Verfahren zur Herstellung von neuen Benzoxazepinonen
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen Benzoxazepinonen der allgemeinen Formel
EMI1.1
worin Ph einen gegebenenfalls substituierteno- Phenylenrest, Ph' einen Arylrest, R einen am Amino-Stickstoffatom disubstituierten Aminoalkylrest, in dem das Amino-Sticksitoffatom vom Ringstoffatom durch mindestens 2 Kohlenstoffatome getrennt wird und in dem das Amino-Stickstoffatom mit dem Alkylenrest zu einem Ring verbunden sein kann, bedeutet und R' für ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest steht, und ihrer Salze.
In den neuen Verbindungen ist die Aminogruppe des Aminoalkylrestes R eine tertiäre aliphatische Aminogruppe, wobei gegebenenfalls einer ihrer Substituenten mit dem sie mit dem Ringstoffatom verbindenden Alkylenrest verbunden sein kann. Eine tertiäre aliphatische Aminogruppe ist eine durch einen zweiwertigen oder zwei einwertige Reste aliphatischen Charakters disubstituierte Aminogruppe. Als Reste aliphatischen Charakters werden dabei solche Reste bezeichnet, deren erstes, mit dem Stickstoffatom verbundenes Glied nicht Glied eines aromatischen Systems ist. Als Substituenten der genannten Aminogruppe sind demnach beispielsweise zu nennen: niedere Kohlenwasserstoffreste aliphatischen Charakters, die auch durch Heteroatome, wie Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatome, in der Kohlenstoffkette unterbrochen und/oder, z. B.
durch Hydroxylgruppen, substituiert sein können. Niedere Kohlenwasserstoffreste aliphatischen Charakters als Substituenten der Aminogruppe sind vor allem höchstens 8 Kohlenstoffatome aufweisende Alkyl-, Alkenyl-, Alkylen-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Cycloalkyl-alkyl- oder -alkenylreste oder Cycloalkenyl-alkyl- oder -alkenylreste oder Aralkyloder Aralkenylreste, wie z. B. Phenylniederalkyl- oder -alkenylreste, z. B. ein Benzyl-, Phenyläthyl- oder Cinnamylrest, die auch, z. B. wie weiter unten für die Reste Ph und Ph' angegeben, substituiert sein können. Durch Heteroatome unterbrochene Reste dieser Art sind vor allem Oxaalkyl-, Oxaalkylen-, Azaalkylen- oder Thiaalkylenreste.
Zu nennen als Substituenten der Aminogruppe sind insbesondere Methyl-, Athyl-, Allyl-, Methallyl-, Propyl-, Isopropyl-, Propargyl-, gerade oder verzweigte, in beliebiger Stellung verbundene Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, oder Heptylreste, 3-Oxabutyl-, 3-Oxapentyl-, 3-Oxaheptyl-, 2-Hydroxyäthyl-, 3 Hydroxypropyl-, Butylen-(1,4)-, Pentylen-(1,5)-, Hexylen-(1,5)-, Hexylen-(1,6)-, Hexylen-(2,5)-, Heptylen (1,7)-, Heptylen-(2,7)-, Heptylen-(2,6)-, 3-Oxapentylen-(1,5)-, 3-Thiapentylen-(1,5)-, 2,4-Dimethyl-3-thiapentylen-(1 5)-, 3-Aza-pentylen-(1,5)-, 3-Niederalkyl-3-aza-pentylen-(1,5)-,
wie 3-Methyl-3-aza-pentylen-(1,5)-, 3-(Hydroxy-niederalkyl)-3-aza-pentylen-(1,5)- wie 3-(ss-Hydroxyäthyl)-3-aza-pentylen-(1,5)-, 3-Oxahexylen-(1,6)- oder 3-Azahexylen-(1,6)-reste, gegebenenfalls niederalkylierte, wie methylierte Cyclopropyl-, Cyclopentyl- oder Cyclohexylreste oder Cyclopropyl-, Cydo pentyl- oder Cyclohexylmethyl oder -äthylreste.
Die Aminogruppe des Aminoalkylrestes R ist vor allem eine Di-niederalkylaminogruppe, wie eine Dimethyl-, Diäthyl-, N-Methyl-N-äthyl-, Dipropyl-, Diisopropyl-, Dibutyl-, Di-sek.-butyl- oder Di-amyl-aminogruppe oder eine gegebenenfalls C-niederalkylierte und/oder im Ring ,8-einfach ungesättigte Pyrrolidinooder Piperidinogruppe oder eine gegebenenfalls C-niederalkylierte E > iper-azino-, N'-Niederalkyl- oder N' (Hydroxyniederalkyl)-piperazino-, Thiomorpholinooder Morpholinogruppe.
Eine tert. Aminoalkylgruppe, in der ein Substituent der tertiären Aminogruppe mit dem Ringstickstoffatom mit dem Amino-Stickstoffatom verbindenden Alkylenrest verbunden ist, ist z. B. eine N-Niederalkylpyrrolidinyl-2- oder 3-niederalkylamino- oder N-Niederalkylpiperidyl-2-, -3- oder -4-niederalkylaminogruppe.
Der das Amino-Stickstoffatom mit dem Ring-Stickstoffatom verbindende Alkylenrest ist insbesondere ein gerader oder verzweigter niederer Alkylenrest mit vorzugsweise höchstens 6 Kohlenstoffatomen, der die beiden Stickstoffatome durch 2 bis 5, vor allem 2 oder 3, Kohlenstoffatome trennt, wie z. B. ein Butylen-(1,4)-, Pentylen-(1,5)-, Pentylen-(2,5)-, Butylen-(2,4)-, Propylen-(1,2)-, Propylen-(2,3)-, Butylen-(3,4)- oder insbesondere Äthylen-(1,2)- oder Propylen-(1,3)-rest.
Ein Alkylrest R' ist vor allem ein niederer Alkylrest, wie einer der unten genannten, insbesondere ein Methylrest.
Der o-Phenylenrest Ph kann unsubstituiert sein oder ein, zwei oder mehr Substituenten tragen. Als Substituenten kommen dabei vor allem niedere Alkylreste, niedere Alkoxyreste, Halogenatome, Trifluorme thylgruppen und Nitrogruppen in Betracht. Ein allfälliger Substituent steht vorzugsweise in 7-Stellung.
Der Arylrest Ph' ist insbesondere ein Phenylrest.
Dieser kann unsubstituiert sein oder ein, zwei oder mehr Substituenten tragen. Als Substituenten sind vorzugsweise die für den o-Phenylenrest Ph genannten zu nennen.
Niedere Alkylreste sind vor allem solche mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen, wie z. B. Methyl-, Athyl-, Propyl-, Isopropylreste, gerade oder verzweigte, in beliebiger Stellung verbundene Butylreste, Pentylreste oder Hexylreste.
Niedere Alkoxygruppen sind vor allem solche mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen, wie z. B. Methoxygruppen, Athoxygruppen, Propoxygruppen, Isopropoxygruppen, gerade oder verzweigte Butoxygruppen, Pentyloxygruppen oder Hexyloxygruppen.
Als Halogenatome kommen vor allem Fluor-, Chlor-. Brom- oder Jodatome in Betracht.
Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle phar makologische Eigenschaften. So weisen sie neben einer entzündungshenimenden Wirkung, die sich im Tierversuch. z. B. im Kaolin-Pfotenoedemtest an der Ratte bei oraler Gabe in Dosen von 10 bis 100 mg/kg, zeigt, insbesondere eine analgefische, wie antinociceptive Wirkung auf, wie sich im Tierversuch, z. B. bei oraler oder subcutaner Gabe in Dosen von 10 bis 100 mg/kg an der Maus zeigt, z. B. im Wnthing-Syndrom-Test.
Ferner besitzen sie eine Wirkung gegenüber der durch Mescalin erzeugten psychomotorischen Erregung, wie sich im Tierversuch, z. B. an der Maus bei oraler Gabe von 30 bis 100mg/kg zeigt. Die neuen Verbindungen können daher als Antiphlogistika und als milde Analgetik mit psychopharmakologischer Wirkungskomponente Verwendung finden. Die neuen Verbindungen sind aber auch wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung anderer nützlicher Stoffe, insbesondere von pharmakologisch wirksamen Verbindungen.
Besonders hervorzuheben sind die Verbindungen der Formel
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worin alk einen niederen Alkylenrest mit 2 bis 4, insbesondere 2 oder 3, Kohlenstoffatomen, Rg eine Diniederalkylaminogruppe oder in zweiter Linie auch eine gegebenenfalls C-niederalkylierte und/oder im Ring ss-einfach ungesättigte Pyrrolidino- oder Piperidinogruppe oder eine gegebenenfalls C-niederalkylierte Piperazino-, N'-Niederalkyl-piperazino-, N'-(Hydroxyniederalkyl)-piperazino-, Thiomorpholino- oder Morpholinogruppe bedeutet, R2 für einen niederen Alkylrest oder insbesondere ein Wasserstoffatom steht, und R5, R4, R und R6, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome, niedere Alkylreste, niedere Alkoxyreste, Halogenatome, Trifluormethylgruppen oder Nitrogruppen, bedeuten,
und insbesondere Verbindungen der Formel
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worin n für eine ganze Zahl von 2 bis 3 steht und R1, R2, R3 und R5 die angegebenen Bedeutungen haben, vor allem diejenigen Verbindngen der vorstehenden Formel, in denen R, eine Diniederalkylaminogruppe bedeutet, und n, R2, R3 und R, die angegebenen Bedeutungen haben.
Ganz besonders wertvoll wegen ihrer antinociceptiven (analgetischen) Wirkung sind 2-Methyl-3-(p-chlorphenyl)-4-(y-dimethyl-amino- propyl)-1 ,4-benzoxazepin-5(4H)-on sowie das 3-Phenyl-4-(ss-dimethylaminoäthyl)- 1 ,4-benzoxazepin-5(4H)-on, das beispielsweise in Form seines Maleats an der Maus bei oraler Gabe in einer Dosis von 10 bis 20 mg/kg eine deutilche antinociceptive Wirkung aufweist, und das 3 -Phenyl-4-(ss-dimethylaminoäthyl)8-nitrg-1,4-benzoxazepin-5(4H)-on, das beispielsweise in Form seines Oxalats an der Maus bei oraler Gabe in einer Dosis von 20 bis 30 mg/kg eine deutliche antinociceptive Wirkung besitzt.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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worin Ph, Ph' und R' die angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel RX, worin R die angegebene Bedeutung hat und X einen austauschbaren Rest, wie eine reaktionsfähig ver esterte Hydroxylgruppe bedeutet, oder einem Salz davon umsetzt. Reaktionsfähig veresterte Hydroxylgruppen sind z. B. Hydroxylgruppen, die mit starken anorganischen oder organischen Säuren, vorzugsweise mit Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlor-, Brom- oder Jodwasserstoffsäure, oder mit Arylsulfonsäuren, wie Benzol-, p-Brombenzol- oder Toluolsulfonsäure, ver estert sind.
Die Umsetzung erfolgt vorteilhaft in Anwesenheit von Lösungsmitteln, wie polaren Lösungsmitteln, wie z. B. niederen Alkanolen, wie Methanol oder Äthanol oder niederen Alkanolen, wie Aceton, und insbesondere in Anwesenheit von Kondensationsmitteln, wie schwachen Basen, wie anorganischen schwachen Basen, z. B. Alkalimetallcarbonaten, wie Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder organischen schwachen Basen, wie tertiären Aminen, z. B; Triniederalkylaminen, wie Trimethylamin oder Triäthylamin, Hünig-Base oder Pyridin, bei gewöhnlicher, erniedrigter oder erhöhter Temperatur.
Bei der genannten Umsetzung eignen sich starke Basen, wie Alkalimetallhydride, -amide oder -alkoholate wenig als Kondensationsmittel, da in ihrer Gegenwart Umlagerungsreaktionen eintreten können, so dass die Ausbeute an gewünschtem Endprodukt wesentlich verringert wird.
Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die Endstoffe in freier Form oder in der ebenfalls in der Erfindung inbegriffenen Form ihrer Salze. Die Salze der Endstoffe können in an sich bekannter Weise, z. B. mit Alkalien oder Ionenaustauschern in die freien Basen übergeführt werden. Von der letzteren lassen sich durch Umsetzung mit organischen oder anorganischen Säuren, insbesondere solchen, die zur Bildung von therapeutisch verwendbaren Salze geeignet sind, Salze gewinnen.
Als solche Säuren seien beispielsweise genannt: Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäuren, Phosphorsäuren, Salpetersäure, aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Sipfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein oder Brenztraubensäure; Phenylessig-, Benzoe-, p-Aminobenzoe-, Anthranil-, p-Hydroxy-benzoe-, Salicyl- oder p-Aminosalicylsäure, Methansulfon-, Äthansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, Äthylensulfonsäure; Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfonsäure oder Sulfanilsäure; Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin.
Diese oder andere Salze der neuen Verbindungen, wie z. B. die Pikrate oder Perchlorate, können auch zur Reinigung der erhaltenen freien Basen dienen, indem man die freien Basen in Salze überführt, diese abtrennt und aus den Salzen wiederum die Basen freimacht. Infolge der engen Beziehungen zwischen den Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im Vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Basen sinn- und zweckgemäss, gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.
Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführunsformen des Verfahrens, bei denen man einen Ausgangsstoff in Form eines unter den Reaktionsbedingungen erhältlichen rohen Reaktionsgemisches oder in Form eines Salzes einsetzt.
Die neuen Verbindungen können, sofern sie asymmetrische Kohlenstoffatome, z. B. im Aminoalkylrest R oder in einem anderen Substituenten, aufweisen, und je nach der Wahl der Ausgangsstoffe und Arbeitsweisen, als optische Antipoden oder Racemate oer, sofern sie mindestens 2 asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten auch als Isomerengemische (Racematgemische) vorliegen.
Erhaltene Isomerengemische (Racematgemische) können aufgrund der physikalisch-chemischen Unterschiede der Bestandteile in bekannter Weise in die beiden stereoisomeren (diastereomeren) reinen Racemate aufgetrennt werden, beispielsweise durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation.
Erhaltene Racemate lassen sich nach bekannten Methoden, beispielsweise durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, mit Hilfe von Mikroorganismen, oder durch Umsetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze bildenden optisch aktiven Säure und Trennung der auf diese Weise erhaltenen Salze, z. B. aufgrund ihrer verschiedenen Löslichkeiten, in die Diastereomeren, aus denen die Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können, zerlegen. Besonders gebräuchliche optisch aktive Säuren sind z. B. die D- und L-Formen von Weinsäure, Di-o-Toluylweinsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure oder Chinasäure.
Vorteilhaft isoliert man den wirksameren der beiden Antipoden.
Zweckmässig verwendet man für die Durchführung der erfindungsgemässen Reaktionen solche Ausgangsstoffe, die zu den eingangs besonders erwähnten Gruppen von Endstoffen und besonders zu den speziell beschriebenen oder hervorgehobenen Endstoffen führen.
Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können, falls sie neu sind, nach an sich bekannten Methoden erhalten werden.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten in 4-Stellung unsubstituierten 1,4-Benzoxazepin-5(4H)-one können beispielsweise erhalten werden, wenn man ein 2 (2-Oxoäthoxy)-benzamid der Formel
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worin Ph, Ph' und R' die angegebenen Bedeutungen haben, intramolekular kondensiert.
Die intramolekulare Kondensation (Ringschluss) erfolgt vorzugsweise unter Erwärmen und vor allem in Gegenwart von Lösungsmitteln und Kondensationsmitteln. Besonders gut gelingt die Kondensation in Gegenwart von sauren Kondensationsmitteln, wie starken Säuren, z. B. Mineralsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure oder Schwefelsäure, oder von organischen Sulfonsäuren, z. B. Arylsulfonsäuren, z. B. Benzol-, p-Brombenzol- oder p-Toluolsulfonsäure. Besonders gute Ausbeuten erhält man beim Arbeiten in einem Kohlenwasserstoff, wie Benzol, Xylol oder Toluol als Lösungsmittel und unter Verwendung einer Arylsulfonsäure, wie p-Toluolsulfonsäure, als Kondensationsmittel.
Die oben genannten 2-(2-Oxoäthoxy)-benzamide kann man in an sich bekannter Weise durch Umsetzen einer entsprechenden a-Halogen-oxoverbindung mit einem entsprechenden Salicylsäureamid erhalten.
Die übrigen Ausgangsstoffe sind bekannt oder können, falls sie neu sind, ebenfalls nach an sich bekannten Methoden erhalten werden.
Die neuen Verbindungen können z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, weldie sie in freier Form oder in Form ihrer therapeutisch verwendbaren Salze, in Mischung mit einem z. B. für die enterale, z. B. orale, topische oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten.
In den folgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1
Ein Gemisch von 11,85 g (0,05 Mol) 3-Phenyl-1,4benzoxazepin-5(4H)-on, 50 g fein gemahlener Pottasche und 9,0 g (0,0523 Mol) ss-Diäthylamino-äthylchloridhydrochlorid wird in 250 ml Aceton 15 Stunden unter Rückfluss gekocht. Man filtriert vom ungelösten anorganischen Material ab und dampft das Filtrat zur Trockne ein. Der Rückstand wird in Chloroform gelöst und mehrmals mit Wasser ausgeschüttelt. Die Chloroformlösung trocknet man über wasserfreiem Natriumsulfat und entfernt dann das Lösungsmittel im Vakuum.
Das zurückbleibende Öl wird im Hochvakuum destilliert. Man erhält so das 3-Phenyl-4-(ss-diaminoäthyl)- 1 ,4-benzoxazepin-5(4H)-on der Formel
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als farbloses Öl vom Kp: 170-171 /0,1 Torr.
Das Methansulfonat der Base kann folgendermassen hergestellt werden:
Man löst die Base in der fünffachen Menge Aceton und neutralisiert sie durch Zugabe eines Aquivalents Methansulfosäure. Dabei kristallisiert das Methansulfonat in farblosen Schuppen vom F. 154-155 aus.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 3-Phenyl1,4-benzoxazepin-5(4H)-on kann wie folgt hergestellt werden:
95,9 g (0,7 Mol) Salicylsäureamid, 124 g (0,8 Mol) Phenacylchlorid, 290 g gemahlene Pottasche und 2 g Kaliumjodid werden in 1750 ml Aceton unter Rühren 12 Stunden zum Sieden erhitzt. Man filtriert von den anorganischen Salzen ab und dampft das Filtrat im Wasserstrahlvakuum ein. Der ölige Rückstand wird in 800 ml Chloroform aufgenommen und durch mehrfaches Ausschütteln mit eiskalter 1-n. Natronlauge vom noch vorhandenen Salicylsäureamid befreit. Die Chloroformlösung wäscht man mit Wasser neutral, trocknet sie über wasserfreiem Natriumsulfat und destilliert das Lösungsmittel im Vakuum ab. Der Rückstand wird aus Essigester umkristallisiert. Das so erhaltene 2-(Phenacyloxy)-benzamid bildet leicht grünlich gefärbte Kristalle und schmilzt bei 136-137 .
99 g (0,39 Mol) 2-(Phenacyloxy)-benzamid löst man in 450 ml Toluol bei 70". Dann fügt man 12,5 g p Toluolsulfosäure hinzu und erhitzt die Lösung am Wasserabscheider zu kräftigem Sieden. Nach 4 Stunden hat sich die theoretisch zu erwartende Menge Wasser (7 ml) abgeschieden. Man kocht noch weitere 2 Stunden unter Rückfluss und lässt die Lösung abkühlen, zuletzt auf 00. Das 3-Phenyl-1,4-benzoxazepin5(4H)-on kristallisiert dabei in farblosen groben Prismen vom F. 164-166 aus. Man nutscht ab und wäscht gut mit Äther-Petroläther (1:1) nach. Beim Umkristallisieren aus Methanol-Äther steigt der F. auf 166,5 an.
Beispiel 2
Ein Gemisch von 11,85 g (0,05 Mol) 3-Phenyl-1,4benzoxazepin-5(4H)-on, 50 g fein gemahlener Pottasche und 7,9 g (0,055 Mol) ss-Dimethylaminoäthylchlo- rid-hydrochlorid wird in 250 ml Aceton 15 Stunden lang unter Rückfluss gekocht. Man filtriert vom ungelösten anorganischen Material ab und dampft das Filtrat zur Trockne ein. Der Rückstand wird in Chloroform gelöst und mehrmals mit Wasser ausgeschüttelt.
Die Chloroformlösung trocknet man über wasserfreiem Natriumsulfat und entfernt dann das Lösungsmittel im Vakuum. Das zurückbleibende Öl wird im Hochva Vakuum destilliert. Man erhält so das 3-Phenyl-4-(ssdimethylaminoäthyl)-1 ,4-benzoxazepin-5(4H)-on der Formel
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als gelbes viskoses Öl vom Kp. 168-173 /0,1 Torr.
Das Maleat kann wie folgt hergestellt werden:
Man löst die Base in der vierfachen Menge Aceton und gibt 1 Equivalent Maleinsäure zu. Dann versetzt man die Lösung bis zur beginnenden Trübung mit Äther. Bei zwölfstündigem Stehenlassen im Kühlschrank kristallisiert das Maleat in farblosen Schuppen vom F. 126-127 aus.
Beispiel 3
23,7 g (0,1 Mol) 3-Phenyl-1,4-benzoxazepin-5(4H)on, 17,4 g (0,11 Mol) y-Dimethylaminopropylchlorid- hydrochlorid und 300 ml Isopropanol werden nach Zugabe von 2 g Kaliumjodid 10 Stunden unter Rückfluss gekocht. Man trennt die anorganischen Bestandteile durch Filtration ab, dampft das Filtrat im Vakuum ein und löst den Rückstand in 150 ml Toluol. Die basischen Anteile werden durch dreimaliges Ausschütteln mit je 50 ml 10 0/obiger wässriger Methansulfonsäure extrahiert. Die vereinigten Extrakte behandelt man mit Aktivkohle, filtriert sie und macht das klare Filtrat mit konzentriertem Ammoniak alkalisch.
Extraktion mit Chloroform liefert das 3-Phenyl-4-(y-dimethylaminopropyl)- 1,4-benzoxazepin-5(4H)-on der Formel
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als orange gefärbtes Öl, das beim anschliessenden Destillieren einen Kp. 185-195 /0,1 Torr. zeigt.
Das Oxalat der Base kann wie folgt hergestellt werden:
Man versetzt die Lösung von 12 g Base in 100 ml Aceton mit 3,7 g Oxalsäure, die in 20 ml Aceton gelöst ist. Das Oxalat kristallisiert in farblosen bis gelblichen Nadeln vom F. 1 831850 (Zers.) aus.
Beispiel 4
Ein Gemisch von 13,6 g (0,05 Mol) 3-Phenyl-7-chlor-1,4-benzoxazepin-5(4H)-on, 30 g feingemahlene Pottasche, 13,7 g (0,08 Mol) ss Dimethylaminoäthylchlorid-hydrochlorid und 1 g Kaliumjodid wird in 750 ml Aceton 15 Stunden unter Rückfluss gekocht. Man nutscht vom ungelösten anorganischen Material ab und dampft das Filtrat zur Trockne ein. Der Rückstand wird in überschüssiger 10-prozentiger wässriger Methansulfonsäure gelöst, mit Aktivkohle vom ungelösten Neutralteil befreit und filtriert. Das Filtrat wird mit konzentriertem Ammoniak alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte werden nach dem Eindampfen an Aluminiumoxid (Aktivität I-II) chromatographiert.
Die Chloroformeluate liefern das 3 -Phenyl-4-(ss-diäthylaminoäthyl)-7- chlor-1,4-benzoxazepin-5-(4H)-on der Formel
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als gelbliches viskoses Öl.
Das Maleat kristallisiert aus Aceton in farblosen Schuppen vom F. 131-133C aus.
Das 3-Phenyl-7-chlor-1 ,4-benzoxazepin-5(4H)-on kann wie folgt hergestellt werden:
171,5 g (1,0 Mol) 5-Chlor-salicylsäureamid werden mit 178 g (1,15 Mol) Phenacylchlorid, 420 g Pottaschepulver und 4 g Kaliumjodid in 4000 mol Aceton 20 Stunden unter gutem Rühren unter Rückfluss gekocht.
Man nutscht ab und dampft das Lösungsmittel im Wasserstrahlvakuum ab. Der Rückstand wird in Chloroform gelöst und durch Extraktion mit eiskalter 1-n.
Natronlauge von 5-Chlor-salicylsäureamid befreit. Die Chloroformlösung gibt beim Eindampfen das 2-Phenacyloxy-5-chlor-benzamid, das nach Digerieren mit Isopropanol farblose Kristalle vom F. 177-179" liefert.
29 g (0,1 Mol) dieses Produktes werden in 800 ml Toluol mit 3 g p-Toluolsulfonsäure am Wasserabscheider so lange unter Rückfluss gekocht, bis kein Wasser mehr abgeschieden wird. Das Produkt kristallisiert dabei in farblosen Nadeln vom F. 216-217 aus, die nach dem Abkühlen abgenutscht und mit Wasser gut ausgewaschen werden. Einmalige Umkristallisation aus Dimethylformamid liefert das 3-Phenyl-7-chlor1,4-benzoxazepin-5(4H)-on vom F. 218-220 .
Beispiel 5
Ein Gemisch von 27,2 g (0,1 Mol) 3-Phenyl7-chlor-1,4-benzoxazepin-5(4H)-on, 21,6 g (0,15 Mol) ss-Dimethylaminoäthylchlorid-hydrochlorid und 42 g Pottasche wird in 1000 ml Aceton 20 Stunden unter Rühren gekocht. Man nutscht vom ungelösten anorganischen Material ab und dampft das Filtrat zur Trockne ein. Der Rückstand wird in überschüssiger 10-prozentiger wässriger Methansulfonsäure gelöst, mit Aktivkohle vom ungelösten Neutralteil befreit und filtriert. Das Filtrat wird mit konzentriertem Ammoniak alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte werden nach dem Eindampfen an Aluminiumoxid (Aktivität I-II) chromatographiert. Die Chloroformeluate liefern das 3 -Phenyl-4-(ss-dimethylaminoäthyl)-7chlor-1,4-benzoxazepin-5(4H)-on der Formel
EMI5.3
als farbloses Öl.
Das Hydrochlorid schmilzt nach Umkristallisation aus Äthanol-Äther bei 224 (Zers.).
Beispiel 6
28,6 g (0,1 Mol) 2-Methyl-3-(p-chlorphenyl)-1,4- benzoxazepin-5(4H)-on, 42 g Pottasche, 21,6 g (0,15 Mol) ss-Dimethylaminoäthylchlorid-hydrochlorid und 2 g Kaliumjodid werden in 1200 ml Aceton 45 Stunden unter Rückfluss gekocht. Man nutscht vom ungelösten anorganischen Material ab und dampft das Filtrat zur Trockne ein. Der Rückstand wird in überschüssiger 10-prozentiger wässriger Methansulfonsäure gelöst, mit Aktivkohle vom ungelösten Neutralteil befreit und filtriert. Das Filtrat wird mit konzentriertem Ammoniak alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte werden nach Eindampfen an Aluminiumoxid (Aktivität I-II) chromatographiert.
Die Chloroformeluate liefern das 2-Methyl-3-(pchlorphenyl)-4- (ss-dimethylaminoäthyl)-1 ,4-benzoxazepin-5(4H)-on der Formel
EMI5.4
als gelbes viskoses Öl.
Die freie Base wird in Aceton gelöst und mit der berechneten Menge Methansulfosäure neutralisiert.
Beim Verdünnen der Lösung mit Äther kristallisiert das Methansulfonat in farblosen Schuppen vom F. 196-1970 aus.
Das 2-Methyl-3-(p-chlorphenyl)- l ,4-benzoxazepin-5(4H)-on kann folgendermassen hergestellt werden:
68,5 g (0,5 Mol) Salicylsäureamid, 136,4 g (0,55 Mol) p-Chlor-a-brom-propiophenon, 300 g Pottasche und 4 g Kaliumjodid werden unter Rühren in 1000 ml Aceton 20 Stunden am Rückfluss gekocht. Nach der Filtration wird eingedampft und der Rückstand aus Essigester-Äther umkristallisiert. Man erhält so das ?-(fx-Methyl-,-oxo-p-chlorphenäthoxy3-benzamid in farblosen Kristallen vom F. 154-155 .
30aug (0,1 Mol) dieses Amids werden in 750ml Toluol nach Zugabe von 3 g p-Toluolsulfosäure am Wasserabscheider gekocht. Nach 8 Stunden hat sich die erwartete Menge (1,8 ml) Wasser abgeschieden.
Der Kolbeninhalt wird eingedampft, der kristalline Rückstand in Chloroform gelöst und mit Wasser zweimal extrahiert. Nach Trocknen über Natriumsulfat und Verdampfen des Lösungsmittels im Vakuum wird der kristalline Rückstand mit Äther digeriert und dann abgenutscht. Man erhält so das 2-Methyl-3-(p-chlorphenyl) 1 ,4-benzoxazepin-5(4H)-on in Form von farblosen Nadeln vom F. 169-1700.
Beispiel 7
Ein Gemisch von 14,3 g (0,05 Mol) 2-Methyl-3-(p-chlorphenyl) 1 ,4-benzoxazepin-5(4H)-on, 30 g Pottasche, 9,9 g (0,0625 Mol) y-Dimethylaminopropylchlorid-hydrochlorid und 1 g Kaliumjodid wird in 700 ml Aceton 24 Stunden unter Rückfluss gekocht.
Dann fügt man nochmals 5g des Hydrochlorid und 15 g Pottasche zu und kocht unter gutem Rühren weitere 24 Stunden unter Rückfluss weiter. Man nutscht vom ungelösten anorganischen Material ab und dampft das Filtrat zur Trockne ein. Der Rückstand wird in überschüssiger 10-prozentiger wässriger Methansulfolsäure gelöst, mit Aktivkohle vom ungelösten Neutralteil befreit und filtriert. Das Filtrat wird mit konzentriertem Ammoniak alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte werden nach dem Eindampfen an Aluminiumoxid (Aktivität 1-11) chromatographiert.
Die Chloroformeluate liefern das 2-Methyl-3-(p-chlorphenyl(-4-('y-dimethyl-aminopro- pyl)-1 ,4-benzoxazepin-5(4H)-on der Formel
EMI6.1
als gelbliches Ö1. Das Hydrochlorid kristallisiert aus Aceton in Form farbloser Prismen vom F. 182-184 aus.
Beispiel 8
Ein Gemisch von 14,1 g (0,05 Mol) 3-Phenyl-8-nitro-1,4-benzoxazepin-5(4H)-on, 25 g Pottasche, 9,0 g (0,0625 Mol) S-Dimethylaminoäthylchlorid-hydrochlorid und 1 g Kaliumjodid in 1000 ml Aceton wird 20 Stunden unter Rückfluss gekocht. Man nutscht vom ungelösten anorganischen Material ab und dampft das Filtrat zur Trockne ein. Der Rückstand wird in überschüssiger l0-prozentiger wässriger Methansulfonsäure gelöst, mit Aktivkohle vom ungelösten Neutralteil befreit und filtriert. Das Filtrat wird mit konzentriertem Ammoniak alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte werden nach dem Eindampfen an Aluminiumoxid (Aktivität I-II) chromatographiert.
Die Chloroformeluate liefern das 3-Phenyi-4-(ss-diemthylaminoäthyl- 8 -nitro- ,4-benzoxazepin-5(4H)-on der Formel
EMI6.2
als gelbes glasiges Harz.
Das Oxalat der Base kristallisiert aus Aceton Methanol in gelben Nadeln vom F. 166-168 aus.
Das 3-Phenyl-8-nitro-1 ,4-benzoxazepin-5(4H)-on kann wie folgt hergestellt werden:
18,2 g (0,1 Mol) 4-Nitro-salicylsäureamid, 17,8 g (0,115 Mol) Phenacylchlorid, 50 g Pottasche und 1 g Kaliumjodid werden in 750 ml Aceton 30 Stunden unter Rückfluss gekocht. Das unlösliche Material wird nach dem Abkühlen abgenutscht und mit wenig kaltem Aceton gewaschen. Das Nutschengut wird hierauf mit 500 ml Wasser angerührt und wieder abgenutscht. Das auf der Nutsche verbleibende gelbe Material stellt das 2-(Phenacyloxy)-4-nitro-benzoesäureamid dar. Es schmilzt bei 230 unter Zersetzung.
13,0 g (0,0435 Mol) dieses Amids werden in Gegenwart von 1 g p-Toluolsulfonsäure in 1000ml Toluol am Wasserabscheider 15 Stunden unter Rückfluss gekocht. Die noch heisse gelbe Lösung wird mit Aktivkohle behandelt, filtriert und dann bei 0 stehen gelassen. Das 3-PhenylS-m.trn-1,4-benzoxazepin-5(4H)- on kristallisiert dabei in sattgelben Schuppen vom F.
224-226 aus.
Beispiel 9
In analoger Weise wie in den vorstehenden Beispielen beschrieben kann man ausgehend von 3-Phenyl-1,4-benzoxazepin-5(4H)-on und ss-Morpholinäthylchlorid-hydrochlorid oder ss-Piperidinoäthylchlorid-hydrochlorid das 3-Phenyl-4-(ss-morpholinoäthyl)- 1,4-benzoxapezin-5(4H)-on bzw. das 3-Phenyl-4-(8-piperidinoäthyl)- 1,4-benzoxazepin-5(4H)-on oder ein Hydrochlorid, Methansulfonat oder Maleat davon erhalten.
Process for the preparation of new benzoxazepinones
The invention relates to a process for the preparation of new benzoxazepinones of the general formula
EMI1.1
where Ph is an optionally substituted phenylene radical, Ph 'is an aryl radical, R is an aminoalkyl radical disubstituted on the amino nitrogen atom in which the amino nitrogen atom is separated from the ring atom by at least 2 carbon atoms and in which the amino nitrogen atom is connected to the alkylene radical to form a ring can be, and R 'stands for a hydrogen atom or an alkyl radical, and their salts.
In the new compounds, the amino group of the aminoalkyl radical R is a tertiary aliphatic amino group, it being possible for one of its substituents to be linked to the alkylene radical connecting it to the ring material atom. A tertiary aliphatic amino group is an amino group which is disubstituted by one divalent or two monovalent radicals of aliphatic character. Residues of aliphatic character are referred to here as those whose first member, connected to the nitrogen atom, is not a member of an aromatic system. As substituents of the amino group mentioned are accordingly to be mentioned, for example: lower hydrocarbon radicals of aliphatic character, which are also interrupted by heteroatoms, such as oxygen, sulfur or nitrogen atoms, in the carbon chain and / or, for. B.
can be substituted by hydroxyl groups. Lower hydrocarbon radicals of aliphatic character as substituents of the amino group are above all alkyl, alkenyl, alkylene, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkyl-alkyl or -alkenyl radicals or cycloalkenyl-alkyl or -alkenyl radicals or aralkyl or aralkyl or Aralkenyl radicals, such as. B. phenyl lower alkyl or alkenyl, z. B. a benzyl, phenylethyl or cinnamyl radical, which also, for. B. as indicated below for the radicals Ph and Ph ', can be substituted. Residues of this type interrupted by heteroatoms are, in particular, oxaalkyl, oxaalkylene, azaalkylene or thiaalkylene radicals.
Mention may be made as substituents of the amino group in particular methyl, ethyl, allyl, methallyl, propyl, isopropyl, propargyl, straight or branched butyl, pentyl, hexyl or heptyl radicals connected in any position, 3 -Oxabutyl-, 3-oxapentyl-, 3-oxaheptyl-, 2-hydroxyethyl-, 3-hydroxypropyl-, butylene- (1,4) -, pentylene- (1,5) -, hexylene- (1,5) -, Hexylene (1.6), hexylene (2.5), heptylene (1.7), heptylene (2.7), heptylene (2.6), 3-oxapentylene (1 , 5) -, 3-thiapentylene- (1,5) -, 2,4-dimethyl-3-thiapentylene- (15) -, 3-aza-pentylene- (1,5) -, 3-lower-alkyl-3 -aza-pentylene- (1.5) -,
such as 3-methyl-3-aza-pentylene- (1,5) -, 3- (hydroxy-lower alkyl) -3-aza-pentylene- (1,5) - such as 3- (ss-hydroxyethyl) -3-aza pentylene (1,5), 3-oxahexylene (1,6) or 3-azahexylene (1,6) radicals, optionally lower alkylated, such as methylated cyclopropyl, cyclopentyl or cyclohexyl radicals or cyclopropyl, cydo pentyl or cyclohexylmethyl or ethyl radicals.
The amino group of the aminoalkyl radical R is primarily a di-lower alkylamino group, such as a dimethyl, diethyl, N-methyl-N-ethyl, dipropyl, diisopropyl, dibutyl, di-sec-butyl or di-amyl amino group or an optionally C-lower alkylated and / or in the ring, 8-monounsaturated pyrrolidino or piperidino group or an optionally C-lower alkylated E> iperazino, N'-lower alkyl or N '(hydroxy-lower alkyl) -piperazino, thiomorpholino or morpholino group .
A tert. Aminoalkyl group in which a substituent of the tertiary amino group is connected to the ring nitrogen atom with the alkylene radical connecting the amino nitrogen atom is, for. B. an N-lower alkylpyrrolidinyl-2- or 3-lower alkylamino or N-lower alkylpiperidyl-2-, -3- or -4-lower alkylamino group.
The alkylene radical connecting the amino nitrogen atom to the ring nitrogen atom is in particular a straight or branched lower alkylene radical with preferably at most 6 carbon atoms, which separates the two nitrogen atoms by 2 to 5, especially 2 or 3, carbon atoms, such as. B. a butylene (1,4) -, pentylene (1.5) -, pentylene (2.5) -, butylene (2,4) -, propylene (1,2) -, propylene (2,3), butylene (3,4) or especially ethylene (1,2) or propylene (1,3) radical.
An alkyl radical R 'is above all a lower alkyl radical, such as one of those mentioned below, in particular a methyl radical.
The o-phenylene radical Ph can be unsubstituted or carry one, two or more substituents. Particularly suitable substituents are lower alkyl groups, lower alkoxy groups, halogen atoms, trifluoromethyl groups and nitro groups. Any substituent is preferably in the 7-position.
The aryl radical Ph 'is in particular a phenyl radical.
This can be unsubstituted or carry one, two or more substituents. Preferred substituents are those mentioned for the o-phenylene radical Ph.
Lower alkyl radicals are mainly those with a maximum of 6 carbon atoms, such as. B. methyl, ethyl, propyl, isopropyl radicals, straight or branched butyl radicals, pentyl radicals or hexyl radicals connected in any position.
Lower alkoxy groups are mainly those with a maximum of 6 carbon atoms, such as. B. methoxy groups, ethoxy groups, propoxy groups, isopropoxy groups, straight or branched butoxy groups, pentyloxy groups or hexyloxy groups.
The main halogen atoms are fluorine and chlorine. Bromine or iodine atoms are considered.
The new compounds have valuable pharmacological properties. So they show next to an inflammation-inhibiting effect, which is shown in animal experiments. z. B. in the kaolin paw edema test on the rat when administered orally in doses of 10 to 100 mg / kg, shows, in particular an anal fish, such as antinociceptive effect, as shown in animal experiments, e.g. B. in the case of oral or subcutaneous administration in doses of 10 to 100 mg / kg to the mouse, z. B. in the Wnthing syndrome test.
They also have an effect on the psychomotor excitation generated by mescaline, as shown in animal experiments, e.g. B. shows in the mouse with oral administration of 30 to 100 mg / kg. The new compounds can therefore be used as anti-inflammatory drugs and as mild analgesics with a psychopharmacological component of action. However, the new compounds are also valuable intermediates for the preparation of other useful substances, in particular pharmacologically active compounds.
Particularly noteworthy are the compounds of the formula
EMI2.1
wherein alk is a lower alkylene radical with 2 to 4, in particular 2 or 3, carbon atoms, Rg is a di-lower alkylamino group or, in the second line, an optionally C-lower alkylated and / or in the ring ss-monounsaturated pyrrolidino or piperidino group or an optionally C-lower alkylated piperazino -, N'-lower alkyl-piperazino, N '- (hydroxy-lower alkyl) -piperazino, thiomorpholino or morpholino group, R2 stands for a lower alkyl radical or especially a hydrogen atom, and R5, R4, R and R6, which are identical or different can be hydrogen atoms, lower alkyl groups, lower alkoxy groups, halogen atoms, trifluoromethyl groups or nitro groups,
and especially compounds of the formula
EMI2.2
wherein n is an integer from 2 to 3 and R1, R2, R3 and R5 have the meanings given, especially those compounds of the above formula in which R 1 is a di-lower alkylamino group and n, R2, R3 and R5 are have given meanings.
2-Methyl-3- (p-chlorophenyl) -4- (y-dimethyl-aminopropyl) -1, 4-benzoxazepin-5 (4H) -one and the third are particularly valuable because of their antinociceptive (analgesic) effect -Phenyl-4- (ss-dimethylaminoethyl) -1, 4-benzoxazepin-5 (4H) -one, which for example in the form of its maleate in the mouse when administered orally at a dose of 10 to 20 mg / kg has a significant antinociceptive effect has, and the 3-phenyl-4- (ss-dimethylaminoethyl) 8-nitrg-1,4-benzoxazepin-5 (4H) -one, for example in the form of its oxalate in the mouse when administered orally in a dose of 20 to 30 mg / kg has a clear antinociceptive effect.
The inventive method for the preparation of the new compounds is characterized in that a compound of the general formula
EMI2.3
wherein Ph, Ph 'and R' have the meanings given, with a compound of the general formula RX, where R has the meaning given and X is an exchangeable radical, such as a reactive esterified hydroxyl group, or a salt thereof. Reactively esterified hydroxyl groups are z. B. hydroxyl groups which are esterified with strong inorganic or organic acids, preferably with hydrohalic acids such as chlorine, bromine or hydroiodic acid, or with arylsulfonic acids such as benzene, p-bromobenzene or toluenesulfonic acid.
The reaction is advantageously carried out in the presence of solvents, such as polar solvents, such as. B. lower alkanols such as methanol or ethanol or lower alkanols such as acetone, and especially in the presence of condensing agents such as weak bases, such as inorganic weak bases, e.g. B. alkali metal carbonates such as sodium or potassium carbonate, or organic weak bases such as tertiary amines, e.g. B; Tri-lower alkylamines, such as trimethylamine or triethylamine, Hünig's base or pyridine, at normal, reduced or increased temperature.
Strong bases, such as alkali metal hydrides, amides or alcoholates, are not very suitable as condensation agents in the reaction mentioned, since rearrangement reactions can occur in their presence, so that the yield of the desired end product is substantially reduced.
Depending on the process conditions and starting materials, the end products are obtained in free form or in the form of their salts, which is also included in the invention. The salts of the end products can in a conventional manner, for. B. be converted into the free bases with alkalis or ion exchangers. Salts can be obtained from the latter by reaction with organic or inorganic acids, in particular those which are suitable for the formation of therapeutically useful salts.
Examples of such acids are: hydrohalic acids, sulfuric acids, phosphoric acids, nitric acid, aliphatic, alicyclic, aromatic or heterocyclic carboxylic or sulfonic acids, such as formic, acetic, propionic, succinic, glycolic, lactic, sipfelic, wine -, citric, ascorbic, maleic, hydroxymaleic or pyruvic acid; Phenylacetic, benzoic, p-aminobenzoic, anthranil, p-hydroxy-benzoic, salicylic or p-aminosalicylic acid, methanesulphonic, ethanesulphonic, hydroxyethanesulphonic, ethylene sulphonic acid; Halobenzenesulfonic, toluenesulfonic, naphthalenesulfonic acid or sulfanilic acid; Methionine, tryptophan, lysine or arginine.
These or other salts of the new compounds, such as. B. the picrates or perchlorates, can also be used to purify the free bases obtained by converting the free bases into salts, separating them and in turn frees the bases from the salts. As a result of the close relationships between the compounds in free form and in the form of their salts, in the preceding and in the following the free bases are to be understood appropriately and appropriately, optionally also the corresponding salts.
The invention also relates to those embodiments of the process in which a starting material is used in the form of a crude reaction mixture obtainable under the reaction conditions or in the form of a salt.
The new compounds, provided they have asymmetric carbon atoms, e.g. B. in the aminoalkyl radical R or in another substituent, and depending on the choice of starting materials and procedures, as optical antipodes or racemates or, provided they contain at least 2 asymmetric carbon atoms, also as isomer mixtures (racemic mixtures).
Mixtures of isomers (mixtures of racemates) obtained can be separated into the two stereoisomeric (diastereomeric) pure racemates in a known manner on the basis of the physico-chemical differences between the constituents, for example by chromatography and / or fractional crystallization.
Racemates obtained can be obtained by known methods, for example by recrystallization from an optically active solvent, with the aid of microorganisms, or by reaction with an optically active acid which forms salts with the racemic compound and separation of the salts obtained in this way, e.g. B. due to their different solubilities, decompose into the diastereomers, from which the antipodes can be released by the action of suitable agents. Optically active acids commonly used are e.g. B. the D- and L-forms of tartaric acid, di-o-toluyltartaric acid, malic acid, mandelic acid, camphorsulfonic acid or quinic acid.
It is advantageous to isolate the more effective of the two antipodes.
For carrying out the reactions according to the invention, it is expedient to use those starting materials which lead to the groups of end products particularly mentioned at the beginning and especially to the end products specifically described or emphasized.
The starting materials are known or, if they are new, can be obtained by methods known per se.
The 1,4-benzoxazepin-5 (4H) -ones which are unsubstituted in the 4-position and used as starting materials can be obtained, for example, by using a 2 (2-oxoethoxy) benzamide of the formula
EMI3.1
where Ph, Ph 'and R' have the meanings given, condensed intramolecularly.
The intramolecular condensation (ring closure) takes place preferably with heating and especially in the presence of solvents and condensing agents. The condensation works particularly well in the presence of acidic condensing agents, such as strong acids, e.g. B. mineral acids such as hydrochloric acid or sulfuric acid, or of organic sulfonic acids, e.g. B. arylsulfonic acids, e.g. B. benzene, p-bromobenzene or p-toluenesulfonic acid. Particularly good yields are obtained when working in a hydrocarbon such as benzene, xylene or toluene as the solvent and using an arylsulfonic acid, such as p-toluenesulfonic acid, as the condensing agent.
The above-mentioned 2- (2-oxoethoxy) -benzamides can be obtained in a manner known per se by reacting a corresponding α-halo-oxo compound with a corresponding salicylic acid amide.
The other starting materials are known or, if they are new, can also be obtained by methods known per se.
The new connections can e.g. B. find use in the form of pharmaceutical preparations weldie them in free form or in the form of their therapeutically useful salts, mixed with a z. B. for enteral, e.g. B. oral, topical or parenteral application suitable pharmaceutical organic or inorganic, solid or liquid carrier material.
In the following examples the temperatures are given in degrees Celsius.
example 1
A mixture of 11.85 g (0.05 mol) of 3-phenyl-1,4benzoxazepin-5 (4H) -one, 50 g of finely ground potash and 9.0 g (0.0523 mol) of ß-diethylaminoethyl chloride hydrochloride is used boiled under reflux in 250 ml of acetone for 15 hours. The undissolved inorganic material is filtered off and the filtrate is evaporated to dryness. The residue is dissolved in chloroform and extracted several times with water. The chloroform solution is dried over anhydrous sodium sulfate and then the solvent is removed in vacuo.
The remaining oil is distilled in a high vacuum. This gives 3-phenyl-4- (ss-diaminoethyl) -1, 4-benzoxazepin-5 (4H) -one of the formula
EMI4.1
as a colorless oil with a boiling point of 170-171 / 0.1 Torr.
The methanesulfonate of the base can be prepared as follows:
The base is dissolved in five times the amount of acetone and neutralized by adding one equivalent of methanesulfonic acid. The methanesulfonate crystallizes out in colorless flakes with a temperature of 154-155.
The 3-phenyl1,4-benzoxazepin-5 (4H) -one used as starting material can be prepared as follows:
95.9 g (0.7 mol) of salicylic acid amide, 124 g (0.8 mol) of phenacyl chloride, 290 g of ground potash and 2 g of potassium iodide are heated to boiling in 1750 ml of acetone with stirring for 12 hours. The inorganic salts are filtered off and the filtrate is evaporated in a water jet vacuum. The oily residue is taken up in 800 ml of chloroform and shaken out several times with ice-cold 1-n. Sodium hydroxide solution freed from the remaining salicylic acid amide. The chloroform solution is washed neutral with water, dried over anhydrous sodium sulfate and the solvent is distilled off in vacuo. The residue is recrystallized from ethyl acetate. The 2- (phenacyloxy) benzamide obtained in this way forms slightly greenish colored crystals and melts at 136-137.
99 g (0.39 mol) of 2- (phenacyloxy) benzamide are dissolved in 450 ml of toluene at 70 ". Then 12.5 g of toluenesulfonic acid are added and the solution is heated to vigorous boiling on a water separator. After 4 hours, the theoretically expected amount of water (7 ml) deposited, boiled under reflux for a further 2 hours and allowed to cool, finally to 00. The 3-phenyl-1,4-benzoxazepin5 (4H) -one crystallized in colorless coarse prisms from the F. 164-166. It is suction filtered and washed well with ether-petroleum ether (1: 1). When recrystallizing from methanol-ether, the F. increases to 166.5.
Example 2
A mixture of 11.85 g (0.05 mol) of 3-phenyl-1,4benzoxazepin-5 (4H) -one, 50 g of finely ground potash and 7.9 g (0.055 mol) of ß-dimethylaminoethyl chloride hydrochloride is used refluxed in 250 ml of acetone for 15 hours. The undissolved inorganic material is filtered off and the filtrate is evaporated to dryness. The residue is dissolved in chloroform and extracted several times with water.
The chloroform solution is dried over anhydrous sodium sulfate and then the solvent is removed in vacuo. The remaining oil is distilled in a high vacuum. This gives 3-phenyl-4- (ssdimethylaminoethyl) -1,4-benzoxazepin-5 (4H) -one of the formula
EMI4.2
as a yellow viscous oil of bp 168-173 / 0.1 Torr.
The maleate can be made as follows:
The base is dissolved in four times the amount of acetone and 1 equivalent of maleic acid is added. Then the solution is mixed with ether until it starts to become cloudy. If left standing in the refrigerator for twelve hours, the maleate crystallizes out in colorless flakes from F. 126-127.
Example 3
23.7 g (0.1 mol) of 3-phenyl-1,4-benzoxazepin-5 (4H) one, 17.4 g (0.11 mol) of γ-dimethylaminopropyl chloride hydrochloride and 300 ml of isopropanol are added after adding 2 g potassium iodide refluxed for 10 hours. The inorganic constituents are separated off by filtration, the filtrate is evaporated in vacuo and the residue is dissolved in 150 ml of toluene. The basic components are extracted by shaking out three times with 50 ml of 10 0 / above aqueous methanesulfonic acid each time. The combined extracts are treated with activated charcoal, filtered and the clear filtrate made alkaline with concentrated ammonia.
Extraction with chloroform gives the 3-phenyl-4- (γ-dimethylaminopropyl) -1,4-benzoxazepin-5 (4H) -one of the formula
EMI5.1
as an orange colored oil, which in the subsequent distillation has a boiling point 185-195 / 0.1 Torr. shows.
The oxalate of the base can be prepared as follows:
The solution of 12 g of base in 100 ml of acetone is mixed with 3.7 g of oxalic acid, which is dissolved in 20 ml of acetone. The oxalate crystallizes out in colorless to yellowish needles of F. 1 831850 (decomp.).
Example 4
A mixture of 13.6 g (0.05 mol) of 3-phenyl-7-chloro-1,4-benzoxazepin-5 (4H) -one, 30 g of finely ground potash, 13.7 g (0.08 mol) of ss Dimethylaminoethyl chloride hydrochloride and 1 g of potassium iodide are refluxed in 750 ml of acetone for 15 hours. The undissolved inorganic material is filtered off with suction and the filtrate is evaporated to dryness. The residue is dissolved in excess 10 percent aqueous methanesulfonic acid, freed from the undissolved neutral part with activated charcoal and filtered. The filtrate is made alkaline with concentrated ammonia and extracted with chloroform. The combined chloroform extracts are chromatographed on aluminum oxide (activity I-II) after evaporation.
The chloroform eluates provide the 3-phenyl-4- (ss-diethylaminoethyl) -7-chloro-1,4-benzoxazepine-5- (4H) -one of the formula
EMI5.2
as a yellowish viscous oil.
The maleate crystallizes from acetone in colorless flakes with a temperature of 131-133C.
The 3-phenyl-7-chloro-1, 4-benzoxazepin-5 (4H) -one can be prepared as follows:
171.5 g (1.0 mol) of 5-chloro-salicylic acid amide are refluxed with 178 g (1.15 mol) of phenacyl chloride, 420 g of potash powder and 4 g of potassium iodide in 4000 mol of acetone for 20 hours with thorough stirring.
It is suction filtered and the solvent is evaporated off in a water jet vacuum. The residue is dissolved in chloroform and extracted with ice-cold 1-n.
Sodium hydroxide solution freed from 5-chloro-salicylic acid amide. On evaporation, the chloroform solution gives 2-phenacyloxy-5-chlorobenzamide, which, after digestion with isopropanol, gives colorless crystals with a melting point of 177-179 ".
29 g (0.1 mol) of this product are refluxed in 800 ml of toluene with 3 g of p-toluenesulfonic acid on a water separator until no more water is separated out. The product crystallizes out in colorless needles of F. 216-217, which are sucked off after cooling and washed well with water. A single recrystallization from dimethylformamide yields 3-phenyl-7-chloro1,4-benzoxazepin-5 (4H) -one with a melting point of 218-220.
Example 5
A mixture of 27.2 g (0.1 mol) of 3-phenyl7-chloro-1,4-benzoxazepin-5 (4H) -one, 21.6 g (0.15 mol) of ß-dimethylaminoethyl chloride hydrochloride and 42 g Potash is boiled in 1000 ml of acetone for 20 hours while stirring. The undissolved inorganic material is filtered off with suction and the filtrate is evaporated to dryness. The residue is dissolved in excess 10 percent aqueous methanesulfonic acid, freed from the undissolved neutral part with activated charcoal and filtered. The filtrate is made alkaline with concentrated ammonia and extracted with chloroform. The combined chloroform extracts are chromatographed on aluminum oxide (activity I-II) after evaporation. The chloroform eluates provide the 3-phenyl-4- (ss-dimethylaminoethyl) -7chlor-1,4-benzoxazepin-5 (4H) -one of the formula
EMI5.3
as a colorless oil.
The hydrochloride melts after recrystallization from ethanol-ether at 224 (dec.).
Example 6
28.6 g (0.1 mol) of 2-methyl-3- (p-chlorophenyl) -1,4-benzoxazepin-5 (4H) -one, 42 g of potash, 21.6 g (0.15 mol) of ss Dimethylaminoethyl chloride hydrochloride and 2 g of potassium iodide are refluxed in 1200 ml of acetone for 45 hours. The undissolved inorganic material is filtered off with suction and the filtrate is evaporated to dryness. The residue is dissolved in excess 10 percent aqueous methanesulfonic acid, freed from the undissolved neutral part with activated charcoal and filtered. The filtrate is made alkaline with concentrated ammonia and extracted with chloroform. The combined chloroform extracts are chromatographed on aluminum oxide (activity I-II) after evaporation.
The chloroform eluates provide the 2-methyl-3- (pchlorphenyl) -4- (ss-dimethylaminoethyl) -1,4-benzoxazepin-5 (4H) -one of the formula
EMI5.4
as a yellow viscous oil.
The free base is dissolved in acetone and neutralized with the calculated amount of methanesulfonic acid.
When the solution is diluted with ether, the methanesulfonate crystallizes out in colorless flakes from 196-1970.
The 2-methyl-3- (p-chlorophenyl) -1, 4-benzoxazepin-5 (4H) -one can be prepared as follows:
68.5 g (0.5 mol) of salicylic acid amide, 136.4 g (0.55 mol) of p-chloro-a-bromopropiophenone, 300 g of potash and 4 g of potassium iodide are refluxed in 1000 ml of acetone for 20 hours while stirring cooked. After filtration, it is evaporated and the residue is recrystallized from ethyl acetate-ether. This gives the? - (fx-methyl -, - oxo-p-chlorophenethoxy3-benzamide in colorless crystals with a melting point of 154-155.
30 grams (0.1 mol) of this amide are boiled in 750 ml of toluene after adding 3 g of p-toluenesulfonic acid on a water separator. After 8 hours the expected amount (1.8 ml) of water has separated out.
The contents of the flask are evaporated, the crystalline residue is dissolved in chloroform and extracted twice with water. After drying over sodium sulfate and evaporation of the solvent in vacuo, the crystalline residue is digested with ether and then suction filtered. This gives 2-methyl-3- (p-chlorophenyl) 1,4-benzoxazepin-5 (4H) -one in the form of colorless needles from 169-1700.
Example 7
A mixture of 14.3 g (0.05 mol) of 2-methyl-3- (p-chlorophenyl) 1,4-benzoxazepin-5 (4H) -one, 30 g of potash, 9.9 g (0.0625 mol ) γ-Dimethylaminopropyl chloride hydrochloride and 1 g of potassium iodide is refluxed in 700 ml of acetone for 24 hours.
Then another 5 g of the hydrochloride and 15 g of potash are added and the mixture is refluxed for a further 24 hours with thorough stirring. The undissolved inorganic material is filtered off with suction and the filtrate is evaporated to dryness. The residue is dissolved in excess 10 percent aqueous methanesulfolic acid, freed from the undissolved neutral part with activated charcoal and filtered. The filtrate is made alkaline with concentrated ammonia and extracted with chloroform. The combined chloroform extracts are chromatographed on aluminum oxide (activity 1-11) after evaporation.
The chloroform eluates provide the 2-methyl-3- (p-chlorophenyl (-4 - ('y-dimethyl-aminopropyl) -1,4-benzoxazepin-5 (4H) -one of the formula)
EMI6.1
as yellowish oil 1. The hydrochloride crystallizes from acetone in the form of colorless prisms from F. 182-184.
Example 8
A mixture of 14.1 g (0.05 mol) 3-phenyl-8-nitro-1,4-benzoxazepin-5 (4H) -one, 25 g potash, 9.0 g (0.0625 mol) S- Dimethylaminoethyl chloride hydrochloride and 1 g of potassium iodide in 1000 ml of acetone is refluxed for 20 hours. The undissolved inorganic material is filtered off with suction and the filtrate is evaporated to dryness. The residue is dissolved in excess 10 percent aqueous methanesulfonic acid, freed from the undissolved neutral part with activated charcoal and filtered. The filtrate is made alkaline with concentrated ammonia and extracted with chloroform. The combined chloroform extracts are chromatographed on aluminum oxide (activity I-II) after evaporation.
The chloroform eluates provide the 3-phenyi-4- (ss-diemthylaminoethyl- 8 -nitro-, 4-benzoxazepin-5 (4H) -one of the formula
EMI6.2
as a yellow glassy resin.
The oxalate of the base crystallizes from acetone methanol in yellow needles with a melting point of 166-168.
The 3-phenyl-8-nitro-1, 4-benzoxazepin-5 (4H) -one can be prepared as follows:
18.2 g (0.1 mol) of 4-nitro-salicylic acid amide, 17.8 g (0.115 mol) of phenacyl chloride, 50 g of potash and 1 g of potassium iodide are refluxed in 750 ml of acetone for 30 hours. After cooling, the insoluble material is filtered off with suction and washed with a little cold acetone. The filter material is then mixed with 500 ml of water and sucked off again. The yellow material remaining on the suction filter is 2- (phenacyloxy) -4-nitro-benzoic acid amide. It melts at 230 ° C. with decomposition.
13.0 g (0.0435 mol) of this amide are refluxed on a water separator for 15 hours in the presence of 1 g of p-toluenesulfonic acid in 1000 ml of toluene. The still hot yellow solution is treated with activated charcoal, filtered and then left to stand at 0. The 3-PhenylS-m.trn-1,4-benzoxazepin-5 (4H) - one crystallizes in deep yellow scales from F.
224-226.
Example 9
In a manner analogous to that described in the preceding examples, starting from 3-phenyl-1,4-benzoxazepin-5 (4H) -one and ß-morpholine ethyl chloride hydrochloride or ß-piperidinoethyl chloride hydrochloride, 3-phenyl-4- (ss morpholinoethyl) 1,4-benzoxapezin-5 (4H) -one or 3-phenyl-4- (8-piperidinoethyl) 1,4-benzoxazepin-5 (4H) -one or a hydrochloride, methanesulfonate or maleate received from it.