Verfahren zur Herstellung von neuen Benzoxazepinonen
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen Benzoxazepinonen der allgemeinen Formel
EMI1.1
worin Ph einen gegebenenfalls substituierteno- Phenylenrest, Ph' einen Arylrest, R einen am Amino-Stickstoffatom disubstituierten Aminoalkylrest, in dem das Amino-Sticksitoffatom vom Ringstoffatom durch mindestens 2 Kohlenstoffatome getrennt wird und in dem das Amino-Stickstoffatom mit dem Alkylenrest zu einem Ring verbunden sein kann, bedeutet und R' für ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest steht, und ihrer Salze.
In den neuen Verbindungen ist die Aminogruppe des Aminoalkylrestes R eine tertiäre aliphatische Aminogruppe, wobei gegebenenfalls einer ihrer Substituenten mit dem sie mit dem Ringstoffatom verbindenden Alkylenrest verbunden sein kann. Eine tertiäre aliphatische Aminogruppe ist eine durch einen zweiwertigen oder zwei einwertige Reste aliphatischen Charakters disubstituierte Aminogruppe. Als Reste aliphatischen Charakters werden dabei solche Reste bezeichnet, deren erstes, mit dem Stickstoffatom verbundenes Glied nicht Glied eines aromatischen Systems ist. Als Substituenten der genannten Aminogruppe sind demnach beispielsweise zu nennen: niedere Kohlenwasserstoffreste aliphatischen Charakters, die auch durch Heteroatome, wie Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatome, in der Kohlenstoffkette unterbrochen und/oder, z. B.
durch Hydroxylgruppen, substituiert sein können. Niedere Kohlenwasserstoffreste aliphatischen Charakters als Substituenten der Aminogruppe sind vor allem höchstens 8 Kohlenstoffatome aufweisende Alkyl-, Alkenyl-, Alkylen-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Cycloalkyl-alkyl- oder -alkenylreste oder Cycloalkenyl-alkyl- oder -alkenylreste oder Aralkyloder Aralkenylreste, wie z. B. Phenylniederalkyl- oder -alkenylreste, z. B. ein Benzyl-, Phenyläthyl- oder Cinnamylrest, die auch, z. B. wie weiter unten für die Reste Ph und Ph' angegeben, substituiert sein können. Durch Heteroatome unterbrochene Reste dieser Art sind vor allem Oxaalkyl-, Oxaalkylen-, Azaalkylen- oder Thiaalkylenreste.
Zu nennen als Substituenten der Aminogruppe sind insbesondere Methyl-, Athyl-, Allyl-, Methallyl-, Propyl-, Isopropyl-, Propargyl-, gerade oder verzweigte, in beliebiger Stellung verbundene Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, oder Heptylreste, 3-Oxabutyl-, 3-Oxapentyl-, 3-Oxaheptyl-, 2-Hydroxyäthyl-, 3 Hydroxypropyl-, Butylen-(1,4)-, Pentylen-(1,5)-, Hexylen-(1,5)-, Hexylen-(1,6)-, Hexylen-(2,5)-, Heptylen (1,7)-, Heptylen-(2,7)-, Heptylen-(2,6)-, 3-Oxapentylen-(1,5)-, 3-Thiapentylen-(1,5)-, 2,4-Dimethyl-3-thiapentylen-(1 5)-, 3-Aza-pentylen-(1,5)-, 3-Niederalkyl-3-aza-pentylen-(1,5)-,
wie 3-Methyl-3-aza-pentylen-(1,5)-, 3-(Hydroxy-niederalkyl)-3-aza-pentylen-(1,5)- wie 3-(ss-Hydroxyäthyl)-3-aza-pentylen-(1,5)-, 3-Oxahexylen-(1,6)- oder 3-Azahexylen-(1,6)-reste, gegebenenfalls niederalkylierte, wie methylierte Cyclopropyl-, Cyclopentyl- oder Cyclohexylreste oder Cyclopropyl-, Cydo pentyl- oder Cyclohexylmethyl oder -äthylreste.
Die Aminogruppe des Aminoalkylrestes R ist vor allem eine Di-niederalkylaminogruppe, wie eine Dimethyl-, Diäthyl-, N-Methyl-N-äthyl-, Dipropyl-, Diisopropyl-, Dibutyl-, Di-sek.-butyl- oder Di-amyl-aminogruppe oder eine gegebenenfalls C-niederalkylierte und/oder im Ring ,8-einfach ungesättigte Pyrrolidinooder Piperidinogruppe oder eine gegebenenfalls C-niederalkylierte E > iper-azino-, N'-Niederalkyl- oder N' (Hydroxyniederalkyl)-piperazino-, Thiomorpholinooder Morpholinogruppe.
Eine tert. Aminoalkylgruppe, in der ein Substituent der tertiären Aminogruppe mit dem Ringstickstoffatom mit dem Amino-Stickstoffatom verbindenden Alkylenrest verbunden ist, ist z. B. eine N-Niederalkylpyrrolidinyl-2- oder 3-niederalkylamino- oder N-Niederalkylpiperidyl-2-, -3- oder -4-niederalkylaminogruppe.
Der das Amino-Stickstoffatom mit dem Ring-Stickstoffatom verbindende Alkylenrest ist insbesondere ein gerader oder verzweigter niederer Alkylenrest mit vorzugsweise höchstens 6 Kohlenstoffatomen, der die beiden Stickstoffatome durch 2 bis 5, vor allem 2 oder 3, Kohlenstoffatome trennt, wie z. B. ein Butylen-(1,4)-, Pentylen-(1,5)-, Pentylen-(2,5)-, Butylen-(2,4)-, Propylen-(1,2)-, Propylen-(2,3)-, Butylen-(3,4)- oder insbesondere Äthylen-(1,2)- oder Propylen-(1,3)-rest.
Ein Alkylrest R' ist vor allem ein niederer Alkylrest, wie einer der unten genannten, insbesondere ein Methylrest.
Der o-Phenylenrest Ph kann unsubstituiert sein oder ein, zwei oder mehr Substituenten tragen. Als Substituenten kommen dabei vor allem niedere Alkylreste, niedere Alkoxyreste, Halogenatome, Trifluorme thylgruppen und Nitrogruppen in Betracht. Ein allfälliger Substituent steht vorzugsweise in 7-Stellung.
Der Arylrest Ph' ist insbesondere ein Phenylrest.
Dieser kann unsubstituiert sein oder ein, zwei oder mehr Substituenten tragen. Als Substituenten sind vorzugsweise die für den o-Phenylenrest Ph genannten zu nennen.
Niedere Alkylreste sind vor allem solche mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen, wie z. B. Methyl-, Athyl-, Propyl-, Isopropylreste, gerade oder verzweigte, in beliebiger Stellung verbundene Butylreste, Pentylreste oder Hexylreste.
Niedere Alkoxygruppen sind vor allem solche mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen, wie z. B. Methoxygruppen, Athoxygruppen, Propoxygruppen, Isopropoxygruppen, gerade oder verzweigte Butoxygruppen, Pentyloxygruppen oder Hexyloxygruppen.
Als Halogenatome kommen vor allem Fluor-, Chlor-. Brom- oder Jodatome in Betracht.
Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle phar makologische Eigenschaften. So weisen sie neben einer entzündungshenimenden Wirkung, die sich im Tierversuch. z. B. im Kaolin-Pfotenoedemtest an der Ratte bei oraler Gabe in Dosen von 10 bis 100 mg/kg, zeigt, insbesondere eine analgefische, wie antinociceptive Wirkung auf, wie sich im Tierversuch, z. B. bei oraler oder subcutaner Gabe in Dosen von 10 bis 100 mg/kg an der Maus zeigt, z. B. im Wnthing-Syndrom-Test.
Ferner besitzen sie eine Wirkung gegenüber der durch Mescalin erzeugten psychomotorischen Erregung, wie sich im Tierversuch, z. B. an der Maus bei oraler Gabe von 30 bis 100mg/kg zeigt. Die neuen Verbindungen können daher als Antiphlogistika und als milde Analgetik mit psychopharmakologischer Wirkungskomponente Verwendung finden. Die neuen Verbindungen sind aber auch wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung anderer nützlicher Stoffe, insbesondere von pharmakologisch wirksamen Verbindungen.
Besonders hervorzuheben sind die Verbindungen der Formel
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worin alk einen niederen Alkylenrest mit 2 bis 4, insbesondere 2 oder 3, Kohlenstoffatomen, Rg eine Diniederalkylaminogruppe oder in zweiter Linie auch eine gegebenenfalls C-niederalkylierte und/oder im Ring ss-einfach ungesättigte Pyrrolidino- oder Piperidinogruppe oder eine gegebenenfalls C-niederalkylierte Piperazino-, N'-Niederalkyl-piperazino-, N'-(Hydroxyniederalkyl)-piperazino-, Thiomorpholino- oder Morpholinogruppe bedeutet, R2 für einen niederen Alkylrest oder insbesondere ein Wasserstoffatom steht, und R5, R4, R und R6, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome, niedere Alkylreste, niedere Alkoxyreste, Halogenatome, Trifluormethylgruppen oder Nitrogruppen, bedeuten,
und insbesondere Verbindungen der Formel
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worin n für eine ganze Zahl von 2 bis 3 steht und R1, R2, R3 und R5 die angegebenen Bedeutungen haben, vor allem diejenigen Verbindngen der vorstehenden Formel, in denen R, eine Diniederalkylaminogruppe bedeutet, und n, R2, R3 und R, die angegebenen Bedeutungen haben.
Ganz besonders wertvoll wegen ihrer antinociceptiven (analgetischen) Wirkung sind 2-Methyl-3-(p-chlorphenyl)-4-(y-dimethyl-amino- propyl)-1 ,4-benzoxazepin-5(4H)-on sowie das 3-Phenyl-4-(ss-dimethylaminoäthyl)- 1 ,4-benzoxazepin-5(4H)-on, das beispielsweise in Form seines Maleats an der Maus bei oraler Gabe in einer Dosis von 10 bis 20 mg/kg eine deutilche antinociceptive Wirkung aufweist, und das 3 -Phenyl-4-(ss-dimethylaminoäthyl)8-nitrg-1,4-benzoxazepin-5(4H)-on, das beispielsweise in Form seines Oxalats an der Maus bei oraler Gabe in einer Dosis von 20 bis 30 mg/kg eine deutliche antinociceptive Wirkung besitzt.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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worin Ph, Ph' und R' die angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel RX, worin R die angegebene Bedeutung hat und X einen austauschbaren Rest, wie eine reaktionsfähig ver esterte Hydroxylgruppe bedeutet, oder einem Salz davon umsetzt. Reaktionsfähig veresterte Hydroxylgruppen sind z. B. Hydroxylgruppen, die mit starken anorganischen oder organischen Säuren, vorzugsweise mit Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlor-, Brom- oder Jodwasserstoffsäure, oder mit Arylsulfonsäuren, wie Benzol-, p-Brombenzol- oder Toluolsulfonsäure, ver estert sind.
Die Umsetzung erfolgt vorteilhaft in Anwesenheit von Lösungsmitteln, wie polaren Lösungsmitteln, wie z. B. niederen Alkanolen, wie Methanol oder Äthanol oder niederen Alkanolen, wie Aceton, und insbesondere in Anwesenheit von Kondensationsmitteln, wie schwachen Basen, wie anorganischen schwachen Basen, z. B. Alkalimetallcarbonaten, wie Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder organischen schwachen Basen, wie tertiären Aminen, z. B; Triniederalkylaminen, wie Trimethylamin oder Triäthylamin, Hünig-Base oder Pyridin, bei gewöhnlicher, erniedrigter oder erhöhter Temperatur.
Bei der genannten Umsetzung eignen sich starke Basen, wie Alkalimetallhydride, -amide oder -alkoholate wenig als Kondensationsmittel, da in ihrer Gegenwart Umlagerungsreaktionen eintreten können, so dass die Ausbeute an gewünschtem Endprodukt wesentlich verringert wird.
Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die Endstoffe in freier Form oder in der ebenfalls in der Erfindung inbegriffenen Form ihrer Salze. Die Salze der Endstoffe können in an sich bekannter Weise, z. B. mit Alkalien oder Ionenaustauschern in die freien Basen übergeführt werden. Von der letzteren lassen sich durch Umsetzung mit organischen oder anorganischen Säuren, insbesondere solchen, die zur Bildung von therapeutisch verwendbaren Salze geeignet sind, Salze gewinnen.
Als solche Säuren seien beispielsweise genannt: Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäuren, Phosphorsäuren, Salpetersäure, aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Sipfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein oder Brenztraubensäure; Phenylessig-, Benzoe-, p-Aminobenzoe-, Anthranil-, p-Hydroxy-benzoe-, Salicyl- oder p-Aminosalicylsäure, Methansulfon-, Äthansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, Äthylensulfonsäure; Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfonsäure oder Sulfanilsäure; Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin.
Diese oder andere Salze der neuen Verbindungen, wie z. B. die Pikrate oder Perchlorate, können auch zur Reinigung der erhaltenen freien Basen dienen, indem man die freien Basen in Salze überführt, diese abtrennt und aus den Salzen wiederum die Basen freimacht. Infolge der engen Beziehungen zwischen den Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im Vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Basen sinn- und zweckgemäss, gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.
Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführunsformen des Verfahrens, bei denen man einen Ausgangsstoff in Form eines unter den Reaktionsbedingungen erhältlichen rohen Reaktionsgemisches oder in Form eines Salzes einsetzt.
Die neuen Verbindungen können, sofern sie asymmetrische Kohlenstoffatome, z. B. im Aminoalkylrest R oder in einem anderen Substituenten, aufweisen, und je nach der Wahl der Ausgangsstoffe und Arbeitsweisen, als optische Antipoden oder Racemate oer, sofern sie mindestens 2 asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten auch als Isomerengemische (Racematgemische) vorliegen.
Erhaltene Isomerengemische (Racematgemische) können aufgrund der physikalisch-chemischen Unterschiede der Bestandteile in bekannter Weise in die beiden stereoisomeren (diastereomeren) reinen Racemate aufgetrennt werden, beispielsweise durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation.
Erhaltene Racemate lassen sich nach bekannten Methoden, beispielsweise durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, mit Hilfe von Mikroorganismen, oder durch Umsetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze bildenden optisch aktiven Säure und Trennung der auf diese Weise erhaltenen Salze, z. B. aufgrund ihrer verschiedenen Löslichkeiten, in die Diastereomeren, aus denen die Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können, zerlegen. Besonders gebräuchliche optisch aktive Säuren sind z. B. die D- und L-Formen von Weinsäure, Di-o-Toluylweinsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure oder Chinasäure.
Vorteilhaft isoliert man den wirksameren der beiden Antipoden.
Zweckmässig verwendet man für die Durchführung der erfindungsgemässen Reaktionen solche Ausgangsstoffe, die zu den eingangs besonders erwähnten Gruppen von Endstoffen und besonders zu den speziell beschriebenen oder hervorgehobenen Endstoffen führen.
Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können, falls sie neu sind, nach an sich bekannten Methoden erhalten werden.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten in 4-Stellung unsubstituierten 1,4-Benzoxazepin-5(4H)-one können beispielsweise erhalten werden, wenn man ein 2 (2-Oxoäthoxy)-benzamid der Formel
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worin Ph, Ph' und R' die angegebenen Bedeutungen haben, intramolekular kondensiert.
Die intramolekulare Kondensation (Ringschluss) erfolgt vorzugsweise unter Erwärmen und vor allem in Gegenwart von Lösungsmitteln und Kondensationsmitteln. Besonders gut gelingt die Kondensation in Gegenwart von sauren Kondensationsmitteln, wie starken Säuren, z. B. Mineralsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure oder Schwefelsäure, oder von organischen Sulfonsäuren, z. B. Arylsulfonsäuren, z. B. Benzol-, p-Brombenzol- oder p-Toluolsulfonsäure. Besonders gute Ausbeuten erhält man beim Arbeiten in einem Kohlenwasserstoff, wie Benzol, Xylol oder Toluol als Lösungsmittel und unter Verwendung einer Arylsulfonsäure, wie p-Toluolsulfonsäure, als Kondensationsmittel.
Die oben genannten 2-(2-Oxoäthoxy)-benzamide kann man in an sich bekannter Weise durch Umsetzen einer entsprechenden a-Halogen-oxoverbindung mit einem entsprechenden Salicylsäureamid erhalten.
Die übrigen Ausgangsstoffe sind bekannt oder können, falls sie neu sind, ebenfalls nach an sich bekannten Methoden erhalten werden.
Die neuen Verbindungen können z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, weldie sie in freier Form oder in Form ihrer therapeutisch verwendbaren Salze, in Mischung mit einem z. B. für die enterale, z. B. orale, topische oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten.
In den folgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1
Ein Gemisch von 11,85 g (0,05 Mol) 3-Phenyl-1,4benzoxazepin-5(4H)-on, 50 g fein gemahlener Pottasche und 9,0 g (0,0523 Mol) ss-Diäthylamino-äthylchloridhydrochlorid wird in 250 ml Aceton 15 Stunden unter Rückfluss gekocht. Man filtriert vom ungelösten anorganischen Material ab und dampft das Filtrat zur Trockne ein. Der Rückstand wird in Chloroform gelöst und mehrmals mit Wasser ausgeschüttelt. Die Chloroformlösung trocknet man über wasserfreiem Natriumsulfat und entfernt dann das Lösungsmittel im Vakuum.
Das zurückbleibende Öl wird im Hochvakuum destilliert. Man erhält so das 3-Phenyl-4-(ss-diaminoäthyl)- 1 ,4-benzoxazepin-5(4H)-on der Formel
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als farbloses Öl vom Kp: 170-171 /0,1 Torr.
Das Methansulfonat der Base kann folgendermassen hergestellt werden:
Man löst die Base in der fünffachen Menge Aceton und neutralisiert sie durch Zugabe eines Aquivalents Methansulfosäure. Dabei kristallisiert das Methansulfonat in farblosen Schuppen vom F. 154-155 aus.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 3-Phenyl1,4-benzoxazepin-5(4H)-on kann wie folgt hergestellt werden:
95,9 g (0,7 Mol) Salicylsäureamid, 124 g (0,8 Mol) Phenacylchlorid, 290 g gemahlene Pottasche und 2 g Kaliumjodid werden in 1750 ml Aceton unter Rühren 12 Stunden zum Sieden erhitzt. Man filtriert von den anorganischen Salzen ab und dampft das Filtrat im Wasserstrahlvakuum ein. Der ölige Rückstand wird in 800 ml Chloroform aufgenommen und durch mehrfaches Ausschütteln mit eiskalter 1-n. Natronlauge vom noch vorhandenen Salicylsäureamid befreit. Die Chloroformlösung wäscht man mit Wasser neutral, trocknet sie über wasserfreiem Natriumsulfat und destilliert das Lösungsmittel im Vakuum ab. Der Rückstand wird aus Essigester umkristallisiert. Das so erhaltene 2-(Phenacyloxy)-benzamid bildet leicht grünlich gefärbte Kristalle und schmilzt bei 136-137 .
99 g (0,39 Mol) 2-(Phenacyloxy)-benzamid löst man in 450 ml Toluol bei 70". Dann fügt man 12,5 g p Toluolsulfosäure hinzu und erhitzt die Lösung am Wasserabscheider zu kräftigem Sieden. Nach 4 Stunden hat sich die theoretisch zu erwartende Menge Wasser (7 ml) abgeschieden. Man kocht noch weitere 2 Stunden unter Rückfluss und lässt die Lösung abkühlen, zuletzt auf 00. Das 3-Phenyl-1,4-benzoxazepin5(4H)-on kristallisiert dabei in farblosen groben Prismen vom F. 164-166 aus. Man nutscht ab und wäscht gut mit Äther-Petroläther (1:1) nach. Beim Umkristallisieren aus Methanol-Äther steigt der F. auf 166,5 an.
Beispiel 2
Ein Gemisch von 11,85 g (0,05 Mol) 3-Phenyl-1,4benzoxazepin-5(4H)-on, 50 g fein gemahlener Pottasche und 7,9 g (0,055 Mol) ss-Dimethylaminoäthylchlo- rid-hydrochlorid wird in 250 ml Aceton 15 Stunden lang unter Rückfluss gekocht. Man filtriert vom ungelösten anorganischen Material ab und dampft das Filtrat zur Trockne ein. Der Rückstand wird in Chloroform gelöst und mehrmals mit Wasser ausgeschüttelt.
Die Chloroformlösung trocknet man über wasserfreiem Natriumsulfat und entfernt dann das Lösungsmittel im Vakuum. Das zurückbleibende Öl wird im Hochva Vakuum destilliert. Man erhält so das 3-Phenyl-4-(ssdimethylaminoäthyl)-1 ,4-benzoxazepin-5(4H)-on der Formel
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als gelbes viskoses Öl vom Kp. 168-173 /0,1 Torr.
Das Maleat kann wie folgt hergestellt werden:
Man löst die Base in der vierfachen Menge Aceton und gibt 1 Equivalent Maleinsäure zu. Dann versetzt man die Lösung bis zur beginnenden Trübung mit Äther. Bei zwölfstündigem Stehenlassen im Kühlschrank kristallisiert das Maleat in farblosen Schuppen vom F. 126-127 aus.
Beispiel 3
23,7 g (0,1 Mol) 3-Phenyl-1,4-benzoxazepin-5(4H)on, 17,4 g (0,11 Mol) y-Dimethylaminopropylchlorid- hydrochlorid und 300 ml Isopropanol werden nach Zugabe von 2 g Kaliumjodid 10 Stunden unter Rückfluss gekocht. Man trennt die anorganischen Bestandteile durch Filtration ab, dampft das Filtrat im Vakuum ein und löst den Rückstand in 150 ml Toluol. Die basischen Anteile werden durch dreimaliges Ausschütteln mit je 50 ml 10 0/obiger wässriger Methansulfonsäure extrahiert. Die vereinigten Extrakte behandelt man mit Aktivkohle, filtriert sie und macht das klare Filtrat mit konzentriertem Ammoniak alkalisch.
Extraktion mit Chloroform liefert das 3-Phenyl-4-(y-dimethylaminopropyl)- 1,4-benzoxazepin-5(4H)-on der Formel
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als orange gefärbtes Öl, das beim anschliessenden Destillieren einen Kp. 185-195 /0,1 Torr. zeigt.
Das Oxalat der Base kann wie folgt hergestellt werden:
Man versetzt die Lösung von 12 g Base in 100 ml Aceton mit 3,7 g Oxalsäure, die in 20 ml Aceton gelöst ist. Das Oxalat kristallisiert in farblosen bis gelblichen Nadeln vom F. 1 831850 (Zers.) aus.
Beispiel 4
Ein Gemisch von 13,6 g (0,05 Mol) 3-Phenyl-7-chlor-1,4-benzoxazepin-5(4H)-on, 30 g feingemahlene Pottasche, 13,7 g (0,08 Mol) ss Dimethylaminoäthylchlorid-hydrochlorid und 1 g Kaliumjodid wird in 750 ml Aceton 15 Stunden unter Rückfluss gekocht. Man nutscht vom ungelösten anorganischen Material ab und dampft das Filtrat zur Trockne ein. Der Rückstand wird in überschüssiger 10-prozentiger wässriger Methansulfonsäure gelöst, mit Aktivkohle vom ungelösten Neutralteil befreit und filtriert. Das Filtrat wird mit konzentriertem Ammoniak alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte werden nach dem Eindampfen an Aluminiumoxid (Aktivität I-II) chromatographiert.
Die Chloroformeluate liefern das 3 -Phenyl-4-(ss-diäthylaminoäthyl)-7- chlor-1,4-benzoxazepin-5-(4H)-on der Formel
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als gelbliches viskoses Öl.
Das Maleat kristallisiert aus Aceton in farblosen Schuppen vom F. 131-133C aus.
Das 3-Phenyl-7-chlor-1 ,4-benzoxazepin-5(4H)-on kann wie folgt hergestellt werden:
171,5 g (1,0 Mol) 5-Chlor-salicylsäureamid werden mit 178 g (1,15 Mol) Phenacylchlorid, 420 g Pottaschepulver und 4 g Kaliumjodid in 4000 mol Aceton 20 Stunden unter gutem Rühren unter Rückfluss gekocht.
Man nutscht ab und dampft das Lösungsmittel im Wasserstrahlvakuum ab. Der Rückstand wird in Chloroform gelöst und durch Extraktion mit eiskalter 1-n.
Natronlauge von 5-Chlor-salicylsäureamid befreit. Die Chloroformlösung gibt beim Eindampfen das 2-Phenacyloxy-5-chlor-benzamid, das nach Digerieren mit Isopropanol farblose Kristalle vom F. 177-179" liefert.
29 g (0,1 Mol) dieses Produktes werden in 800 ml Toluol mit 3 g p-Toluolsulfonsäure am Wasserabscheider so lange unter Rückfluss gekocht, bis kein Wasser mehr abgeschieden wird. Das Produkt kristallisiert dabei in farblosen Nadeln vom F. 216-217 aus, die nach dem Abkühlen abgenutscht und mit Wasser gut ausgewaschen werden. Einmalige Umkristallisation aus Dimethylformamid liefert das 3-Phenyl-7-chlor1,4-benzoxazepin-5(4H)-on vom F. 218-220 .
Beispiel 5
Ein Gemisch von 27,2 g (0,1 Mol) 3-Phenyl7-chlor-1,4-benzoxazepin-5(4H)-on, 21,6 g (0,15 Mol) ss-Dimethylaminoäthylchlorid-hydrochlorid und 42 g Pottasche wird in 1000 ml Aceton 20 Stunden unter Rühren gekocht. Man nutscht vom ungelösten anorganischen Material ab und dampft das Filtrat zur Trockne ein. Der Rückstand wird in überschüssiger 10-prozentiger wässriger Methansulfonsäure gelöst, mit Aktivkohle vom ungelösten Neutralteil befreit und filtriert. Das Filtrat wird mit konzentriertem Ammoniak alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte werden nach dem Eindampfen an Aluminiumoxid (Aktivität I-II) chromatographiert. Die Chloroformeluate liefern das 3 -Phenyl-4-(ss-dimethylaminoäthyl)-7chlor-1,4-benzoxazepin-5(4H)-on der Formel
EMI5.3
als farbloses Öl.
Das Hydrochlorid schmilzt nach Umkristallisation aus Äthanol-Äther bei 224 (Zers.).
Beispiel 6
28,6 g (0,1 Mol) 2-Methyl-3-(p-chlorphenyl)-1,4- benzoxazepin-5(4H)-on, 42 g Pottasche, 21,6 g (0,15 Mol) ss-Dimethylaminoäthylchlorid-hydrochlorid und 2 g Kaliumjodid werden in 1200 ml Aceton 45 Stunden unter Rückfluss gekocht. Man nutscht vom ungelösten anorganischen Material ab und dampft das Filtrat zur Trockne ein. Der Rückstand wird in überschüssiger 10-prozentiger wässriger Methansulfonsäure gelöst, mit Aktivkohle vom ungelösten Neutralteil befreit und filtriert. Das Filtrat wird mit konzentriertem Ammoniak alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte werden nach Eindampfen an Aluminiumoxid (Aktivität I-II) chromatographiert.
Die Chloroformeluate liefern das 2-Methyl-3-(pchlorphenyl)-4- (ss-dimethylaminoäthyl)-1 ,4-benzoxazepin-5(4H)-on der Formel
EMI5.4
als gelbes viskoses Öl.
Die freie Base wird in Aceton gelöst und mit der berechneten Menge Methansulfosäure neutralisiert.
Beim Verdünnen der Lösung mit Äther kristallisiert das Methansulfonat in farblosen Schuppen vom F. 196-1970 aus.
Das 2-Methyl-3-(p-chlorphenyl)- l ,4-benzoxazepin-5(4H)-on kann folgendermassen hergestellt werden:
68,5 g (0,5 Mol) Salicylsäureamid, 136,4 g (0,55 Mol) p-Chlor-a-brom-propiophenon, 300 g Pottasche und 4 g Kaliumjodid werden unter Rühren in 1000 ml Aceton 20 Stunden am Rückfluss gekocht. Nach der Filtration wird eingedampft und der Rückstand aus Essigester-Äther umkristallisiert. Man erhält so das ?-(fx-Methyl-,-oxo-p-chlorphenäthoxy3-benzamid in farblosen Kristallen vom F. 154-155 .
30aug (0,1 Mol) dieses Amids werden in 750ml Toluol nach Zugabe von 3 g p-Toluolsulfosäure am Wasserabscheider gekocht. Nach 8 Stunden hat sich die erwartete Menge (1,8 ml) Wasser abgeschieden.
Der Kolbeninhalt wird eingedampft, der kristalline Rückstand in Chloroform gelöst und mit Wasser zweimal extrahiert. Nach Trocknen über Natriumsulfat und Verdampfen des Lösungsmittels im Vakuum wird der kristalline Rückstand mit Äther digeriert und dann abgenutscht. Man erhält so das 2-Methyl-3-(p-chlorphenyl) 1 ,4-benzoxazepin-5(4H)-on in Form von farblosen Nadeln vom F. 169-1700.
Beispiel 7
Ein Gemisch von 14,3 g (0,05 Mol) 2-Methyl-3-(p-chlorphenyl) 1 ,4-benzoxazepin-5(4H)-on, 30 g Pottasche, 9,9 g (0,0625 Mol) y-Dimethylaminopropylchlorid-hydrochlorid und 1 g Kaliumjodid wird in 700 ml Aceton 24 Stunden unter Rückfluss gekocht.
Dann fügt man nochmals 5g des Hydrochlorid und 15 g Pottasche zu und kocht unter gutem Rühren weitere 24 Stunden unter Rückfluss weiter. Man nutscht vom ungelösten anorganischen Material ab und dampft das Filtrat zur Trockne ein. Der Rückstand wird in überschüssiger 10-prozentiger wässriger Methansulfolsäure gelöst, mit Aktivkohle vom ungelösten Neutralteil befreit und filtriert. Das Filtrat wird mit konzentriertem Ammoniak alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte werden nach dem Eindampfen an Aluminiumoxid (Aktivität 1-11) chromatographiert.
Die Chloroformeluate liefern das 2-Methyl-3-(p-chlorphenyl(-4-('y-dimethyl-aminopro- pyl)-1 ,4-benzoxazepin-5(4H)-on der Formel
EMI6.1
als gelbliches Ö1. Das Hydrochlorid kristallisiert aus Aceton in Form farbloser Prismen vom F. 182-184 aus.
Beispiel 8
Ein Gemisch von 14,1 g (0,05 Mol) 3-Phenyl-8-nitro-1,4-benzoxazepin-5(4H)-on, 25 g Pottasche, 9,0 g (0,0625 Mol) S-Dimethylaminoäthylchlorid-hydrochlorid und 1 g Kaliumjodid in 1000 ml Aceton wird 20 Stunden unter Rückfluss gekocht. Man nutscht vom ungelösten anorganischen Material ab und dampft das Filtrat zur Trockne ein. Der Rückstand wird in überschüssiger l0-prozentiger wässriger Methansulfonsäure gelöst, mit Aktivkohle vom ungelösten Neutralteil befreit und filtriert. Das Filtrat wird mit konzentriertem Ammoniak alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte werden nach dem Eindampfen an Aluminiumoxid (Aktivität I-II) chromatographiert.
Die Chloroformeluate liefern das 3-Phenyi-4-(ss-diemthylaminoäthyl- 8 -nitro- ,4-benzoxazepin-5(4H)-on der Formel
EMI6.2
als gelbes glasiges Harz.
Das Oxalat der Base kristallisiert aus Aceton Methanol in gelben Nadeln vom F. 166-168 aus.
Das 3-Phenyl-8-nitro-1 ,4-benzoxazepin-5(4H)-on kann wie folgt hergestellt werden:
18,2 g (0,1 Mol) 4-Nitro-salicylsäureamid, 17,8 g (0,115 Mol) Phenacylchlorid, 50 g Pottasche und 1 g Kaliumjodid werden in 750 ml Aceton 30 Stunden unter Rückfluss gekocht. Das unlösliche Material wird nach dem Abkühlen abgenutscht und mit wenig kaltem Aceton gewaschen. Das Nutschengut wird hierauf mit 500 ml Wasser angerührt und wieder abgenutscht. Das auf der Nutsche verbleibende gelbe Material stellt das 2-(Phenacyloxy)-4-nitro-benzoesäureamid dar. Es schmilzt bei 230 unter Zersetzung.
13,0 g (0,0435 Mol) dieses Amids werden in Gegenwart von 1 g p-Toluolsulfonsäure in 1000ml Toluol am Wasserabscheider 15 Stunden unter Rückfluss gekocht. Die noch heisse gelbe Lösung wird mit Aktivkohle behandelt, filtriert und dann bei 0 stehen gelassen. Das 3-PhenylS-m.trn-1,4-benzoxazepin-5(4H)- on kristallisiert dabei in sattgelben Schuppen vom F.
224-226 aus.
Beispiel 9
In analoger Weise wie in den vorstehenden Beispielen beschrieben kann man ausgehend von 3-Phenyl-1,4-benzoxazepin-5(4H)-on und ss-Morpholinäthylchlorid-hydrochlorid oder ss-Piperidinoäthylchlorid-hydrochlorid das 3-Phenyl-4-(ss-morpholinoäthyl)- 1,4-benzoxapezin-5(4H)-on bzw. das 3-Phenyl-4-(8-piperidinoäthyl)- 1,4-benzoxazepin-5(4H)-on oder ein Hydrochlorid, Methansulfonat oder Maleat davon erhalten.