc. Kawauchi et al., Cáncer Cell 21:168-180 (2012); Pei et al., Cancer Cell 21:155-167 (2012). Del mismo modo, la inhibición de n-myc a través de la interferencia de ARN redujo significativamente el crecimiento tumoral en modelos de ratón de neuroblastoma. Jiang et al., Biochem. Biophs. Res. Commun. 410:364-370 (2011). Un papel similar para l-myc se sugirió en líneas celulares de carcinoma de pulmón de células pequeñas utilizando oligonucleótidos antisentido para inhibir la amplificación de lmyc. Dosaka-Akita et al., Cancer Res. 55:1559-1564 (1995). Por lo tanto, los inhibidores de BET tienen potencial para ser eficaces en el tratamiento de varios tipos de cáncer.
[0013] De hecho, las moléculas pequeñas que reconocen los bromodominios de miembros de la familia de BET han demostrado un potencial uso terapéutico en el tratamiento del cáncer. Véase, por ejemplo, Dawson et al. (2011), que muestra que un inhibidor de molécula pequeña de la familia de BET tiene una eficacia profunda contra las líneas celulares de fusión a leucemia de linaje mixto (MLL) murino y humano mediante la detención temprana del ciclo celular y apoptosis. Su mecanismo de eficacia es la abrogación selectiva del reclutamiento de Brd3/4 a la cromatina. El inhibidor de BET JQ1 ha demostrado una potente actividad antitumoral en modelos de xenoinjertos murinos del carcinoma de línea media (NMC) de NUT (proteína nuclear en los testículos), una forma rara pero letal de cáncer. El crecimiento de células tumorales de NMC es impulsado por una translocación del gen de Brd4 al gen nutlin 1. Filippakopoulos et al., (2010). JQ1 también ha demostrado ser un potente antiproliferator en el mieloma múltiple, asociado con la detención del ciclo celular y la senescencia celular. Delmore et al. (2011).
[0014] También se espera que los inhibidores de BET sean potenciales agentes terapéuticos para otros tipos de cáncer. Por ejemplo, en la leucemia mieloide aguda (AML), se requiere Brd4 para mantener la expresión de myc y continua progresión de la enfermedad. Zuber et al., Nature 478: 524-8 (2011). Además, la inactivación de Brd4 da lugar a una subregulación rápida y drástica de la transcripción de los proto-oncogenes c-myc y n-myc en las líneas celulares que se amplifican. Dawson et al. (2011); Delmore et al. (2011); Zuber et al. (2011); Mertz et al. (2011). En consecuencia, el tratamiento de tumores que tienen la activación de c-myc con un inhibidor de BET dio lugar a la regresión del tumor a través de la inactivación de la transcripción de c-myc. También se espera que los inhibidores de BET tengan aplicación en el mieloma múltiple, ya que el dominio SET del mieloma múltiple (MMSET) que está implicado en esta enfermedad también se une a proteínas BET. Dawson et al. (2011).
[0015] Además del cáncer, también se espera que los inhibidores de BET tengan propiedades antiinflamatorias e inmunomoduladoras. Lamotte et al., Bioorganic & Med. Chem. Letters (24 de febrero de 2012); Prinjha et al., Trends Pharmacol. Sci. 33 (3): 146-153 (2012). Los inhibidores de BET I-BET e I-BET151 disminuyen la expresión de IL-6 in vivo. Se observó que I-BET confería protección frente al choque endotóxico inducido por lipopolisacáridos y la sepsis inducida por bacterias y se observó que I-BET151 suprimía la inflamación y la sepsis inducida por bacterias en un modelo murino. Nicodeme et al. (2010); Lamotte et al. (2012). Además, los inhibidores BET pueden modular las respuestas a las infecciones virales y bacterianas, incluyendo el VIH, herpes y virus del papiloma.
[0016] En el presente documento se describen formulaciones de liberación inmediata que comprenden,
(i) un compuesto de Fórmula I como principio activo
o una sal, estereoisómero, hidrato o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:
R1 y R3 se seleccionan cada uno independientemente de alcoxi, alquilo, e hidrógeno;
R6 y R8 se seleccionan cada uno independientemente de alcoxi, alquilo, halógeno, e hidrógeno;
R7 se selecciona de alcoxi, alquilo, éter, hidrógeno, e hidroxilo; o
dos sustituyentes adyacentes seleccionados de R1, R3 , R6 , R7 , R8 y están conectados para formar un grupo seleccionado de arilo, heteroarilo, cicloalquilo, y heterociclilo;
a condición de que si R1 es hidrógeno, entonces R3 es alcoxi;
a condición de que si R3 es hidrógeno entonces R1 es alcoxi; y
a condición de que si R7 se selecciona de alquilo, hidroxilo, y alcoxi, entonces al menos uno de R6 y R8 se seleccionan independientemente de alquilo o alcoxi;
(ii) al menos un agente de deslizamiento; y
(iii) al menos un agente de disgregación.
[0017] En particular, la invención proporciona una formulación oral de liberación inmediata que comprende un principio activo seleccionado de: 2-(4-(2-hidroxietoxi)-3,5-dimetilfenil)-5,7-dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona; y la sal clorhidrato del mismo; en el que el principio activo está presente:
(a) en una cantidad de aproximadamente 10% a aproximadamente 12% en peso y la formulación comprende además: (i) de aproximadamente 82% a aproximadamente 83% en peso de celulosa microcristalina; (ii) aproximadamente 2,5% en peso de dióxido de silicio coloidal; (iii) aproximadamente 4,0% en peso de glicolato sódico de almidón; y (iv) aproximadamente 0,5% en peso de estearato de magnesio;
(b) en una cantidad de aproximadamente 20% a aproximadamente 22% en peso y la formulación comprende además: (i) de aproximadamente 70% a aproximadamente 72% en peso de celulosa microcristalina; (ii) aproximadamente 2,5% en peso de dióxido de silicio coloidal; (iii) aproximadamente 4,0% en peso de glicolato sódico de almidón; y (iv) aproximadamente 0,5% en peso de estearato de magnesio;
(c) en una cantidad de aproximadamente 31% a aproximadamente 33% en peso y la formulación comprende además: (i) de aproximadamente 60% a aproximadamente 62% en peso de celulosa microcristalina; (ii) aproximadamente 2,5% en peso de dióxido de silicio coloidal; (iii) aproximadamente 4,0% en peso de glicolato sódico de almidón; y (iv) aproximadamente 0,5% en peso de estearato de magnesio, o
(d) en una cantidad de aproximadamente 41% a aproximadamente 43% en peso y la formulación comprende además: (i) de aproximadamente 50% a aproximadamente 51% en peso de celulosa microcristalina; (ii) aproximadamente 2,5% en peso de dióxido de silicio coloidal; (iii) aproximadamente 4,0% en peso de glicolato sódico de almidón; y (iv) aproximadamente 0,5% en peso de estearato de magnesio.
[0018] Las consideraciones importantes durante la fabricación de una formulación farmacéutica sólida incluyen la conservación de las propiedades químicas y físicas del principio activo, la mejora de la biodisponibilidad, la facilidad de administración y la estabilidad general. En cada caso, la formulación debe estar basada en las propiedades de la sustancia activa/fármaco, factores de equilibrio, tales como la disgregación, disolución, tamaño de partícula, tamaño de la unidad, compatibilidad de componentes y estabilidad (véase, por ejemplo, The Pharmaceutical Codex, Principles and Practice of Pharmaceutics Ed.: Walter Lund; 2008, Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Lippincott Williams & Wilkins, 2010, Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets Vol 1, 2. Eds: Liberman, Lachman y Schwartz edición 2D).
[0019] La disgregación y disolución son etapas de requisitos previos para la absorción y la eficacia de estas etapas pueden afectar a la biodisponibilidad de una sustancia activa/fármaco. La solubilidad y por lo tanto la velocidad de disolución para los ácidos y bases débiles están influenciados por el pH de los fluidos gastrointestinales. Para los compuestos que tienen una solubilidad reducida en medios neutros y básicos, como el intestino delgado, y una mayor solubilidad a pH gástrico, la rápida disgregación y disolución en los fluidos gástricos ácidos puede ser crítica para la absorción en el intestino delgado (Principles of Drug Absorption, Michael Mayersohn En Modern Pharmaceutics: Drugs and the Pharmaceutical Sciences, Vol 72, editado por James Swarbrick).
[0020] Muchos compuestos activos, incluyendo los compuestos de Fórmula I, tienen una mala solubilidad acuosa, reduciendo así su potencial para la absorción desde el tracto gastrointestinal. Un desafío de trabajar con compuestos que tienen una mala solubilidad acuosa es que puede ser difícil mejorar la solubilidad sin disminuir la estabilidad del compuesto, reduciendo así la vida útil a un nivel inaceptable. La hidrofobicidad de los compuestos de Fórmula I puede alterarse cuando se sustituyen con sustituyentes básicos ionizables, tales como aminas y/o amidas, proporcionando una oportunidad para incrementar la solubilización y la absorción desde el entorno gástrico ácido cuando se dosifican por vía oral. Sin embargo, debido a un gradiente de pH creciente (pH 3 a 7) en la cavidad gastrointestinal, la oportunidad para la disolución y la absorción depende de la velocidad de disolución. Como resultado, si estos compuestos no se disuelven en el entorno gástrico correcto, la absorción y la biodisponibilidad en el intestino delgado se reducen o se pierden. Por lo tanto, cualquier actividad biológica mejorada obtenida a partir de la sustitución de compuestos de fórmula I con substituyentes básicos ionizables se ve comprometida debido a su solubilidad disminuida en el intestino delgado, lo que conduce a una disminución en la eficacia global y los efectos terapéuticos de la sustancia farmacológica activa.
[0021] Dado que se ha demostrado que los compuestos de Fórmula I regulan la expresión de Apo-A1 y dada la correlación entre el aumento de expresión de Apo-A1 y el tratamiento o prevención de trastornos cardiovasculares y relacionados con colesterol o con lípidos, hay una necesidad de desarrollar formulaciones farmacéuticas sólidas que comprendan quinazolinonas sustituidas, tales como las descritas en este documento, donde las formulaciones farmacéuticas mejoran la disolución de la sustancia farmacológica de quinazolinona, tienen una biodisponibilidad favorable, son convenientes de administrar y que sean estables durante un período prolongado de tiempo.
[0022] La presente invención proporciona formulaciones farmacéuticas sólidas novedosas que comprenden un principio activo seleccionado de: 2-(4-(2-hidroxietoxi)-3,5-dimetilfenil)-5,7-dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona; y la sal de clorhidrato de la misma, tal como se define anteriormente, y procedimientos para su preparación. Las formulaciones de la invención son estables y tienen perfiles de disgregación y disolución mejorados para el principio activo y una biodisponibilidad mejorada de la sustancia farmacológica. La presente invención proporciona también, en parte, las formulaciones farmacéuticas de la invención para usar en procedimientos que son útiles para regular la expresión de la apolipoproteína AI (ApoA-I) y como inhibidores de BET, para el tratamiento y prevención de la enfermedad cardiovascular, y trastornos relacionados con colesterol o con lípidos, incluyendo, por ejemplo, síndrome metabólico,
enfermedad inflamatoria, enfermedad de Alzheimer, aterosclerosis, diabetes y cáncer. Los cánceres que pueden tratarse o prevenirse con las formulaciones de la invención incluyen cánceres que son sensibles a un compuesto que se une a bromodominios de proteínas de la familia BET, incluyendo carcinoma de línea media de NUT; cánceres que muestran sobreexpresión de c-myc, incluyendo, pero no limitado a, linfoma de Burkitt, leucemia mieloide aguda, mieloma múltiple, meduloblastoma humano agresivo; cánceres que sobreexpresan n-myc; y cánceres que se basan en el reclutamiento de p-TEFb para regular oncogenes activados, tales como, por ejemplo, NOTCH1.
[0023] Tal como se usa en el presente documento, el término "principio activo" se refiere a un principio activo seleccionado de: 2-(4-(2-hidroxietoxi)-3,5-dimetilfenil)-5,7-dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona; y la sal clorhidrato del mismo. Estos compuestos se pueden preparar tal como se describe en la Solicitud de Patente de Estados Unidos N° 11/670.238 (patente de Estados Unidos 8.053.440), Solicitud de Patente de Estados Unidos N° 12/490.877 (patente de Estados Unidos 8.114.995), y la Solicitud Provisional de Estados Unidos N° 61 635.726, presentada el 19 de abril de 2012.
[0024] Un guión ("-") que no está entre dos letras o símbolos se utiliza para indicar un punto de unión para un sustituyente. Por ejemplo, -CONH2 está unido a través del átomo de carbono.
[0025] La expresión "forma de dosificación unitaria", tal como se usa en el presente documento, se refiere a una unidad físicamente discreta de una formulación farmacéutica apropiada para el sujeto a tratar. El peso total de una única forma de dosificación unitaria se determina mediante la adición de todos los pesos de los componentes en la forma de dosificación unitaria, y no incluye el peso de ningún recubrimiento o recubrimientos que se puede aplicar a la forma de dosificación unitaria o cápsula que puede cargarse con la forma de dosificación unitaria. El peso total de una única forma de dosificación unitaria se utiliza como base para calcular el porcentaje en peso de cada uno de los componentes que comprenden la forma de dosificación unitaria.
[0026] Tal como se usa en el presente documento, "% p/p" significa en peso como porcentaje del peso total.
[0027] El término "aproximadamente" pretende significar aproximadamente, en la región de, más o menos, o alrededor de. Cuando el término "aproximadamente" se utiliza conjuntamente con un intervalo numérico, modifica ese intervalo extendiendo los límites por encima y por debajo de los valores numéricos expuestos. En general, el término "aproximadamente" pretende modificar un valor numérico por encima y por debajo del valor indicado mediante una varianza de < 10%.
[0028] Los compuestos de Fórmula I pueden existir como tautómeros. Se pretende que una descripción de cualquier principio activo, es decir, un compuesto de la Fórmula I abarque todas las formas tautómeras del compuesto, incluso si se representa sólo una estructura tautomérica o se menciona un nombre de compuesto. Por ejemplo, cualquier descripción de principio activo A a continuación se entiende que representa igualmente estructuras tautoméricas B y C, y viceversa, de forma individual o como mezclas.
A B C -
[0029] Tal como se utiliza en el presente documento, el término "hidrato" se refiere a una forma cristalina de un compuesto de Fórmula I con una cantidad estequiométrica o no estequiométrica de agua incorporada.
[0030] El término "alcoxi", tal como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo unido a un oxígeno (-O-alquilo). Los grupos "alcoxi" también incluyen un grupo alquenilo unido a un átomo de oxígeno ("alqueniloxi") o un grupo alquinilo unido a un átomo de oxígeno ("alquiniloxi"). Los grupos alcoxi de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, grupos con un grupo alquilo, alquenilo o alquinilo de 1-22, 1-8 o 1-6 átomos de carbono, denominados en este documento como alcoxi (C1-C22), alcoxi (C1-C8) y alcoxi (C1-C6), respectivamente. Los grupos alcoxi de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, metoxi y etoxi.
[0031] El término "alquilo", tal como se utiliza en el presente documento se refiere a un hidrocarburo saturado lineal o ramificado, tal como un grupo lineal o ramificado de 1-22, 1-8, o 1-6 átomos de carbono, que se refiere en este documento como alquilo (C1-C22), alquilo (C1-C8) y alquilo (C1-C6), respectivamente. Los grupos alquilo de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, propilo, isopropilo, 2-metil-1 -propilo, 2-metil-2-propilo, 2-metil-1-butilo, 3-metil-1-butilo, 2-metil-3-butilo, 2,2-dimetil-1 -propilo, 2-metil-1 -pentilo, 3-metil-1 -pentilo, 4-metil-1 -pentilo, 2-metil-2pentilo, 3-metil-2-pentilo, 4-metil-2-pentilo, 2,2-dimetil-l-butilo, 3,3-dimetil-1 -butilo, 2-etil-l-butilo, butilo, isobutilo, tbutilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, heptilo y octilo.
[0032] El término "arilo", tal como se utiliza en el presente documento, se refiere a un sistema de anillo aromático monocíclico, bicíclico u otro tipo multicarbocíclico. El grupo arilo puede estar opcionalmente fusionado a uno o más anillos seleccionados de arilos, cicloalquilos y heterociclilos. Los grupos arilo de los compuestos utilizados en las formulaciones de la presente invención pueden estar sustituidos con grupos seleccionados entre alcoxi, ariloxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, amida, amino, arilo, arilalquilo, carbamato, carboxi, ciano, cicloalquilo, éster, éter, formilo, halógeno, haloalquilo, heteroarilo, heterociclilo, hidroxilo, cetona, nitro, fosfato, sulfuro, sulfinilo, sulfonilo, ácido sulfónico, sulfonamida y tiocetona. Los grupos arilo de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, fenilo, tolilo, antracenilo, fluorenilo, indenilo, azulenilo y naftilo, así como restos carbocíclicos fusionados a benceno, tales como 5,6,7,8-tetrahidronaftilo. Los grupos arilo de ejemplo también incluyen, pero no se limitan a, un sistema de anillo aromático monocíclico, en el que el anillo comprende 6 átomos de carbono, denominado en este documento como "arilo (C6)".
[0033] El término "cicloalquilo", tal como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo hidrocarburo saturado o insaturado, cíclico, bicíclico o bicíclico en puente de 3-12 carbonos, o 3-8 átomos de carbono, que se refiere en el presente documento como "cicloalquilo (C3-C8)," derivado de un cicloalcano. Los grupos cicloalquilo de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, ciclohexanos, ciclohexenos, ciclopentanos y ciclopentenos. Los grupos cicloalquilo pueden estar sustituidos con alcoxi, ariloxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, amida, amino, arilo, arilalquilo, carbamato, carboxi, ciano, cicloalquilo, éster, éter, formilo, halógeno, haloalquilo, heteroarilo, heterociclilo, hidroxilo, cetona, nitro, fosfato, sulfuro, sulfinilo, sulfonilo, ácido sulfónico, sulfonamida y tiocetona. Los grupos cicloalquilo pueden estar fusionados a otros grupos cicloalquilo saturado o insaturado, arilo o heterociclilo.
[0034] El término "éter" se refiere a la estructura -RiO-Rm- , donde Ri y Rm pueden ser independientemente alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterociclilo y éter. El éter puede unirse al grupo molecular original a través de Ri o Rm. Los éteres de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, grupos alcoxialquilo y alcoxiarilo. Los éteres también incluyen poliéteres, por ejemplo, donde uno o ambos de Ri y Rm son éteres.
[0035] Los términos "halo" y "halógeno" son intercambiables y se refieren a F, Cl, Br, o I.
[0036] El término "heteroarilo", tal como se usa en el presente documento, se refiere a un sistema de anillo aromático monocíclico, bicíclico o multicíclico, que contiene uno o más heteroátomos, por ejemplo 1-3 heteroátomos, tales como nitrógeno, oxígeno y azufre. Los heteroarilos pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes que incluyen alcoxi, ariloxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, amida, amino, arilo, arilalquilo, carbamato, carboxi, ciano, cicloalquilo, éster, éter, formilo, halógeno, haloalquilo, heteroarilo, heterociclilo, hidroxilo, cetona, nitro, fosfato, sulfuro, sulfinilo, sulfonilo, ácido sulfónico, sulfonamida y tiocetona. Los heteroarilos también se pueden fusionar a anillos no aromáticos. Los ejemplos ilustrativos de grupos heteroarilo incluyen, pero no se limitan a, piridinilo, piridazinilo, pirimidilo, pirazilo, triazinilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, (1,2,3)-triazolilo y (1,2,4)-triazolilo, pirazinilo, pirimidililo, tetrazolilo, furilo, tienilo, isoxazolilo, tiazolilo, furilo, fenilo, isoxazolilo y oxazolilo. Los grupos heteroarilo de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, un anillo aromático monocíclico, en el que el anillo comprende 2-5 átomos de carbono y 1-3 heteroátomos, referidos en este documento como "heteroarilo (C2-C5)."
[0037] Los términos "heterociclo", "heterociclilo" o "heterocíclico", tal como se usa en el presente documento, se refieren a un anillo de 3, 4, 5, 6, o 7 miembros saturado o insaturado que contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre. Los heterociclos pueden ser aromáticos (heteroarilos) o no aromáticos. Los heterociclos pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes que incluyen alcoxi, ariloxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, amida, amino, arilo, arilalquilo, carbamato, carboxi, ciano, cicloalquilo, éster, éter, formilo, halógeno, haloalquilo, heteroarilo, heterociclilo, hidroxilo, cetona, nitro, fosfato, sulfuro, sulfinilo, sulfonilo, ácido sulfónico, sulfonamida y tiocetona. Los heterociclos también incluyen grupos bicíclico, tricíclico y tetracíclico, en los que cualquiera de los anillos heterocíclicos anteriores está fusionado a uno o dos anillos seleccionados independientemente de arilo, cicloalquilo y heterociclo. Los heterociclos de ejemplo incluyen acridinilo, bencimidazolilo, benzofurilo, benzotiazolilo, benzotienilo, benzoxazolilo, biotinilo, cinolinilo, dihidrofurilo, dihidroindolilo, dihidropiranilo, dihidrotienilo, ditiazolilo, furilo, homopiperidinilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, imidazolilo, indolilo, isoquinolilo, isotiazolidinilo, isotiazolilo, isoxazolidinilo, isoxazolilo, morfolinilo, oxadiazolilo, oxazolidinilo, oxazolilo, piperazinilo, piperidinilo, piranilo, pirazolidinilo, pirazinilo, pirazolilo, pirazolinilo, piridazinilo, piridilo, pirimidinilo, pirimidilo, pirrolidinilo, pirrolidi n-2-onilo, pirrolinilo, pirrolilo, quinolinilo, quinoxaloilo, tetrahidrofurilo, tetrahidroisoquinolilo, tetrahidropiranilo, tetrahidroquinolilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, tiazolidinilo, tiazolilo, tienilo, tiomorfolinilo, tiopiranilo y triazolilo.
[0038] Los grupos "alquilo" pueden estar sustituidos con o interrumpidos por o ramificados con al menos un grupo seleccionado entre alcoxi, ariloxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, amida, amino, arilo, arilalquilo, carbamato, carboxi, ciano, cicloalquilo, éster, éter, formilo, halógeno, haloalquilo, cetona, heteroarilo, heterociclilo, hidroxilo, nitro, fosfato, sulfuro, sulfinilo, sulfonilo, ácido sulfónico, sulfonamida, tiocetona, ureido, y N. Los sustituyentes pueden ramificarse para formar un heterociclo o cicloalquilo sustituido o no sustituido.
[0039] Los grupos "alcoxi" pueden estar sustituidos con o interrumpidos por o ramificados con al menos un grupo seleccionado entre alcoxi, ariloxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, amida, amino, arilo, arilalquilo, carbamato, carbonilo, carboxi, ciano, cicloalquilo, éster, éter, formilo, halógeno, haloalquilo, heteroarilo, heterociclilo, hidroxilo, cetona, nitro, fosfato, sulfuro, sulfinilo, sulfonilo, ácido sulfónico, sulfonamida, tiocetona, ureido y N. Los sustituyentes pueden ramificarse para formar un heterociclo o cicloalquilo sustituido o no sustituido.
[0040] El término "sal o sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a sales de grupos ácidos o básicos que pueden estar presentes en los compuestos de Fórmula I. Los compuestos de Fórmula I que son de naturaleza básica son capaces de formar una amplia variedad de sales con diversos ácidos inorgánicos y orgánicos. Los ácidos que pueden usarse para preparar sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de tales compuestos básicos son aquellos que forman sales de adición de ácidos no tóxicas, es decir, sales que contienen aniones farmacológicamente aceptables, incluyendo, pero no limitados a, sulfato, citrato, malato, acetato, oxalato, cloruro, bromuro, yoduro, nitrato, sulfato, bisulfato, fosfato, fosfato ácido, isonicotinato, acetato, lactato, salicilato, citrato, tartrato, oleato, tanato, pantotenato, bitartrato, ascorbato, succinato, maleato, gentisinato, fumarato, gluconato, glucaronato, sacarato, formiato, benzoato, glutamato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato y pamoato (es decir, 1,1'-metilen-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)). Los compuestos de Fórmula I que incluyen un resto amino pueden formar sales farmacéuticamente aceptables con diversos aminoácidos, además de los ácidos mencionados anteriormente. Los compuestos de Fórmula I que son de naturaleza ácida son capaces de formar sales de bases con diversos cationes farmacológicamente aceptables. Ejemplos de tales sales incluyen sales de metales alcalinos o sales de metales alcalinotérreos y, particularmente, sales de calcio, magnesio, sodio, litio, zinc, potasio y hierro.
[0041] Los compuestos de Fórmula I pueden contener uno o más centros quirales y/o dobles enlaces y, por lo tanto, existen como estereoisómeros, tales como isómeros geométricos, enantiómeros o diastereómeros. El término "estereoisómeros" cuando se usa en el presente documento consiste en todos los isómeros geométricos, enantiómeros o diastereómeros. Estos compuestos pueden ser designados por los símbolos "R" o "S", dependiendo de la configuración de los sustituyentes alrededor del átomo de carbono estereogénico. Los compuestos de Fórmula I abarcan estereoisómeros y mezclas de los mismos. Los estereoisómeros incluyen enantiómeros y diastereómeros. Las mezclas de enantiómeros o diastereoisómeros pueden ser designados "(±)" en la nomenclatura, pero el experto en la materia reconocerá que una estructura puede contener un centro quiral implícito.
[0042] Los estereoisómeros individuales de los compuestos de Fórmula I se pueden preparar sintéticamente a partir de materiales de partida disponibles comercialmente que contienen centros asimétricos o estereogénicos, o mediante la preparación de mezclas racémicas, seguido de procedimientos de separación bien conocidos por los expertos en la técnica. Estos procedimientos de separación incluyen, pero no se limitan a (1) unión de una mezcla de enantiómeros a un agente auxiliar quiral, separación de la mezcla resultante de diastereómeros por recristalización o cromatografía y liberación del producto ópticamente puro del agente auxiliar, (2) formación de sal empleando un agente de separación ópticamente activo, o (3) separación directa de la mezcla de enantiómeros ópticos en columnas cromatográficas quirales. Las mezclas estereoisómeras también pueden separarse en sus estereoisómeros componentes mediante procedimientos bien conocidos, incluyendo, pero no se limitan a, cromatografía de gases en fase quiral, cromatografía líquida de alta resolución en fase quiral, cristalización del compuesto como un complejo de sal quiral y/o cristalización del compuesto en un disolvente quiral. Los estereoisómeros pueden obtenerse también a partir de intermedios, reactivos y catalizadores estereoméricamente puros, mediante procedimientos sintéticos asimétricos bien conocidos.
[0043] Los compuestos de fórmula I pueden también existir en forma de isómeros geométricos o mezclas de los mismos resultantes de la disposición de los sustituyentes alrededor de un doble enlace carbono-carbono o la disposición de los sustituyentes alrededor de un anillo carbocíclico. Los sustituyentes alrededor de un doble enlace carbono-carbono se designan como configuración "Z" o "E", en la que los términos "Z" y "E" se utilizan de acuerdo con las normas de la IUPAC. A menos que se especifique lo contrario, las estructuras que representan dobles enlaces abarcan tanto los isómeros E como Z.
[0044] Los sustituyentes alrededor de un doble enlace carbono-carbono, alternativamente, pueden ser referidos como "cis" o "trans", donde "cis" representa sustituyentes en el mismo lado del doble enlace y "trans" representa sustituyentes en lados opuestos del doble enlace. Las disposiciones de sustituyentes alrededor de un anillo carbocíclico se designan como "cis" o "trans". El término "cis" representa sustituyentes en el mismo lado del plano del anillo y el término "trans" representa sustituyentes en lados opuestos del plano del anillo. Las mezclas de compuestos de Fórmula I en la que los sustituyentes están dispuestos en ambos lados y lados opuestos del plano del anillo se designan "cis/trans".
[0045] En algunas realizaciones, el principio activo es 2-(4-(2-hidroxietoxi)-3,5-dimetilfenil)-5,7-dimetoxiquinazolin-4 (3H)-ona.
[0046] En otras realizaciones, el principio activo es la sal de clorhidrato de 2-(4-(2-hidroxietoxi)-3,5-dimetilfenil)-5,7-dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona.
[0047] En ciertas realizaciones, el pKa del ácido correspondiente del principio activo de fórmula I es <3. En algunas realizaciones, el tamaño de partícula del principio activo varía de aproximadamente 1-250 micras, aproximadamente 1-100 micras, o aproximadamente 1-10 micras.
[0048] En ciertas realizaciones, las formulaciones de la invención son estables durante períodos prolongados de tiempo. Por ejemplo, en algunas realizaciones, las formulaciones son estables durante al menos dos años.
[0049] El al menos un agente deslizante en las formulaciones de la invención está presente en una cantidad de 2,5% p/p. El agente deslizante es dióxido de silicio coloidal, tal como, por ejemplo, Cab-O-Sil.
[0050] El al menos un disgregante en las formulaciones de la presente invención está presente en una cantidad de aproximadamente 4% p/p. Los disgregantes incluyen, por ejemplo, celulosa en polvo, silicato de calcio, crospovidona, alginato de calcio, metil celulosa, quitosano, carboximetil celulosa, croscarmelosa sódica, carboximetil almidón, alginato de sodio, glicolato sódico de almidón (por ejemplo, ExploTab), almidón pregelatinizado y mezclas de los mismos. Véase, por ejemplo, The Pharmaceutical Codex, Principles and Practice of Pharmaceutics. Ed: Walter Lund; 2008. En las formulaciones de la presente invención, el disgregante es glicolato sódico de almidón.
[0051] En las formulaciones de la presente invención, el dióxido de silicio coloidal está presente en una cantidad de 2,5% p/p de glicolato sódico de almidón y está presente en una cantidad de 4% p/p.
[0052] Además del principio activo, al menos un agente deslizante y al menos un disgregante, las formulaciones comprenden uno o más rellenos o diluyentes. En algunas realizaciones, el material de relleno/diluyente está presente en una cantidad de hasta 85% p/p, o aproximadamente 15-65% p/p, o aproximadamente 20-45% p/p. Los rellenos/diluyentes incluyen, por ejemplo, celulosa microcristalina, manitol, etil celulosa, sorbitol, almidón, sacarosa, fosfato de calcio, celulosa en polvo, celulosa microcristalina silicificada y mezclas de los mismos.
[0053] En las formulaciones de la invención, la carga/diluyente es celulosa microcristalina. En ciertas realizaciones, la celulosa microcristalina es Avicel PH-301.
[0054] Las formulaciones comprenden además uno o más lubricantes. El lubricante está presente en una cantidad de 0,5% p/p. Los lubricantes incluyen, por ejemplo, estearato de magnesio, ácido esteárico, estearil fumarato sódico, behenato de glicerilo, aceite vegetal hidrogenado, estearato de zinc, estearato de calcio, estearato de sacarosa, alcohol polivinílico, lauril sulfato de magnesio, y mezclas de los mismos. En las formulaciones de la invención, el lubricante es estearato de magnesio.
[0055] Las formulaciones descritas en el presente documento pueden comprender además un tensioactivo. En algunas realizaciones, el tensioactivo está presente en una cantidad de aproximadamente 0-5% p/p, aproximadamente 0-3% p/p, o aproximadamente 1% p/p. Los tensioactivos adecuados incluyen, por ejemplo, lauril sulfato de sodio, dodecilsulfato de sodio, polisorbatos (tales como Tween 20 y Tween 80), poloxámeros (por ejemplo, Poloxamer 188), monooleato de glicerilo, y mezclas de los mismos. En algunas realizaciones, el tensioactivo es Poloxamer 188, lauril sulfato de sodio, y mezclas de los mismos.
[0056] En una realización, la formulación de la invención comprende:
(i) 10-12% p/p de 2-(4-(2-hidroxietoxi)-3,5-dimetilfenil)-5,7-dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona;
(ii) 82-83% p/p de Avicel PH 301;
(iii) 2,5% p/p de dióxido de silicio coloidal;
(iv) 4% p/p de glicolato de almidón sódico; y
(v) 0,5% p/p de estearato de magnesio.
[0057] En una realización alternativa, la sal de clorhidrato de 2-(4-(2-hidroxietoxi)-3,5-dimetilfenil)-5,7-dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona se puede sustituir por 2-(4-(2-hidroxietoxi)-3,5-dimetilfenil)-5,7-dimetoxiquinazolin-4 (3H)-ona en esta formulación.
[0058] En otra realización, la formulación de la invención comprende:
(i) 20-22% p/p de 2-(4-(2-hidroxietoxi)-3,5-dimetilfenil)-5,7-dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona;
(ii) 70-72% p/p de Avicel PH 301;
(iii) 2,5% p/p de dióxido de silicio coloidal;
(iv) 4% p/p de glicolato de almidón sódico; y
(v) 0,5% p/p de estearato de magnesio.
[0059] En una realización alternativa, la sal de clorhidrato de 2-(4-(2-hidroxietoxi)-3,5-dimetilfenil)-5,7-dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona se puede sustituir por 2-(4-(2-hidroxietoxi)-3,5-dimetilfenil)-5,7-dimetoxiquinazolin-4 (3H)-ona en esta formulación.
[0060] En otra realización, la formulación de la invención comprende:
(i) 31-33% p/p de 2-(4-(2-hidroxietoxi)-3,5-dimetilfenil)-5,7-dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona;
(ii) 60-62% p/p de Avicel PH 301;
(iii) 2,5% p/p de dióxido de silicio coloidal;
(iv) 4% p/p de glicolato de almidón sódico; y
(v) 0,5% p/p de estearato de magnesio.
[0061] En una realización alternativa, la sal de clorhidrato de 2-(4-(2-hidroxietoxi)-3,5-dimetilfenil)-5,7-dimetoxiquinazolin-4(3H) -ona se puede sustituir por 2-(4-(2-hidroxietoxi)-3,5-dimetilfenil)-5,7-dimetoxiquinazolin-4 (3H)-ona en esta formulación.
[0062] En otro ejemplo de realización, la formulación de la invención comprende:
(i) 41-43% p/p de 2-(4-(2-hidroxietoxi)-3,5-dimetilfenil)-5,7-dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona;
(ii) 50-51% p/p de Avicel PH 301;
(iii) 2,5% p/p de dióxido de silicio coloidal;
(iv) 4% p/p de glicolato de almidón sódico; y
(v) 0,5% p/p estearato de magnesio.
[0063] En una realización alternativa, la sal clorhidrato de 2-(4-(2-hidroxietoxi)-3,5-dimetilfenil)-5,7-dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona se puede sustituir por 2-(4-(2-hidroxietoxi)-3,5-dimetilfenil)-5,7-dimetoxiquinazolin-4 (3H)-ona en esta formulación.
[0064] La estabilidad física y química de la formulación puede ser probada de una manera convencional, por ejemplo, la medición del tiempo de disolución o disgregación, o el contenido de humedad, o el ensayo para el ingrediente activo o productos de degradación después del almacenamiento a diferentes temperaturas y humedad relativa para diferentes periodos de tiempo.
[0065] Las formulaciones farmacéuticas de la invención se pueden administrar usando cualquier cantidad eficaz para tratar la enfermedad. La cantidad exacta requerida variará de sujeto a sujeto, dependiendo de la especie, edad y condición general del sujeto, la gravedad de la enfermedad y/o trastorno, el principio activo particular, su modo de administración, y similares. En un aspecto, las formulaciones farmacéuticas se formulan en una forma de dosificación unitaria farmacéutica oral para facilidad de administración y uniformidad de dosificación. Se entenderá, sin embargo, que el uso diario total de la formulación farmacéutica de la presente invención se decidirá por el médico asistente dentro del alcance del juicio médico.
[0066] El nivel de dosis eficaz específico para cualquier sujeto particular dependerá de una variedad de factores incluyendo, por ejemplo, la enfermedad a tratar y la gravedad de la enfermedad; la actividad del compuesto específico empleado; la composición específica empleada; la edad, peso corporal, salud general, sexo y dieta del sujeto; el tiempo de administración, y velocidad de excreción del compuesto específico empleado; la duración del tratamiento; fármacos usados en combinación o coincidentes con el compuesto específico empleado, y factores similares bien conocidos en las técnicas médicas.
[0067] En algunas realizaciones, la forma de dosificación unitaria comprende entre 25-150 mg del principio farmacéutico activo. En algunas realizaciones, la forma de dosificación unitaria comprende aproximadamente 25, 50, 75, 100 o 150 mg del principio farmacéutico activo.
[0068] En una realización, la presente descripción proporciona formulaciones farmacéuticas en formas de dosificación farmacéuticas orales sólidas. Ejemplos de formas de dosificación farmacéuticas orales sólidas incluyen, por ejemplo, comprimidos, cápsulas, píldoras, polvos y gránulos. En ciertas realizaciones, la formulación farmacéutica está en forma de una cápsula. Si bien se describen formulaciones de la presente invención con referencia a las cápsulas como la forma de dosificación a modo de ejemplo, otras formas de dosificación están también dentro del alcance de la presente invención.
[0069] En algunas realizaciones, las cápsulas se rellenan con un peso total de entre 100 y 500 mg por cápsula. En algunas realizaciones, las cápsulas se rellenan con un peso total de aproximadamente 200-250 mg por cápsula; y en algunas realizaciones, las cápsulas se rellenan con un peso total de aproximadamente 230 mg por cápsula.
[0070] Tal como se usa en el presente documento, el término "enfermedad cardiovascular" se refiere a enfermedades y trastornos del corazón y el sistema circulatorio. Las enfermedades cardiovasculares de ejemplo, incluyendo trastornos relacionados con colesterol o lípidos, incluyen, pero no se limitan a, síndrome coronario agudo, angina de pecho, arteriosclerosis, aterosclerosis, aterosclerosis carotídea, enfermedad cerebrovascular, infarto cerebral, insuficiencia cardíaca congestiva, enfermedad cardíaca congénita, enfermedad cardíaca coronaria, enfermedad de la arteria coronaria, estabilización de las placas coronarias, dislipidemias, dislipoproteinemias, disfunciones del endotelio, hipercolesterolemia familiar, hiperlipidemia combinada familiar, hipoalfalipoproteinemia, hipertrigliceridemia, hiperbetalipoproteinemia, hipercolesterolemia, hipertensión, hiperlipidemia, claudicación intermitente, isquemia, lesión por reperfusión y isquemia, enfermedades isquémicas del corazón, isquemia cardiaca, síndrome metabólico, demencia multiinfarto, infarto de miocardio, obesidad, enfermedad vascular periférica, lesión por reperfusión, restenosis, aterosclerosis de la arteria renal, enfermedad cardíaca reumática, accidente cerebrovascular, trastorno
trombótico, ataques isquémicos transitorios, y anomalías de lipoproteínas asociadas con la enfermedad de Alzheimer, obesidad, diabetes mellitus, síndrome X, impotencia, esclerosis múltiple, enfermedades de Parkinson y enfermedades inflamatorias.
[0071] Las enfermedades y afecciones asociadas con la "diabetes mellitus", tal como se definen en el presente documento, se refieren a trastorno o trastornos metabólicos crónicos causados por la deficiencia de insulina absoluta o relativa, incluyendo, pero no limitados a, hiperglucemia, hiperinsulinemia, hiperlipidemia, resistencia a la insulina, alteración del metabolismo de la glucosa, obesidad, retinopatía diabética, degeneración macular, cataratas, nefropatía diabética, glomeruloesclerosis, neuropatía diabética, disfunción eréctil, síndrome premenstrual, restenosis vascular, colitis ulcerosa, trastornos de la piel y tejido conectivo, ulceraciones en los pies, acidosis metabólica, artritis, osteoporosis y tolerancia alterada a la glucosa.
[0072] En ciertas realizaciones, el cáncer a tratar es un carcinoma de línea media. En algunas realizaciones, el cáncer se caracteriza por la activación de o sobreexpresión de c-myc. En otras realizaciones, el cáncer se caracteriza por la sobreexpresión o activación de n-myc. En ciertas realizaciones, el cáncer es linfoma de Burkitt, leucemia mieloide aguda, mieloma múltiple o meduloblastoma humano agresivo. En algunas realizaciones, el cáncer se basa en el reclutamiento de p-TEFb para regular oncogenes activados, tales como, por ejemplo, NOTCH1. En algunas realizaciones, el cáncer a tratar o prevenir mediante los procedimientos de la invención se selecciona del grupo que consiste en carcinomas hematológico, epitelial, incluyendo cáncer de pulmón, de mama y colon, carcinomas de línea media, tumores mesenquimales, hepáticos, renales y neurológicos.
[0073] La administración de un principio activo a un mamífero que sufre de un cáncer induce la apoptosis en células de cáncer mediante la disminución de la expresión del gen anti-apoptosis Bcl-2. Por lo tanto, se describe en el presente documento un procedimiento para tratar o prevenir una enfermedad o trastorno en un mamífero que se beneficia de un aumento de la muerte celular o la diferenciación, o una disminución de la proliferación celular, que comprende administrar un compuesto de Fórmula I o un tautómero, estereoisómero, sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0074] La presente invención se ilustra adicionalmente mediante los siguientes ejemplos.
Ejemplos
[0075] La 2-(4-(2-hidroxietoxi)-3,5-dimetilfenil)-5,7-dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona (Compuesto 1) se preparó de acuerdo con los procedimientos sintéticos descritos en la Solicitud de Patente de Estados Unidos N°. 11/670.238 y 12/490.877.
[0076] Las cápsulas que contenían las formulaciones de la presente invención pueden producirse usando cualquier aparato o procedimiento adecuado. Típicamente, se pesa la cantidad apropiada del principio farmacéutico activo y opcionalmente, glicolato sódico de almidón y se transfieren a un mezclador en V o mezclador contenedor y se mezclan, por ejemplo, durante aproximadamente 2 minutos a aproximadamente 25 rpm. Se tamizan óxido de silicio coloidal y aproximadamente 1/3 de la cantidad deseada de un agente de relleno/diluyente, tal como celulosa microcristalina, y se añaden a la misma mezcladora en V, y los ingredientes se mezclan durante aproximadamente 2 minutos a aproximadamente 25 rpm. El agente de relleno/diluyente restante, tal como celulosa microcristalina, se añade a la misma mezcladora en V y los ingredientes se mezclan durante aproximadamente 4 minutos a aproximadamente 25 rpm.
[0077] Un lubricante, tal como estearato de magnesio, se tamiza a través de un tamiz de malla 30 y se transfiere a la mezcladora en V que contiene los otros ingredientes. La formulación final se mezcla durante aproximadamente 3 minutos a aproximadamente 25 rpm.
[0078] La disgregación de cápsulas se controló visualmente durante los primeros 5 minutos, mientras se realizaban las pruebas de disolución, como se observa por la ruptura de la cápsula para liberar y dispersar la mezcla de formulación de la cubierta de la cápsula. La prueba de disolución se llevó a cabo en un aparato USP Paddle de tipo II a 50 y/o 75 rpm en HCl 0,1 N a 37°C. El perfil de disolución de las formulaciones se determinó mediante el muestreo del API liberado de la formulación en el medio de disolución en puntos de tiempo frecuentes, tales como 5, 10, 15, 30, 45, 60 y 90 min. Las muestras se analizaron para el contenido de fármaco mediante HPLC y se generó un perfil de disolución. Para estos experimentos, el umbral superior para perfiles de disolución incluyó aquellos que mostraban > 85% de fármaco liberado en 30 min o menos, a una velocidad de la pala de 75 rpm. Se usó una velocidad de la pala inferior (50 rpm) para diferenciar el rendimiento de la disolución de formulaciones que actuaban de forma similar.
[0079] Considerando factores, tales como, por ejemplo, el número de excipientes, la densidad de mezcla, la estabilidad y la escalabilidad, se produjeron numerosas formulaciones en diversos porcentajes en peso de API. Las siguientes formulaciones proporcionan mayores niveles de carga de fármaco y una densidad más alta conduciendo a una mayor capacidad de fabricación, reduciendo la exposición de los ingredientes inactivos a los sujetos. Además, la combinación de dos o más disgregantes en conjunción con altos niveles de agente de deslizamiento (por ejemplo, dióxido de silicio) mejoró la disgregación y los perfiles de disolución.
Formulación D4 (25 mg/cápsula)
Formulación D4 (50 mg/cápsula)
Formulación D4 (75 mg/cápsula)
Formulación D4 (100 mg/cápsula)
Formulación F3 (25 mg/cápsula)
Formulación F3” (100 mg/cápsula)
[0080] De las formulaciones anteriores, D4 tenía el menor número de ingredientes inactivos y, de este modo, los mayores niveles de carga y densidad de fármaco, reduciendo así la exposición innecesaria a ingredientes inactivos.
Los perfiles de disolución de las formulaciones anteriores se proporcionan en la tabla 1.
Tabla 1. Resultados de disolución
[0081] Por lo tanto, la presente descripción proporciona, en parte, una solución técnica al problema existente de desarrollar formulaciones que aumentan la biodisponibilidad de los compuestos de Fórmula I, conservando al mismo tiempo la estabilidad y la vida útil del compuesto. Debido a la conocida capacidad de los compuestos de Fórmula I para regular la expresión de ApoA-1 y como inhibidores de BET, las formulaciones de liberación inmediata antes mencionadas también proporcionan una vía para el tratamiento y prevención de la enfermedad cardiovascular y trastornos relacionados con el colesterol o con lípidos, incluyendo, por ejemplo, síndrome metabólico, enfermedad inflamatoria, enfermedad de Alzheimer, aterosclerosis, diabetes y cáncer.
Claims (9)
1. Formulación oral de liberación inmediata que comprende un principio activo seleccionado de:
2-(4-(2-hidroxietoxi)-3,5-dimetilfenil)-5,7-dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona; y la sal de clorhidrato del mismo;
en el que el principio activo está presente:
(a) en una cantidad del 10% al 12% en peso y la formulación comprende además:
(i) del 82% al 83% en peso de celulosa microcristalina;
(ii) 2,5% en peso de dióxido de silicio coloidal;
(iii) 4,0% en peso de glicolato sódico de almidón; y
(iv) 0,5% en peso de estearato de magnesio;
(b) en una cantidad del 20% al 22% en peso y la formulación comprende además:
(i) del 70% al 72% en peso de celulosa microcristalina;
(ii) 2,5% en peso de dióxido de silicio coloidal;
(iii) 4,0% en peso de glicolato sódico de almidón; y
(iv) 0,5% en peso de estearato de magnesio;
(c) en una cantidad del 31% al 33% en peso y la formulación comprende además:
(i) del 60% al 62% en peso de celulosa microcristalina;
(ii) 2,5% en peso de dióxido de silicio coloidal;
(iii) 4,0% en peso de glicolato sódico de almidón; y
(iv) 0,5% en peso de estearato de magnesio; o
(d) en una cantidad del 41% al 43% en peso y la formulación comprende además:
(i) del 50% al 51% en peso de celulosa microcristalina;
(ii) 2,5% en peso de dióxido de silicio coloidal;
(iii) 4,0% en peso de glicolato sódico de almidón; y
(iv) 0,5% en peso de estearato de magnesio.
2. Formulación, según la reivindicación 1, en la que la formulación comprende 25-150 mg del principio farmacéutico activo.
3. Formulación, según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en la que el principio activo está presente en la formulación en una cantidad seleccionada de 25, 50, 75, 100 y 150 mg.
4. Formulación, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que el tamaño de partícula del principio activo varía de 1-250 micras, 1-100 micrones o 1-10 micras.
5. Formulación, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que la formulación tiene un tiempo de disgregación de 120 segundos o menos.
6. Formulación, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la que el principio activo es 2-(4-(2-hidroxietoxi)-3,5-dimetilfenil)-5,7-dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona.
7. Formulación, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en la que el principio activo es la sal de clorhidrato de 2-(4-(2-hidroxietoxi)-3,5-dimetilfenil)-5,7-dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona.
8. Formulación, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en la que la celulosa microcristalina es Avicel PH 301.
9. Formulación farmacéutica, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, para usar en un procedimiento de tratamiento o prevención de una enfermedad cardiovascular, síndrome metabólico, enfermedad inflamatoria, enfermedad de Alzheimer, diabetes o cáncer.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201161554090P | 2011-11-01 | 2011-11-01 | |
PCT/IB2012/002721 WO2013064900A1 (en) | 2011-11-01 | 2012-10-31 | Oral immediate release formulations for substituted quinazolinones |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
ES2745471T3 true ES2745471T3 (es) | 2020-03-02 |
Family
ID=48172690
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES12844794T Active ES2745471T3 (es) | 2011-11-01 | 2012-10-31 | Formulaciones orales de liberación inmediata para quinazolinonas sustituidas |
Country Status (23)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US9610251B2 (es) |
EP (1) | EP2773354B1 (es) |
JP (1) | JP5992049B2 (es) |
KR (1) | KR102011641B1 (es) |
CN (1) | CN103945848B (es) |
AU (1) | AU2012330885B2 (es) |
CA (1) | CA2851996C (es) |
CY (1) | CY1123945T1 (es) |
DK (1) | DK2773354T3 (es) |
ES (1) | ES2745471T3 (es) |
HK (1) | HK1201751A1 (es) |
HR (1) | HRP20191587T1 (es) |
HU (1) | HUE044986T2 (es) |
IL (1) | IL232041B (es) |
IN (1) | IN2014CN02751A (es) |
LT (1) | LT2773354T (es) |
PL (1) | PL2773354T3 (es) |
PT (1) | PT2773354T (es) |
RS (1) | RS58911B1 (es) |
RU (1) | RU2640115C2 (es) |
SI (1) | SI2773354T1 (es) |
TR (1) | TR201909777T4 (es) |
WO (1) | WO2013064900A1 (es) |
Families Citing this family (38)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
HUE044182T2 (hu) | 2006-06-07 | 2019-10-28 | Genzyme Corp | Génterápia amiotrófiás laterális szklerózis és más gerincvelõ-rendellenességek kezelésére |
WO2008042420A2 (en) | 2006-10-03 | 2008-04-10 | Genzyme Corporation | Gene therapy for amyotrophic lateral sclerosis and other spinal cord disorders |
PT2118074E (pt) | 2007-02-01 | 2014-03-20 | Resverlogix Corp | Compostos para a prevenção e tratamento de doenças cardiovasculares |
US8952021B2 (en) | 2009-01-08 | 2015-02-10 | Resverlogix Corp. | Compounds for the prevention and treatment of cardiovascular disease |
AU2010224523B2 (en) | 2009-03-18 | 2014-05-08 | Resverlogix Corp. | Novel anti-inflammatory agents |
MX352614B (es) | 2009-04-22 | 2017-12-01 | Resverlogix Corp | Nuevos agentes anti-inflamatorios. |
PT2773354T (pt) | 2011-11-01 | 2019-07-17 | Resverlogix Corp | Formulações orais de libertação imediata para quinazolinonas substituídas |
MX338885B (es) | 2012-10-15 | 2016-05-04 | Resverlogix Corp | Compuestos utiles en la sintesis de compuestos de benzamida. |
WO2014080291A2 (en) | 2012-11-21 | 2014-05-30 | Rvx Therapeutics Inc. | Biaryl derivatives as bromodomain inhibitors |
US9073878B2 (en) | 2012-11-21 | 2015-07-07 | Zenith Epigenetics Corp. | Cyclic amines as bromodomain inhibitors |
US9271978B2 (en) | 2012-12-21 | 2016-03-01 | Zenith Epigenetics Corp. | Heterocyclic compounds as bromodomain inhibitors |
PE20151990A1 (es) | 2013-03-15 | 2016-01-13 | Incyte Corp | Heterociclos triciclicos como inhibidores de la proteina bet |
WO2014193951A1 (en) * | 2013-05-28 | 2014-12-04 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Bet inhibition therapy for heart disease |
MX365864B (es) | 2013-06-21 | 2019-06-18 | Zenith Epigenetics Ltd | Inhibidores de bromodominio biciclicos novedosos. |
ES2661437T3 (es) | 2013-06-21 | 2018-04-02 | Zenith Epigenetics Corp. | Nuevos compuestos bicíclicos sustituidos como inhibidores de bromodominio |
EP3019502B1 (en) | 2013-07-08 | 2017-05-17 | Incyte Holdings Corporation | Tricyclic heterocycles as bet protein inhibitors |
CN105593224B (zh) | 2013-07-31 | 2021-05-25 | 恒元生物医药科技(苏州)有限公司 | 作为溴结构域抑制剂的新型喹唑啉酮类化合物 |
US9315501B2 (en) | 2013-11-26 | 2016-04-19 | Incyte Corporation | Bicyclic heterocycles as BET protein inhibitors |
WO2015081203A1 (en) | 2013-11-26 | 2015-06-04 | Incyte Corporation | Bicyclic heterocycles as bet protein inhibitors |
US9309246B2 (en) | 2013-12-19 | 2016-04-12 | Incyte Corporation | Tricyclic heterocycles as BET protein inhibitors |
CR20160542A (es) | 2014-04-23 | 2017-04-25 | Incyte Corp | 1 H-PIRROLO[2,3-c]PIRIDIN-7(6H)-ONAS YPIRAZOLO[3,4-c]PlRIDIN-7(6H)-ONAS COMO INHIBIDORES DE PROTEINAS BET |
AR101476A1 (es) | 2014-08-07 | 2016-12-21 | Acerta Pharma Bv | Métodos para tratar cánceres, enfermedades inmunes y autoinmunes, y enfermedades inflamatorias en base a la tasa de ocupación de la tirosin quinasa de bruton (btk) y a la tasa de resíntesis de la tirosin quinasa de bruton (btk) |
ES2855225T3 (es) | 2014-09-15 | 2021-09-23 | Incyte Corp | Heterociclos tricíclicos para su uso como inhibidores de proteínas BET |
CA2960090A1 (en) * | 2014-10-02 | 2016-04-07 | Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited | Compound |
EP3227281A4 (en) | 2014-12-01 | 2018-05-30 | Zenith Epigenetics Ltd. | Substituted pyridinones as bromodomain inhibitors |
US10179125B2 (en) | 2014-12-01 | 2019-01-15 | Zenith Epigenetics Ltd. | Substituted pyridines as bromodomain inhibitors |
CN107207474B (zh) | 2014-12-11 | 2021-05-07 | 恒翼生物医药科技(上海)有限公司 | 被取代的杂环作为溴结构域抑制剂 |
US10231953B2 (en) | 2014-12-17 | 2019-03-19 | Zenith Epigenetics Ltd. | Inhibitors of bromodomains |
JO3789B1 (ar) * | 2015-03-13 | 2021-01-31 | Resverlogix Corp | التراكيب والوسائل العلاجية المعتمدة لمعالجة الامراض المتعلقة بالمتممة |
AR106520A1 (es) | 2015-10-29 | 2018-01-24 | Incyte Corp | Forma sólida amorfa de un inhibidor de proteína bet |
CN114369091A (zh) | 2016-06-20 | 2022-04-19 | 因赛特公司 | Bet抑制剂的结晶固体形式 |
CA3047729A1 (en) | 2016-12-20 | 2018-06-28 | Oligomerix, Inc. | Novel benzofuran, benzothiophene, and indole analogs that inhibit the formation of tau oligomers and their method of use |
US11472776B2 (en) | 2016-12-20 | 2022-10-18 | Oligomerix, Inc. | Quinazolinones that inhibit the formation of tau oligomers and their method of use |
CA3002202A1 (en) | 2017-04-25 | 2018-10-25 | Emil J. Gulbranson | Hay bale dryer |
CN108484510B (zh) * | 2018-05-18 | 2020-05-05 | 东南大学 | 一种基于brd4抑制剂rvx-208的衍生物及其制备方法和应用 |
KR102420263B1 (ko) * | 2019-11-26 | 2022-07-13 | 주식회사 베노바이오 | 신규한 퀴나졸린 리독스 유도체 및 bet 억제제로서의 용도 |
CN114981263A (zh) * | 2019-11-26 | 2022-08-30 | 贝诺生物有限公司 | 新型槲皮素氧化还原衍生物及作为bet抑制剂的用途 |
US11833155B2 (en) | 2020-06-03 | 2023-12-05 | Incyte Corporation | Combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms |
Family Cites Families (235)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2065593A (en) | 1936-12-29 | Water-soluble diazoimino com | ||
FR472489A (fr) | 1914-02-20 | 1914-12-08 | Stas Motor Ges M B H | Bague de garniture métallique pour pistons |
US2065900A (en) | 1935-03-23 | 1936-12-29 | Gen Aniline Works Inc | Dihydroxystilbene-dicarboxylic acid and a process of preparing it |
US2071329A (en) | 1935-08-22 | 1937-02-23 | Solvay Process Co | Method of recovering phthalic anhydride |
GB728767A (en) | 1951-10-12 | 1955-04-27 | Wander Ag Dr A | 2-substituted chromone compounds, and a method of making same |
GB726767A (en) | 1952-12-19 | 1955-03-23 | Kodak Ltd | Improvements in or relating to a web perforator |
US3251837A (en) | 1962-09-14 | 1966-05-17 | Pfizer & Co C | Derivatives of 1, 2, 4-benzothiadiazine-1, 1-dioxides |
GB1179019A (en) | 1967-05-23 | 1970-01-28 | Produits Chimique Soc Et | Polynicotinic Esters of Flavonoids |
FR6928M (es) | 1967-11-24 | 1969-05-05 | ||
US3600394A (en) | 1968-05-17 | 1971-08-17 | Searle & Co | 2-aminoalkyl-3-arylisocarbostyrils |
US3930024A (en) | 1969-09-02 | 1975-12-30 | Parke Davis & Co | Pharmaceutical compositions and methods |
US3773946A (en) | 1969-09-02 | 1973-11-20 | Parke Davis & Co | Triglyceride-lowering compositions and methods |
FR2244493A1 (en) | 1973-08-09 | 1975-04-18 | Pluripharm | Flavonoid amino-acid salts - for treatment of haemorrhage, circulatory disorders and atherosclerosis |
DE2349024A1 (de) | 1973-09-26 | 1975-04-10 | Schering Ag | 6beta,7beta-epoxy-1alpha,2alphamethylen-d-homo-4-pregnen-3,20-dione |
US5098903A (en) | 1980-03-07 | 1992-03-24 | Board Of Regents Of The University Of Oklahoma | Diphenylcyclopropyl analogs as antiestrogenic and antitumor agents |
IL64542A0 (en) | 1981-12-15 | 1982-03-31 | Yissum Res Dev Co | Long-chain alpha,omega-dicarboxylic acids and derivatives thereof and pharmaceutical compositions containing them |
JPS60136512A (ja) | 1983-12-26 | 1985-07-20 | Eisai Co Ltd | 脂質代謝改善剤 |
DE3423166A1 (de) | 1984-06-22 | 1986-01-02 | Epis S.A., Zug | Alpha-, omega-dicarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel, die diese verbindungen enthalten |
EP0182213B1 (en) | 1984-11-08 | 1990-09-26 | Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited | Carbapenem compounds and production thereof |
DE3515882A1 (de) | 1985-05-03 | 1986-11-06 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Arzneimittel, enthaltend pyridinone mit antithrombotischen wirkungen und verfahren zu ihrer herstellung |
DE3532279A1 (de) | 1985-09-11 | 1987-03-12 | Bayer Ag | 1,4-benzoxathiin-derivate |
DE3601417A1 (de) | 1986-01-20 | 1987-07-23 | Nattermann A & Cie | 2'-alkyl-(alkenyl-) substituierte quercetine |
EP0258190B1 (de) | 1986-08-29 | 1991-11-27 | Ciba-Geigy Ag | Verfahren zur Herstellung von aromatischen Ether- und Thioetherverbindungen |
ES2053508T3 (es) | 1986-11-24 | 1994-08-01 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Compuestos de acidos 3-pirrolidinil-tio-1-azabiciclo(3.2.0)hept-2-eno-2-carboxilicos. |
GB8804058D0 (en) | 1988-02-22 | 1988-03-23 | Fujisawa Pharmaceutical Co | 3-alkenyl-1-azabicyclo(3 2 0)hept-2-ene-2-carboxylic acid compounds |
US4925838A (en) | 1988-03-18 | 1990-05-15 | Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. | 3-pyrrolidinylthio-1-azabicyclo[3.2.0]-hept-2-ene-2-carboxylic acid compounds |
US4963544A (en) | 1988-05-23 | 1990-10-16 | Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. | 3-pyrrolidinylthio-1-azabicyclo[3.2.0]-hept-2-ene-2-carboxylic acid compounds |
GB8926981D0 (en) | 1988-12-23 | 1990-01-17 | Ici Plc | Heterocyclic derivatives |
EP0407217A1 (en) | 1989-07-07 | 1991-01-09 | Schering Corporation | Pharmaceutically active compounds |
FR2649612A1 (fr) | 1989-07-17 | 1991-01-18 | Rhone Poulenc Sante | Medicaments a base de derives de 1h-benzoxadiazine-4,1,2 nouveaux derives et leurs procedes de preparation |
IE64358B1 (en) | 1989-07-18 | 1995-07-26 | Ici Plc | Diaryl ether heterocycles |
GB9018134D0 (en) | 1989-09-29 | 1990-10-03 | Ici Plc | Heterocyclic derivatives |
EP0735026A1 (en) | 1990-06-05 | 1996-10-02 | Toray Industries, Inc. | Method for the production of isoquinoline derivatives and their use as intermediates in the preparation of indole derivatives |
JP2999579B2 (ja) | 1990-07-18 | 2000-01-17 | 武田薬品工業株式会社 | Dnaおよびその用途 |
IE913866A1 (en) | 1990-11-28 | 1992-06-03 | Ici Plc | Aryl derivatives |
GB9025832D0 (en) | 1990-11-28 | 1991-01-09 | Ashwell Geoffrey J | Novel films for nonlinear optical applications |
US5126351A (en) | 1991-01-24 | 1992-06-30 | Glaxo Inc. | Antitumor compounds |
MX9200299A (es) | 1991-02-07 | 1992-12-01 | Roussel Uclaf | Nuevos derivados biciclicos nitrogenados, su procedimiento de preparacion los nuevos compuestos intermedios obtenidos su aplicacion como medicamentos y las composiciones farmaceuticas que los contienen. |
WO1992018123A2 (en) | 1991-04-10 | 1992-10-29 | Octamer, Inc. | A method for inhibition of retroviral replication |
DE69222637T2 (de) | 1991-05-10 | 1998-02-26 | Rhone Poulenc Rorer Int | Bis mono- und bicyclische aryl- und heteroarylderivate mit inhibierender wirkung auf die egf und/oder pdgf-rezeptor tyrosinkinase |
US5480883A (en) | 1991-05-10 | 1996-01-02 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Bis mono- and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase |
US5124337A (en) | 1991-05-20 | 1992-06-23 | Schering Corporation | N-acyl-tetrahydroisoquinolines as inhibitors of acyl-coenzyme a:cholesterol acyl transferase |
US5223506A (en) | 1991-06-04 | 1993-06-29 | Glaxo Inc. | Cyclic antitumor compounds |
PT100905A (pt) | 1991-09-30 | 1994-02-28 | Eisai Co Ltd | Compostos heterociclicos azotados biciclicos contendo aneis de benzeno, ciclo-hexano ou piridina e de pirimidina, piridina ou imidazol substituidos e composicoes farmaceuticas que os contem |
US5250679A (en) | 1991-10-18 | 1993-10-05 | Genentech, Inc. | Nonpeptidyl platelet aggregation inhibitors having specificity for the GPIIb III.sub. receptor |
US5474994A (en) | 1992-05-26 | 1995-12-12 | Recordati S.A., Chemical And Pharmaceutical Company | Bicyclic heterocyclic derivatives having α1 -adrenergic and 5HT1A |
FR2689127B1 (fr) | 1992-03-31 | 1994-05-06 | Adir Cie | Nouvelles 3', 5' -ditertbutyl-4'-hydroxy flavones, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant. |
DE4215588A1 (de) | 1992-05-12 | 1993-11-18 | Bayer Ag | Biphenylmethyl-substituierte Pyridone |
DE4215587A1 (de) | 1992-05-12 | 1993-11-18 | Bayer Ag | Sulfonylbenzyl-substituierte Benzo- und Pyridopyridone |
GB9218334D0 (en) | 1992-08-28 | 1992-10-14 | Ici Plc | Heterocyclic compounds |
JPH0680656A (ja) | 1992-09-03 | 1994-03-22 | Mitsui Petrochem Ind Ltd | 光学活性エポキシドの製造方法 |
WO1994014763A1 (en) | 1992-12-23 | 1994-07-07 | Procept, Inc. | Novel agents for inhibition of hiv infectivity and use therefor |
JPH0741442A (ja) | 1993-05-21 | 1995-02-10 | Sumitomo Chem Co Ltd | アセチレンアルコール誘導体およびその製造法 |
JPH0761942A (ja) | 1993-06-17 | 1995-03-07 | Sumitomo Chem Co Ltd | フェノール誘導体およびその製造法 |
JPH0725761A (ja) | 1993-07-09 | 1995-01-27 | Kureha Chem Ind Co Ltd | 軟骨保護剤 |
DE69428703T2 (de) | 1993-07-23 | 2002-05-29 | Zaidan Hojin Biseibutsu | Pyrrolidin derivate |
US5707547A (en) | 1993-08-03 | 1998-01-13 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Trans-olefin compounds, method for production thereof, liquid crystal composition containing the same as active ingredient, and liquid crystal element using said composition |
JPH07118241A (ja) | 1993-09-01 | 1995-05-09 | Sumitomo Chem Co Ltd | フェノール誘導体およびその製造法 |
JPH07179380A (ja) | 1993-12-22 | 1995-07-18 | Sumitomo Chem Co Ltd | アルコール誘導体およびその製造法 |
JPH07233109A (ja) | 1994-02-24 | 1995-09-05 | Sumitomo Chem Co Ltd | 光学活性なアルコール誘導体およびその製造法 |
AU680736B2 (en) | 1994-02-25 | 1997-08-07 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Carbapenem derivative |
WO1995024410A1 (fr) | 1994-03-08 | 1995-09-14 | Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc. | Derive de diester phosphonique |
JPH07247289A (ja) | 1994-03-11 | 1995-09-26 | Mitsui Petrochem Ind Ltd | クロメンオキシド類の製造方法 |
FR2718329B1 (fr) | 1994-03-21 | 2002-09-20 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Lapin transgénique sensibilisé aux dyslipoprotéinémies. |
US6048903A (en) | 1994-05-03 | 2000-04-11 | Robert Toppo | Treatment for blood cholesterol with trans-resveratrol |
IL109633A (en) | 1994-05-11 | 2005-05-17 | Yeda Res & Dev | Tnf receptor promoter |
US6168776B1 (en) | 1994-07-19 | 2001-01-02 | University Of Pittsburgh | Alkyl, alkenyl and alkynyl Chrysamine G derivatives for the antemortem diagnosis of Alzheimer's disease and in vivo imaging and prevention of amyloid deposition |
GB2292149A (en) | 1994-08-09 | 1996-02-14 | Ferring Res Ltd | Peptide inhibitors of pro-interleukin-1beta converting enzyme |
PT790997E (pt) | 1994-11-14 | 2000-06-30 | Warner Lambert Co | 6-aril pirido¬2,3-d|pirimidinas e naftiridinas para inibir a proliferacao celular mediada pela quinase da tirosina proteica |
IL115256A0 (en) | 1994-11-14 | 1995-12-31 | Warner Lambert Co | 6-Aryl pyrido (2,3-d) pyrimidines and naphthyridines and their use |
US5446071A (en) | 1994-11-18 | 1995-08-29 | Eli Lilly And Company | Methods for lowering serum cholesterol |
JP4140981B2 (ja) | 1994-12-26 | 2008-08-27 | 東菱薬品工業株式会社 | 再狭窄症及び動脈硬化症治療薬 |
US5648387A (en) | 1995-03-24 | 1997-07-15 | Warner-Lambert Company | Carboxyalkylethers, formulations, and treatment of vascular diseases |
WO1996031206A2 (en) | 1995-04-07 | 1996-10-10 | Warner-Lambert Company | Flavones and coumarins as agents for the treatment of atherosclerosis |
DE69622472T2 (de) | 1995-06-07 | 2003-02-06 | Lilly Co Eli | Behandlung von Krankheiten durch Induktion von BEF-1 Transkriptionsfaktor |
WO1997008153A1 (fr) | 1995-08-30 | 1997-03-06 | Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc. | Procede de production de derives de quinazolin-4-one |
AU4858596A (en) | 1995-09-15 | 1997-04-01 | Torrey Pines Institute For Molecular Studies | Synthesis of quinazolinone libraries |
US5783577A (en) | 1995-09-15 | 1998-07-21 | Trega Biosciences, Inc. | Synthesis of quinazolinone libraries and derivatives thereof |
AU706262B2 (en) | 1995-10-23 | 1999-06-10 | Osteoscreen, Inc. | Compositions and methods for treating bone deficit conditions |
RU2135494C1 (ru) | 1995-12-01 | 1999-08-27 | Санкио Компани Лимитед | Гетероциклические соединения и композиция на их основе, проявляющая антагонистическое действие в отношении рецепторов тахикинина |
US5756736A (en) | 1996-01-26 | 1998-05-26 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Process for preparing a 2-(2-amino-1,6-dihydro-6-oxo-purin-9-yl)methoxy-1,3-propanediol derivative |
US5763608A (en) | 1996-02-05 | 1998-06-09 | Hoechst Celanese Corporation | Process for preparing pyrimidine derivatives |
WO1997028118A1 (en) | 1996-02-05 | 1997-08-07 | Hoechst Celanese Corporation | Process for preparing anthranilic acids |
US5739330A (en) | 1996-02-05 | 1998-04-14 | Hoechst Celanese Corporation | Process for preparing quinazolones |
TR199801555T2 (xx) | 1996-02-12 | 1998-11-23 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Topoizomeraz inhibit�rleri olarak koralin analoglar�. |
IL127559A0 (en) | 1996-06-20 | 1999-10-28 | Univ Texas | Compounds and methods for providing pharmacologically active preparations and uses thereof |
US5854264A (en) | 1996-07-24 | 1998-12-29 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of farnesyl-protein transferase |
KR100213895B1 (ko) | 1996-10-14 | 1999-08-02 | 박원훈 | 감귤류 과피 추출물, 이로부터 분리 정제된 헤스페리딘 또는 나린진을 포함하는 심혈관 질환 예방및 치료제 조성물 |
DE19651099A1 (de) | 1996-12-09 | 1998-06-10 | Consortium Elektrochem Ind | Mehrkomponentensystem zum Verändern, Abbau oder Bleichen von Lignin, ligninhaltigen Materialien oder ähnlichen Stoffen sowie Verfahren zu seiner Anwendung |
IL119971A (en) | 1997-01-07 | 2003-02-12 | Yissum Res Dev Co | Pharmaceutical compositions containing dicarboxylic acids and derivatives thereof and some novel dicarboxylic acids |
JPH10287678A (ja) | 1997-04-11 | 1998-10-27 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | ピラノアジン誘導体 |
AR012634A1 (es) | 1997-05-02 | 2000-11-08 | Sugen Inc | Compuesto basado en quinazolina, composicion famaceutica que lo comprende, metodo para sintetizarlo, su uso, metodos de modulacion de la funcion deserina/treonina proteinaquinasa con dicho compuesto y metodo in vitro para identificar compuestos que modulan dicha funcion |
US5908861A (en) | 1997-05-13 | 1999-06-01 | Octamer, Inc. | Methods for treating inflammation and inflammatory disease using pADPRT inhibitors |
BR9809115A (pt) | 1997-05-13 | 2002-01-02 | Octamer Inc | Métodos para tratar inflamação e doenças inflamatórias usando inibidores de padprt |
KR100517832B1 (ko) | 1997-06-02 | 2005-09-30 | 얀센 파마슈티카 엔.브이. | 평활근 세포 증식 억제제로서의(이미다졸-5-일)메틸-2-퀴놀리논 유도체 |
IL121165A0 (en) | 1997-06-26 | 1997-11-20 | Yissum Res Dev Co | Pharmaceutical compositions containing carboxylic acids and derivatives thereof |
GB9716812D0 (en) | 1997-08-09 | 1997-10-15 | Process Intelligence Limited | Memory test equipment with optimisation function |
WO1999011634A1 (en) | 1997-08-29 | 1999-03-11 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Triazine derivatives, their production and use |
US6635642B1 (en) | 1997-09-03 | 2003-10-21 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | PARP inhibitors, pharmaceutical compositions comprising same, and methods of using same |
US6239114B1 (en) | 1997-09-26 | 2001-05-29 | Kgk Synergize | Compositions and methods for treatment of neoplastic diseases with combinations of limonoids, flavonoids and tocotrienols |
ATE404539T1 (de) | 1997-10-02 | 2008-08-15 | Eisai R&D Man Co Ltd | Kondensierte pyridinderivate |
CN1124134C (zh) | 1997-10-28 | 2003-10-15 | 韩国科学技术研究院 | 柚苷和柚苷配基作为肝病的预防或治疗剂的应用 |
GB9725782D0 (en) | 1997-12-05 | 1998-02-04 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
DE19756388A1 (de) | 1997-12-18 | 1999-06-24 | Hoechst Marion Roussel De Gmbh | Substituierte 2-Aryl-4-amino-chinazoline |
DK1049767T3 (da) | 1998-01-08 | 2005-09-19 | Aventis Pharma Inc | En transgen kanin, der udtrykker et funktionelt humant lipoprotein(A) |
US6414037B1 (en) | 1998-01-09 | 2002-07-02 | Pharmascience | Pharmaceutical formulations of resveratrol and methods of use thereof |
US6022901A (en) | 1998-05-13 | 2000-02-08 | Pharmascience Inc. | Administration of resveratrol to prevent or treat restenosis following coronary intervention |
SE9802973D0 (sv) * | 1998-09-03 | 1998-09-03 | Astra Ab | Immediate release tablet |
KR20010079922A (ko) | 1998-09-24 | 2001-08-22 | 미우라 아키라 | 하이드록시플라본 유도체 |
KR20010103583A (ko) | 1998-10-19 | 2001-11-23 | 다니구치 미즈오 | 진통제 |
WO2000023073A1 (en) | 1998-10-20 | 2000-04-27 | Korea Institute Of Science And Technology | Bioflavonoids as plasma high density lipoprotein level increasing agent |
US6433187B1 (en) | 1998-12-17 | 2002-08-13 | Tularik Inc. | Certain polycyclic compounds useful as tubulin-binding agents |
US6291456B1 (en) | 1998-12-30 | 2001-09-18 | Signal Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and methods for modulation of estrogen receptors |
US6399633B1 (en) | 1999-02-01 | 2002-06-04 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Use of 4-H-1-benzopryan-4-one derivatives as inhibitors of smooth muscle cell proliferation |
EP1161438B1 (en) | 1999-03-15 | 2004-05-06 | Abbott Laboratories | 6-o-substituted macrolides having antibacterial activity |
US6969720B2 (en) | 1999-03-17 | 2005-11-29 | Amr Technology, Inc. | Biaryl substituted purine derivatives as potent antiproliferative agents |
US6054435A (en) | 1999-03-19 | 2000-04-25 | Abbott Laboratories | 6-O-substituted macrolides having antibacterial activity |
GB9909325D0 (en) | 1999-04-22 | 1999-06-16 | Gillette Co | Pen nib |
EP1177187B1 (en) | 1999-04-28 | 2007-07-25 | Sanofi-Aventis Deutschland GmbH | Di-aryl acid derivatives as ppar receptor ligands |
US6835755B1 (en) | 1999-06-24 | 2004-12-28 | University Of Pretoria | Naphthoquinone derivatives and their use in the treatment and control of tuberculosis |
DE19934799B4 (de) | 1999-07-28 | 2008-01-24 | Az Electronic Materials (Germany) Gmbh | Chiral-smektische Flüssigkristallmischung und ihre Verwendung in Aktivmatrix-Displays mit hohen Kontrastwerten |
JP2001131151A (ja) | 1999-11-02 | 2001-05-15 | Shionogi & Co Ltd | オレフィン誘導体の新規用途 |
JP5278983B2 (ja) | 1999-11-17 | 2013-09-04 | 塩野義製薬株式会社 | アミド化合物の新規用途 |
US20030171429A1 (en) | 1999-12-06 | 2003-09-11 | Genhui Chen | Anti-inflammatory and psoriasis treatment and protein kinase inhibition by hydroxyltilbenes and novel stilbene derivatives and analogues |
FR2804679B1 (fr) | 2000-02-07 | 2002-04-26 | Clariant France Sa | Nouveaux composes phenoliques derives des dialcoxyethanals, leur procede de preparation et leur application |
ES2225475T3 (es) | 2000-02-17 | 2005-03-16 | Appleton Papers Inc. | Procedimiento para preparar alcoxi- o aroxietanos. |
CA2407593C (en) | 2000-04-27 | 2011-01-11 | Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. | Fused heteroaryl derivatives |
WO2001082916A2 (en) | 2000-05-03 | 2001-11-08 | Tularik Inc. | Combination therapeutic compositions and methods of use |
US6548694B2 (en) | 2000-05-23 | 2003-04-15 | Hoffman-La Roche Inc. | N-(4-carbamimidoyl-phenyl)-glycine derivatives |
JP2001335476A (ja) | 2000-05-29 | 2001-12-04 | Shionogi & Co Ltd | 三環化合物の新規用途 |
WO2003024441A1 (fr) | 2001-09-14 | 2003-03-27 | Shionogi & Co., Ltd. | Nouvelle utilisation de composes tricycliques |
US6479499B1 (en) | 2000-06-28 | 2002-11-12 | National Science Council | 2-phenyl-4-quinazolinone compounds, 2-phenyl-4-alkoxy-quinazoline compounds and their pharmaceutical compositions |
JP2002047283A (ja) | 2000-07-04 | 2002-02-12 | Basf Ag | 新規フラボノイドおよびそれらの化粧用または皮膚科用製品における使用 |
US6541522B2 (en) | 2000-08-16 | 2003-04-01 | Insmed Incorporated | Methods of using compositions containing hypotriglyceridemically active stilbenoids |
CA2356544C (en) | 2000-10-03 | 2006-04-04 | Warner-Lambert Company | Pyridotriazines and pyridopyridazines |
IL155196A0 (en) | 2000-10-05 | 2003-11-23 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Benzamide derivatives and pharmaceutical compositions containing the same |
MXPA03003022A (es) | 2000-10-11 | 2003-07-14 | Esperion Therapeutics Inc | Compuestos de sulfuro y disulfuro y composiciones para el control del colesterol y usos relacionados. |
MXPA03003024A (es) | 2000-10-11 | 2003-07-14 | Esperion Therapeutics Inc | Compuestos de sulfoxido y bis-sulfoxido y composiciones para el control de colesterol y usos relacionados. |
EP1333827A2 (en) | 2000-10-19 | 2003-08-13 | Merck & Co., Inc. | Estrogen receptor modulators |
KR100798562B1 (ko) | 2000-11-30 | 2008-01-31 | 캐논 가부시끼가이샤 | 발광 소자 및 표시 장치 |
US6593612B2 (en) | 2000-12-05 | 2003-07-15 | Infineon Technologies Ag | Structure and method for forming a body contact for vertical transistor cells |
AU3950802A (en) | 2000-12-07 | 2002-06-18 | Cv Therapeutics Inc | Abca-1 elevating compounds |
KR100472694B1 (ko) | 2000-12-30 | 2005-03-07 | 한국생명공학연구원 | 플라바논 유도체 및 이를 포함하는 혈중 지질 농도 관련질환의 예방 및 치료용 조성물 |
JP2002249483A (ja) | 2001-02-21 | 2002-09-06 | Koei Chem Co Ltd | アリール置換複素環式化合物の製造法 |
JP4786040B2 (ja) | 2001-02-23 | 2011-10-05 | 独立行政法人科学技術振興機構 | キラル補助基を効率的に除去する光学活性化合物の製造方法 |
JP4256679B2 (ja) | 2001-03-16 | 2009-04-22 | ノボゲン リサーチ ピーティーワイ リミテッド | 再狭窄の治療方法 |
JP4334233B2 (ja) | 2001-04-11 | 2009-09-30 | アセロジエニクス・インコーポレイテツド | プロブコールモノエステルによって血漿hdlコレステロールレベルを上昇させ、hdlの機能性を改善するための方法 |
ATE445400T1 (de) | 2001-05-25 | 2009-10-15 | Bristol Myers Squibb Co | Hydantion-derivate als hemmer von matrix- metalloproteinasen |
WO2003007959A1 (en) | 2001-07-16 | 2003-01-30 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Quinoxaline derivatives which have parp inhibitory action |
EP1430038A1 (en) | 2001-08-13 | 2004-06-23 | Ciba SC Holding AG | Ultraviolet light absorbers |
EP1419770A4 (en) | 2001-08-24 | 2005-08-03 | Shionogi & Co | AGENT ACC L RATION OF THE EXPRESSION OF APO AI |
US8124625B2 (en) | 2001-09-14 | 2012-02-28 | Shionogi & Co., Ltd. | Method of enhancing the expression of apolipoprotein AI using olefin derivatives |
US7429593B2 (en) | 2001-09-14 | 2008-09-30 | Shionogi & Co., Ltd. | Utilities of amide compounds |
US6835469B2 (en) | 2001-10-17 | 2004-12-28 | The University Of Southern California | Phosphorescent compounds and devices comprising the same |
US7250512B2 (en) | 2001-11-07 | 2007-07-31 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Electroluminescent iridium compounds having red-orange or red emission and devices made with such compounds |
US7166368B2 (en) | 2001-11-07 | 2007-01-23 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Electroluminescent platinum compounds and devices made with such compounds |
US6541045B1 (en) | 2002-01-04 | 2003-04-01 | Nutraceutical Corporation | Herbal composition and method for combating inflammation |
JP4389204B2 (ja) | 2002-01-28 | 2009-12-24 | 宇部興産株式会社 | キナゾリン−4−オン誘導体の製造方法 |
US20040127492A1 (en) | 2002-02-19 | 2004-07-01 | Pharmacia Corporation | Cyclic pyrazoles for the inhibition of mitogen activated protein kinase-activated protein kinase-2 |
MY140680A (en) | 2002-05-20 | 2010-01-15 | Bristol Myers Squibb Co | Hepatitis c virus inhibitors |
WO2003106435A1 (en) | 2002-06-18 | 2003-12-24 | Sankyo Company, Limited | Fused-ring pyrimidin-4(3h)-one derivatives, processes for the preparation and uses thereof |
KR20040001144A (ko) | 2002-06-27 | 2004-01-07 | 김대경 | 신규한 적혈구 세포질형 포스포리파아제 에이 투 효소,그에 대한 항체, 이들의 용도 및 제조 방법 |
US20050080021A1 (en) | 2002-08-15 | 2005-04-14 | Joseph Tucker | Nitric oxide donating derivatives of stilbenes, polyphenols and flavonoids for the treatment of cardiovascular disorders |
US20040033480A1 (en) | 2002-08-15 | 2004-02-19 | Wong Norman C.W. | Use of resveratrol to regulate expression of apolipoprotein A1 |
US20050080024A1 (en) | 2002-08-15 | 2005-04-14 | Joseph Tucker | Nitric oxide donating derivatives for the treatment of cardiovascular disorders |
EP1542948A4 (en) | 2002-08-23 | 2008-12-17 | Univ Connecticut | NEW BIPHENYL AND BIPHENYLENE CANNABINOIDS |
AU2003262946A1 (en) | 2002-08-30 | 2004-03-19 | Pharmacia And Upjohn Company | Method of preventing or treating atherosclerosis or restenosis |
EP1407774A1 (en) | 2002-09-10 | 2004-04-14 | LION Bioscience AG | 2-Amino-4-quinazolinones as LXR nuclear receptor binding compounds |
EP1398032A1 (en) | 2002-09-10 | 2004-03-17 | PheneX Pharmaceuticals AG | 4-Oxo-quinazolines as LXR nuclear receptor binding compounds |
AU2003284001A1 (en) | 2002-10-07 | 2004-05-04 | Bristol-Myers Squibb Company | Triazolone and triazolethione derivatives |
US20040132732A1 (en) | 2002-10-21 | 2004-07-08 | Wei Han | Quinazolinones and derivatives thereof as factor Xa inhibitors |
WO2004039795A2 (en) | 2002-10-29 | 2004-05-13 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Amide compounds for the treatment of hyperlipidemia |
EP1418164A1 (en) | 2002-11-07 | 2004-05-12 | Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) | New stilbene derivatives and their use as aryl hydrocarbon receptor ligand antagonists |
RU2340618C2 (ru) | 2002-11-18 | 2008-12-10 | Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг | Диазинопиримидины и фармацевтическая композиция, содержащая их |
NZ539952A (en) | 2002-11-22 | 2008-05-30 | Japan Tobacco Inc | Fused bicyclic nitrogen-containing heterocyclic compounds for treating diabetes, obesity and syndrome X |
ATE335729T1 (de) | 2002-12-13 | 2006-09-15 | Hoffmann La Roche | 3h-chinazoline -4-on derivaten |
ITRM20020629A1 (it) | 2002-12-19 | 2004-06-20 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Uso di acidi alfa-feniltiocarbossilici e alfa-fenilossicarbossilici ad attivita' ipoglicemizzante e/o ipolipidemizzante. |
AU2003301020A1 (en) | 2002-12-20 | 2004-07-22 | Sankyo Company, Limited | Isoquinolinone derivatives and their use as therapeutic agents |
JP2004203751A (ja) | 2002-12-24 | 2004-07-22 | Pfizer Inc | 置換6,6−ヘテロ二環式誘導体 |
CA2512000C (en) | 2002-12-26 | 2011-08-09 | Eisai Co., Ltd. | Selective estrogen receptor modulator |
WO2004065392A1 (en) | 2003-01-24 | 2004-08-05 | Smithkline Beecham Corporation | Condensed pyridines and pyrimidines and their use as alk-5 receptor ligands |
WO2004072042A2 (en) | 2003-02-12 | 2004-08-26 | Carex S.A. | Quinoline derivative and their use for modulation of lxr activity |
EP1615906A1 (en) | 2003-04-03 | 2006-01-18 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compositions useful as inhibitors of protein kinases |
AU2004230928B2 (en) | 2003-04-09 | 2010-12-02 | Exelixis, Inc. | Tie-2 modulators and methods of use |
JP2004307440A (ja) | 2003-04-10 | 2004-11-04 | Kyorin Pharmaceut Co Ltd | 2−アミノ‐1,3‐プロパンジオール誘導体とその付加塩 |
ES2320771T3 (es) | 2003-04-16 | 2009-05-28 | Bristol-Myers Squibb Company | Inhibidores peptidicos de isoquinolina macrociclicos del virus de la hepatitis c. |
WO2004108139A2 (en) | 2003-06-06 | 2004-12-16 | Arexis Ab | Use of fused heterocyclic compounds as scce inhibitors for the treatment of skin conditions or cancer |
ES2389258T3 (es) | 2003-06-17 | 2012-10-24 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Composiciones y métodos para inhibir TGF-s |
JP4631703B2 (ja) | 2003-06-18 | 2011-02-16 | 宇部興産株式会社 | ピリミジン−4−オン化合物の製造方法 |
US20050043300A1 (en) | 2003-08-14 | 2005-02-24 | Pfizer Inc. | Piperazine derivatives |
CN1925862A (zh) | 2003-10-10 | 2007-03-07 | 雷斯弗洛吉克斯公司 | 与egr-1增强子元件有关的疾病的治疗 |
WO2005042712A2 (en) | 2003-10-28 | 2005-05-12 | Reddy Us Therapeutics, Inc. | Heterocyclic compounds and methods of making and using thereof |
EP1696927A4 (en) | 2003-12-19 | 2007-10-31 | Merck & Co Inc | MITOTIC INHIBITORS OF KINESIN |
US20080188527A1 (en) | 2003-12-23 | 2008-08-07 | Cashman John R | Synthetic Compounds and Derivatives as Modulators of Smoking or Nicotine Ingestion and Lung Cancer |
US20050167025A1 (en) | 2004-01-06 | 2005-08-04 | Toshikazu Kobayashi | Process for laser welding polyester compositions |
TW200536830A (en) | 2004-02-06 | 2005-11-16 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | 1-(2H)-isoquinolone derivative |
AU2005247808B2 (en) | 2004-05-31 | 2011-02-10 | Msd K.K. | Quinazoline derivative |
WO2006012577A2 (en) | 2004-07-22 | 2006-02-02 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | Quinazolinone derivatives useful for the regulation of glucose homeostasis and food intake |
US20070218155A1 (en) | 2004-08-20 | 2007-09-20 | Kuhrts Eric H | Methods and compositions for treating dyslipidaemia |
WO2006045096A2 (en) | 2004-10-20 | 2006-04-27 | Resverlogix Corp. | Flavanoids and isoflavanoids for the prevention and treatment of cardiovascular diseases |
US20080152595A1 (en) * | 2004-11-24 | 2008-06-26 | Acura Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for deterring abuse of orally administered pharmaceutical products |
EP1844023A1 (en) | 2004-12-31 | 2007-10-17 | Sk Chemicals Co., Ltd. | Quinazoline derivatives for the treatment and prevention of diabetes and obesity |
CR9465A (es) | 2005-03-25 | 2008-06-19 | Surface Logix Inc | Compuestos mejorados farmacocineticamente |
NZ566180A (en) | 2005-07-29 | 2011-04-29 | Resverlogix Corp | Pharmaceutical compositions for the prevention and treatment of complex diseases and their delivery by insertable medical devices |
EP1944301A4 (en) | 2005-10-27 | 2012-01-04 | Msd Kk | NEW BENZOXATHIIN DERIVATIVES |
EP1968968A1 (en) | 2005-12-21 | 2008-09-17 | PainCeptor Pharma Corp. | Compositions and methods for modulating gated ion channels |
US8835486B2 (en) | 2006-05-12 | 2014-09-16 | Evangelos Karavas | Pharmaceutical formulation containing an HMG-COA reductase inhibitor and method for the preparation thereof |
EP2079448A2 (en) * | 2006-10-10 | 2009-07-22 | Dexcel Pharma Technologies Ltd. | Improved release of statins in the intestine |
PT2118074E (pt) * | 2007-02-01 | 2014-03-20 | Resverlogix Corp | Compostos para a prevenção e tratamento de doenças cardiovasculares |
EP2005941A3 (de) | 2007-06-01 | 2009-04-01 | Henkel AG & Co. KGaA | Zellverjüngende Zusammensetzungen |
WO2008152471A1 (en) | 2007-06-12 | 2008-12-18 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Quinazoline derivative useful as toll-like receptor antagonist |
US8476260B2 (en) | 2007-12-28 | 2013-07-02 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation | Antitumor agent |
PL2346837T3 (pl) * | 2008-06-26 | 2015-07-31 | Resverlogix Corp | Sposoby wytwarzania pochodnych chinazolinonu |
EP2324022A1 (de) | 2008-08-05 | 2011-05-25 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Substituierte naphthyridine und ihre verwendung als arzneimittel |
KR20110074898A (ko) | 2008-10-06 | 2011-07-04 | 카롤러스 테라퓨틱스, 인코포레이티드 | 염증을 치료하는 방법 |
US8952021B2 (en) | 2009-01-08 | 2015-02-10 | Resverlogix Corp. | Compounds for the prevention and treatment of cardiovascular disease |
TW201035083A (en) | 2009-03-06 | 2010-10-01 | Hoffmann La Roche | Heterocyclic antiviral compounds |
AU2010224523B2 (en) | 2009-03-18 | 2014-05-08 | Resverlogix Corp. | Novel anti-inflammatory agents |
MX352614B (es) | 2009-04-22 | 2017-12-01 | Resverlogix Corp | Nuevos agentes anti-inflamatorios. |
CA2759176C (en) | 2009-04-29 | 2016-03-15 | Amarin Corporation Plc | Pharmaceutical compositions comprising epa and a cardiovascular agent and methods of using the same |
DE102010048800A1 (de) | 2010-10-20 | 2012-05-10 | Merck Patent Gmbh | Chinoxalinderivate |
GB201018147D0 (en) | 2010-10-27 | 2010-12-08 | Glaxo Group Ltd | Method of treatment |
AR084070A1 (es) | 2010-12-02 | 2013-04-17 | Constellation Pharmaceuticals Inc | Inhibidores del bromodominio y usos de los mismos |
WO2012174487A2 (en) | 2011-06-17 | 2012-12-20 | Constellation Pharmaceuticals, Inc. | Bromodomain inhibitors and uses thereof |
PT2773354T (pt) | 2011-11-01 | 2019-07-17 | Resverlogix Corp | Formulações orais de libertação imediata para quinazolinonas substituídas |
US20130281397A1 (en) | 2012-04-19 | 2013-10-24 | Rvx Therapeutics Inc. | Treatment of diseases by epigenetic regulation |
WO2013184878A1 (en) | 2012-06-06 | 2013-12-12 | Constellation Pharmaceuticals, Inc. | Benzo [b] isoxazoloazepine bromodomain inhibitors and uses thereof |
MX338885B (es) | 2012-10-15 | 2016-05-04 | Resverlogix Corp | Compuestos utiles en la sintesis de compuestos de benzamida. |
US9073878B2 (en) | 2012-11-21 | 2015-07-07 | Zenith Epigenetics Corp. | Cyclic amines as bromodomain inhibitors |
US9271978B2 (en) | 2012-12-21 | 2016-03-01 | Zenith Epigenetics Corp. | Heterocyclic compounds as bromodomain inhibitors |
WO2014164596A1 (en) | 2013-03-11 | 2014-10-09 | The Regents Of The University Of Michigan | Bet bromodomain inhibitors and therapeutic methods using the same |
MX367420B (es) | 2013-03-14 | 2019-08-21 | Convergene Llc | Metodos y composiciones para inhibicion de proteinas que contienen bromodominio. |
TWI530499B (zh) | 2013-03-28 | 2016-04-21 | 吉李德科學股份有限公司 | 作為溴結構域(bromodomain)抑制劑之苯並咪唑酮衍生物類 |
US20160206617A1 (en) | 2013-08-21 | 2016-07-21 | Resverlogix Corp. | Compositions and therapeutic methods for accelerated plaque regression |
MX2016002178A (es) | 2013-08-21 | 2016-06-06 | Resverlogix Corp | Composiciones y metodos terapeuticos para la regresion acelerada de placa. |
-
2012
- 2012-10-31 PT PT12844794T patent/PT2773354T/pt unknown
- 2012-10-31 US US13/665,147 patent/US9610251B2/en active Active
- 2012-10-31 WO PCT/IB2012/002721 patent/WO2013064900A1/en active Application Filing
- 2012-10-31 RU RU2014115427A patent/RU2640115C2/ru active
- 2012-10-31 DK DK12844794.3T patent/DK2773354T3/da active
- 2012-10-31 CN CN201280053263.8A patent/CN103945848B/zh active Active
- 2012-10-31 CA CA2851996A patent/CA2851996C/en active Active
- 2012-10-31 JP JP2014537747A patent/JP5992049B2/ja active Active
- 2012-10-31 SI SI201231623T patent/SI2773354T1/sl unknown
- 2012-10-31 PL PL12844794T patent/PL2773354T3/pl unknown
- 2012-10-31 TR TR2019/09777T patent/TR201909777T4/tr unknown
- 2012-10-31 ES ES12844794T patent/ES2745471T3/es active Active
- 2012-10-31 LT LTEP12844794.3T patent/LT2773354T/lt unknown
- 2012-10-31 AU AU2012330885A patent/AU2012330885B2/en active Active
- 2012-10-31 EP EP12844794.3A patent/EP2773354B1/en active Active
- 2012-10-31 RS RS20190757A patent/RS58911B1/sr unknown
- 2012-10-31 HU HUE12844794 patent/HUE044986T2/hu unknown
- 2012-10-31 KR KR1020147014790A patent/KR102011641B1/ko active IP Right Grant
-
2014
- 2014-04-09 IL IL232041A patent/IL232041B/en active IP Right Grant
- 2014-04-10 IN IN2751CHN2014 patent/IN2014CN02751A/en unknown
-
2015
- 2015-03-09 HK HK15102378.1A patent/HK1201751A1/xx unknown
-
2017
- 2017-01-18 US US15/408,814 patent/US10016426B2/en active Active
-
2019
- 2019-08-20 CY CY20191100887T patent/CY1123945T1/el unknown
- 2019-09-03 HR HRP20191587 patent/HRP20191587T1/hr unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
ES2745471T3 (es) | Formulaciones orales de liberación inmediata para quinazolinonas sustituidas | |
JP7058396B2 (ja) | 化学療法による心毒性を阻止するための医薬組成物および方法 | |
KR101762999B1 (ko) | 종양 치료제 | |
JP6401317B2 (ja) | がんを治療するためのシステム、方法、および製剤 | |
US20160375086A1 (en) | Combination | |
WO2019084300A1 (en) | TREATMENT OF GLIOBLASTOMA WITH FASN INHIBITORS | |
TWI760306B (zh) | 供治療癌症之口服投予紫杉醇及P-gp抑制劑的治療性組合 | |
WO2015153814A1 (en) | Sigma-2 receptor ligand drug conjugates as antitumor compounds, methods of synthesis and uses thereof | |
CN112654626A (zh) | 化合物及其用途 | |
WO2014047782A1 (zh) | 含有白藜芦醇及白藜芦醇类衍生物和Bcl-2抑制剂的药物组合物及其应用 | |
JP7357386B2 (ja) | 化合物又はその薬学的に許容される塩、二量体又は三量体のがん治療用医薬品の調製における応用 | |
EP2826482A1 (en) | Novel antitumor agent comprising combination of three agents | |
ES2905407T3 (es) | Composiciones que contienen curcumina con biodisponibilidad mejorada | |
EP1667719B1 (en) | Treatment of gastrointestinal stromal tumors with imatinib and midostaurin | |
CN111247148B (zh) | Wnt通路调节剂 | |
KR20180104744A (ko) | 중증 신장 기능 장애를 갖는 암 환자에 대한 치료 방법 | |
TWI730019B (zh) | 噻二唑衍生物類dpp-iv抑制劑的結晶及其用途 | |
WO2020045461A1 (ja) | ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン化合物を有効成分とする治療剤 | |
CN108358953A (zh) | 铜与咪唑并吡啶类化合物的配合物及其应用 | |
JP2018508590A (ja) | 悪性腫瘍におけるスラミン及びアルギナーゼ阻害剤の使用 |