DE2749584A1

DE2749584A1 - Bridged geminal di:phenyl-piperidine(s) - used as CNS stimulants, spasmolytic agents and esp. for treating Parkinsonism

Info

Publication number: DE2749584A1
Application number: DE19772749584
Authority: DE
Inventors: Klaus Dipl Chem Dr Eistetter; Heinz Guenter Dr Menge
Original assignee: Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH
Current assignee: Takeda GmbH
Priority date: 1976-11-11
Filing date: 1977-11-05
Publication date: 1978-05-18
Also published as: LU76173A1

Abstract

Piperidine derivs. of formula (I), their N-oxides and salts and the corresp. quat. alkyl-piperidinium cpds. are new. In the formula, R' is H, alkyl or aralkyl; one of A and B is methylene opt. bonded to X and the other is a gp. (Ia). R2 and R3 are each H, halogen or alkyl; when A = (Ia), X is a gp. -(CH2)n- in 2,5-, 2-6- or 3,5-position, one CH2 gp. opt. being replaced by N-R'; n is 1-9; when B = (Ia), X is -(CH2)m- in 2,5- position, or R' and X together form alpha-(CH2)m-gp. in 1,4-position; and osme cpds. (I) have CNS activity; alkylpiper idinium cpds. have peripheral activity and aryloxoalkyl cpds. (sic) are narcosis potentiators; other cpds. (I) are intermediates. The CNS activity is esp. shown by central stimultane, reduction of tremors and induction of alkinesis. Some cpds. also antagonise cholinergically induced spasms (I) are esp. used for treating parkinsonism and other extra pyramidal syndromes.

Description

Überbrückte geminale Diphenylpiperidine, VerfahrenBridged Geminal Diphenylpiperidines, Process

zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel Die Erfindung betrifft überbrückte geminale Diphenylpiperidine, ihre quaternären Alkylpiperidiniumverbindunsen, ihre N-Oxide und ihre Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltendene Arzneimittel.for their manufacture and medicinal products containing them the Invention relates to bridged geminal diphenylpiperidines, their quaternary alkylpiperidinium compounds, their N-oxides and their salts, processes for their preparation and containing them Drug.

Aus der britischen Patentschrift GB-PS 1 313 781 sind Diphenylpiperidine bekannt, die eine stimulierende Wirkung auf das Zentralnervensystem ausüben. Gemäß der US-Patentschrift USP 3 065 230 führt eine Verbrückung zu einer Wirkungsänderung, so sollen in 3,5-Stellung verbrückte Diarylpiperidine eine analgetische Wirkung aufweisen bzw. in Form ihrer quaternären Salze eine spasmolytische Wirkung entfalten. Nach R. Baltzly et al. EJ.Org.Chem. 27 (1962) 214] bewirkt die Verbrückung jedoch eine Desaktivierung, da sich 3,5-verbrückte Diphenylpiperidine als ohne praktischen Wert erwiesen. Dagegen wurde nun gefunden, daß in verschiedenen Stellungen überbrückte geminale Diphenyl-piperidine, ihre N-Oxide und Salze sowie die entsprechenden quaternären Alkylpiperidiniumverbindungen wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen.British patent specification GB-PS 1 313 781 discloses diphenylpiperidines known to have a stimulating effect on the central nervous system. According to the US patent USP 3,065,230, a bridging leads to a change in effect, for example, diarylpiperidines bridged in the 3,5-position are said to have an analgesic effect have or develop a spasmolytic effect in the form of their quaternary salts. According to R. Baltzly et al. EJ.Org.Chem. 27 (1962) 214] does the bridging, however a deactivation, since 3,5-bridged diphenylpiperidines are practical as without Proven worth. On the other hand, it has now been found that bridged in various positions geminal diphenylpiperidines, their N-oxides and salts and the corresponding quaternary Alkylpiperidinium compounds have valuable pharmacological properties.

Gegenstand der Erfindung sind daher überbrückte geminale Diphenylpiperidine der allgemeinen Formel I worinentweder R1 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe oder eine Aralkylgruppe bedeutet, A die Gruppierung in der R2 und R3 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine Alkylgruppe bedeuten, darstellt, X eine 2,5-, 2,6- oder 3,5-ständige -(CIiZ) -6ruppierung, in der eine CH2-Gruppe ggf. durch eine N-R1-Gruppe ersetzt sein kann und n eine ganze Zahl von 1 bis 9 ist und Rt die oben angegebene Bedeutung hat, darstellt und B eine gegebenenfalls mit X verbunde Methylengruppe darstellt, oder A eine gegebenenfalls mit X verbunde Methylengruppe bedeutet, B die Gruppierung in der R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben, darstellt, R1 die oben angegebene Bedeutung hat und X eine 2,5-ständige -(CH2)e-Gruppe darstellt, in der m eine ganze Zahl von 1 bis 2 darstellt, oder R1 und X gemeinsam eine 1,4-ständige -(CH2)ß-Gruppe, in der m eine ganze Zahl von 1 bis 2 darstellt, bedeuten, ihre N-Oxide und Salze sowie die entsprechenden quaternären Alkylpiperidiniumverbindungen.The invention therefore relates to bridged geminal diphenylpiperidines of the general formula I where either R1 denotes a hydrogen atom, an alkyl group or an aralkyl group, A denotes the grouping in which R2 and R3 are independently a hydrogen atom, a halogen atom or an alkyl group, X is a 2.5-, 2.6- or 3.5-position - (CIiZ) -6ruppierung, in which a CH2 group, if necessary can be replaced by an N-R1 group and n is an integer from 1 to 9 and Rt has the meaning given above, is and B is a methylene group optionally connected to X, or A is a methylene group optionally connected to X, B the grouping in which R2 and R3 have the meaning given above, R1 has the meaning given above and X is a 2.5-position - (CH2) e group in which m is an integer from 1 to 2, or R1 and X together is a 1,4-position - (CH2) ß group in which m represents an integer from 1 to 2, their N-oxides and salts and the corresponding quaternary alkylpiperidinium compounds.

Als Alkylgruppen R1 kommen geradkettige oder verzweigte Alkylreste mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen in Frage. Geradkettige Alkylreste sind der Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Allyl-, Butyl-, Pentyl-, Hexyl- oder Heptylrest, von denen die mit 1 bis 5, insbesondere 1 bis 3, vor allem mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen bevorzugt sind. Verzweigte Alkylreste sind z.B. der Isopropyl-, sek.-Butyl-, tert.-Butyl-, der 3-Methylbutyl-, der 2,2-Dimethylpropyl-, der 2-Methylpentyl-, der 3,3-Dimethylbutyl- oder der 2-Äthyl-3-methylbutylrest, von denen die mit 3 bis 5, vor allem mit 3 bis 4 Kohlenstoffatomen bevorzugt sind.The alkyl groups R1 are straight-chain or branched alkyl radicals with 1 to 7 carbon atoms in question. Straight-chain alkyl radicals are the methyl, Ethyl, propyl, allyl, butyl, pentyl, hexyl or heptyl radical, of which the with 1 to 5, in particular 1 to 3, especially with 1 to 2 carbon atoms are preferred are. Branched alkyl radicals are e.g. isopropyl, sec-butyl, tert-butyl, the 3-methylbutyl-, the 2,2-dimethylpropyl-, the 2-methylpentyl-, the 3,3-dimethylbutyl- or the 2-ethyl-3-methylbutyl radical, of which those with 3 to 5, especially with 3 to 4 carbon atoms are preferred.

Als Aralkylgruppen kommen solche mit Arylgruppen, die bis zu 12 Kohlenstoffatome enthalten, und Alkylgruppen, die 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten, in Frage , von denen die mit 6 Kohlenstoffatomen im Arylrest und 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylrest, vor allem mit 1 Kohlenstoffatom im Alkylrest, bevorzugt sind. Beispielsweise seien genannt die Benzyl-, Phenäthyl- und Phenylpropylgruppe, von denen die Benzylgruppe bevorzugt ist. Die Aralkylgruppen sind gegebenenfalls auch substituiert, von denen die im Arylrest monosubstituierten bevorzugt sind, unter anderem durch Halogenatome, lfie Fluor-, Chlor- oder Bromatome, Alkyl- und/oder Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise genannt seien die p-Chlorbenzyl-, die m-Chlorbenzyl-, die p-Brombenzyl-, die o-Fluorbenzyl-, die p-Fluorbenzyl-, die p-Tolyl-, die p-Methoxybenzylgruppe. Unter den in der Alkylgruppe substituierten Aralkylgruppen sind die Arylhydroxy alkyl- und insbesondere die Aryloxoalkylgruppen bevorzugt, beispielsweise seien genannt die Benzoylmethyl-, 2-Benzoyläthyl-, 3-Benzoylpropyl-, bevorzugt die 3- (p-Chlorbenzoyl) propyl-, insbesondere die 3-(p-Fluorbenzoyl)-propylgruppe.Aralkyl groups are those with aryl groups containing up to 12 carbon atoms contain, and alkyl groups containing 1 to 4 carbon atoms, of which those with 6 carbon atoms in the aryl radical and 1 to 4 carbon atoms in the alkyl radical, especially with 1 carbon atom in the alkyl radical, are preferred. For example the benzyl, phenethyl and phenylpropyl groups, of which the benzyl group, may be mentioned is preferred. The aralkyl groups are also optionally substituted, of which those monosubstituted in the aryl radical are preferred, inter alia by halogen atoms, lfie fluorine, chlorine or bromine atoms, alkyl and / or alkoxy groups with 1 to 4 carbon atoms. Examples include the p-chlorobenzyl, the m-chlorobenzyl, the p-bromobenzyl, the o-fluorobenzyl, the p-fluorobenzyl, the p-tolyl, the p-methoxybenzyl group. Among the aralkyl groups substituted in the alkyl group are the arylhydroxy alkyl and especially the aryloxoalkyl groups are preferred, for example called the benzoylmethyl, 2-benzoylethyl, 3-benzoylpropyl, preferably the 3- (p-Chlorobenzoyl) propyl, especially the 3- (p-fluorobenzoyl) propyl group.

Als Halogensubstituenten R2 bzw. R3 kommen bevorzugt Chlor, Brom, insbesondere Chlor, in Betracht. Als Alkylsubstituenten R2bzw. R3 seien unter anderem die mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen genannt, von denen die mit 1 bis 3, vor allem die mit 1 Kohlenstoffatom(en) bevorzugt sind.Preferred halogen substituents R2 and R3 are chlorine, bromine, especially chlorine. As alkyl substituents R2 or R3 are among others those with 1 to 4 carbon atoms mentioned, of which those with 1 to 3, especially those with 1 carbon atom (s) are preferred.

Als quaternäre Alkylpiperidinium verbindungen kommen u.a.Quaternary alkylpiperidinium compounds include

die Alkylpiperidiniumhydroxide, -halogenide, beispielsweise -jodide, -bromide, chlorid, -sulfonate, beispielsweise p-toluolsulfonate, -sulfate, beispielsweise methyl sulfate, etc. in Betracht, wobei der Alkylrest im allgemeinen 1 bis 7 Kohlenstoffatome aufweist. Bevorzugte Alkylpiperi diniumverbindungen sind die Alkylpiperidiniumjodide, in denen der Alkylrest bis zu 4 Kohlenstoffatome, insbesondere 1 Kohlenstoffatom, aufweist.the alkylpiperidinium hydroxides, halides, for example iodides, bromides, chloride, sulfonates, for example p-toluenesulfonates, sulfates, for example methyl sulfate, etc. into consideration, the alkyl radical generally having 1 to 7 carbon atoms having. Preferred alkylpiperidinium compounds are the alkylpiperidinium iodides, in which the alkyl radical has up to 4 carbon atoms, in particular 1 carbon atom, having.

Als Salze kommen alle Säureadditionasalze in Betracht. Besonders erwähnt seien die pharmakologisch verträglichen Salze der in der Galenik üblicherweise verwendeten anorganischen und organischen Säuren. in Pharmakologisch unverträgliche Salze werden durch dem Fachmann bekannte Verfahren in pharmakologisch verträgliche Salze übergeführt. Als pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze eignen sich das beispielsweise wasserlösliche und wasserunlösliche Salze, wie das Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydrojodid, Phosphat, Nitrat, Sulfat Acetat, Citrat, Gluconat, Benzoat, Hibenzat (2-(4-Hydroxybenzoyl)-benzoat), Fendizoat (o-[(2'-Hydroxy-4-biphenylyl)-carbonyl]-benzoat), Propionat, Butyrat, Sulfosalicylat, Maleat, Laurat, Nalat, Fumarat, Succinat, Oxalat, Tartrat, Amsonat (4,4'-Diamino-stilben-2,2'-disulfonat), Embonat (1,1'-Methylen-bis-2-hydroxy-3-naphthoat), Netembonat, Stearat, Tosilat (p-Toluolsulfonat), 2-Hydroxy-3-naphthoat, 3-Hydroxy-2-naphthoat, Mesilat (Methansulfonat).All acid addition salts are suitable as salts. Mentioned especially are the pharmacologically acceptable salts of those commonly used in galenics inorganic and organic acids. in pharmacologically incompatible salts converted into pharmacologically acceptable salts by methods known to the person skilled in the art. These are, for example, suitable as pharmacologically acceptable acid addition salts water-soluble and water-insoluble salts, such as the hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, Phosphate, nitrate, sulfate acetate, citrate, gluconate, benzoate, hibenzate (2- (4-hydroxybenzoyl) benzoate), Fendizoate (o - [(2'-Hydroxy-4-biphenylyl) carbonyl] benzoate), propionate, butyrate, Sulphosalicylate, maleate, laurate, nalate, fumarate, succinate, oxalate, tartrate, amsonate (4,4'-diamino-stilbene-2,2'-disulfonate), embonate (1,1'-methylene-bis-2-hydroxy-3-naphthoate), Netembonate, stearate, tosilate (p-toluenesulfonate), 2-hydroxy-3-naphthoate, 3-hydroxy-2-naphthoate, Mesilate (methanesulfonate).

Ausgestaltungen der Erfindung sind überbrückte geminale Diphenylpiperidine der allgemeinen Formel Ia - e worin das Brückenglied X a) 2,5-ständig, b) 2,6-ständig, c) 3,5-ständig, d) 2,5-ständig oder e) 1,4-ständig unter Einschluß von R1 ist und R1, R2, R3 sowie X die oben angegebene Bedeutung haben,und ihre pharmakologisch verträglichen Salze.Embodiments of the invention are bridged geminal diphenylpiperidines of the general formula Ia-e wherein the bridge member X is a) 2.5-position, b) 2.6-position, c) 3.5-position, d) 2.5-position or e) 1.4-position including R1 and R1 , R2, R3 and X have the meaning given above, and their pharmacologically acceptable salts.

Bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel Ia, Ib bzw.Preferred compounds of the general formula Ia, Ib or

Id sind solche, in denen X eine (CH2>2-Brücke darstellt und R1, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben. Bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel Ic sind solche, in denen X eine (CH2)nBrücke, in der n die Bedeutung 2, 3, 4 oder 9 hat, oder eine -CH2 -N(R1)-CH2-Brücke darstellt und R1, R und R3 die oben angegebene Bedeutung haben. Bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel Ie sind solche, in denen R1 und X gemeinsam eine (CH2)2-Brücke darstellen. Von besonderem Interesse unter den bevorzugten Verbindungen sind solche, in denen R1 ein Wasserstoffatom oder eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Pentyl- oder Benzylgruppe bedeutet und R2, und R3 ein Wasserstoffatom, ein Chloratom oder eine Methylgruppe bedeuten. Zu den bevorzugten Verbindungen zählen auch die entsprechenden pharmakologisch verträglichen Salze.Id are those in which X represents a (CH2> 2 bridge and R1, R2 and R3 have the meaning given above. Preferred compounds of the general Formula Ic are those in which X is a (CH2) n bridge, in which n is 2, 3, 4 or 9, or represents a -CH2 -N (R1) -CH2 bridge and R1, R and R3 are as above have given meaning. Preferred compounds of the general formula Ie are those in which R1 and X together represent a (CH2) 2 bridge. Of special Of interest among the preferred compounds are those in which R1 is a hydrogen atom or a methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, pentyl or benzyl group and R2 and R3 denotes a hydrogen atom, a chlorine atom or a methyl group mean. The preferred compounds also include the corresponding pharmacologically compatible salts.

Besonders bevorzugte Verbindungen sind solche der allgemeinen Formel Ib, worin X eine (CH2>2-Brücke und R1 ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Isopropylgruppe und R2 und/oder R3 eine Methylgruppe oder bevorzugt ein Wasserstoffatom bedeuten, und Ic, worin X eine (CH2)n-Brücke, in der n die Bedeutung 2 oder 3 hat, und R1 ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Isopropylgruppe und R und/oder R3 eine Methylgruppe oder bevorzugt ein Wasserstoffatom bedeuten, sowie ihre pharmakologisch verträglichen Salze.Particularly preferred compounds are those of the general formula Ib, where X is a (CH2> 2 bridge and R1 is a hydrogen atom, a methyl, ethyl, Propyl or isopropyl group and R2 and / or R3 a methyl group or preferably denote a hydrogen atom, and Ic, in which X is a (CH2) n bridge, in which n denotes 2 or 3, and R1 is a hydrogen atom, a methyl, ethyl, propyl or isopropyl group and R and / or R3 represent a methyl group or preferably a hydrogen atom, and their pharmacologically acceptable salts.

Ausgewählte Vertreter sind 3,3-Diphenyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan, 3,3-Diphenyl-8-methyl-8-azabicyclot[3.2.1]octan, 8,8-Diphenyl3azabicyclo(3.2. 1)octan, 8,8-Diphenyl-3-methyl-3-azabicyclo[3.2.1]octan 9,9-Diphenyl-3-azabicyclo[3.3.1]nonan, 9,9-Diphenyl-3-methyl-3-azabicyclo[3.3.1]nonan und ihre pharmakologisch verträglichen Salze.Selected representatives are 3,3-diphenyl-8-azabicyclo [3.2.1] octane, 3,3-diphenyl-8-methyl-8-azabicyclot [3.2.1] octane, 8,8-diphenyl3azabicyclo (3.2.1) octane, 8,8-diphenyl-3-methyl-3-azabicyclo [3.2.1] octane 9,9-diphenyl-3-azabicyclo [3.3.1] nonane, 9,9-Diphenyl-3-methyl-3-azabicyclo [3.3.1] nonane and their pharmacologically acceptable Salts.

Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung der überbrückten geminalen Diphenylpiperidine I, dadurch gekennzeichnet, daß man ein überbrücktes Hydroxyphenyl-piperidin der Partialstruktur II worin R2 die oben angegebene Bedeutung hat, oder ein funktionelles Derivat davonXbzw. ein Oxo-piperidin der Partial struktur III in an sich bekannter Weise mit einem Benzol IV worin R3 die oben angegebene Bedeutung hat, in Gegenwert von Friedel-Crafts-Katalysatoren umsetzt und gegebenenfalls anschließend N-alkyliert oder N-desalkyliert oder N-oxydiert oder in ein Säureadditionssalz überführt.The invention also relates to a process for the preparation of the bridged geminal diphenylpiperidines I, characterized in that a bridged hydroxyphenylpiperidine of partial structure II wherein R2 has the meaning given above, or a functional derivative thereofXbzw. an oxopiperidine of partial structure III in a manner known per se with a benzene IV in which R3 has the meaning given above, converts it into the equivalent of Friedel-Crafts catalysts and optionally then N-alkylated or N-dealkylated or N-oxidized or converted into an acid addition salt.

Vertreter der Partialstruktur II sind überbrückte Hydroxyphenyl-piperidine der allgemeinen Formel IIa-e worin das Brückenglied X a) 2,5-ständig, b) 2,6-ständig, c) 3,5-ständig, d) 2,5-ständig oder e) 1,4-ständig unter Einschluß von R1 ist und R1, R2 sowie X die oben angegebene Bedeutung haben.Representatives of the partial structure II are bridged hydroxyphenyl-piperidines of the general formula IIa-e wherein the bridge member X is a) 2.5-position, b) 2.6-position, c) 3.5-position, d) 2.5-position or e) 1.4-position including R1 and R1 , R2 and X have the meaning given above.

Vertreter der Partialstruktur III sind überbrückte Oxopiperidine der allgemeinen Formel IIIa-e worin das Brückenglied X a) 2,5-ständig, b) 2,6-ständig, c) 3,5-ständig, d) 2,5-ständig oder e) 1,4-ständig unter Einschluß von R1 ist und Rt sowie X die oben angegebene Bedeutung haben.Representatives of the partial structure III are bridged oxopiperidines of the general formula IIIa-e wherein the bridge member X is a) 2.5-position, b) 2.6-position, c) 3.5-position, d) 2.5-position or e) 1.4-position including R1 and Rt and X have the meaning given above.

Im allgemeinen wird der Friedel-Crafts-Katalysator in dem Benzol IV vorgelegt und dann das Piperidinderivat II bzw. III, gelöst in dem gleichen oder einem anderen geeigneten Lösungsmittel, langsam zugesetzt. Die Zugabe erfolgt vorteilhafterweise bei Temperaturen von 30 bis 800C. Die Reaktion kann jedoch auch so durchgeführt werden, daß das Piperidinderivat II bzw. III in dem Benzol IV aufgenommen wird und der Friedel-Crafts-Katalysator bei Raumtemperatur zugesetzt wird, wobei Erwärmung auftritt. Durch gegebenenfalls weitere Erwärmung wird die Umsetzung dann zu Ende geführt. Nach Reaktionsende wird das Reaktionsprodukt jeweils in üblicher Weise aufgearbeitet.In general, the Friedel-Crafts catalyst is used in the benzene IV presented and then the piperidine derivative II or III, dissolved in the same or another suitable solvent, added slowly. The addition takes place advantageously at temperatures from 30 to 800C. However, the reaction can also be carried out in this way be that the piperidine derivative II or III is taken up in the benzene IV and the Friedel-Crafts catalyst is added at room temperature, with warming occurs. If necessary, further heating will then bring the reaction to an end guided. After the end of the reaction, the reaction product is in each case in a customary manner worked up.

Die sich gegebenenfalls anschließende N-Alkylierung, N-Desalkylierung, N-Oxydation oder herstellung der Säureadditionssalze erfolgt ebenfalls nach an sich bekannten Verfahren, wobei es sich im allgemeinen als zweckmäßig erweist, die Reaktionszeiten nicht zu kurz zu bemessen.Any subsequent N-alkylation, N-dealkylation, N-oxidation or production of the acid addition salts also takes place in itself known processes, which in general proves to be expedient, the reaction times not too short to measure.

Die N-Alkylierung wird nach dem Fachmann bekannten Methoden durchgeführt. Bei geeigneter Wahl der Reaktionsbedingungen wird die Reaktion so geführt, daß entweder die N-Alkylderivate anfallen, wobei Alkyl auch die Bedeutung von Aralkyl einschließt, oder die Alkylpiperidiniumverbindungen erhalten werden. Soll die N-Alkylierung so geführt werden, daß die N-Alkylderivate anfallen, so wird eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R1 ein Wasserstoffatom bedeutet, mit Alkylierungsmitteln, wie Alkylhalogeniden, beispielsweise Methyljodid, Alkylsulfonaten, z.B. -tosylaten, Alkylsulfaten, in inerten Lösungsmitteln, wie Aceton, Methyläthylketon, Alkoholen, wie Methanol, Äthanol, Isopropanol, etc. oder ohne Lösungsmittel, unter Verwendung einer Hilfsbase, wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Triäthylamin, bei Temperaturen von etwa 20 - 1000C behandelt. Soll die N-Alkylierung als N-Quaternierung, d.h. unter Bildung der Alkylpiperidiniumverbindungen erfolgen, so wird die Reaktion in Lösungsmitteln, wie Aceton, Methyläthylketon, Essigester, Alkoholen, mit Alkylierungsmitteln, wie Alkylhalogeniden, beispielsweise MethylJodid! Alkyltosylaten, Alkylsulfaten, beispielsweise Methylsulfat, bei 20 - 1000C durchgeführt.The N-alkylation is carried out according to methods known to the person skilled in the art. With a suitable choice of the reaction conditions, the reaction is carried out so that either the N-alkyl derivatives are obtained, where alkyl also means aralkyl includes or the alkylpiperidinium compounds are obtained. Should the N-alkylation be like this are performed that the N-alkyl derivatives are obtained, a compound of the general Formula I, in which R1 is a hydrogen atom, with alkylating agents, such as alkyl halides, for example methyl iodide, alkyl sulfonates, e.g. tosylates, alkyl sulfates, in inert solvents such as acetone, methyl ethyl ketone, alcohols such as methanol, ethanol, Isopropanol, etc. or without a solvent, using an auxiliary base such as Sodium carbonate, potassium carbonate, triethylamine, at temperatures of about 20 - 1000C treated. Should the N-alkylation be N-quaternization, i.e. with the formation of the alkylpiperidinium compounds take place, the reaction is carried out in solvents such as acetone, methyl ethyl ketone, Ethyl acetate, alcohols, with alkylating agents such as alkyl halides, for example Methyl iodide! Alkyl tosylates, alkyl sulfates, for example methyl sulfate, at 20 - 1000C carried out.

Die N-Desalkylierung wird beispielsweise mit Chlorameisensäureestern, wie Chlorameisensäureäthylester, Chlorameisepsaure-lJ,jJ,I -trichloräthylester ohne oder in Gegenwart inerter Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Chloroform, bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise bei Siedetemperatur des Lösungsmittels durchgeführt. Das erhaltene Zwischenprodukt wird mit wässerigen oder alkoholischen Lösungen, wie Natronlauge/Äthanol, Kalilauge/Butanol, bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise der Siedetemperatur des Lösungsmittels, zum entsprechenden Desalkylpiperidin, d.h. zur Verbindung der allgemeinen Formel I, in dzr R1 ein Wasserstoffatom bedeutet, umgesotzt.The N-dealkylation is carried out, for example, with chloroformic acid esters, such as ethyl chloroformate, chloroformic acid-lJ, jJ, I -trichloroethyl ester without or in the presence of inert solvents such as benzene, toluene, chloroform, at increased Temperature, preferably carried out at the boiling point of the solvent. That intermediate product obtained is mixed with aqueous or alcoholic solutions, such as sodium hydroxide solution / ethanol, Potash lye / butanol, at an elevated temperature, preferably the boiling point of the Solvent, to the corresponding dealkylpiperidine, i.e. to the connection of the general Formula I, in which R1 denotes a hydrogen atom, umgesotzt.

Die N-Oxydation wird vorzugsweise mit m-Chlorperbenzoesäure oder äquivalenten Oxydationsmitteln, wie Monoperschwefelsäure, Xonoperphthalsäure, Peressigsäure, Trifluorperessigsäure etc., durchgeführt, wobei Temperaturen zwischen Oo und 800, zweckmäßigerweise um Raumtemperatur, eingehalten werden. Als Lösungsmittel werden die üblichen inerten Lösungsmittel, z.B.The N-oxidation is preferably carried out with m-chloroperbenzoic acid or equivalent Oxidizing agents, such as monopersulphuric acid, xonoperphthalic acid, peracetic acid, Trifluoroperacetic acid etc., carried out, with temperatures between Oo and 800, expediently around room temperature are maintained. Be used as a solvent the usual inert solvents, e.g.

Alkohole, wie Äthanol, Benzol, Toluol, Chloroform, oder deren Gemische eingesetzt. Die Reaktionszeiten liegen im Bereich zwischen 2 Stunden und 2 Tagen.Alcohols such as ethanol, benzene, toluene, chloroform, or mixtures thereof used. The reaction times are in the range between 2 hours and 2 days.

Säureanlagerungssalze erhält man durch Auflösen der freien Base in einem geeignetem Lösungsmittel, z.B. Aceton1 Wasser, einem niedermolekularen aliphatischen Alkohol (Äthanol, Isopropanol) oder Äther (Diäthyläther, Tetrahydrofuran), das die gewünschte Säure enthält, oder dem die gewünschte Säure anschließend zugegeben wird. Die Salze werden durch Filtrieren, Ausfällen mit einem Nichtlösungsmittel für das Additionssalz oder durch Verdampfen des Lösungsmittels gewonnen. Acid addition salts are obtained by dissolving the free base in a suitable solvent, e.g. acetone1 water, a low molecular weight aliphatic Alcohol (ethanol, isopropanol) or ether (diethyl ether, tetrahydrofuran), which the contains desired acid, or to which the desired acid is then added. The salts are obtained by filtering, precipitating with a nonsolvent for that Addition salt or obtained by evaporation of the solvent.

Die erhaltenen Salze, z.B. die Hydrochloride, können durch Neutralisation mit wäßrigem Natrium- oder Kaliumhydroxid in die freie Base umgewandelt werden, die dann durch Lösungsmittelextraktion mit einem geeigneten, nicht mit Wasser mischbaren, Lösungsmittel, wie Chloroform, Dichlormethan, Äther, Benzol, Toluol, Cyclohexan etc., gewonnen wird. Die freien Basen können auch durch Neutralisation eines Säureanlagerungssalzes mit Natriummethylat in Methanol und Isolierung der Base nach bekannten Verfahren gewonnen werden. Salze können auch durch Überführung in die Base und weitere Umsetzung mit einer Säure in andere Salze, z.B. pharmakologisch verträgliche Säure additionssalze übergeführt werden. The salts obtained, e.g. the hydrochloride, can be neutralized converted into the free base with aqueous sodium or potassium hydroxide, which then by solvent extraction with a suitable, immiscible with water, Solvents such as chloroform, dichloromethane, ether, benzene, toluene, cyclohexane etc., is won. The free bases can also be obtained by neutralizing an acid addition salt with sodium methylate in methanol and isolation of the base by known methods be won. Salts can also be converted into the base and further reaction with an acid into other salts, e.g. pharmacologically acceptable acid addition salts be transferred.

Funktionelle Derivate der Verbindungen II sind solche Verbindungen, in denen die Hydroxygruppe durch eine äquivalente Fluchtgruppe, wie ein Halogenatom, z.B. ein Chlor-oder Bromatom, oder eine Acyloxygruppe, z.B. eine Acetoxy-, Methansulfonyloxy-, Tolylsulfonyloxygruppe, ersetzt ist oder in denen durch Abspaltung der Hydroxy- oder Flucht gruppe ein reaktionsfähiges Zentrum entsteht. Solche reaktionsfähigen Zentren sind beispielsweise Doppelbindungen, wobei sie jedoch nicht von einem Brückenkopf-Kohlenstoffatom ausgehen.Functional derivatives of the compounds II are those compounds in which the hydroxyl group is replaced by an equivalent leaving group, such as a halogen atom, e.g. a chlorine or bromine atom, or an acyloxy group, e.g. an acetoxy, methanesulfonyloxy, Tolylsulfonyloxygruppe, is replaced or in which by cleavage of the hydroxy or escape group a reactive center is created. Such responsive Centers are for example double bonds, but they are not from a bridgehead carbon atom go out.

Die Ausgangsverbindungen, z.B. die Carbinole der Formel II bzw. die Ketone III sind bekannt, z.B. durch die folgenden Veröffentlichungen: A.C.Copot A.A. D'Addieco, J.Amer.Chem.The starting compounds, e.g. the carbinols of the formula II or the Ketones III are known, e.g. from the following publications: A.C. Copot A.A. D'Addieco, J.Amer.Chem.

Soc. 73 (1951) 3419; 5. Dida, M. Kurubayashi, E. Ohki, Chem.Pharm.Bull. 14 (1966) 1418; H.O. House, W.M.Bryant, J.org.Chem. 30 (1965) 3634; E.E. Smissman,P.C. Ruenitz, J.Med.Chem. 19 (1976) 184; C.A. Grob, A. Kaiser, E.Renk, Helv.Chim.Acta 40 (1957) 2170; R.F.Borne, C.R.Clark, N.A.Soc. 73 (1951) 3419; 5. Dida, M. Kurubayashi, E. Ohki, Chem. Pharm. Bull. 14 (1966) 1418; H.O. House, W.M.Bryant, J.org.Chem. 30 (1965) 3634; E.E. Smissman, P.C. Ruenitz, J. Med. Chem. 19 (1976) 184; C.A. Grob, A. Kaiser, E. Renk, Helv.Chim.Acta 40 (1957) 2170; R.F. Borne, C.R. Clark, N.A.

Wade, J.Heterocycl.Chem. 11 (1974) 311; C.B. Page, A.R. Pinder, J.Chem.Soc. (1964) 4811; D.O. Sry, H.S. Aaron, J.org.Chem. 34 (1969) 3674; DT-OS 16 95 718, DT-OS 24 28 792, oder lassen sich durch analoge Reaktionen darstellen.Wade, J. Heterocycl. Chem. 11 (1974) 311; C.B. Page, A.R. Pinder, J. Chem. Soc. (1964) 4811; DO. Sry, H.S. Aaron, J.org.Chem. 34 (1969) 3674; DT-OS 16 95 718, DT-OS 24 28 792, or can be represented by analogous reactions.

Bevorzugte Ausgangsverbindungen sind: 8-Hydroxy-3-methyl-8-phenyl-3-azabicyclo[3.2.1]octan, 9-Hydroxy-3-methyl-9-phenyl-3-azabicyclo[3.3.1]nonan, 10-Hydroxy-ô-methyl-10-phenyl-8-azabicycloti.3.1]decan 3-Hydroxy-8-methyl-3-phenyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan, 3-Hydroxy-3-phenyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan, 5-Hydroxy-2-methyl-5-phenyl-2-azabicyclo[2.2.2]octan, 6-Hydroxy-2-methyl-6-phenyl-2-azabicyclo[2.2.2]octan, 3,7-Dimethyl-9-hydroxy-9-phenyl-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan, i3-Methyl-i3-azabicycloC9.3.iipentadecan 3-Methyl-3-azabicycio13.2.loctanon-8, 3-Methyl-3-azabicyclo[3.3.1]nonanon-9, 8-Methyl-8-azabicyclo[4.3.1]decanon-10, Tropinon, Chinuclidinon-3, 2-Methyl-2-azabicyclo[2.2.2]octanon-5, 2-Hethyl-2-azabicycloC2.2.230ctanon-6, 3,7-Dimethyl-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonanon-9, 8-Chlor-3-methyl-8-phenyl-3-azabicyclo[3.2.1]octan, 3-Phenyl-1-azabicyclo[2.2.2]octen-2, 8-Methyl-3-phenyl-8-azabicyclo[3.2.1]octen-2.Preferred starting compounds are: 8-Hydroxy-3-methyl-8-phenyl-3-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-Hydroxy-3-methyl-9-phenyl-3-azabicyclo [3.3.1] nonane, 10-hydroxy-ô-methyl-10-phenyl-8-azabicycloti.3.1] decane 3-hydroxy-8-methyl-3-phenyl-8-azabicyclo [3.2.1] octane, 3-hydroxy-3-phenyl-1-azabicyclo [2.2.2] octane, 5-hydroxy-2-methyl-5-phenyl-2-azabicyclo [2.2.2] octane, 6-hydroxy-2-methyl-6-phenyl-2-azabicyclo [2.2.2] octane, 3,7-dimethyl-9-hydroxy-9-phenyl-3,7-diazabicyclo [3.3.1] nonane, i3-methyl-i3-azabicycloC9.3.iipentadecane 3-methyl-3-azabicycio13.2.loctanone-8, 3-methyl-3-azabicyclo [3.3.1] nonanone-9, 8-methyl-8-azabicyclo [4.3.1] decanone-10, Tropinone, quinuclidinone-3, 2-methyl-2-azabicyclo [2.2.2] octanone-5, 2-methyl-2-azabicycloC2.2.230ctanone-6, 3,7-dimethyl-3,7-diazabicyclo [3.3.1] nonanone-9, 8-chloro-3-methyl-8-phenyl-3-azabicyclo [3.2.1] octane, 3-phenyl-1-azabicyclo [2.2.2] octene-2, 8-methyl-3-phenyl-8-azabicyclo [3.2.1] octene-2.

Die überbrückten geminalen Diphenylpiperidine der allgemeinen Formel I bzw. der Ausgestaltungen, ihre N-Oxide, die entsprechenden quaternären Alkylpiperidiniumverbindungen und die pharmakologisch verträglichen Salze besitzen wertvolle Eigenschaften, die sie gewerblich verwertbar machen. Zum einen haben die Verbindungen, ihre N-Oxide, die entsprechenden quaternären Alkylpiperidiniumverbindungen und die pharmakologisch, d.h.The bridged geminal diphenylpiperidines of the general formula I or the embodiments, their N-oxides, the corresponding quaternary alkylpiperidinium compounds and the pharmacologically acceptable salts have valuable properties that make them commercially exploitable. On the one hand, the compounds, their N-oxides, the corresponding quaternary alkylpiperidinium compounds and the pharmacologically, i.e.

biologisch verträglichen Salze ausgeprägte pharmakologische Eigenschaften, insbesondere Wirkungen auf das Zentralnervensystem (=ZNS), daneben entfalten die entsprechenden Alkylpiperidiniumverbindungen periphere Wirkungen, außerdem weisen die Aryloxoalkylverbindungen und ihre pharmakologisch verträglichen Salze bei geringer ZNS-Wirksamkeit eine narkosepotenzierende Wirkung auf. Zum anderen lassen sie sich in andere Verbindungen der allgemeinen Formel I überführen, stellen also wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung von pharmakologisch wirksamen Verbindungen der allgemeinen Formel I bzw. der Ausgestaltungen sowie von deren N-Oxiden, den entsprechenden Alkylpiperidiniumverbindungen und pharmakologisch verträglichen Salzen dar.biologically compatible salts have pronounced pharmacological properties, in particular effects on the central nervous system (= CNS), in addition unfold the corresponding alkylpiperidinium compounds have peripheral effects, in addition the aryloxoalkyl compounds and their pharmacologically acceptable salts at lower levels CNS effectiveness on anesthesia-potentiating effect. On the other hand, they let themselves Convert into other compounds of general formula I, so are valuable Intermediates for the preparation of pharmacologically active compounds of the general formula I or the embodiments and their N-oxides, the corresponding Alkylpiperidinium compounds and pharmacologically acceptable salts.

Die ZNS-Wirksamkeit der überbrückten geminalen Diphenylpiperidine, der N-Oxide und der pharmakologisch verträglichen Salze erstreckt sich z.B. auf die zentrale Stimulation, die Aufhebung des Tremors, wie er bei Erkrankungen des extrapyramidalen Systems von Säugetieren zu Tage tritt, oder die Förderung des gehemmten Antriebs (Akinese). Daneben weisen einige Vertreter eine antagonistische Wirkung gegen cholinerg verursachte Spasmen auf.The CNS effectiveness of the bridged geminal diphenylpiperidines, the N-oxides and the pharmacologically acceptable salts extends to e.g. the central stimulation, the lifting of the tremor, as it is in diseases of the extrapyramidal system of mammals emerges, or the promotion of the inhibited Drive (akinesia). In addition, some representatives have an antagonistic effect against cholinergic spasms.

Die ausgezeichnete und breite pharmakologische Wirksamkeit der Verbindungen ermöglicht ihren Einsatz sowohl in der Humanals auch in der Veterinärmedizin, wobei sie zur Prophylaxe vor Beschwerden oder zur Behandlung bereits aufgetretener Symptome verwendet werden können.The excellent and broad pharmacological activity of the compounds enables its use in both human and veterinary medicine, whereby they are used to prevent symptoms or to treat symptoms that have already occurred can be used.

Als Indikationen für den humanmedizinischen Bereich seien beim Mann und bei der Frau beispielsweise Morbus Parkinson und andere Störungen des extrapyramidalen Systems genannt.The indications for the human medical field are for men and in women, for example, Parkinson's disease and other extrapyramidal disorders System called.

Zur Therapie der genannten Krankheitserscheinungen wurde bisher z.B. Amphetamin eingesetzt. Diese Verbindung hat jedoch die Eigenschaft, daß sie nur kurzfristig wirksam ist und eine negative Nachphase zeigt. Bei weiterer Behandlung ist eine Dosissteigerung notwendig, wobei sich Anzeichen von Abhängigkeit oder sogar von Sucht entwickeln können, womit für Amphetamin der therapeutische Wert in Frage gestellt ist.So far, e.g. Amphetamine used. However, this connection has the property that it is only is effective for a short time and shows a negative post-phase. With further treatment a dose increase is necessary, showing signs of dependence or even of addiction, which puts the therapeutic value of amphetamine in question is posed.

Die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen erweisen sich nun der Verbindung des Standes der Technik, dem Amphetamin, überlegen, z.B. sind sie weniger toxisch, zeigen bei Gruppenhaltung keine Toxizitätserhöhung und keime Tachyphylaxie-Erscheinungen, besitzen aber einen erheblich höheren Tremorinantagonismus.The new compounds according to the invention now turn out to be the connection the prior art, the amphetamine, superior, e.g. they are less toxic, show no increase in toxicity and germ tachyphylaxis symptoms when kept in groups, but have a considerably higher tremoric antagonism.

Ferner verursachen die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen im Gegensatz zu Amphetamin keine stärkere Blutdrucksteigerung sowie keine allgemeine Sympathikusstimulation.Furthermore, the new compounds according to the invention cause in contrast to amphetamine no greater increase in blood pressure and no general stimulation of the sympathetic nervous system.

Für den veterinärmedizinischen Bereich kommen als Indikationen zentrale Stimulation oder Lösungen von Spasmen in Betracht.The main indications for veterinary medicine are Stimulation or resolution of spasms may be considered.

Beispielsweise können höhere Tiere, wie Nutz- und Haustiere, behandelt werden.For example, higher animals such as farm animals and domestic animals can be treated will.

Die Arzneimittel werden nach an sich bekannten Verfahren hergestellt. Als Arzneimittel können die neuen Verbindungen als solche oder gegebenenfalls in Kombination mit geeigneten pharmazeutischen Trägerstoffen eingesetzt werden. Enthalten die neuen pharmazeutischen Zubereitungen neben den Wirkstoffen pharmazeutische Trägerstoffe, beträgt der Wirkstoffgehalt dieser Mischungen 5 bis 95 vorzugsweise 25 bis 75 Gewichtsprozent der Gesamtmischung.The medicaments are produced by methods known per se. As a medicament, the new compounds can be used as such or, if appropriate, in Can be used in combination with suitable pharmaceutical carriers. Contain the new pharmaceutical preparations in addition to the active ingredients pharmaceutical carriers, the active ingredient content of these mixtures is 5 to 95, preferably 25 to 75 percent by weight the overall mix.

In Übereinstimmung mit der Erfindung können im human- und veterinärmedizinischen Bereich die Wirkstoffe in jeder beliebigen Form, z.B. systemisch oder topisch, angewandt werden unter der Voraussetzung, daß die Ausbildung bzw. Aufrechterhaltung von ausreichenden Blut- oder Gewebsspiegeln oder Lokalkonzentrationen an Wirkstoff gewährleistet ist.In accordance with the invention can be used in human and veterinary medicine The active ingredients are applied in any form, e.g. systemically or topically be provided that the training or maintenance of sufficient Blood or tissue levels or local concentrations of active ingredient is guaranteed.

Das kann entweder durch orale, rektale oder parenterale Gabe in geeigneten Dosen erreicht werden. Die neuen Arzneimittel können jedoch auch lokal angewendet werden. Vorteilhafter1feise liegt die pharmazeutische Zubereitung des Wirkstoffes in Form von Einheitsdosen vor, die auf die gewünschte Verabreichung abgestimmt sind. Eine Einheitsdosis kann zum Beispiel eine Tablette, ein Dragee eine Kapsel, ein Suppositorium oder eine gemessene Volumsmenge eines Pulvers, eines Granulats, einer Lösung, einer Emulsion, einer Suspension, eines Sols oder eines Gels sein.This can be done either by oral, rectal or parenteral administration in appropriate Doses can be achieved. However, the new drugs can also be applied locally will. The pharmaceutical preparation of the active ingredient is more advantageous in the form of unit doses tailored to the desired administration. A unit dose can, for example, be one tablet, one dragee one capsule Suppository or a measured volume of a powder, a granulate, a Solution, emulsion, suspension, sol or gel.

Unter "Einheitsdosis" im Sinne der vorliegenden Erfindung wird eine physikalisch bestimmte Einheit, die eine individuelle Elenge des aktiven Bestandteils in Kombination mit einem pharmazeutischen Trägerstoff enthält, verstanden, deren Wirkstoffgehalt einem Bruchteil oder Vielfachem einer therapeutischen Einzeldosis entspricht. Eine Einzeldosis enthält vorzugsweise die Menge Wirkstoff, die bei einer Applikation verabreicht wird und die gewöhnlich einer ganzen, einer halben, einer drittel oder einer viertel Tagesdosis entspricht."Unit dose" in the context of the present invention is a physically determined unit, which is an individual length of the active ingredient in combination with a pharmaceutical carrier contains understood, their Active ingredient content a fraction or a multiple of a therapeutic single dose is equivalent to. A single dose preferably contains the amount of active ingredient in a Application is administered and usually a whole, half, one corresponds to a third or a quarter of the daily dose.

Wenn für eine einzelne therapeutische Verabreichung nur ein Bruchteil, wie die Hälfte oder ein Viertel, der Einheitsdosis benötigt wird, ist die Einheitsdosis vorteilhafterweise teilbar, z.B. in Form einer Tablette mit Bruchkerbe.If for a single therapeutic administration only a fraction, how half or a quarter of the unit dose is needed is the unit dose advantageously divisible, e.g. in the form of a tablet with a score line.

Die pharmazeutischen Zubereitungen gemäß der Erfindung enthalten, wenn sie in Einheitsdosen vorliegen und für die Applikation z.B. am Menschen bestimmt sind, etwa 0,5 bis 25 mg, vorteilhafterweise 1 bis 20 mg und insbesondere 2 bis 10 mg Wirkstoff.The pharmaceutical preparations according to the invention contain if they are available in unit doses and intended for application to humans, for example are, about 0.5 to 25 mg, advantageously 1 to 20 mg and especially 2 to 10 mg of active ingredient.

Im allgemeinen hat es sich sowohl in der Xtuman- als auch in der Veterinärmedizin als vorteilhaft erwiesen, den oder die Wirkstoffe bei oraler Gabe in einer Tagesdosis von etwa 1,0 bis etwa 75, vorzugsweise 2 bis 60, insbesondere 5 bis 45 mg, gegebenenfalls in Form mehrerer, vorzugsweise 1 bis 3 Einzel gaben zur Erzielung der gewünschten Ergebnisse zu verabreichen. Eine Einzelgabe enthält den oder die Wirkstoffe in Mengen von etwa 0,5 bis etwa 25, vorzugsweise 1 bis 20, insbesondere 2 bis 10 mg.In general it has been used in both xtuman and veterinary medicine Proven to be advantageous, the active ingredient or ingredients when administered orally in a daily dose from about 1.0 to about 75, preferably 2 to 60, especially 5 to 45 mg, optionally in the form of several, preferably 1 to 3, individual gave to achieve the desired Deliver results. A single dose contains the active ingredient (s) in large quantities from about 0.5 to about 25, preferably 1 to 20, especially 2 to 10 mg.

Die therapeutische Verabreichung der pharmazeutischen Zubereitung erfolgt bei Dauermedikation im allgemeinen zu festgelegten Zeitpunkten, wie 1 bis 4 mal am Tage, z.B. jeweils nach den Mahlzeiten und/oder am Abend. Bei akuten Anlässen erfolgt die Medikation zu variierendem Zeitpunkt. Unter bestimmten Gegebenheiten kann es erforderlich sein, von den genannten Dosierungen abzuweichen und zwar in Abhängigkeit von der Art, dem Körpergewicht und dem Alter des zu behandelnden Objektes, der Art und der Schwere der Erkrankung, der Art der Zubereitung und der Applikation des Arzneimittels sowie dem Zeitraum bzw. Intervall, innerhalb welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der oben genannten Menge Wirkstoff auszukommen, während in anderen Fällen die oben angeführte Wirkstoffmenge überschritten werden muß. Die Festlegung der jeweils erforderlichen optimalen Dosierung und Applikationsart der Wirkstoffe kann der Fachmann aufgrund seines Fachwissens jederzeit vornehmen.The therapeutic administration of the pharmaceutical preparation In the case of long-term medication, generally takes place at fixed times, such as 1 to 4 times a day, e.g. after meals and / or in the evening. For acute occasions the medication takes place at varying times. Under certain circumstances it may be necessary to deviate from the dosages mentioned in Depending on the type, body weight and age of the object to be treated, the type and severity of the disease, the type of preparation and application of the drug and the period or interval within which the administration he follows. So in some cases it may be sufficient with less than the above mentioned amount of active ingredient, while in other cases the above The amount of active ingredient must be exceeded. The determination of the required The person skilled in the art can based on optimal dosage and type of application of the active ingredients his expertise at any time.

Die pharmazeutischen Zubereitungen bestehen in der Regel aus den erfindungsgemäßen Wirkstoffen und nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Arzneimittel trägern, die als Zumischung oder Verdünnungsmittel in fester, halbfester oder flüssiger Form oder als Umhüllungsmittel, beispielsweise in Form einer Kapsel, eines Tablettenüberzugs, eines Beutels oder eines anderen Behältnisses, für den therapeutisch aktiven Bestandteil in Anwendung kommen. Ein Trägerstoff kann z.B.The pharmaceutical preparations generally consist of those according to the invention Carrying active ingredients and non-toxic, pharmaceutically acceptable medicinal products, as an admixture or diluent in solid, semi-solid or liquid form or as a coating, for example in the form of a capsule, a tablet coating, a bag or other container for the therapeutically active ingredient come into use. A carrier can e.g.

als Vermittler für die Arzneimittel aufnahme durch den Körper, als Formulierungshilfsmittel, als Süßungsmittel, als Geschmackskorrigenz, als Farbstoff oder als Konservierungsmittel dienen.as a mediator for drug absorption by the body, as Formulation aid, as a sweetener, as a flavor correction, as a coloring agent or serve as a preservative.

Zur oralen Anwendung können z.B. Tabletten, Dragees, harte und weiche Kapseln, z.B. aus Gelatine, dispergierbare Pulver, Granulate, wässerige und ölige Suspensionen, Emulsionen, Lösungen oder Sirupe kommen.For oral use, e.g. tablets, coated tablets, hard and soft Capsules, e.g. made of gelatin, dispersible powders, granulates, aqueous and oily Suspensions, emulsions, solutions or syrups come.

Tabletten können inerte Verdünnungsmittel, z.B. Calciumcarbonat, Calciumphosphat, Natriumphosphat oder Lactose; Granulierungs- und Verteilungsmittel, z.B. Maisstärke oder Alginate; Bindemittel, z.B. Stärke, Gelatine oderAkaziengummi; und Gleitmittel, z.B. Aluminium- oder Magnesiumstearat, Talkum oder Silikonöl, enthalten. Sie können zusätzlich mit einem Überzug versehen sein1 der auch so beschaffen sein kann, daß er eine verzögerte Auflösung und Resorption des Arzneimittels im Gastrointestinaltrakt und damit z.B. eine bessere Verträglichkeit, Protrahierung oder eine Retardierung erreicht wird. Gelatinekapseln können den Arzneistoff vermischt mit einem festen, z.B. Calciumcarbonat oder Kaolin, oder einem öligen, z.B. Oliven-, Erdnuß- oder Paraffinöl, Verdünnungsmittel enthalten.Tablets can contain inert diluents, e.g. calcium carbonate, calcium phosphate, Sodium phosphate or lactose; Granulating and distributing agents, e.g. corn starch or alginates; Binders such as starch, gelatin or acacia gum; and lubricants, e.g. aluminum or magnesium stearate, talc or silicone oil. You can additionally be provided with a coating1 which can also be designed in such a way that he delayed dissolution and absorption of the drug in the gastrointestinal tract and thus, for example, better tolerance, protraction or retardation is achieved. Gelatine capsules can contain the medicinal substance mixed with a solid, e.g. calcium carbonate or kaolin, or an oily one, e.g. olive, peanut or Paraffin oil, contain thinners.

Wäßrige Suspensionen können Suspendiermittel, z.B. Natriumcarboxymethylcellulose, Methylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Natriumalginat, Polyvinylpyrrolidon, Traganthgummi oder Akaziengummi; Dispergier- und Benetzungsmittel, z.B. Polyoxyäthylenstearat, Heptadecaäthylenoxycetanol, Polyoxyäthylensorbitolmonooleat, Polyoxyäthylensorbitanmonooleat oder Lecithin; Konscrvierungsmittel, z.B. Methyl- oder Propylhydroxybenzoate; Geschmacksmittel; Süßungsmittel, z.B. Saccharose, Lactose, Natriumcyclamat, Dextrose, Invertzuckersirup, enthalten.Aqueous suspensions can contain suspending agents, e.g. sodium carboxymethyl cellulose, Methyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, sodium alginate, polyvinylpyrrolidone, gum tragacanth or acacia gum; Dispersants and wetting agents, e.g. polyoxyethylene stearate, Heptadecaethylene oxycetanol, polyoxyethylene sorbitol monooleate, polyoxyethylene sorbitan monooleate or lecithin; Preservatives, e.g., methyl or propyl hydroxybenzoates; Flavoring agents; Sweeteners, e.g. sucrose, lactose, sodium cyclamate, dextrose, invert sugar syrup, contain.

,Ölige Suspensionen können z.B. Erdnuß-, Oliven-, Sesam-, Kokos- oder Paraffinöl und Verdickungsmittel, wie z.B. Bienenwachs, Hartparaffin oder Cetylalkohol, enthalten; ferner Süßungsmittel, Geschmacksmittel und Antioxidantien., Oily suspensions can e.g. peanut, olive, sesame, coconut or Paraffin oil and thickeners such as beeswax, hard paraffin or cetyl alcohol, contain; also sweeteners, flavorings and antioxidants.

In Wasser dispergierbare Pulver und Granulate können die Arzneistoffe in Mischung mit Dispergier-, Benetzungs- und Suspendicrmitteln, z.B. den obengenannten, sowie mit Süßungsmitteln, Geschmacksmitteln und Farbstoffen enthalten.The medicinal substances can be dispersed in water and granules in a mixture with dispersing, wetting and suspending agents, e.g. the above as well as with sweeteners, flavorings and coloring agents.

Emulsionen können z.B. Oliven-, Erdnuß- oder Paraffinöl neben Emulgiermitteln, wic z.B. Akaziengummi, Traganthgummi, Phosphatiden, Sorbitanmonooleat, Polyoxyäthylensorbitanmonooleat, und Siißungs- und Geschmacksmitteln enthalten.Emulsions can e.g. olive, peanut or paraffin oil in addition to emulsifying agents, wic e.g. acacia, tragacanth, phosphatides, sorbitan monooleate, polyoxyethylene sorbitan monooleate, and sweeteners and flavorings.

Zur rektalen Anwendung der Arzneistoffe gelangen Suppositorien, die mit hilfe von bei Rektaltemperatur schmelzenden Bindemitteln, beispielsweise Kakaobutter oder Polyäthylenglykole, hergestellt werden.For rectal application of the drugs, suppositories are used that with the help of binders that melt at the rectal temperature, for example cocoa butter or polyethylene glycols.

Zur parenteralen Anwendung der Arznei stoffe dienen steril injizierbare wässerige Suspensionen, isotonische Salzlösungen oder sonstige Lösungen, die Di spergi er- oder Benetzungsmittel und/oder pharmakologisch verträgliche Verdünnungsmittel, z.B. Propylen- oder Butylenglykol, enthalten können.Sterile injectables are used for parenteral use of the drugs aqueous suspensions, isotonic saline solutions or other solutions that Di spergi or wetting agents and / or pharmacologically acceptable diluents, e.g. propylene or butylene glycol.

Für die lokale Behandlung geeignete Gele, Sole oder Tabletten können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe enthalten, z.B. tierische und pflanzliche Fette, Wachse, Pnraffine, Stärke, Traganth, Cellulosederivate, Polyäthylenglykole, Silikone, Bentonite, Kieselsäure, Talkum und Zinkoxid oder Gemische dieser Stoffe.Gels, sols or tablets suitable for local treatment can be used contain the usual carrier substances in addition to the active substance (s), e.g. animal and vegetable fats, waxes, pnraffine, starch, tragacanth, cellulose derivatives, polyethylene glycols, Silicones, bentonites, silica, talc and zinc oxide or mixtures of these substances.

Puder und Sprays können neben dem oder den Virkstoffen die üblichen Trägerstoffe enthalten, z.B. Hilchzucker, Talkum, Kieselsäure, Aluminiumhydroxid, Calciumsilikat und Polyamidpulver oder Gemische dieser Stoffe. Sprays können zusätzlich die üblichen Treibmittel, z.B. Chlorfluorkohlenwasserstoffe, enthalten.Powders and sprays can be the usual ones in addition to the active ingredient (s) Contain carrier substances, e.g. Hilch sugar, talc, silica, aluminum hydroxide, Calcium silicate and polyamide powder or mixtures of these substances. Sprays can also be used contain the usual propellants, e.g. chlorofluorocarbons.

Der oder die Wirkstoffe können gegebenenfalls mit einem oder mehreren der oben angegebenen Trägerstoffe auch in mikroverkapselter Form vorliegen.The active ingredient (s) can optionally be combined with one or more of the above-mentioned carriers are also in microencapsulated form.

Neben den überbrückten geminalen Diphenylpiperidinen können die pharmazeutischen Zubereitungen beispielsweise einen oder mehrere pharmakologisch aktive Bestandteile aus anderen Arzneimittelgruppen enthalten, beispielsweise milde Stimulantien, wie Coffein; Analgetika, wie Aminophenazon, Acetylsalicylsäure, d-Propoxyphen; Antiphlogistica, wie Phenylbutazon, Indometacin, Dexamethason, Prednisolon, (Hetero)arylessigsäuren; tricyclische Antidepressiva, Dibenzepin, Doxepin, Xaprotilin, Triptylin, Nortryptilin, Melitracen, Tranquilizer, wie Haloperidol, >Ieprobamat, Fluophenazin, Trifluoperazin, c¢rebraldurchblutungsfördernde Mittel und/oder Roborantien, wie Glutaminsäure, Vitnmine bzw. deren Kombinationen.In addition to the bridged geminal diphenylpiperidines, the pharmaceutical Preparations, for example, one or more pharmacologically active ingredients from other drug groups, for example mild stimulants, such as Caffeine; Analgesics such as aminophenazone, acetylsalicylic acid, d-propoxyphene; Antiphlogistics, such as phenylbutazone, indomethacin, dexamethasone, prednisolone, (hetero) arylacetic acids; tricyclic antidepressants, dibenzepin, doxepin, xaprotilin, triptyline, nortryptilin, Melitracen, tranquilizers, such as haloperidol,> Ieprobamat, fluophenazine, trifluoperazine, c ¢ rebral circulation-promoting agents and / or roborants, such as glutamic acid, vitamins or their combinations.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung von Säugetieren, die an primären oder sekundären Störungen des Zentralnervensystems leiden, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man dem befallenen Säugetier eine ZNS-wirksame und pharmakologisch verträgliche Menge einer oder mehrerer überbrückter geminaler Diphenylpiperidine, ihrer N-Oxide und/oder ihrer pharmakologisch verträglichen Salze verabreicht.Another object of the invention is a method of treatment of mammals suffering from primary or secondary disorders of the central nervous system suffer, which is characterized in that the afflicted mammal a CNS-effective and a pharmacologically acceptable amount of one or more bridged geminals Diphenylpiperidines, their N-oxides and / or their pharmacologically acceptable salts administered.

Die Zwischenprodukte der allgemeinen Formel I, der Ausgestaltungen Ia-e oder bevorzugten Vertreter lassen sich nach bekannten Methoden in pharmakologisch wirksame Verbindungen der allgemeinen Formel I überführen. So erhält man beispielsweise aus den freien Basen die Säureadditionssalze durch Umsetzung mit der entsprechenden Säure bzw. die N-Oxide durch Oxydation mit m-Chlorperbenzoesäure bzw.The intermediates of the general formula I, the embodiments Ia-e or preferred representatives can be pharmacologically determined by known methods effective compounds of general formula I convert. For example, this is how you get the acid addition salts from the free bases by reaction with the appropriate Acid or the N-oxides by oxidation with m-chloroperbenzoic acid or

die N-Alkylverbindungen oder Alkylpiperidiniumverbindungen durch Alkylierung bzw. die Verbindungen mit R1 = 01 (Wasserstoff) durch Desalkylierung.the N-alkyl compounds or alkylpiperidinium compounds by alkylation or the compounds with R1 = 01 (hydrogen) by dealkylation.

Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung.The following examples serve to illustrate the invention.

Temperaturangaben erfolgen in OC, Smp. bedeutet Schmelzpunkt, Kp. bedeutet Siedepunkt.Temperatures are given in OC, m.p. means melting point, b.p. means boiling point.

Beispiele Beispiel 1 3, 3-Diphenyl-8-methyl-8-azabicyclo (3.2.11 octan Zu 14,7 g Aluminiumchlorid in 40 ml Benzol tropft man in 1 Stunde unter Rühren bei 36-400 eine Lösung von 5,4 g 3-Hydroxy-8-methyl-3-phenyl-8-azabicyclo-(3.2.1]-octan in 250 ml Benzol. Man rührt noch 3 Stunden bei 400, gießt auf 800 g Eiswasser, trennt die organische Phase ab und extrahiert noch dreimal mit Äther. Die zurückbleibende wässrige Phase wird mit Natronlauge alkalisiert und die freigesetzte Base mit Äther extrahiert. Nach dem Trocknen der Ätherlösung über Natriumsulfat wird das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen und der hellbraune, ölige Rückstand destilliert. Man erhält ein farbloses, zähes Öl vom Kp. 70-720 bei 0,005 Torr, das rasch kristallisiert. Nach dem Umkristallisieren aus Hexan schmilzt die Titelverbindung bei 108-110 . Examples Example 1 3,3-Diphenyl-8-methyl-8-azabicyclo (3.2.11 octane To 14.7 g of aluminum chloride in 40 ml of benzene are added dropwise over 1 hour with stirring at 36-400 a solution of 5.4 g of 3-hydroxy-8-methyl-3-phenyl-8-azabicyclo- (3.2.1] -octane in 250 ml of benzene. The mixture is stirred for a further 3 hours at 400, poured onto 800 g of ice water, separated the organic phase and extracted three times with ether. The one left behind aqueous phase is made alkaline with sodium hydroxide solution and the released base with ether extracted. After drying the ethereal solution over sodium sulfate, the solvent becomes Stripped off in vacuo and the light brown, oily residue is distilled. You get a colorless, viscous oil of bp 70-720 at 0.005 torr, which crystallizes rapidly. After recrystallization from hexane, the title compound melts at 108-110.

Das Hydrochlorid (aus Methanol) schmilzt bei 2950 unter Zersetzung.The hydrochloride (from methanol) melts at 2950 with decomposition.

Beispiel 2 8 ,8-Diphenyl-3-methyl-3-azabicyclo [3.2.13 octan Zu 33,4 g Aluminiumchlorid in 70 ml Benzol tropft bei 50-550 eine Lösung von 12,4 g 8-Hydroxy-3-methyl-8-phenyl-3-azabicyclo-t3.2.1]-octan in 250 ml Benzol. -Man rührt an-° schließend noch 2 Stunden bei 50 , gießt in 400 g Eiswasser und alkalisiert bis zur Auflösung der Aluminiumsalze mit Natronlauge. Man trennt die organische Phase ab, extrahiert noch zweimal mit Benzol, wäscht die vereinigten organischen Phasen mit gesättigter Kochsalzlösung, trocknet über Natriumsulfat und engt zu einem braunen, kristallinen Rückstand ein.Example 2 8,8-Diphenyl-3-methyl-3-azabicyclo [3.2.13 octane To 33.4 A solution of 12.4 g of 8-hydroxy-3-methyl-8-phenyl-3-azabicyclo-t3.2.1] octane is added dropwise at 50-550 g of aluminum chloride in 70 ml of benzene in 250 ml of benzene. Then stir at 50 for 2 hours and pour into 400 g ice water and alkalized with sodium hydroxide solution until the aluminum salts dissolve. The organic phase is separated off and extracted twice more with Benzene, washes the combined organic phases with saturated saline solution, dried over sodium sulfate and concentrated to a brown, crystalline residue.

Man kristallisicrt zweimal aus Petroläther mit Aktivkohle um und erhält die Titelverbindung als farblose Kristalle vom Schmp. 123-1250, Das Hydrochlorid (aus Äthanol) schmilzt bei 261-2630, Beispiel 3 9,9-Diphenyl-3-methyl-3-azabicyclo [3.3.1 nonan Zu 8,8 g Aluminiumchlorid in 30 ml Benzol tropft man unter Rühren bei 500 eine Lösung von 3,5 g C£und ß-9-Hydroxy-3-methyl-9-phenyl-3-azabicyclo-t3.3.1]-nonan in 60 ml Benzol, rührt 1,5 Stunden bei 500 nach, gießt auf 200 g Eiswasser, gibt noch 5 ml konzentrierte Salzsäure zu und trennt die Benzolphase ab. Die wässrige Phase wird mit Natronlauge alkalisiert, mit Äther extrahiert und die Ätherlösung nach dem Trocknen über Natriumsulfat eingeengt. Der braune feste Rückstand wird aus n-Hexan mit Aktivkohle umkristallisiert.It is crystallized twice from petroleum ether with activated charcoal and obtained the title compound as colorless crystals of melting point 123-1250, the hydrochloride (from ethanol) melts at 261-2630, Example 3 9,9-diphenyl-3-methyl-3-azabicyclo [3.3.1 nonane To 8.8 g of aluminum chloride in 30 ml of benzene is added dropwise with stirring 500 a solution of 3.5 g of C £ and β-9-hydroxy-3-methyl-9-phenyl-3-azabicyclo-t3.3.1] -nonane in 60 ml of benzene, stirred for 1.5 hours at 500, poured onto 200 g of ice water, there 5 ml of concentrated hydrochloric acid are added and the benzene phase is separated off. The watery Phase is made alkaline with sodium hydroxide solution, extracted with ether and the ether solution concentrated after drying over sodium sulfate. The brown solid residue will recrystallized from n-hexane with activated charcoal.

Man erhält die Titelverbindung als farblose Kristalle vom Schmp. 141-142 .The title compound is obtained as colorless crystals of melting point 141-142 .

Beispiel 4 10,10-Diphenyl-8-methyl-8-azabicyclo [4.3.11 decan Zu 36,0 g Aluminiumchlorid in 50 ml Benzol tropft man unter Rühren bei 50-700 eine Lösung von 15 g # -10-Hydroxy-8methyl-10-phenyl-8-azabicyclo-E4.3.l]-decan, rührt noch 3,5 Stunden bei 500 nach, gießt auf 300 g Eiswasser und alkalisiert mit Natronlauge. Man trennt die Benzolphase ab, extrahiert mit 2 x 300 ml Benzol, trocknet die vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat und zieht das Lösungsmittel im Vakuum ab. Der braune ölige Rückstand wird im Hochvakuum destilliert. Man erhält die Base als zähes, farbloses 01 vom Kp. 153-1600 bei 0,005 Torr.Example 4 10,10-Diphenyl-8-methyl-8-azabicyclo [4.3.11 decane To 36.0 A solution is added dropwise to g of aluminum chloride in 50 ml of benzene while stirring at 50-700 of 15 g of # -10-hydroxy-8methyl-10-phenyl-8-azabicyclo-E4.3.1] -decane, is still stirring 3.5 hours at 500, pour into 300 g of ice water and alkalized with caustic soda. The benzene phase is separated off, extracted with 2 x 300 ml of benzene, dry the combined organic phases over sodium sulfate and remove the solvent in a vacuum. The brown oily residue is distilled in a high vacuum. You get the base as a tough, colorless oil of bp 153-1600 at 0.005 torr.

Das Hydrochlorid (aus Wasser) schmilzt bei 224-2250, Beispiel 5 3,7-Dimethyl-9 ,9-diphenyl-3,7-diazabicyclo (3.3.im nonan Zu 8 g Aluminiumchlorid in 50 ml Benzol tropft man unter Rühren bei 500 eine Lösung von 2,46 g 3,7-Dimethyl-9-hydroxy-9-phenyl-3,7diazabicyclo-(3.3.li-nonan, hält anschließend 2 Stunden bei 500, gießt in 200 ml Eiswasser, alkalisiert mit Natronlauge, sammelt die organische Phase, extrahiert noch 2 mal mit Benzol, wäscht die vereinigten organischen Phasen mit gesättigter Kochsalzlösung, trocknet über Natriumsulfat und engt zu einem festen Rückstand ein.The hydrochloride (from water) melts at 224-2250, Example 5 3,7-dimethyl-9 , 9-diphenyl-3,7-diazabicyclo (3.3. Im nonane To 8 g of aluminum chloride in 50 ml of benzene a solution of 2.46 g of 3,7-dimethyl-9-hydroxy-9-phenyl-3,7diazabicyclo- (3.3.li-nonane, then holds for 2 hours at 500, poured into 200 ml of ice water, alkalized with Sodium hydroxide solution, collects the organic phase, extracted 2 more times with benzene, washed the combined organic phases with saturated sodium chloride solution, dried over Sodium sulfate and concentrated to a solid residue.

Han löst in 40 ml heißem Äthanol, filtriert über Aktivkohle und versetzt mit ätherischer Salzsäure. Das abgeschiedene Dihydrochlorid wird nochmals aus Äthanol umkristallisiert und schmilzt bei 2900.Han dissolves in 40 ml of hot ethanol, filtered through activated charcoal and added with essential hydrochloric acid. The deposited dihydrochloride is again made from ethanol recrystallizes and melts at 2900.

Beispiel 6 3,3-Diphenylchinuclidin Zu 8,8 g Aluminiumchlorid in 50 ml Benzol tropft man unter Rühren bei 500 eine warme Lösung von 3,04 g 3-Phenyl-chinuclidinol-3 in 130 ml Benzol, rührt 4 Stunden bei dieser Temperatur nach, gießt dann die Reaktionsmischung auf 200 g Eiswasser, trennt die Benzolphase ab, alkalisiert die wässrige Phase mit Natronlauge und extrahiert die Base mit Äther. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels bleibt das 3;3-Diphenylchinuclidin als fast farbloses Kristallisat zurück, das im Hochvakuum sublimiert wird. Schmp. 141-142 .Example 6 3,3-Diphenylquinuclidine To 8.8 g of aluminum chloride in 50 A warm solution of 3.04 g of 3-phenylquinuclidinol-3 is added dropwise to ml of benzene while stirring at 500 ° in 130 ml of benzene, stirred for 4 hours at this temperature, then poured the reaction mixture to 200 g of ice water, the benzene phase is separated off and the aqueous phase is made alkaline Sodium hydroxide solution and extracted the base with ether. After evaporation of the solvent the 3; 3-diphenylquinuclidine remains as an almost colorless crystallizate, which in the High vacuum is sublimated. 141-142.

Beispiel 7 9,9-Diphenyl-3-äthoxycarbonyl-3-azabicycloE3. 3. 1]nonan 2,91 g 9,9-Diphenyl-3-methyl-3-azabicyclo(3.3. Ijnonan werden mit 20 ml Chlorameisensäureäthylester 5 1/2 Stunden unter Rückfluß gekocht, der überschüssige Chlorameisensäureester im Vakuum abdestilliert und der kristalline Rückstand aus Äthanol umkristallisiert. Durch sukzessives Einengen der }Mutterlaugen erhält man 3,05 g vom Schmp. 16i-165°C.Example 7 9,9-Diphenyl-3-ethoxycarbonyl-3-azabicycloE3. 3. 1] nonane 2.91 g of 9,9-diphenyl-3-methyl-3-azabicyclo (3.3. Inonan are mixed with 20 ml of ethyl chloroformate Boiled under reflux for 5 1/2 hours, the excess chloroformic acid ester in Distilled off in vacuo and the crystalline residue recrystallized from ethanol. Successive concentration of the mother liquors gives 3.05 g with a melting point of 16-165 ° C.

Analog wird durch Umsetzung von 9,9-Diphenyl-3-äthyl-3-azabicyclo(3.3. 1]nonan mit Chlorameisensäureäthylester 9,9-Diphenyl-3-äthoxycarbonyl-3-azabicycloE3.3. 1]nonan erhalten.By reacting 9,9-diphenyl-3-ethyl-3-azabicyclo (3.3. 1] nonane with ethyl chloroformate 9,9-diphenyl-3-ethoxycarbonyl-3-azabicycloE3.3. 1] received nonane.

Analog werden durch Umsetzung von 3,3-Diphenyl-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan bzw. 8,8-Diphenyl-3-methyl-3-azabicyclo(3.2. i)octan mit Chlorameisensäureäthylester 8-Äthoxycarbonyl-3,3-diphenyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan bzw. 3-Äthoxycarbonyl-8,8-diphenyl-3-azabicyclo[3.2.1]octan erhalten.Analogously, by reacting 3,3-diphenyl-8-methyl-8-azabicyclo [3.2.1] octane or 8,8-diphenyl-3-methyl-3-azabicyclo (3.2. i) octane with ethyl chloroformate 8-ethoxycarbonyl-3,3-diphenyl-8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-ethoxycarbonyl-8,8-diphenyl-3-azabicyclo [3.2.1] octane obtain.

Beispiel 8 9,9-Diphenyl-3-azabicyclo[3.3.1]nonan 1 g 9,9 Diphenyl-3-äthoxycarbonyl-3-azabicyclot3.3.1]nonan werden mit 30 ml Butanol und 2,8 g Kaliumhydroxid 20 Stunden gekocht, mit Wasser versetzt, die organische Phasc abgetrennt und die wässerige Phase mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden eingeengt. Zurück bleibt kristallines 9,9-Diphenyl-3-azabicyclo[3.3.1]nonan vom Schmp.Example 8 9,9-Diphenyl-3-azabicyclo [3.3.1] nonane 1 g of 9.9 diphenyl-3-ethoxycarbonyl-3-azabicyclot3.3.1] nonane are boiled with 30 ml of butanol and 2.8 g of potassium hydroxide for 20 hours, with water added, the organic phase separated and the aqueous phase with dichloromethane extracted. The combined organic phases are concentrated. What remains is crystalline 9,9-diphenyl-3-azabicyclo [3.3.1] nonane of m.p.

174-1760, aus dem durch Umsetzung mit methanolischer Salzsäure das Hydrochlorid erhalten wird, Smp. > 3400 (nach Umkristallisation aus Methanol/Diäthyläther).174-1760, from which the reaction with methanolic hydrochloric acid Hydrochloride is obtained, m.p.> 3400 (after recrystallization from methanol / diethyl ether).

Analog erhält man aus 8-Äthoxycarbonyl-3,3-diphenyl-8-azabicyclo(3.2. 1)octan bzw. 3-Äthoxycarbonyl-8,8-diphenyl-3-azabicyclo(3.2.1)octan durch 40-stündiges Verkochen mit Propanol/Kaliumhydroxid und Aufarbeitung 3,3-Diphenyl-8-azabicyclo(3.2. i)octan bzw. 8,8.Diphenyl.3-azabicyclo(3.2. i)octan.Similarly, from 8-ethoxycarbonyl-3,3-diphenyl-8-azabicyclo (3.2. 1) octane or 3-ethoxycarbonyl-8,8-diphenyl-3-azabicyclo (3.2.1) octane by 40 hours Boil with propanol / potassium hydroxide and work up 3,3-diphenyl-8-azabicyclo (3.2. i) octane or 8,8-diphenyl.3-azabicyclo (3.2. i) octane.

Beispiel 9 9,9-Diphenyl-3-methyl-3-azabicyclo[3.3.1.]nonan-3-oxid 1 g 9s9-Diphenyl-3-methyl-3-azabicyclot3 3.13nonans 1,65 g m-Chlorperbenzoesäure und 50 ml Methanol werden 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und der Rückstand mit verdünnter Natronlauge versetzt. Man extrahiert mit Chloroform, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat und engt ein. Der feste Rückstand wird mit n-llexan durchgerührt und filtriert. Ausbeute 1,0 g vom Schmp. 212-2140, Das Produkt enthält ca. 0,75 Mol Kristallwasser.Example 9 9,9-Diphenyl-3-methyl-3-azabicyclo [3.3.1.] Nonane-3-oxide 1 g of 9s9-diphenyl-3-methyl-3-azabicyclot3 3.13nonans 1.65 g of m-chloroperbenzoic acid and 50 ml of methanol are stirred for 20 hours at room temperature, then the solvent distilled off in vacuo and dilute sodium hydroxide solution is added to the residue. Man extracted with chloroform, the organic phase is dried over sodium sulfate and constricts. The solid residue is stirred with n-llexane and filtered. yield 1.0 g of melting point 212-2140. The product contains about 0.75 mol of water of crystallization.

Beispiel 10 3,3-Diphenyl-8-methyl-8-azabicyclo[3.2. 1]octan 2,5 g 8-EIethyl-3-phenyl-8-azabicyclo53.2.1]octen-2 werden in Benzol gelöst und zu einer Mischung aus 7 g Aluminiumchlorid und 15 ml Benzol bei 400 zugetropft. Man rührt noch 3 Stunden bei 400, arbeitet wie in Beispiel 1 beschrieben auf und erhält Kristalle vom Schmp. 107-110°.Example 10 3,3-Diphenyl-8-methyl-8-azabicyclo [3.2. 1] octane 2.5 g 8-EIethyl-3-phenyl-8-azabicyclo53.2.1] octene-2 are dissolved in benzene and form a Mixture of 7 g of aluminum chloride and 15 ml of benzene at 400 was added dropwise. One stirs another 3 hours at 400, worked up as described in Example 1 and obtained crystals of m.p. 107-110 °.

Beispiel 11 3, 3-Diphenylchinuclidin a) 1,85 g 3-Phenyl-1-azabicyclo[2.2.2]octen-2 werden in 50 ml Benzol gelöst und bei 500 zu 5,5 g Aluminiumchlorid in 20 ml Benzol getropft. Man rührt 4 Stunden bei dieser Temperatur, arbeitet wie in Beispiel 6 beschrieben auf und erhält Kristalle vom Schmp. 141-1420.Example 11 3,3-Diphenylquinuclidine a) 1.85 g of 3-phenyl-1-azabicyclo [2.2.2] octene-2 are dissolved in 50 ml of benzene and at 500 to 5.5 g of aluminum chloride in 20 ml of benzene dripped. The mixture is stirred for 4 hours at this temperature, working as in Example 6 and obtained crystals of mp 141-1420.

b) 6,25 g Chinuclidinon-3 werden in Benzol gelöst und zu einer Mischung aus 40 g Aluminiumchlorid und 50 ml Benzol bei 800 zugetropft. Nach t Stunde Reaktionszeit wird wie in Beispiel 6 beschrieben aufgearbeitet. Man erhält Kristalle vom Schmp. 140.1420.b) 6.25 g of quinuclidinone-3 are dissolved in benzene and mixed into a mixture from 40 g of aluminum chloride and 50 ml of benzene at 800 were added dropwise. After a reaction time of t hours is worked up as described in Example 6. Crystals with a melting point are obtained. 140.1420.

Beispiel 12 6,6-Diphenyl-2-methyl-2-azabicyclo[2.2.2]octan Eine Lösung von 2,0 g 6-Hydroxy-2.methyl.6-phenyl.2-azabicyclo(2.2.2)octan in Benzol tropft man bei 500 zu einer Mischung aus 6 g Aluminiumchlorid und 15 ml Benzol.Example 12 6,6-Diphenyl-2-methyl-2-azabicyclo [2.2.2] octane A solution of 2.0 g of 6-hydroxy-2.methyl.6-phenyl.2-azabicyclo (2.2.2) octane in benzene is added dropwise one at 500 to a mixture of 6 g of aluminum chloride and 15 ml of benzene.

Man rührt noch 3 Stunden bei dieser Temperatur, arbeitet wie in Beispiel 6 auf und erhält die Titelverbindung als zähes, hellbraunes Öl.The mixture is stirred for a further 3 hours at this temperature, working as in the example 6 and receives the title compound as a viscous, light brown oil.

Beispiel 13 8-Chlor-3-methyl-8-phenyl-3-azabicyclo[3.2.1]octan 400 mg 8-Hydroxy-3.methyl-8.phenyl.3-azabicycloE3.2. 1]octan und 8 ml Thionylchlorid werden 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das überschüssige Thionylchlorid wird im Vakuum abdestilliert und der feste Rückstand aus Chloroform/Äther (1:3) umkristallisiert. nan erhält das Hydrochlorid der Titelverbindung, Schmp. 215.2160.Example 13 8-Chloro-3-methyl-8-phenyl-3-azabicyclo [3.2.1] octane 400 8-hydroxy-3.methyl-8.phenyl.3-azabicycloE3.2 mg. 1] octane and 8 ml of thionyl chloride are stirred for 2 hours at room temperature. The excess thionyl chloride will distilled off in vacuo and the solid residue from chloroform / ether (1: 3) recrystallized. nan receives the hydrochloride of the title compound, melting point 215.2160.

Beispiel 14 8,8-Diphenyl-3-methyl-3-azabicyclo(3.2.1]octan Nach der in Beispiel 2 beschriebenen Arbeitsweise erhält man bei Einsatz entsprechender Mengen 8-Chlor-3-methyl-8-phenyl-3.azabicyclo(3.2. 1)octan.hydrochlorid bzw. Benzol/ Aluminiumchlorid die Titelverbindung vom Schmp. 122.1240.Example 14 8,8-Diphenyl-3-methyl-3-azabicyclo (3.2.1] octane According to the The procedure described in Example 2 is obtained when appropriate amounts are used 8-chloro-3-methyl-8-phenyl-3.azabicyclo (3.2.1) octane hydrochloride or benzene / aluminum chloride the title compound of m.p. 122.1240.

Beispiel 15 , 13-Methyl-13-azabicyclo(9.3.I)pentadecanon-15 36,5 g Cyclododecanon, 13,5 g Methylamin-hydrochlorid und 49 ml 37 ziege Formalin-Lösung werden in 350 ml Essigsäure 3 1/2 Stunden unter Rückfluß gekocht, eingeengt, mit Natronlauge alkalisiert und mit Chloroform extrahiert. Der organische Extrakt wird nach dem Trocknen über Natriumsulfat destilliert.Example 15, 13-methyl-13-azabicyclo (9.3.I) pentadecanone-15 36.5 g Cyclododecanone, 13.5 g methylamine hydrochloride and 49 ml 37 goat formalin solution are refluxed for 3 1/2 hours in 350 ml of acetic acid, concentrated, with Sodium hydroxide solution made alkaline and extracted with chloroform. The organic extract will distilled after drying over sodium sulfate.

Man erhält ein farbloses Öl vom Kp. 123-126 (0,1 mm).A colorless oil with a boiling point of 123-126 (0.1 mm) is obtained.

Das Hydrobromid schmilzt bei 206-210°.The hydrobromide melts at 206-210 °.

Beispiel 16 15,15-Diphenyl-13-methyl-13-azabicyclo(9.3.1]pentadecan Analog Beispiel 11 b) erhält man bei Einsatz entsprechender Mengen 13-EIethyl-13-azabicyclo[9.3.1]pentadecanon bzw. Benzol Aluminiumchlorid die Titelverbindung als zähes Öl.Example 16 15,15-Diphenyl-13-methyl-13-azabicyclo (9.3.1] pentadecane Analogously to Example 11 b), when using appropriate amounts of 13-ethyl-13-azabicyclo [9.3.1] pentadecanone or benzene aluminum chloride the title compound as a viscous oil.

Beispiel 17 5,5-Diphenyl-2-methvl-2-azabicyclo2.2.2]octan Analog Beispiel 2 erhält man bei Einsatz entsprechender Elengen 5-Hydroxy-2-methyl-5-phenyl-2-azabicyclo[2.2.2]octan bzw.Example 17 5,5-Diphenyl-2-methyl-2-azabicyclo2.2.2] octane Analogous to the example 2 is obtained when using appropriate amounts of 5-hydroxy-2-methyl-5-phenyl-2-azabicyclo [2.2.2] octane respectively.

Benzol/Aluminiumchlorid die Titelverbindung als zähes Ö1.Benzene / aluminum chloride the title compound as a viscous oil.

Beispiel 18 3-Butyl-9,9-diphenyl-3-azabicyclo[3.3.1]nonan 277 mg 9,9-Diphenyl-3-azabicyclot3.3.1]nonan werden mit 200 mg Kaliumcarbonat und 200 mg Butylbromid in 20 ml Äthylmethylketon 24 Stunden gekocht, das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand mit 25 ml Wasser und 25 ml Äther aufgenommen. Nach dem Trocknen der organischen Phase über Natriumsulfat und Abziehen des Lösungsmittels bleibt die Titelverbindung als hellbraunes Öl zurück.Example 18 3-Butyl-9,9-diphenyl-3-azabicyclo [3.3.1] nonane 277 mg of 9,9-diphenyl-3-azabicyclot3.3.1] nonane are with 200 mg potassium carbonate and 200 mg butyl bromide in 20 ml ethyl methyl ketone Boiled for 24 hours, the solvent was distilled off and the residue with 25 ml Water and 25 ml of ether added. After drying the organic phase over Sodium sulfate and stripping off the solvent, the title compound remains as a light brown Oil back.

Beispiel 19 9,9-Diphenyl-3-isopropyl-3-azabycyclo(3.3.1)nonan 100 mg 9,9Diphenyl-3-azabicyclo(3.3.1]nonan, 68 mg Isopropyl-Jodid und 55 mg Kaliumcarbonat werden in 10 ml Äthylmethylketon 24 Stunden unter Feuchtigkeitsausschluß gekocht. Nach dem Abkühlen gibt man 20 ml Wasser und 20 ml Äther zu, schüttelt gut durch, sammelt die organische Phase und engt nach dem Trocknen über Natriumsulfat ein. Die zurückbleibende Titelverbindung schmilzt bei 125-1280.Example 19 9,9-Diphenyl-3-isopropyl-3-azabycyclo (3.3.1) nonane 100 9.9 mg of diphenyl-3-azabicyclo (3.3.1) nonane, 68 mg of isopropyl iodide and 55 mg of potassium carbonate are boiled in 10 ml of ethyl methyl ketone for 24 hours with exclusion of moisture. After cooling, add 20 ml of water and 20 ml of ether, shake well, collects the organic phase and, after drying over sodium sulfate, concentrates. The remaining title compound melts at 125-1280.

Beispiel 20 3-Äthyl-9, 9-diphenyl-3-azabicyclo(3.3. 1)nonan Analog Beispiel 18 wird bei Einsatz der entsprechenden Mengen Äthylbromid anstelle von Butyl'bromid die Titelverbindung als zähes Öl erhalten.Example 20 3-Ethyl-9,9-diphenyl-3-azabicyclo (3.3.1) nonane analog Example 18 is using the appropriate amounts of ethyl bromide instead of Butyl'bromid obtained the title compound as a viscous oil.

Beispiel 21 3,3-Dimethyl-9,9-diphenyl-3- azoniabicyclo[3.3.1]nonan-jodid 4 g 9,9-Diphenyl-3-methyl-azabicyclo[3.3.1]nonan, 10 ml Methyljodid und 120 ml Aceton werden 3 Tage unter Rückfluß gekocht, eingeengt und der feste Rückstand aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält hellgelbe Prismen vom Schmp.Example 21 3,3-Dimethyl-9,9-diphenyl-3-azoniabicyclo [3.3.1] nonane iodide 4 g of 9,9-diphenyl-3-methyl-azabicyclo [3.3.1] nonane, 10 ml of methyl iodide and 120 ml of acetone are refluxed for 3 days, concentrated and the solid residue from ethanol recrystallized. Light yellow prisms are obtained from mp.

249-250° (unter Zersetzung).249-250 ° (with decomposition).

Durch analoge Umsetzung erhält man aus 9,9-Diphenyl-3-methyl-3-azabicyclo3.3. i]nonan und Äthyljodid 3-Ätllyl-9,9-diphenyl-3-methyl-9- azoniabicyclo[3.3.l]nonan-iodid.A similar reaction gives 9,9-diphenyl-3-methyl-3-azabicyclo3.3. i] nonane and ethyl iodide 3-Ätllyl-9,9-diphenyl-3-methyl-9-azoniabicyclo [3.3.1] nonane iodide.

Durch analoge Umsetzung erhält man aus 8,8-Diphenyl-3-methyl-3-azabicyclo[3.2.1]octan und Methyljodid 3,3-Dimethyl-8,8-diphenyl-3-azoniabicyclo[3.2.1]octan-jodid.A similar reaction gives 8,8-diphenyl-3-methyl-3-azabicyclo [3.2.1] octane and methyl iodide 3,3-dimethyl-8,8-diphenyl-3-azoniabicyclo [3.2.1] octane iodide.

Die folgenden Beispiele beschreiben die llerstellung von Arzneimitteln, die die erfindungsgemäßen Wirkstoffe cnthalten.The following examples describe the production of drugs which contain the active ingredients according to the invention.

Beispiel 22 Tabletten Bestandteile: Menge: 1. 8,8-Diphenyl-3-methyl-3-azabicyclo-(3.2.1)octan-hydrochlorid 10 kg 2. Milchzucker 75 kg 3. Maisstärke 80 kg 4. Hochdisperse Kieselsäure 3 kg 5. Natriumlaurylsulfat 4 kg 6. Polyvinylpyrrolidon mittl. M.G. 25 000 5 kg 7. Natriumcarboxymethylcellulose 16 kg 8. Talkum 5 kg 9. Magnesiumstearat 2 kg 200 kg Die angegebenen Mengen der unter 1 bis 5 angeführten Bestandteile werden gesiebt und gemischt. 6 wird in 20 1 Wasser gelöst und mit dieser Lösung wird die Pulvermischung gut befeuchtet. Die feuchte Mischung wird durch.ein Sieb der Maschenweite 1,2 mm granuliert. Nach dem Trocknen des Granulats werden 7, 8 und 9 zugemischt. Die fertige Elischung wird zu Tabletten mit einem Durchmesser von 8 mm und einem Gewicht von 200 mg verpreßt.Example 22 tablets Ingredients: Amount: 1. 8,8-Diphenyl-3-methyl-3-azabicyclo- (3.2.1) octane hydrochloride 10 kg 2. Milk sugar 75 kg 3. Corn starch 80 kg 4. Highly dispersed silica 3 kg 5. Sodium lauryl sulfate 4 kg 6. Polyvinylpyrrolidone avg. M.G. 25,000 5 kg 7. Sodium carboxymethyl cellulose 16 kg 8. Talc 5 kg 9. Magnesium stearate 2 kg 200 kg The specified amounts of the under 1 to 5 listed ingredients are sieved and mixed. 6 will be in 20 1 water is dissolved and the powder mixture is moistened well with this solution. the The moist mixture is granulated through a sieve with a mesh size of 1.2 mm. After this To dry the granulate, 7, 8 and 9 are mixed in. The finished mixture will be compressed into tablets with a diameter of 8 mm and a weight of 200 mg.

Anstelle des 8,8-Diphenyl-3-methyl-3-azabicyclot3.2. 1)octanhydrochlorids kann auch eine andere erfindungsgemäße Verbindung, z.B. 9,9-Diphenyl.3-methyl-3-azabicyclot3.3.1)nonan, in Form eines Salzes eingesetzt werden.Instead of the 8,8-diphenyl-3-methyl-3-azabicyclot 3.2. 1) octane hydrochloride can also use another compound according to the invention, e.g. 9,9-diphenyl.3-methyl-3-azabicyclot3.3.1) nonane, can be used in the form of a salt.

Beispiel 23 Kapseln Bestandteile: Menge: 1. 8,8-Diphenyl-3-methyl-3-azabicyclo-(3.2.1]octan-hydrochlorid 10 kg 2. Nilchzucker, sprühgetrocknet 210 kg Die angegebenen Mengen der unter 1 und 2 angeführten Bestandteile werden gemischt und in Kapseln der Kapselgröße 3 abgefüllt.Example 23 Capsules Ingredients: Amount: 1. 8,8-Diphenyl-3-methyl-3-azabicyclo- (3.2.1] octane hydrochloride 10 kg 2. Milk sugar, spray-dried 210 kg The specified amounts of the under 1 and 2 ingredients listed are mixed and placed in capsule size 3 capsules bottled.

Anstelle des 8,8-Diphenyl-3-methyl-3-azabicyclo[3.2.1]-octan-hydrochlorids kann auch eine andere erfindungsgemäne Verbindung, z.D. 9,9-Diphenyl-3-methyl-3-azabicyclo-(3.3.1)nonan1in Form eines Salzes eingesetzt werden.Instead of the 8,8-diphenyl-3-methyl-3-azabicyclo [3.2.1] octane hydrochloride can also be another compound of the invention, e.g. 9,9-Diphenyl-3-methyl-3-azabicyclo- (3.3.1) nonan1ine Form of a salt can be used.

Beispiel 24 Ampullen Bestandteile: Menge: 1. 8,8-Diphenyl-3-methyl-3-azabicyclo-(3.2.1]octan-hydrochlorid 13,56 kg 2. Natriumchlorid 51,48 kg 3. dest. Wasser ad 600 ltr.Example 24 ampoules Ingredients: Amount: 1. 8,8-Diphenyl-3-methyl-3-azabicyclo- (3.2.1] octane hydrochloride 13.56 kg 2nd sodium chloride 51.48 kg 3rd dist. Water ad 600 ltr.

Die unter 1 und 2 angeführten Bestandteile werden in 550 1 destilliertem Wasser gelöst und auf 600 1 mit destilliertem Wasser aufgefüllt. Die Lösung wird durch ein !iembranfilter mit einem Porendurchmesservon 0,1 1u filtriert, in 5 ml-Ampullen abgefüllt und 1 Stunde bei 1000 stcrilisiert.The ingredients listed under 1 and 2 are distilled in 550 liters Dissolved water and made up to 600 l with distilled water. The solution will be filtered through a membrane filter with a pore diameter of 0.1 1u, in 5 ml ampoules bottled and sterilized at 1000 for 1 hour.

Anstelle des 8,8-Diphenyl-3-methyl-3-azabicyclo[3.2.1]-octan-hydrochlorids kann auch eine andere erfindungsgemäuse Verbindung, z.B. 9,9-Diphenyl-3-methyl-3-azabicyclo-[3.3.1]nonan, in Form eines Salzes eingesetzt werden.Instead of the 8,8-diphenyl-3-methyl-3-azabicyclo [3.2.1] octane hydrochloride can also use another compound according to the invention, e.g. 9,9-diphenyl-3-methyl-3-azabicyclo- [3.3.1] nonane, can be used in the form of a salt.

Claims

Claims lÄ bridged geminal diphenylpiperidines of the general formula 1 wherein either R1 denotes a hydrogen atom, an alkyl group or an aralkyl group, A denotes the grouping , in which R2 and R3 are independently a hydrogen atom, a halogen atom or an alkyl group, X is a 2.5, 2.6 or 3.5 position - (CH,) group in which a CH2- Group can optionally be replaced by an N-Rt group and n is an integer from 1 to 9 and R1 has the meaning given above, represents and B represents a methylene group optionally connected to X, or A represents an optionally with X linked methylene group means, B the grouping in which R2 and R3 have the meaning given above, represents, R1 has the meaning given above and X represents a 2.5-position - (CH2) m group in which m represents an integer from 1 to 2, or R1 and X together represent a 1,4-position - (CH2) m group, iii the m represents an integer from 1 to 2, their N-oxides and salts and the corresponding quaternary alkylpiperidinium compounds.

2. Bridged geminal diphenylpiperidines of the general formula Ia-c wherein the bridge member X is a) 2.5 position, b) 2.6 position, c) 3.5 position and R11, R2, R3 and X have the meaning given above and their pharmacologically acceptable salts.

3. Bridged geminal diphenylpiperidines of the general formula Id - e in which the bridge member X is d) in the 2.5 position or e) in the 1.4 position, including R1 and R11, R2, R3 and X have the meaning given above, and their pharmacologically acceptable salts.

4. Compounds according to claim 2, in which X is a 2.5-position (CH2) 2 bridge represents and R11, R2 and R3 have the meaning given above, and their pharmacological compatible salts.

5. Compounds according to claim 2, in which X is a 2.6-position (C152) 2-bridge represents and R11, R and R3 have the meaning given above, and their pharmacological compatible salts.

6. Compounds according to claim 2, in which X is a 3.5-position (CH2) n-bridge, in which n has the meaning 2, 3, 4 or 9, or represents a -C112-N (R1) -CII2 bridge and R1, R and R3 have the meaning given above, and their pharmacologically acceptable Salts.

7. Compounds according to claim 3, in which X represents a 2.5 position and (CH2) 2 bridge and R1, R2 and R3 have the meaning given above, and their pharmacologically acceptable salts.

8. Compounds according to claim 3, in which R and X together form a (CH2) 2 bridge represent, and their pharmacologically acceptable salts.

9. Compounds according to claim Ii to 7, in which R1 is a hydrogen atom, a methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, pentyl or benzyl group and R2 and R3 independently of one another represent a hydrogen atom, a chlorine atom or a methyl group mean, and their pharmacologically acceptable salts.

O. Compounds according to claim 5, in which R1 is a hydrogen atom, a methyl, ethyl, propyl or isopropyl group and fl2 and R3 independently of one another mean a methyl group or a hydrogen atom, and their pharmacologically acceptable Salts.

1. Compounds according to claim 6, in which n is 2 or 3 and R1 has a hydrogen atom, a methyl-1-ethyl, propyl or isopropyl group and R2 and R3 independently of one another are a methyl group or a hydrogen atom mean, and their pharmacologically acceptable salts.

12. 3,3-Diphenyl-8-azabicyclo [3.2.1] octane and its pharmacological compatible salts.

13. 3,3-Diphenyl-8-methyl-8-azabicyclo (3.2.1] octane and its pharmacological compatible salts.

14. 8,8-Diphenyl-3-azabicyclo (3.2.1] octane and its pharmacological compatible salts.

15. 8,8-Diphenyl-3-methyl-3-azabjcyclo (3.2.1] octane and its pharmacological compatible salts.

16. 9,9-Diphenyl-3-azabicyclo [3.3.1] nonane and its pharmacological compatible salts 17. 9,9-Diphenyl-3-methyl-3-azabicyclo (3.3.1) nonane and its pharmacologically acceptable salts.

18. Medicaments containing one or more compounds according to Claims 1 to 17.

19. A process for the preparation of bridged geminal diphenylpiperidines according to claim 1, characterized in that a bridged llydroxyphenylpiperidine of partial structure II wherein R has the meaning given above, or a functional derivative thereof. an oxopiperidine of partial structure III in a manner known per se with a benzene of the general formula IV in which R3 has the meaning given above, converts it into the equivalent of Friedel-Crafts catalysts and optionally then N-alkylated or N-dealkylated or M-oxidized or converted into an acid addition salt.

20. The method according to claim 19, characterized in that as representatives of the partial structure II bridged l-hydroxyphenyl-piperidines of the general formula IIa-c in which the bridge member X is a) 2.5 position, b) 2.6 position, c) 3.5 position and R1, R2 and X are as defined above.

21. The method according to claim 19, characterized in that as representatives of the partial structure II bridged hydroxyphenyl-piperidines of the general formula IId-e in which the bridge member X is d) in the 2.5 position or e) in the 1.4 position, including R1 and Rs, R2 and X have the meaning given above.

22. The method according to claim 19, characterized in that as representatives of the partial structure III bridged oxopiperidines of the general formula IIIa-c in which the bridge member X is a) 2.5-position, b) 2.6-position, c) 3.5-position and R1 and X have the meaning given above.

23. The method according to claim l9, characterized gekennzeiclinct that as representatives of the partial structure III bridged oxopiperidines of the general formula IIId-e in which the bridge member X is d) in the 2.5 position or e) in the 1.4 position, including R1 and R1 and X are as defined above.