DE3532279A1

DE3532279A1 - 1,4-benzoxathiin-derivate

Info

Publication number: DE3532279A1
Application number: DE19853532279
Authority: DE
Inventors: Gerd Dr Fengler; Bernhard Dipl Biol Dr Pelster; Mithat Dr Mardin
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1985-09-11
Filing date: 1985-09-11
Publication date: 1987-03-12

Description

Die Erfindung betrifft neue 1,4-Benzoxathiin-Derivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Wirkstoff in Arzneimitteln, insbesondere ihre Verwendung als Lipoxygenase-Hemmer, sowie diese enthaltende Arzneimittel und deren Herstellung.

Es ist bekannt, daß die durch das Enzym Lipoxygenase gebildeten Metaboliten der Arachidonsäure an der Entstehung von entzündlichen und allergischen Prozessen beteiligt sind (Immunology 40, 709 (1980), J. Pharm. Pharmacol. 32, 517 (1980) und Nature 286, 264 (1980), Trends in Pharmacol. Sci. 1980, 227 und J. Med. Chem. 24, 121 (1981)).

1,4-Benzoxathiin ist aus Synthesis (7) 451 bis 452 bekannt. Eine pharmakologische Wirkung wird nicht beschrieben.

Cyclische Sulfone der 1,4-Benzoxathiine, wie das 1,4-Benzoxathiin- 6-nitro-2-phenyl-4,4-dioxyd sind aus Chim. Ind. (Milan) 53 (5), 468 und 469 bekannt. Auch hier wird keine pharmakologische Wirksamkeit angegeben.

Es wurden neue 1,4-Benzoxathiin-Derivate der Formel in der
n für eine der Zahlen 0, 1 oder 2 steht,
R¹ bis R⁴ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkoxycarbonyl, Aryl oder Heterocyclyl, Halogen, Nitro, Cyano oder die Gruppe in der
R⁷ und R⁸ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Alkyl, Aryl oder Acyl bedeuten,
worin wenigstens einer der Reste R² und R⁴ Halogen, Nitro, Cyano, gegebenenfalls substituiertes Alkoxycarbonyl oder die Gruppe in der
R⁷ und R⁸ die obengenannte Bedeutung haben, bedeutet,
R⁵ Wasserstoff, Carboxyl, gegebenenfalls substituiertes Alkyl, Aryl, Heterocyclyl oder Alkoxycarbonyl bedeutet und
R⁶ Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Alkyl, Aryl, Heterocyclyl, Alkylcarbonyl, Arylcarbonyl oder Alkoxycarbonyl, Cyano, Carboxyl oder die Gruppe in der
R⁷ und R⁸ die oben angegebene Bedeutung haben,
bedeutet, wobei die Reste
R⁵ und R⁶ gemeinsam auch einen 5- bis 7-gliedrigen, gegebenenfalls substituierten Carbocyclus oder Stickstoff,
Sauerstoff oder Schwefel enthaltenden Heterocyclus bilden können, und wobei für den Fall, daß R¹, R³, R⁴ und R⁶ Wasserstoff bedeuten, R² von Nitro oder R⁵ von Methyl und Phenyl oder n von 2 verschieden sind.
und deren Salze
gefunden.

Überraschenderweise zeigen die neuen 1,4-Benzoxathiin- Derivate eine starke Lipoxygenase-Hemmung. Sie hemmen die Lipoxygenase sehr spezifisch bereits in solchen Konzentrationen, bei denen die Cyclooxygenase nicht beeinflußt wird. Diese sehr starke und spezifische Wirkung der 1,4- Benzoxathiin-Derivate konnte nicht erwartet werden.

Alkyl steht im allgemeinen für einen geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt wird Niederalkyl mit 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Pentyl, Isopentyl, Hexyl, Isohexyl, Heptyl, Isoheptyl, Octyl und Isooctyl genannt.

Alkoxy steht im allgemeinen für einen über ein Sauerstoffatom gebundenen, geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist Niederalkoxy mit 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen. Besonders bevorzugt ist ein Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, Pentoxy, Isopentoxy, Hexoxy, Isohexoxy, Heptoxy, Isoheptoxy, Octoxy oder Isooctoxy genannt.

Alkylthio steht im allgemeinen für einen über ein Schwefelatom gebundenen, geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist Niederalkylthio mit 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen. Besonders bevorzugt ist ein Alkylthiorest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien Methylthio, Ethylthio, Propylthio, Isopropylthio, Butylthio, Isobutylthio, Pentylthio, Isopentylthio, Hexylthio, Isohexylthio, Heptylthio, Isoheptylthio, Octylthio und Isooctylthio genannt.

Alkoxycarbonyl steht im allgemeinen für die Gruppe wobei der Alkoxyrest für einen über ein Sauerstoff gebundenen, geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen steht. Bevorzugt ist ein Niederalkoxyrest mit 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien die folgenden Alkoxycarbonylreste genannt:
Methyloxycarbonyl, Ethyloxycarbonyl, Propyloxycarbonyl, Isopropyloxycarbonyl, Butyloxycarbonyl, Isobutyloxycarbonyl, Pentyloxycarbonyl, Isopentyloxycarbonyl, Hexyloxycarbonyl, Isohexyloxycarbonyl.

Aryl steht im allgemeinen für einen aromatischen Rest mit 6 bis etwa 12 Kohlenstoffatomen. Bevorzugte Arylreste sind Phenyl, Naphthyl und Diphenyl.

Heterocyclyl steht im allgemeinen für einen 4 bis 10 Kohlenstoffatome und 1 oder 2 Sauerstoff und/oder Stickstoff und/oder Schwefel enthaltendes Ringsystem. Bevorzugt wird einkerniges Heterocyclyl mit 4 oder 5 Kohlenstoffatomen und 1 Stickstoff und/oder Sauerstoff im Ring. Beispielsweise seien die folgenden Heterocyclylreste genannt: Thienyl, Furyl, Oxazolyl, Isoxyzolyl, Imidazolyl, Pyridyl, Pyrrolidyl, Piperazinyl, Piperidinyl und Morpholinyl.

Halogen steht im allgemeinen für Fluor, Chlor, Brom oder Iod, bevorzugt für Fluor, Chlor oder Brom. Besonders bevorzugt steht Halogen für Fluor oder Chlor.

Die Aminogruppe kann durch Wasserstoff, Alkyl, Aryl oder Acyl substituiert sein. Bevorzugt kann die Aminogruppe durch Wasserstoff, Niederalkyl (C₁ bis etwa C₆), C₆ bis C₁₂-Aryl oder C₁ bis C₆-Acyl substituiert sein. Insbesondere bevorzugt ist eine primäre oder sekundäre Aminogruppe die durch Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl oder Phenyl substituiert ist. Beispielsweise seien die folgenden Aminoreste genannt:
Amino, Methylamino, Ethylamino, Propylamino, Isopropylamino, Phenylamino, Dimethylamino, Diethylamino, Dipropylamino, Methylphenylamino, Ethylphenylamino, Propylphenylamino, Methylethylamino, Methylpropylamino, Ethylpropylamino.

Acyl steht im allgemeinen für Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Niederalkyl mit 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen, die über eine Carbonylgruppe gebunden sind. Bevorzugt sind Phenyl und Alkylreste mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt: Benzoyl, Acetyl, Ethylcarbonyl, Propylcarbonyl, Isopropylcarbonyl, Butylcarbonyl und Isobutylcarbonyl.

Alkylcarbonyl steht für die Gruppe wobei Alkyl für einen geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen steht. Bevorzugt wird ein Niederalkylrest mit 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien die folgenden Alkylcarbonylreste genannt:
Methylcarbonyl, Ethylcarbonyl, Propylcarbonyl, Isopropylcarbonyl, Butylcarbonyl, Isobutylcarbonyl, Pentylcarbonyl, Hexylcarbonyl.

Arylcarbonyl steht für die Gruppe wobei Aryl einen aromatischen Rest mit 6 bis etwa 12 Kohlenstoffatomen bedeutet. Beispielsweise seien die folgenden Arylcarbonylreste genannt: Benzoyl, Naphthoyl und Diphenoyl.

Bei der Carbonamidgruppe der Formel kann die Aminogruppe primär, sekundär oder tertiär sein. Die Aminogruppe kann durch Wasserstoff, Alkyl, Aryl oder Acyl substituiert sein. Bevorzugt ist die Aminogruppe durch Wasserstoff, Niederalkyl, C₆ bis C₁₂-Aryl oder C₁ bis C₆-Acyl substituiert. Insbesondere bevorzugt werden primäre Aminogruppen, die durch Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl oder Phenyl substituiert sind. Beispielsweise seien die folgenden Carbonamidgruppen genannten:
Carbamoyl, N-Methyl-carbamoyl, N-Ethyl-carbamoyl, N-Propyl- carbamoyl, N-Isopropyl-carbamoyl, N-Phenyl-carbamoyl.

Die Reste R⁵ und R⁶ können zu einem 5- bis 7-gliedrigen Carbocyclus oder einem Heterocyclus verbunden sein.

Der Carbocyclus kann im allgemeinen sowohl gesättigt, ungesättigt (im allgemeinen durch eine Doppelbindung) als auch aromatisch sein. Beispielsweise seien die folgenden Carbocyclen genannt:
Cyclopentanon, Cyclohexanon, Cycloheptanon, Cyclopentandion, Cyclohexandion, Cycloheptandion, Cyclopentenon, Cyclohexenon, Cycloheptenon sowie Phenol.

Der heterocyclische Ring kann außer Kohlenstoff noch Stickstoff, Sauerstoff und/oder Schwefel enthalten. Im allgemeinen enthält der Heterocyclus ein oder zwei Sauerstoff- und/oder Stickstoff- und/oder Schwefelatome.

Beispielsweise seien die folgenden Heterocyclen genannt:
Hydroxyfuran, Hydroxythiophen, Hydroxypyrrol, Hydroxypyrazol, Hydroxyimidazol,Hydroxyisoxazolon, Hydroxyoxazol, Hydroxythiazol, Hydroxyisothiazol sowie 3,5-Dihydroxypyrazol.

Bevorzugte Heterocyclen sind der Pyrrol-, Imidazol- und der Pyrazolrest.

Die genannten Reste können gegebenenfalls durch einen oder mehrere, bevorzugt einen oder zwei, insbesondere bevorzugt einen, Rest substituiert sein. Als Reste seien beispielsweise genannt: Niederalkyl, Niederalkoxy und Halogen. Niederalkyl, Niederalkoxy und Halogen haben hierbei den obengenannten Bedeutungsumfang.

Einige der erfindungsgemäßen 1,4-Benzoxathiin-Derivate können auch in Form ihrer Salze vorliegen. Im allgemeinen seien hier Salze mit organischen oder anorganischen Säuren genannt.

Im Rahmen der vorliegenden Erfindung werden physiologisch unbedenkliche Salze bevorzugt. Physiologisch unbedenkliche Salze der 1,4-Benzoxathiin-Derivate sind bevorzugt Salze mit anorganischen Säuren wie beispielsweise Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Hydrogensulfate, Phosphate oder Hydrogenphosphate oder mit organischen Säuren wie beispielsweise Formiate, Acetate, Benzoate, Maleate, Fumarate, Tatrate, Citrate oder Lactate.

Es werden 1,4-Benzoxathiin-Derivate der Formel (I) bevorzugt, bei denen
n für eine der Zahlen 0, 1 oder 2 steht,
R¹ bis R⁴ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy oder Halogen substituiertes C₁ bis C₁₂-Alkyl, C₁ bis C₁₂-Alkoxy, C₁ bis C₁₂-Alkylthio, (C₁ bis C₁₂-Alkoxy)-carbonyl, C₆ bis C₁₂-Aryl oder ein oder zwei Sauerstoff und/oder Stickstoff und/oder Schwefel enthaltendes C₄ bis C₁₀-Heterocyclyl, Halogen, Nitro, Cyano oder die Gruppe in der
R⁷ und R⁸ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Niederalkyl, C₆ bis C₁₂-Aryl oder C₁ bis C₆-Acyl bedeuten
wobei wenigstens einer der Reste R² und R⁴ Halogen, Nitro, Cyano, gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy oder Halogen substituiertes (C₁- bis C₁₂-Alkoxy)-carbonyl oder die Gruppe in der
R⁷ und R⁸ obengenannte Bedeutung haben,
bedeutet,
R⁵ Wasserstoff, Carboxyl, gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy oder Halogen substituiertes C₁ bis C₁₂-Alkyl, C₆ bis C₁₂-Aryl, ein oder zwei Sauerstoff und/oder Stickstoff und/oder Schwefel enthaltendes Heterocyclyl oder (C₁ bis C₁₂-Alkoxy)-carbonyl bedeutet, und
R⁶ Wasserstoff, gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy oder Halogen substituiertes C₁ bis C₁₂-Alkyl, C₆ bis C₁₂-Aryl, ein oder zwei Sauerstoff und/oder Stickstoff und/oder Schwefel enthaltendes Heterocyclyl, (C₁- bis C₁₂-Alkyl)-carbonyl, (C₆ bis C₁₂-Aryl)-carbonyl oder (C₁ bis C₁₂-Alkoxy)-carbonyl, Cyano, Carboxyl oder die Gruppe in der
R⁷ und R⁸ die oben angegebene Bedeutung haben,
bedeutet,
wobei die Reste R⁵ und R⁶ gemeinsam auch einen 5- bis 7-gliedrigen gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Phenyl, Carbamoyl, Carbonylsauerstoff, Niederalkoxycarbonyl, Carboxy oder Halogen substituierten Carbocyclus oder ein oder zwei Sauerstoff und/oder Stickstoff und/oder Schwefel enthaltenden Heterocyclus bilden können, und wobei für den Fall, daß R¹, R³, R⁴ und R⁵ Wasserstoff bedeutenn, R² von Nitro oder R⁵ von Methyl und Phenyl oder n von 2 verschieden sind,
und deren Salze.

Besonders bevorzugt werden 1,4-Benzoxythiin-Derivate der Formel (I), bei denen
n für eine der Zahlen 0, 1 oder 2 steht,
R¹ und R⁴ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder Halogen bedeuten,
R² Nitro, Halogen, Cyano, gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy oder Halogen substituiertes (C₁ bis C₁₂-Alkoxy)-carbonyl oder die Gruppe in der
R⁷ und R⁸ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Niederalkyl, C₆ bis C₁₂- Aryl oder C₁ bis C₆-Acyl bedeuten,
R³ Wasserstoff, Halogen, gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy oder Halogen substituiertes C₁ bis C₁₂-Alkoxy, C₁ bis C₁₂-Alkylthio oder ein oder zwei Sauerstoff und/oder Stickstoff und/oder Schwefel enthaltendes C₄ bis C₁₀-Heterocyclyl oder die Gruppe in der
R⁷ und R⁸ die obengenannte Bedeutung haben,
R⁵ Wasserstoff, Carboxyl, gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy oder Halogen substituiertes C₁ bis C₁₂-Alkyl, C₆ bis C₁₂-Aryl, ein oder zwei Sauerstoff und/oder Stickstoff und/oder Schwefel enthaltendes C₄ bis C₁₀-Heterocyclyl oder (C₁ bis C₁₂-Alkoxy)-carbonyl bedeutet, und
R⁶ Wasserstoff, gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy oder Halogen substituiertes C₁ bis C₁₂-Alkyl, C₆ bis C₁₂-Aryl, ein oder zwei Sauerstoff und/oder Stickstoff und/oder Schwefel enthaltendes Heterocyclyl, (C₁- bis C₁₂-Alkyl)-carbonyl, (C₆ bis C₁₂-Aryl)-carbonyl oder (C₁ bis C₁₂-Alkoxy)-carbonyl, Cyano, Carboxyl oder die Gruppe in der
R⁷ und R⁸ die oben angegebene Bedeutung haben,
bedeutet
wobei die Reste R⁵ und R⁶ gemeinsam auch einen 5- bis 7-gliedrigen gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Phenyl, Carbamoyl, Carbonylsauerstoff, Niederalkoxycarbonyl, Carboxy oder Halogen substituierten Carbocyclus oder ein oder zwei Sauerstoff und/oder Stickstoff und/ oder Schwefel enthaltenden Heterocyclus bilden können,
und deren Salze.

Insbesondere bevorzugt werden 1,4-Benzoxathiin-Derivate der Formel (I), bei denen
n für eine der Zahlen 0, 1 oder 2 steht,
R¹ und R⁴ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom bedeuten,
R² Nitro, Chlor, Cyano, Amino, Niederalkoxycarbonyl oder die Gruppe in der
R⁹ für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, iso- Propyl oder Phenyl steht,
R³ Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, Amino und gegebenenfalls durch Methyl oder Ethyl substituiertes Piperazinyl bedeutet,
R⁵ Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, Phenyl, Niederalkoxycarbonyl oder Carboxyl bedeutet
R⁶ Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, Alkylcarbonyl, Phenyl, Carboxyl oder eine der Gruppen in denen
R⁹ die oben angegebene Bedeutung hat,
bedeutet,
wobei die Reste R⁵ und R⁶ gemeinsam einen 5- bis 7-gliedrigen, gegebenenfalls durch Phenyl, Niederalkoxycarbonyl, Carboxyl, Carbamoyl, Carbonylsauerstoff, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy oder Chlor substituierten Carbocyclus, Pyrrol-, Imidazol- oder Pyrazolring bilden können,
und deren Salze.

Beispielsweise seien die folgenden 1,4-Benzoxathiin-Derivate genannt:
7-Chlor-3-ethylaminocarbonyl-6-nitro-1,4-benzoxathiin,
7-Chlor-3-ethylaminocarbonyl-6-nitro-1,4-benzoxathiin-4- oxid,
7-Chlor-3-ethylaminocarbonyl-6-nitro-1,4-benzoxathiin-4,4- dioxid,
6-Amino-7-chlor-2-ethoxycarbonyl-1,4-benzoxathiin,
6-Amino-7-chlor-2-ethoxycarbonyl-1,4-benzoxathiin-4-oxid,
6-Amino-7-chlor-2-ethoxycarbonyl-1,4-benzoxathiin-4,4-dioxid,
3-Cyano-7-methoxy-2-methyl-6-nitro-1,4-benzoxathiin,
3-Cyano-7-methoxy-2-methyl-6-nitro-1,4-benzoxathiin-4- oxid,
3-Cyano-7-methoxy-2-methyl-6-nitro-1,4-benzoxathiin-4,4- dioxid,
2-Chlormethylen-3-ethyloxycarbonyl-7-methylthio-6-nitro- 1,4-benzoxathiin,
2-Chlormethylen-3-ethyloxycarbonyl-7-methylthio-6-nitro- 1,4-benzoxathiin-4-oxid,
2-Chlormethylen-3-ethyloxycarbonyl-7-methylthio-6-nitro- 1,4-benzoxathiin-4,,4-dioxid,
6-Cyano-2-phenyl-3-phenylaminocarbonyl-1,4-benzoxathiin,
6-Cyano-2-phenyl-3-phenylaminocarbonyl-1,4-benzoxathiin- 4-oxid,
6-Cyano-2-phenyl-3-phenylaminocarbonyl-1,4-benzoxathiin- 4,4-dioxid,
2-Methyl-3-methylcarbonyl-6-nitro-7-piperazinyl-1,4-benzoxathiin,
2-Methyl-3-methylcarbonyl-6-nitro-7-piperazinyl-1,4-benzoxathiin- 4-oxid,
2-Methyl-3-methylcarbonyl-6-nitro-7-piperazinyl-1,4-benzoxathiin- 4,4-dioxid,
6-Acetylamino-3-ethoxycarbonyl-2-methoxy-1,4-benzoxathiin,
6-Acetylamino-3-ethoxycarbonyl-2-methoxy-1,4-benzoxathiin- 4-oxid,
6-Acetylamino-3-ethoxycarbonyl-2-methoxy-1,4-benzoxathiin- 4,4-dioxid,

Es wurde weiterhin ein Verfahren zur Herstellung von 1,4-Benzoxathiin-Derivaten gefunden, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man Carbonylverbindungen der Formel in der
n für eine der Zahlen 0, 1 oder 2, bevorzugt für n = 0 oder 1, steht,
R¹ bis R⁴ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkoxycarbonyl, Aryl oder Heterocyclyl, Halogen, Nitro, Cyano oder die Gruppe in der
R⁷ und R⁸ gleich oder verschieden sind und Alkyl, Aryl oder Acyl bedeuten,
wobei wenigstens einer der Reste R² und R⁴ Halogen, Nitro, Cyano, gegebenenfalls substituiertes Alkoxycarbonyl oder die Gruppe in der
R⁷ und R⁸ die obengenannte Bedeutung haben,
bedeutet,
R⁵ Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Alkyl, Aryl, Heterocyclyl oder Alkoxycarbonyl bedeutet und
R⁶ Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Alkyl, Aryl, Heterocyclyl, Alkylcarbonyl, Arylcarbonyl oder Alkoxycarbonyl, Cyano oder die Gruppe in der
R⁷ und R⁸ die oben angegebene Bedeutung haben,
bedeutet,
wobei die Reste R⁵ und R⁶ gemeinsam auch einen 5- bis 7-gliedrigen, gegebenenfalls substituierten Carbocyclus oder einen Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthaltenden Heterocyclus bilden können,
X für Halogen steht,
mit Basen gegebenenfalls in Gegenwart von Verdünnungsmitteln cyclisiert, und die so erhaltenen Produkte gegebenenfalls oxidiert,
wobei für den Fall der Herstellung der Amino-Derivate die entsprechenden Nitroverbindungen reduziert werden und wobei für den Fall der Herstellung der Carboxyl-Derivate, die entsprechenden Alkoxycarbonylderivate verseift werden.

Das erfindungsgemäße Verfahren kann durch das folgende Formelschema erläutert werden: Die Carbonylverbindungen der Formel (II), wobei n = 0 bedeutet, erhält man durch Umsetzung von Sulfensäurehalogeniden der allgemeinen Formel (III) mit Carbonyl- Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) gegebenenfalls in Gegenwart eines Säurefängers und von Verdünnungsmitteln. Die Herstellung kann durch das folgende Formelschema wiedergegeben werden: wobei
R¹ und R⁶ und X die obengenannte Bedeutung haben.

Die Verbindungen der Formeln (III) und (IV) sind an sich bekannt und lassen sich nach bekannten Verfahren herstellen (E. Kühle, The Chemistry of the Sulfenic Acids, G. Thieme, Stuttgart 1973, Seiten 2 bis 37 und Organikum VEB Deutscher Verlag der Wissenschaften, Berlin 1965, Seiten 451 bis 459).

Zur Darstellung der Ausgangsmaterialien der Formel (II) (n = 0) legt man zweckmäßigerweise die Verbindung der Formel (IV) in einem Verdünnungsmittel vor, das gleichzeitig Säurefänger ist, wie z. B. Pyridin oder Triethylamin und gibt die Verbindung der Formel (III) in äquimolarer Menge hinzu. Die Reaktionstemperatur kann im Bereich von -10° bis +200°C, vorzugsweise von 0°C bis +100°C, liegen. Die Umsetzung wird im allgemeinen bei Normaldruck durchgeführt. Die Aufarbeitung der Reaktionsansätze zur Isolierung der Carbonylverbindung (II, n = 0) erfolgt in an sich bekannter Weise.

Die Carbonylverbindungen (II, n = 0) fallen dabei als Keto/Enol-Tautomerengemische an; beide Tautomeren sind jedoch als Ausgangsverbindungen für das erfindungsgemäße Verfahren geeignet.

Die entsprechenden Sulfoxide und Sulfone (Formel , n = 1 und 2) erhält man aus den Carbonylverbindungen (Formel II, n = 0) durch Oxidation mit geeigneten Oxidationsmitteln, wie Wasserstoffperoxid, Persäuren, Metaperjodate sowie Luftsauerstoff.

Weitere geeignete Oxidationsmittel sind in (C. Ferri, Reaktionen der organischen Synthese, C. Thieme Verlag, Stuttgart 1978, Seite 470 zu finden.

In analoger Weise erhält man die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I (n = 1 oder 2) durch Oxidation der Verbindungen der Formel I (n = 0) mit geeigneten Oxidationsmitteln.

Basen für das erfindungsgemäße Verfahren können beispielsweise
metallorganische Reagenzien wie Lithiumdiisopropylamid, Butyl-lithium und Phenyl-lithium oder
Grignard-Verbindungen wie Methylmagnesiumiodid oder Alkalialkoholate wie Kalium-tert.-butylat, Natriummethylat oder Natriumethylat, oder
Alkalicarbonate, wie Natrium- und Kaliumcarbonat oder Stickstoffbasen wie Diazabicycloundecan, Pyridin oder Triethylamin sein.

Als Verdünnungsmittel kommen alle inerten organischen Lösungsmittel in Betracht, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören vorzugsweise die
Ether wie Dioxan und Tetrahydrofuran sowie
dipolare aprotische Solventien wie Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid und N-Methylpyrrolidon.

Das erfindungsgemäße Verfahren kann in Gegenwart von ausschließlich einem oder mehreren Lösungsmitteln durchgeführt werden.

Besonders bevorzugt sind Verdünnungsmittel, die gleichzeitig Basen sind, wie z. B. Pyridin oder Triethylamin.

Das erfindungsgemäße Verfahren kann im allgemeinen im Temperaturbereich von 0 bis +250°C, vorzugsweise im Bereich von +20 bis +200°C, durchgeführt werden.

Das erfindungsgemäße Verfahren wird im allgemeinen bei Normaldruck durchgeführt. Es ist aber auch möglich das Verfahren bei einem Unter- bzw. Überdruck durchzuführen (beispielsweise im Druckbereich von 0,1 bis 10 bar).

Bei der erfindungsgemäßen Cyclisierung setzt man zumindest eine äquimolare Menge der Base ein. Bevorzugt setzt man 1 bis 1,5 mol der Base bezogen auf 1 mol der Carbonylverbindung ein.

Aminoverbindungen erhält man in an sich bekannter Weise durch Reduktion der entsprechenden Nitroverbindungen (Houben- Weyl, Band 11/1, Seiten 360 bis 490). Die so gewonnenen Amine können in ebenfalls bekannter Weise durch Acylierung oder Alkylierung in die entsprechenden Alkyl- bzw. Azylamine überführt werden (Weygand-Hilgetag, Organisch- Chemische Experimentierkunst, 3. Auflage, J. A. Barth Verlag, Leipzig, 1964, Seiten 516 bis 540).

Das erfindungsgemäße Verfahren kann beispielsweise wie folgt durchgeführt werden:
Im allgemeinen löst man die Carbonylverbindung der Formel (II) in einem inerten Solvens, gibt eine äquivalente Menge Base hinzu und erwärmt. Nach Beendigung der Reaktion wird das Solvens abdestilliert und der Rückstand in an sich bekannter Weise aufgearbeitet. Anschließend kann das Produkt gegebenenfalls einer Oxidation unterworfen werden. Dazu löst man es in einem inerten Lösungsmittel und gibt die geeignete Menge an Oxidationsmittel hinzu. Nach Beendigung der Reaktion wird das Solvens abdestilliert und der Rückstand in an sich bekannter Weise aufgearbeitet. Durch geeignete Reaktionsführung ist es selbstverständlich möglich, beide Reaktionsstufen, Cyclisierung und Oxidation, im gleichen Reaktionsmedium durchzuführen.

Die erfindungsgemäßen 1,4-Benzoxathiin-Derivate zeigen überraschenderweise eine starke Lipoxygenasehemmung. Sie können insbesondere als Antiphlogistika, Antirheumatika, Antiatherosklerotika, Antiasthmatika, Antiallergika, Antimetastatika und Gastroprotektiva verwendet werden. Sie können als Arzneimittel bei der Behandlung von entzündlichen und allergischen Prozessen eingesetzt werden.

Die neuen Wirkstoffe können in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen übergeführt werden, wie Tabletten, Kapseln, Dragees, Pillen, Granulate, Aerosole, Sirupe, Emulsionen, Suspensionen und Lösungen, unter Verwendung inerter, nicht-toxischer pharmazeutisch geeigneter Trägerstoffe oder Lösungsmittel. Hierbei soll die therapeutisch wirksame Verbindung jeweils in einer Konzentration von etwa 0,5 bis 90 Gew.-% der Gesamtmischung vorhanden sein, d. h. in Mengen, die ausreichend sind, um den angegebenen Dosierungsspielraum zu erreichen.

Die Formulierungen werden beispielsweise hergestellt durch Verstrecken der Wirkstoffe mit Lösungsmitteln und/oder Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln, wobei z. B. im Falle der Benutzung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Lösungsmittel als Hilfslösungsmittel verwendet werden können.

Als Hilfsstoffe seien beispielhaft aufgeführt:
Wasser, nicht-toxische organische Lösungsmittel, wie Paraffine (z. B. Erdölfraktionen), pflanzliche Öle (z. B. Erdnuß-/Sesamöl), Alkohole (z. B. Ethylalkohol, Glycerin), Glykole (z. B. Propylenglykol, Polyethylenglykol), feste Trägerstoffe, wie z. B. natürliche Gesteinsmehle (z. B. Kaolin, Tonerden, Talkum, Kreide), synthetische Gesteinsmehle (z. B. hochdisperse Kieselsäure, Silikate), Zucker (z. B. Roh-, Milch- und Traubenzucker), Emulgiermittel, wie nicht-ionogene anionische Emulgatoren (z. B. Polyoxyethylen- Fettsäure-Ester, Polyoxyethylen-Fettalkohol-Ether, Alkylsulfonate und Arylsulfonate), Dispergiermittel (z. B. Lignin, Sulfitablaugen, Methylcellulose, Stärke und Polyvinylpyrrolidon) und Gleitmittel (z. B. Magnesiumstearat, Talkum, Stearinsäure und Natriumlaurylsulfat).

Die Applikation erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise oral oder parenteral, insbesondere perlingual oder intravenös. Im Falle der oralen Anwendung können Tabletten außer den genannten Trägerstoffen auch Zusätze wie Natriumcitrat, Calciumcarbonat und Dicalciumphosphat zusammen mit verschiedenen Zuschlagstoffen, wie Stärke, vorzugsweise Kartoffelstärke, Gelatine und dergleichen enthalten. Weiterhin können Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum zum Tablettieren mitverwendet werden. Im Falle wäßriger Suspensionen und/oder Elixieren, die für orale Anwendungen gedacht sind, können die Wirkstoffe außer mit den obengenannten Hilfsstoffen mit verschiedenen Geschmacksaufbesserern oder Farbstoffen versetzt werden.

Für den Fall der parenteralen Anwendung können Lösungen der Wirkstoffe unter Verwendung geeigneter flüssiger Trägermaterialien eingesetzt werden.

Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei intravenöser Applikation Mengen von etwa 0,01 bis 10 mg/kg, vorzugsweise etwa 0,05 is 5 mg/kg Körpergewicht pro Tag zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen, und bei oraler Applikation beträgt die Dosierung etwa 0,05 bis 100 mg/kg, vorzugsweise 0,1 bis 10 mg/kg Körpergewicht pro Tag.

Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht des Versuchstieres bzw. der Art des Applikationsweges, aber auch aufgrund der Tierart und deren individuellem Verhalten gegenüber dem Medikament bzw. der Art von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall zu welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muß. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehrere Einzelgaben über den Tag zu verteilen. Für die Applikation in der Humanmedizin ist der gleiche Dosierungsspielraum vorgesehen. Sinngemäß gelten hierbei auch die obigen Ausführungen.

Herstellungsbeispiele Beispiel 1 2-Methyl-3-ethoxycarbonyl-6-nitro-7-chlor-1,4-benzoxathiin

10,56 g (0,03 mol) 2-[(2,4-Dichlor-5-nitrophenyl)-sulfenyl]- 3-oxo-butansäureethylester in 100 ml Pyridin werden 4 Stunden am Rückfluß erhitzt. Anschließend zieht man das Solvens im Vakuum ab und nimmt den Rückstand in Wasser/Dichlormethan auf. Die organische Phase wird abgetrennt, eingeengt und der Rückstand in wenig Aceton/Ether suspendiert und abgesaugt.
Ausbeute: 4,5 g (47%);
Schmp.: 118-122°C

Beispiel 2 2-Methyl-3-ethoxycarbonyl-6-nitro-7-chloro-1,4-benzoxathiin

10,56 g (0,03 mol) 2-[(2,4-Dichlor-5-nitrophenyl)-sulfenyl]- 3-oxo-butansäureethylester und 3,36 g (0,03 mol) Kalium-tert.-butylat werden 4 Stunden in 100 ml Dimethylsulfoxid auf 100°C erhitzt. Anschließend zieht man das Solvens im Vakuum ab und nimmt den Rückstand in Wasser/Dichlormethan auf. Die organische Phase wird abgetrennt, eingeengt, der Rückstand in wenig Aceton/Ether suspendiert und abgesaugt.
Ausbeute: 6 g (63%)
Schmp.: 118-122°C

Analog wurden hergestellt:

Beispiel 18 2-Methyl-3-carboxy-6-nitro-7-chlor-1,4-benzoxathiin

11,1 g (0,035 mol) 2-Methyl-3-methoxycarbonyl-6-nitro- 7-chlor-1,4-benzoxathiin werden mit 2,8 g (0,07 mol) Natriumhydroxid in 140 ml Dioxan-Wasser-Gemisch (1:1) 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wird das Solvens im Vakuum abgezogen, der Rückstand in wenig Wasser aufgenommen und filtriert. Nach dem Ansäuern mit konzentrierter Salzsäure werden die Kristalle abgesaugt.
Ausbeute: 8 g (79%)
Schmp.: 189-193°C

Auf analoge Weise erhält man:

Beispiel 21 2-Methyl-3-ethoxycarbonyl-6-amino-1,4-benzoxathiin HCl

Eine Lösung von 11,2 g (0,04 mol) 2-Methyl-3-ethoxycarbonyl- 6-nitro-1,4-benzoxathiin in 80 ml 50%iger Essigsäure und 80 ml konzentrierter Salzsäure wird bei 25°C mit 34 g Zinn versetzt und dann 1 Stunde auf 60°C erwärmt. Man gibt 500 ml Wasser und 50 ml konzentrierte Salzsäure hinzu und saugt die ausgefallenen Kristalle nach dem Abkühlen ab.
Ausbeute: 6,3 g (= 55% d. Th.)
Fp.: 189-192°C

Beispiel 22 2-Methyl-3-ethoxycarbonyl-6-acetylamino-1,4-benzoxathiin

1,44 g (0,005 mol) der Verbindung Beispiel 21 werden in 5 ml Pyridin gelöst und mit 1 ml Acetanhydrid versetzt. Nach 6 Stunden bei 25°C werden Solvens und überschüssiges Reagenz abdestilliert, der Rückstand in Wasser und Dichlormethan aufgenommen, die organische Phase abgetrennt und eingeengt. Der Rückstand wird aus Aceton umkristallisiert.
Ausbeute: 1,26 g (= 86% d. Th.)
Fp.: 142-144°C

Beispiel 23

Zu einer Lösung von 3,6 g (0,009 mol) 2-Phenyl-3-ethoxy- carbonyl-6-nitro-7-chlor-1,4-benzoxathiin in 50 ml Dimethylsulfoxid gibt man 1,9 g (0,018 mol) N-Methylpiperazin und erwärmt 5 Stunden auf 100°C. Danach wird das Solvens abdestilliert und der Rückstand in Waser und Dichlormethan aufgenommen. Die organische Phase wird abgetrennt, eingeengt und der Rückstand aus Aceton umkristallisiert.
Ausbeute: 1,83 g (= 46% d. Th.)
Fp.: 136-145°C

Beispiel 24 2-Methyl-3-ethoxycarbonyl-6-nitro-1,4-benzoxathiin-4- oxid

2,81 g (0,01 mol) 2-Methyl-3-ethoxycarbonyl-6-nitro- 1,4-benzoxathiin werden in 50 ml Eisessig gelöst und bei 25°C mit 1,12 ml 35%igem Wasserstoffperoxid versetzt. Nach 24 Stunden bei 25°C wird der Eisessig im Vakuum abdestilliert und der Rückstand mit Ether kristallisiert.
Ausbeute: 2 g (67% der Theorie)
Fp.: 156-161°

Analog wurden hergestellt:

Beispiel 25

Fp.: 213-216°C
Ausbeute: 27%

Beispiel 26

Fp.: 125-129°C
Ausbeute: 57%

Beispiel 27

Fp.: 188-196°C
Ausbeute: 18%

Anwendungsbeispiele Beispiel 28

Der Nachweis der lipoxygenasehemmenden Eigenschaften der 1,4-Benzoxathiin-Derivate erfolgt analog den Methoden von
Borgeat, P., Samuelsson, B. (1979),
Proc. Nat. Acad. Sci. 76, 2148-2125, und
Hamilton, J. G., Karol, R. J. (1982),
Prog. Lipid Res. 21, 155-170

Polymorphkernige Rattenleukozyten wurden aus dem Peritonealraum von Wistar-Ratten, 18 Stunden nach i. p.-Applikation von 6 ml einer 12%igen Natriumcaseinat- Suspension, gewonnen.

Als Maß für eine Lipoxygenase-Hemmung wurde die Freisetzung von LTB₄ an polymorphkernigen Granulozyten nach Zugabe von Substanzen und Calcium-Ionophor mittels HPLC bestimmt.

Nach Zentrifugation und Waschen der PMNL mit Inkubationspuffer (137 mM NaCl: 2,7 mM KCl: 5,0 mM Na₂HPO₄: 2,0 mM KH₂PO₄: 5,55 mM Glucose: 2,0 mM CaCl₂ pH = 7,2) wurde die Zelldichte auf 2 × 10⁷ ml eingestellt (Coulter Counter) und 1 ml dieser Zellsuspension mit 2,5 µlDMSO bzw. 2,5 µl verschiedener Testsubstanzkonzentrationen in DMSO über 5 min bei 27°C vorinkubiert. Nach Stimulation der Zellen mit 2,5 µlCalcium-Ionophor A 23187 (1 mg/ml DMSO) wurde die 6-minütige Hauptinkubation durch Zugabe von 1,5 l PGB₂-haltigem Methanol gestoppt (1 µg/ml),2 ml zellfreier Überstand durch Zentrifugation (1000 g, 3 min, RT) gewonnen und nach Ansäuern mit 1 N HCl auf pH 3,0 zweimal mit 4 ml Ether extrahiert. Die vereinigten Etherphasen wurden mit 4 ml Wasser (bidest) gewaschen, unter Stickstoff- Begasung getrocknet und in 80 µlMethanol aufgenommen.

Von jeder der so aufbereiteten Proben wurden 20 µlauf eine Fertigsäule (Nucleosil, Typ 7,5 C 18; 4 × 25 mm) aufgetragen und bei einer Durchflußrate von 1 ml/min (Kontron Pumpensystem 600) chromatographiert, wobei als mobile Phase Methanol, H₂O und Essigsäure (75:25:0,01) diente. Die Detektion erfolgte bei 280 nm (Uvicon 720 LC). Die Bildung des Metaboliten wurde mit Hilfe des internen Standards PG B₂ als Quotient der Flächenintegrale (Shimadzu C-R1B) von LTB₄ zu PGB₂ quantifiziert und eine Hemmung als Prozent der Kontrollen ermittelt. Wie aus der nachfolgenden Tabelle ersichtlich ist, bewirken 1,4-Benzoxathiin- Derivate eine signifikante Hemmung der LTB₄ Biosynthese in Rattengranulozyten.

Hemmung der Leukotrien B₄-Biosynthese

Verbindung aus Beispiel Nr. (s. u.)/% Hemmung bei 10^-5 mol/l
5 Hemmung
7 32,4
8 48,5
9 11,9
15 38,5
24 49 bei 2,9 · 10^-6 g/ml
26 70 bei 3,3 · 10^-6 g/ml

Beispiel 29

Die antiasthmatische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindung kann ebenfalls nach bereits bekannten Methoden nachgewiesen werden (vgl. Samuelson et al., FEBS Letters, 110, 213 (1980) und Yen et al., Agents und Actions 10, 274 (1980)).

Claims

1. Benzoxathiin-Derivate der Formel in der
n für eine der Zahlen 0, 1 oder 2 steht,
R¹ bis R⁴ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkoxycarbonyl, Aryl oder Heterocyclyl, Halogen, Nitro, Cyano oder die Gruppe in der
R⁷ und R⁸ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Alkyl, Aryl oder Acyl bedeuten,
worin wenigstens einer der Reste R² und R⁴ Halogen, Nitro, Cyano, gegebenenfalls substituiertes Alkoxycarbonyl oder die Gruppe in der
R⁷ und R⁸ die obengenannte Bedeutung haben, bedeutet,
R⁵ Wasserstoff, Carboxyl, gegebenenfalls substituiertes Alkyl, Aryl, Heterocyclyl oder Alkoxycarbonyl bedeutet und
R⁶ Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Alkyl, Aryl, Heterocyclyl, Alkylcarbonyl, Arylcarbonyl oder Alkoxycarbonyl, Cyano, Carboxyl oder die Gruppe in der
R⁷ und R⁸ die oben angegebene Bedeutung haben,
bedeutet, wobei die Reste
R⁵ und R⁶ gemeinsam auch einen 5- bis 7-gliedrigen, gegebenenfalls substituierten Carbocyclus oder Stickstoff,
Sauerstoff oder Schwefel enthaltenden Heterocyclus bilden können, und wobei für den Fall, daß R¹, R³, R⁴ und R⁶ Wasserstoff bedeuten, R² von Nitro oder R⁵ von Methyl und Phenyl oder n von 2 verschieden sind,
und deren Salze.

2. Benzoxathiin-Derivate nach Anspruch 1, bei denen
n für eine der Zahlen 0, 1 oder 2 steht,
R¹ bis R⁴ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy oder Halogen substituiertes C₁ bis C₁₂-Alkyl, C₁ bis C₁₂-Alkoxy, C₁ bis C₁₂-Alkylthio, (C₁ bis C₁₂-Alkoxy)-carbonyl, C₆ bis C₁₂-Aryl oder ein oder zwei Sauerstoff und/oder Stickstoff und/oder Schwefel enthaltendes C₄ bis C₁₀-Heterocyclyl, Halogen, Nitro, Cyano oder die Gruppe in der
R⁷ und R⁸ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Niederalkyl, C₆ bis C₁₂-Aryl oder C₁ bis C₆-Acyl bedeuten
wobei wenigstens einer der Reste R² und R⁴ Halogen, Nitro, Cyano, gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy oder Halogen substituiertes (C₁- bis C₁₂-Alkoxy)-carbonyl oder die Gruppe in der
R⁷ und R⁸ die obengenannte Bedeutung haben,
bedeutet,
R⁵ Wasserstoff, Carboxyl, gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy oder Halogen substituiertes C₁ bis C₁₂-Alkyl, C₆ bis C₁₂-Aryl, ein oder zwei Sauerstoff und/oder Stickstoff und/oder Schwefel enthaltendes Heterocyclyl oder (C₁ bis C₁₂-Alkoxy)-carbonyl bedeutet, und
R⁶ Wasserstoff, gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy oder Halogen substituiertes C₁ bis C₁₂-Alkyl, C₆ bis C₁₂-Aryl, ein oder zwei Sauerstoff und/oder Stickstoff und/oder Schwefel enthaltendes Heterocyclyl, (C₁- bis C₁₂-Alkyl)-carbonyl, (C₆ bis C₁₂-Aryl)-carbonyl oder (C₁ bis C₁₂-Alkoxy)-carbonyl, Cyano, Carboxyl oder die Gruppe in der
R⁷ und R⁸ die oben angegebene Bedeutung haben,
bedeutet,
wobei die Reste R⁵ und R⁶ gemeinsam auch einen 5- bis 7-gliedrigen gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Phenyl, Carbamoyl, Carbonylsauerstoff, Niederalkyloxycarbonyl, Carboxy oder Halogen substituierten Carbocyclus oder ein oder zwei Sauerstoff und/oder Stickstoff und/ oder Schwefel enthaltenden Heterocyclus bilden können, und wobei für den Fall, daß R¹, R³, R⁴ und R⁵ Wasserstoff bedeuten, R² von Nitro oder R⁵ von Methyl und Phenyl oder n von 2 verschieden sind,
und deren Salze.

3. Benzoxathiin-Derivate nach den Ansprüchen 1 und 2, bei denen
n für eine der Zahlen 0, 1 oder 2 steht,
R¹ und R⁴ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder Halogen bedeuten,
R² Nitro, Halogen, Cyano, gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy oder Halogen substituiertes (C₁ bis C₁₂-Alkoxy)-carbonyl oder die Gruppe in der
R⁷ und R⁸ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Niederalkyl, C₆ bis C₁₂-Aryl oder C₁ bis C₆-Acyl bedeuten,
R³ Wasserstoff, Halogen, gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy oder Halogen substituiertes C₁ bis C₁₂-Alkoxy, C₁ bis C₁₂-Alkylthio oder ein oder zwei Sauerstoff und/oder Stickstoff und/oder Schwefel enthaltendes C₄ bis C₁₀-Heterocyclyl oder die Gruppe in der
R⁷ und R⁸ die obengenannte Bedeutung haben,
R⁵ Wasserstoff, Carboxyl gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy oder Halogen substituiertes C₁ bis C₁₂-Alkyl, C₆ bis C₁₂-Aryl, ein oder zwei Sauestoff und/oder Stickstoff und/oder Schwefel enthaltendes C₄ bis C₁₀-Heterocyclyl oder (C₁ bis C₁₂-Alkoxy)-carbonyl bedeutet, und
R⁶ Wasserstoff, gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy oder Halogen substituiertes C₁ bis C₁₂-Alkyl, C₆ bis C₁₂-Aryl, ein oder zwei Sauerstoff und/oder Stickstoff und/oder Schwefel enthaltendes Heterocyclyl, (C₁- bis C₁₂-Alkyl)-carbonyl, (C₆ bis C₁₂-Aryl)-carbonyl oder (C₁ bis C₁₂-Alkoxy)-carbonyl, Cyano, Carboxyl oder die Gruppe in der
R⁷ und R⁸ die oben angegebene Bedeutung haben,
bedeutet,
wobei die Reste R⁵ und R⁶ gemeinsam auch einen 5- bis 7-gliedrigen gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Phenyl, Carbamoyl, Carbonylsauerstoff, Carboxy, Niederalkyloxycarbonyl oder Halogen substituierten Carbocyclus oder ein oder zwei Sauerstoff und/oder Stickstoff und/oder Schwefel enthaltenden Heterocyclus bilden können,
und deren Salze.

4. Verfahren zur Herstellung von 1,4-Benzoxathiin-Derivaten, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man Carbonylverbindungen der Formel in der
n für eine der Zahlen 0, 1 oder 2, bevorzugt für 0 oder 1, steht,
R¹ bis R⁴ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkoxycarbonyl, Aryl oder Heterocyclyl, Halogen, Nitro, Cyano oder die Gruppe in der
R⁷ und R⁸ gleich oder verschieden sind und Alkyl, Aryl oder Acyl bedeuten,
wobei wenigstens einer der Reste R² und R⁴ Halogen, Nitro, Cyano, gegebenenfalls substituiertes Alkoxycarbonyl oder die Gruppe in der
R⁷ und R⁸ die obengenannte Bedeutung haben,
bedeutet,
R⁵ Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Alkyl, Aryl, Heterocyclyl oder Alkoxycarbonyl bedeutet und
R⁶ Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Alkyl, Aryl, Heterocyclyl, Alkylcarbonyl, Arylcarbonyl oder Alkoxycarbonyl, Cyano, Carboxyl oder die Gruppe in der
R⁷ und R⁸ die oben angegebene Bedeutung haben,
bedeutet,
wobei die Reste R⁵ und R⁶ gemeinsam auch einen 5- bis 7-gliedrigen, gegebenenfalls substituierten Carbocyclus oder einen Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthaltenden Heterocyclus bilden können,
X für Halogen steht,
mit Basen gegebenenfalls in Gegenwart von Verdünnungsmitteln cyclisiert, und die so erhaltenen Produkte gegebenenfalls oxidiert,
wobei für den Fall der Herstellung der Amino-Derivate die entsprechenden Nitroverbindungen reduziert werden und wobei für den Fall der Herstellung der Carboxyl- Derivate, die entsprechenden Alkoxycarbonylderivate verseift werden.

5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß im Temperaturbereich von 0 bis 250°C durchgeführt wird.

6. Arzneimittel, enthaltend ein oder mehrere 1,4-Benzoxathiin- Derivate der Formel in der
n für eine der Zahlen 0, 1 oder 2 steht,
R¹ bis R⁴ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkoxycarbonyl, Aryl oder Heterocyclyl, Halogen, Nitro, Cyano oder die Gruppe in der
R⁷ und R⁸ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Alkyl, Aryl oder Acyl bedeuten,
worin wenigstens einer der Reste R² und R⁴ Halogen, Nitro, Cyano, gegebenenfalls substituiertes Alkoxycarbonyl oder die Gruppe in der
R⁷ und R⁸ die obengenannte Bedeutung haben, bedeutet,
R⁵ Wasserstoff, Carboxyl, gegebenenfalls substituiertes Alkyl, Aryl, Heterocyclyl oder Alkoxycarbonyl bedeutet und
R⁶ Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Alkyl, Aryl, Heterocyclyl, Alkylcarbonyl, Arylcarbonyl oder Alkoxycarbonyl, Cyano, Carboxyl oder die Gruppe
in der
R⁷ und R⁸ die oben angegebene Bedeutung haben,
bedeutet, wobei die Reste
R⁵ und R⁶ gemeinsam auch einen 5- bis 7-gliedrigen, gegebenenfalls substituierten Carbocyclus oder Stickstoff,
Sauerstoff oder Schwefel enthaltenden Heterocyclus bilden können, und wobei für den Fall, daß R¹, R³, R⁴ und R⁵ Wasserstoff bedeuten, R² von Nitro oder R⁵ von Methyl und Phenyl oder n von 2 verschieden sind,
und deren Salze.

7. Arzneimittel nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß es 0,5 bis 90 Gew.-% der 1,4-Benzoxathiin-Derivate enthält.

8. Verwendung von 1,4-Benzoxathiin-Derivate nach Anspruch 1 zu Herstellung von Arzneimitteln.

9. Verwendung von 1,4-Benzoxathiin-Derivaten nach Anspruch 1 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Bekämpfung von entzündlichen und allergischen Prozessen.

10. Verwendung von 1,4-Benzoxathiin-Derivaten zur Behandlung von entzündlichen und allergischen Prozessen.