Verfahren zur Herstellung von neuen Benzoxazepinonen
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen Benzoxazepinonen der allgemeinen Formel
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worin Ph einen gegebenenfalls substituierten o-Phenylenrest, Ph' einen Arylrest, R einen am Amino-Stickstoffatom disubstituierten Aminoalkylrest, in dem das Amino-Stickstoffatom vom Ringstickstoffatom durch mindestens 2 Kohlenstoffatome getrennt wird und in dem das Amino-Stickstoffatom mit dem Alkylenrest zu einem Ring verbunden sein kann, bedeutet und R' für ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest steht, und ihrer Salze.
In den neuen Verbindungen ist die Aminogruppe des Aminoalkylrestes R eine tertiäre aliphatische Aminogruppe, wobei gegebenenfalls einer ihrer Substituenten mit dem sie mit dem Ringstickstoffatom verbindenden Alkylenrest verbunden sein kann. Eine tertiäre aliphatische Aminogruppe ist eine durch einen zweiwertigen oder zwei einwertige Reste aliphatischen Charakters disubstituierte Aminogruppe. Als Reste aliphatischen Charakters werden dabei solche Reste bezeichnet, deren erstes, mit dem Stickstoffatom verbundenes Glied nicht Glied eines aromatischen Systems ist. Als Substituenten der genannten Aminogruppe sind demnach beispielsweise zu nennen: niedere Kohlenwasser stoffreste aliphatischen Charakters, die auch durch Heteroatome, wie Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatome, in der Kohlenstoffkette unterbrochen und/ oder, z.
B. durch Hydroxylgruppen, substituiert sein können. Niedere Kohlenwasserstoffreste aliphatischen Charakters als Substituenten der Aminogruppe sind vor allem höchstens 8 Kohlenstoffatome aufweisende Alkyl-, Alkenyl-, Alkylen-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Cycoalkenyl-, Cycloalkyl-alkyl- oder -alkenylreste oder Cycloalkenyl-alkyl- oder -alkenylreste oder Aralkyl oder Aralkenylreste, wie z.B. Phenylniederalkyloder -alkenylreste, z. B. ein Benzyl-, Phenyläthyl- oder Cinnamylrest, die auch, z. B. wie weiter unten für die Reste Ph und Ph' angegeben, substituiert sein können.
Durch Heteroatome unterbrochene Reste dieser Art sind vor allem Oxaalkyl-, Oxaalkylen-, Azaalkylenoder Thia-alkylenreste. Zu nennen als Substituenten der Aminogruppe sind insbesondere Methyl-, Äthyl-, Allyl-, Methallyl-, Propyl-, Isopropyl-, Propargyl-, gerade oder verzweigte, in beliebiger Stelle verbundene Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, oder Heptylreste, 3-Oxabutylr, 3-Oxapentyl-, 3-Oxaheptyl-, 2-Hydroxyäthyl-, 3-Hydroxypropyl-, Butylen-(1,4)-, Pentylen-(1,5)-, Hexylen (1,5)-, Hexylen-(1,6)-, Hexylen-(2,5)-, Heptylen-(1,7)-, Heptylen-(2,7)-, Heptylen-(2,6)-, 3-Oxapentylen-(1,5)-, 3-Thiapentylen-(1,5)-,
2,4-Dimethyl-3-thiapentylen-(1 ,5)-, 3-Aza-pentylen-(1,5)-, 3-Niederalkyl-3-aza-pentylen-(1 5)-, wie 3-Methyl-3-aza-pentylen-(1,5)-, 3-(Hydroxy-niederalkyl)-3-aza-pentylen-(1,5)-, wie 3-(ss-Hydroxyäthyl)-3-aza-pentylen-(1,5)-, 3-Oxahexylen-(1,6)- oder 3-Azahexylen-(1,6)-reste, gegebenenfalls niederalkylierte, wie methylierte Cyclopropyl-, Cyclopentyl-, oder Cydohexylreste oder Cyclopropyl-, Cyclopentyl- oder Cyclohexylmethyloder -äthylreste.
Die Aminogruppe des Äminoalkylrestes R ist vor allem eine Di-niederalkylaminogruppe, wie eine Dime thyl-, Diäthyl-, N-Methyl-N-äthyl-, Dipropyl-, Diisopropyl-, Dibutyl-, Di-sek.-butyl- oder Di-amyl-aminogruppe oder eine gegebenenfalls C-niederalkylierte und/oder im Ring ss-einfach ungesättigte Pyrrolidinooder Piperidinogruppe oder eine gegebenenfalls C-niederalkylierte Piperazino-, N'-Niederalkyl- oder N' (Hydroxyniederalkyl)-piperazino-, Thiomorpholinooder Morpholinogruppe.
Eine tert.-Aminoalkylgruppe, in der ein Substituent der tertiären Aminogruppe mit dem das Ringstickstoffatom mit dem Amino-Stickstoffatom verbindenden Alkylenrest verbunden ist, ist z. B. eine N-Niederalkyl pyrrolidinylv2- oder -3-niederalkylamino- oder N-Niederalkylpiperidyl-2-, -3- oder -4-niederalkylaminogruppe.
Der das Amino-Stickstoffatom mit dem Ring-Stickstoffatom verbindende Alkylenrest ist insbesondere ein gerader oder verzweigter niederer Alkylenrest mit vorzugsweise höchstens 6 Kohlenstoffatomen, der die beiden Stickstoffatome durch 1 bis 5, vor allem 2 oder 3, Kohlenstoffatome trennt, wie z. B. ein Butylen-(1,4)-, Pentylen-(1,5)-, Pentylen-(2,5)-, Butylen-(2,4)-, Propylen-(1,2)-, Propylen-(2,3)-, Butylen-(3,4)- oder insbesondere Äthylen-(1,2)- oder Propylen-(1,3)-rest.
Ein Alkylrest R' ist vor allem ein niederer Alkylrest, wie einer der unten genannten, insbesondere ein Methylrest.
Der o-Phenylenrest Ph kann unsubstituiert sein oder ein, zwei oder mehr Substituenten tragen. Als Substituenten kommen dabei vor allem niedere Alkylreste, niedere Alkoxyreste, Halogenatome, Trifluoromethylgruppen und Nitrogruppen in Betracht. Ein all fälligen Substituent steht vorzugsweise in 7-Stellung.
Der Arylrest Ph' ist insbesondere ein Phenylrest.
Dieser kann unsubstituiert sein oder ein, zwei oder mehr Substituenten tragen. Als Substituenten sind vorzugsweise die für den o-Phenylenrest Ph genannten zu nennen.
Niedere Alkylreste sind vor allem solche mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen, wie z. B. Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropylreste, gerade oder verzweigte, in beliebiger Stellung verbundene Butylreste, P entylreste oder Hexylreste.
Niedere Alkoxygruppen sind vor allem solche mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen, wie z. B. Methoxygruppen, Äthoxygruppen, Propoxygruppen, Isopropoxygruppen, gerade oder verzweigte Butoxygruppen, Pentyloxygruppen oder Hexyloxygruppen.
Als Halogenatome kommen vor allen Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatome in Betracht.
Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So weisen sie neben einer entzündungshemmenden Wirkung, die sich im Tierversuch, z. B. im Kaolin-Pfotenoedemtest an der Ratte bei oraler Gabe in Dosen von 10 bis 100 mg/kg zeigt, vor allem eine analgetische, wie antinociceptive, Wirkung auf, wie sich im Tierversuch, z. B. bei oraler oder subcutaner Gabe von Dosen von 10 bis 100 mg/kg an der Maus zeigt, z. B. im Writhing-Syndrol-Test. Ferner besitzen sie eine Wirkung gegenüber der durch Mescalin erzeugten psychomotorischen Erregung, wie sich im Tierversuch, z. B. an der Maus bei oraler Gabe von 30 bis 100 mg/kg, zeigt. Die neuen Verbindungen können daher als Antiphlogistika und als milde Analgetika mit psychopharmakologischer Wirkungskomponente Verwendung finden.
Die neuen Verbindungen sind aber aber auch wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung anderer nützlicher Stoffe, insbesondere von pharmakologisch wirksamen Verbindungen.
Besonders hervorzuheben sind die Verbindungen der Formel
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worin alk einen niederen Alkylenrest mit 2 bis 4, insbesondere 2 oder 3, Kohlenstoffatomen, Rl eine Diniederalkylaminogruppe oder in zweiter Linie auch eine gegebenenfalls C-niederalkylierte und/oder im Ring ss-einfach ungesättigte Pyrrolidino- oder Piperidinogruppe oder eine gegebenenfalls C-niederalkylierte Piperazino-, N'-Niederalpyl-piperazino-, N'-(Hydroxyniederalkyl)-piperazino-, Thiomorpholino- oder Morpholinogruppe bedeutet, R2 für einen niederen Alkylrest oder insbesondere ein Wasserstoffatom steht, und R3, R4, R;
; und R6, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome, niedere Alkylreste, niedere Alkoxyreste, Halogenatome, Trifluormethylgruppen oder Nitrogruppen bedeuten, und insbesondere Verbindungen der Formel
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worin n für eine ganze Zahl von 2-3 steht und Rt, R2, R5 und R5 die angegebenen Bedeutungen haben, vor allem diejenigen Verbindungen der vorstehenden Formel, in denen Rt eine Diniederalkylaminogruppe bedeutet, und n, R2, R3 und R5 die angegebenen Bedeutungen haben.
Ganz besonders wertvoll wegen ihrer antinociceptiven (analgetischen) Wirkung sind das 2-Methyl-3-(p-chlorphenyl)-4-(-dimethylamino propyl)-1,4-benzoxazepin-5(4H)-on, sowie das 3-Phenyl-4-(ss-dimethylaminoäthyl) 1,4-benzoxazepin-5(4H)-on, das beispielsweise in Form seines Maleats an der Maus bei oraler Gabe in einer Dosis von 10 bis 20mg/kg eine deutliche antinociceptive Wirkung aufweist, und das 3 -Phenyl-4-(p-dimethylaminoäthyl)- 8-nitro-1 ,4-benzoxazepin-5(4H)-on, das beispielsweise in Form seines Oxalats an der Maus bei oraler Gabe in einer Dosis von 20 bis 30 mg/kg eine deutliche antinociceptive Wirkung besitzt.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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worin Ph, Ph', R und R' die angegebenen Bedeutungen haben, oder ein Salz davon intramolekular kondensiert.
Die intramolekulare Kondensation (Ringschluss) kann vorzugsweise unter Erwärmen und vor allem in Gegenwart von Lösungsmitteln und Kondensationsmitteln erfolgen Besonders gut gelingt die Kondensation in Gegenwart von sauren Kondensationsmitteln, wie starken Säuren, z. B. Mineralsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure oder Schwefelsäure, oder von organischen Sulfonsäuren, z. B. Arylsulfonsäuren, z. B. Benzol-, p-Brombenzols oder p-Toluosulfonsäure. Besonders gute Ausbeuten erhält man beim Arbeiten in einem Kohlenwasserstoff, wie Benzol, Xylol oder Toluol als Lösungsmittel und unter Verwendung einer Arylsulfonsäure, wie p-Toluolsulfonsäure, als Kondensationsmittel.
Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die Endstoffe in freier Form oder in der ebenfalls in der Erfindung inbegriffenen Form ihrer Salze. Die Salze der Endstoffe können in an sich bekannter Weise, z. B. mit Alkalien oder Ionenaustauschern in die freien Basen übergeführt werden. Von den letzteren lassen sich durch Umsetzung mit organischen oder anorganischen Säuren, insbesondere solchen, die zur Bildung von therapeutisch verwendbaren Salzen geeignet sind, Salze gewinnen.
Als solche Säuren seien beispielsweise genannt: Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäuren, Phosphorsäuren, Salpetersäuren, aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Apfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymaleinoder Brenztraubensäure; Phenylessig-, Benzoe-, p-Aminobenzoe-, Anthranil-, p-Hydroxy-benzoe-, Salicyl; oder p-Aminosalicylsäure, Methansulfon-, Äthansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, Äthylensulfonsäure; Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfonsäure oder Sulfanilsäure; Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin.
Diese oder andere Salze der neuen Verbindungen, wie z. B. die Pikrate oder Perchlorate, können auch zur Reinigung der erhaltenen freien Basen dienen, indem man die freien Basen in Salze überführt, diese abtrennt und aus den Salzen wiederum die Basen freimacht. Infolge der engen Beziehungen zwischen den Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im Vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Basen sinn- und zweckgemäss, gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.
Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, bei denen man einen Ausgangsstoff in Form eines unter den Reaktionsbe- dingungen erhältlichen rohen Reaktionsgemisches oder in Form eines Salzes einsetzt.
Die neuen Verbindungen können, sofern sie asymmetrische Kohlenstoffatome, z. B. im Aminoalkylrest R oder in einem anderen Substituenten, aufweisen, und je nach der Wahl der Ausgangsstoffe und Arbeitsweisen, als optische Antipoden oder Racemate oder, sofern sie mindestens 2 asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten auch als Isomerengemisch (Racematgemische) vorliegen.
Erhaltene Isomerengemische (Racematgemische) können auf Grund der physikalisch-chemischen Unterschiede der Bestandteile in bekannter Weise in die beiden stereoisomeren (diastereomeren) reinen Racemate aufgetrennt werden, beispielsweise durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation.
Erhaltene Racemate lassen sich nach bekannten Methoden, beispielsweise durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, mit Hilfe von Mikroorganismen, oder durch Umsetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze bildenden optisch aktiven Säure und Trennung der auf diese Weise erhaltenen Salze, z. B. auf Grund ihrer verschiedenen Löslichkeiten, in die Diastereomeren, aus denen die Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können, zerlegen. Besonders gebräuchliche optisch aktive Säuren sind z. B. die D- und L-Formen von Weinsläure, Di-o-Toluylweinsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure oder Chinasäure.
Vorteilhaft isoliert man den wirksameren der beiden Antipoden.
Zweckmässig verwendet man für die Durchführung der erfindungsgemässen Reaktionen solche Ausgangsstoffe, die zu den eingangs besonders erwähnten Gruppen von Endstoffen und besonders zu den speziell beschriebenen oder hervorgehobenen Endstoffen führen.
Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können, falls sie neu sind, nach an sich bekannten Methoden erhalten werden.
Die neuen Verbindungen können z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie in freier Form oder in Form ihrer therapeutisch verwendbaren Salze, in Mischung mit einem z. B. für die enterale, z. B. orale, topische oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten.
In den folgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1
Man löst 16,3 g (0,05 Mol) 2-(2-Phenacyloxybenzoylamino)-äthyl-dimethylamin in 150ml Eisessig und fügt dann 10,3 g (0,06 Mol) p-Toluolsulfonsäure zu. Man lässt die klare Lösung 15 Stunden bei 20-25 stehen und erhitzt sie anschliessend noch 5 Stunden unter Rückfluss zum Sieden.
Dann entfernt man den Eisessig im Vakuum, löst den Rückstand in 200 ml Toluol und extrahiert die Lösung zweimal mit 50 ml 2-n. Natronlauge und dann dreimal mit 50 ml Wasser. Die Toluolphase wird mit Natriumsulfat getrocknet, mit Aktivkohle versetzt und filtriert.
Beim Eindampfen erhält man das 3 -Phenyl-4-(ss-dimethylaminoäthyl)- 1,4-benzoxazepin-5(4H)-on der Formel
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als viskoses öl, das durch Destillation im Hochvakuum gereinigt wird. Kp: 168-173 /0,1 Torr..
Das Maleat kann wie folgt hergestellt werden:
Man löst die Base in der vierfachen Menge Aceton und gibt 1 Äquivalent Maleinsäure zu. Dann versetzt man die Lösung bis zur beginnenden Trübung mit Äther. Bei zwölfstündigem Stehenlassen im Kühlschrank kristallisiert das Maleat in farblosen Schuppen vom F. 126-127 aus.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-(2-Phenacyloxybenzoylamino) äthyl-dimethylamin kann wie folgt hergestellt werden:
95,9 g (0,7 Mol) Salicylsäureamid, 124 g (0,8 Mol) Phenacylchlorid, 290 g gemahlene Pottasche und 2g Kaliumjodid werden in 1750 ml Aceton unter Rühren 12 Stunden zum Sieden erhitzt. Man filtriert von den anorganischen Salzen ab und dampft das Filtrat im Wasserstrahlvakuum ein. Der ölige Rückstand wird in 800 ml Chloroform aufgenommen und durch mehrfaches Ausschütteln mit eiskalter 1-n. Natronlauge vom noch vorhandenen Salicylsäureamid befreit. Die Chloroformlösung wäscht man mit Wasser neutral, trocknet sie über wasserfreiem Natriumsulfat und destilliert das Lösungsmittel im Vakuum ab. Der Rückstand wird aus Essigester umkristallisiert.
Das so erhaltene 2-(Phenacyloxy)-benzamid bildet leicht grünlich gefärbte Kristalle und schmilzt bei 136-137 .
40 g (0,157 Mol) 2-(Phenacyloxy)-benzamid werden in 200 ml Äthylenglykol gelöst und nach Zugabe von 28 g festem Kaliumhydroxyd (0,5 Mol) unter Stickstoff auf 1200 erhitzt. Nach 12 Stunden lässt man abkühlen, säuert mit konzentrierter Salzsäure an und giesst den Kolbeninhalt in 2 Liter Wasser. Die durch Verseifung der Amidgruppe entstandene 2-(Phenacyloxy)-benzoesäure wird durch Extraktion mit Toluol isoliert und nach dem Entfernen des Toluols direkt mit 100 ml Thionylchlorid versetzt und 3 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Dann dampft man das überschüssige Thionylchlorid ab und destilliert das 2-(Phenacyloxy)-benzoylchlorid im Hochvakuum, Kp.
1351400/0,05 Torr..
20,1 g (0,126 Mol) dieses Säurechlorids werden in 800 ml Chloroform gelöst und unter Rühren mit 11,45 g (0,13 Mol) ss-Dimethyl-aminoäthylamin versetzt. Man lässt einige Stunden stehen und dampft dann zur Trockne ein. Der Rückstand wird mit 500 ml Wasser zum Sieden erhitzt, mit Aktivkohle geklärt und nach dem Filtrieren mit Natronlauge ausgefällt. Extraktion mit Methylenchlorid liefert das amorphe 2-(2-Phenacyloxybenzoyl-amino)-äthyl-dimethylamin, das direkt zur eingangs beschriebenen Cyclisationsreaktion verwendet werden kann.
Beispiel 2
In analoger Weise wie im Beispiel 1 beschrieben, kann man die folgenden Verbindungen erhalten: a) 3-Phenyl-4-(ss-diäthylaminoäthyl)- 1 ,4-benzoxazepin-5(4H)-on, Kp. 1701710/0,1 Torr., F. des Methansulfonats: 15F155 ; b) 3-Phenyl-4-(y-dimethylaminopropyl)- 1 ,4-benzoxazepin-5(4H)-on, Kp. 185-195 /0,1 Torr., F. des Oxalats:
183-185 (Zers.); c) 3-Phenyl-4-(p-diäthylaminoäthyl)-7-chlor
1,4-benzoxazepin-5(4H)-on-maleat, F. 131-133 ; d) 3-Phenyl-4-(j8-dimethylaminoäthyl)-7-chlor-
1,4-benzoxazepin-5(4H)-on-hydrochlorid, F. 224 (Zers.);
e) 2-Methyl-3-(p-chlorphenyl)-4-(p-dimethylamino- äthyl)-1,4-benzoxazepin-5(4H)-on-methansulfonat, F. 196-1970; f) 2-Methyl-3-(p-chlorphenyl)-4-(r-dimethylamino- propyl)-1,4-benzoxazepin-5(4H)-on-hydrochlorid, F.182-1840; g) 3-Phenyl-4-(ss-dimethylaminoäthyl)-8-nitro 1 ,4-benzoxazepin-5(4H)-on-oxalat, F. 166-168 ; h) 3-Phenyl-4-(ss-morpholinoäthyl)-1,4- benzoxazepin-5(4H)-on, sowie i) 3-Phenyl-4-(ss-piperidinoäthyl) 1,4-benzoxazepin-5(4H)-on.
Process for the preparation of new benzoxazepinones
The invention relates to a process for the preparation of new benzoxazepinones of the general formula
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where Ph is an optionally substituted o-phenylene radical, Ph 'is an aryl radical, R is an aminoalkyl radical disubstituted on the amino nitrogen atom in which the amino nitrogen atom is separated from the ring nitrogen atom by at least 2 carbon atoms and in which the amino nitrogen atom forms a ring with the alkylene radical may be connected, and R 'stands for a hydrogen atom or an alkyl radical, and their salts.
In the new compounds, the amino group of the aminoalkyl radical R is a tertiary aliphatic amino group, it being possible for one of its substituents to be bonded to the alkylene radical connecting it to the ring nitrogen atom. A tertiary aliphatic amino group is an amino group which is disubstituted by one divalent or two monovalent radicals of aliphatic character. Residues of aliphatic character are referred to here as those whose first member, connected to the nitrogen atom, is not a member of an aromatic system. As substituents of the amino group mentioned are therefore to be mentioned, for example: lower hydrocarbon radicals of aliphatic character, which are also interrupted by heteroatoms, such as oxygen, sulfur or nitrogen atoms, in the carbon chain and / or, for.
B. can be substituted by hydroxyl groups. Lower hydrocarbon radicals of aliphatic character as substituents of the amino group are above all alkyl, alkenyl, alkylene, alkynyl, cycloalkyl, cycoalkenyl, cycloalkyl-alkyl or -alkenyl radicals or cycloalkenyl-alkyl or -alkenyl radicals or aralkyl with a maximum of 8 carbon atoms or aralkenyl radicals, such as Phenyl lower alkyl or alkenyl radicals, e.g. B. a benzyl, phenylethyl or cinnamyl radical, which also, for. B. as indicated below for the radicals Ph and Ph ', can be substituted.
Residues of this type interrupted by heteroatoms are, in particular, oxaalkyl, oxaalkylene, azaalkylene or thiaalkylene radicals. Mention may be made as substituents of the amino group in particular methyl, ethyl, allyl, methallyl, propyl, isopropyl, propargyl, straight or branched butyl, pentyl, hexyl or heptyl radicals connected in any position, 3 -Oxabutyl, 3-oxapentyl, 3-oxaheptyl, 2-hydroxyethyl, 3-hydroxypropyl, butylene (1,4), pentylene (1,5), hexylene (1,5), hexylene - (1.6) -, hexylene- (2.5) -, heptylene- (1.7) -, heptylene- (2.7) -, heptylene- (2.6) -, 3-oxapentylene- (1 , 5) -, 3-thiapentylene- (1,5) -,
2,4-dimethyl-3-thiapentylene- (1,5) -, 3-aza-pentylene- (1,5) -, 3-lower-alkyl-3-aza-pentylene- (15) - such as 3-methyl -3-aza-pentylene- (1,5) -, 3- (hydroxy-lower alkyl) -3-aza-pentylene- (1,5) -, like 3- (s-hydroxyethyl) -3-aza-pentylene- (1,5) -, 3-oxahexylene- (1,6) - or 3-azahexylene- (1,6) radicals, optionally lower alkylated, such as methylated cyclopropyl, cyclopentyl, or cyclohexyl radicals or cyclopropyl, cyclopentyl or Cyclohexylmethyl or ethyl radicals.
The amino group of the aminoalkyl radical R is above all a di-lower alkylamino group, such as dimethyl, diethyl, N-methyl-N-ethyl, dipropyl, diisopropyl, dibutyl, di-sec-butyl or di- amyl-amino group or an optionally C-lower alkylated and / or in the ring ss-monounsaturated pyrrolidino or piperidino group or an optionally C-lower alkylated piperazino, N'-lower alkyl or N '(hydroxy-lower alkyl) -piperazino, thiomorpholino or morpholino group.
A tert-aminoalkyl group in which a substituent of the tertiary amino group is bonded to the alkylene radical connecting the ring nitrogen atom to the amino nitrogen atom is, for. B. an N-lower alkyl pyrrolidinylv2- or -3-lower alkylamino or N-lower alkylpiperidyl-2-, -3- or -4-lower alkylamino group.
The alkylene radical connecting the amino nitrogen atom to the ring nitrogen atom is in particular a straight or branched lower alkylene radical with preferably at most 6 carbon atoms, which separates the two nitrogen atoms by 1 to 5, especially 2 or 3, carbon atoms, such as. B. a butylene (1,4) -, pentylene (1.5) -, pentylene (2.5) -, butylene (2,4) -, propylene (1,2) -, propylene (2,3), butylene (3,4) or especially ethylene (1,2) or propylene (1,3) radical.
An alkyl radical R 'is above all a lower alkyl radical, such as one of those mentioned below, in particular a methyl radical.
The o-phenylene radical Ph can be unsubstituted or carry one, two or more substituents. Particularly suitable substituents are lower alkyl radicals, lower alkoxy radicals, halogen atoms, trifluoromethyl groups and nitro groups. Any possible substituent is preferably in the 7-position.
The aryl radical Ph 'is in particular a phenyl radical.
This can be unsubstituted or carry one, two or more substituents. Preferred substituents are those mentioned for the o-phenylene radical Ph.
Lower alkyl radicals are mainly those with a maximum of 6 carbon atoms, such as. B. methyl, ethyl, propyl, isopropyl, straight or branched, butyl radicals connected in any position, P entyl radicals or hexyl radicals.
Lower alkoxy groups are mainly those with a maximum of 6 carbon atoms, such as. B. methoxy groups, ethoxy groups, propoxy groups, isopropoxy groups, straight or branched butoxy groups, pentyloxy groups or hexyloxy groups.
All fluorine, chlorine, bromine or iodine atoms come into consideration as halogen atoms.
The new compounds have valuable pharmacological properties. In addition to an anti-inflammatory effect, which has been shown in animal experiments, e.g. B. in the kaolin paw edema test on the rat when administered orally in doses of 10 to 100 mg / kg shows, above all an analgesic, such as antinociceptive, effect on, as shown in animal experiments, e.g. B. with oral or subcutaneous administration of doses of 10 to 100 mg / kg to the mouse, z. B. in the Writhing Syndrol test. They also have an effect on the psychomotor excitation generated by mescaline, as shown in animal experiments, e.g. B. in the mouse with oral administration of 30 to 100 mg / kg shows. The new compounds can therefore be used as anti-inflammatory drugs and as mild analgesics with a psychopharmacological component of action.
However, the new compounds are also valuable intermediate products for the preparation of other useful substances, in particular pharmacologically active compounds.
Particularly noteworthy are the compounds of the formula
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wherein alk is a lower alkylene radical with 2 to 4, in particular 2 or 3, carbon atoms, Rl is a di-lower alkylamino group or, in the second line, an optionally C-lower alkylated and / or in the ring ss-monounsaturated pyrrolidino or piperidino group or an optionally C-lower alkylated piperazino -, N'-lower alpyl-piperazino, N '- (hydroxy-lower alkyl) -piperazino, thiomorpholino or morpholino group, R2 stands for a lower alkyl radical or in particular a hydrogen atom, and R3, R4, R;
; and R6, which can be identical or different, denote hydrogen atoms, lower alkyl radicals, lower alkoxy radicals, halogen atoms, trifluoromethyl groups or nitro groups, and in particular compounds of the formula
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where n is an integer from 2-3 and Rt, R2, R5 and R5 have the meanings given, especially those compounds of the above formula in which Rt is a di-lower alkylamino group, and n, R2, R3 and R5 have the meanings given to have.
2-Methyl-3- (p-chlorophenyl) -4 - (- dimethylamino propyl) -1,4-benzoxazepin-5 (4H) -one and 3-phenyl are particularly valuable because of their antinociceptive (analgesic) effect -4- (ss-dimethylaminoethyl) 1,4-benzoxazepin-5 (4H) -one, which, for example, in the form of its maleate in the mouse when administered orally in a dose of 10 to 20 mg / kg has a clear antinociceptive effect, and that 3 -Phenyl-4- (p-dimethylaminoethyl) - 8-nitro-1, 4-benzoxazepin-5 (4H) -one, which, for example, in the form of its oxalate in the mouse when administered orally at a dose of 20 to 30 mg / kg has a clear antinociceptive effect.
The inventive method for the preparation of the new compounds is characterized in that a compound of the general formula
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wherein Ph, Ph ', R and R' have the meanings given, or a salt thereof condenses intramolecularly.
The intramolecular condensation (ring closure) can preferably take place with heating and especially in the presence of solvents and condensing agents. The condensation works particularly well in the presence of acidic condensing agents, such as strong acids, e.g. B. mineral acids such as hydrochloric acid or sulfuric acid, or of organic sulfonic acids, e.g. B. arylsulfonic acids, e.g. B. benzene, p-bromobenzene or p-toluenesulfonic acid. Particularly good yields are obtained when working in a hydrocarbon such as benzene, xylene or toluene as the solvent and using an arylsulfonic acid, such as p-toluenesulfonic acid, as the condensing agent.
Depending on the process conditions and starting materials, the end products are obtained in free form or in the form of their salts, which is also included in the invention. The salts of the end products can in a conventional manner, for. B. be converted into the free bases with alkalis or ion exchangers. Salts can be obtained from the latter by reaction with organic or inorganic acids, in particular those which are suitable for the formation of therapeutically useful salts.
Examples of such acids are: hydrohalic acids, sulfuric acids, phosphoric acids, nitric acids, aliphatic, alicyclic, aromatic or heterocyclic carboxylic or sulfonic acids, such as formic, acetic, propionic, succinic, glycolic, milk, apple and wine -, citric, ascorbic, maleic, hydroxymaleic or pyruvic acid; Phenylacetic, benzoic, p-aminobenzoic, anthranil, p-hydroxy-benzoic, salicylic; or p-aminosalicylic acid, methanesulfonic, ethanesulfonic, hydroxyethanesulfonic, ethylene sulfonic acid; Halobenzenesulfonic, toluenesulfonic, naphthalenesulfonic acid or sulfanilic acid; Methionine, tryptophan, lysine or arginine.
These or other salts of the new compounds, such as. B. the picrates or perchlorates, can also be used to purify the free bases obtained by converting the free bases into salts, separating them and in turn frees the bases from the salts. As a result of the close relationships between the compounds in free form and in the form of their salts, in the preceding and in the following the free bases are to be understood appropriately and appropriately, optionally also the corresponding salts.
The invention also relates to those embodiments of the process in which a starting material is used in the form of a crude reaction mixture obtainable under the reaction conditions or in the form of a salt.
The new compounds, provided they have asymmetric carbon atoms, e.g. B. in the aminoalkyl radical R or in another substituent, and depending on the choice of starting materials and procedures, as optical antipodes or racemates or, provided they contain at least 2 asymmetric carbon atoms, also as a mixture of isomers (mixtures of racemates).
Mixtures of isomers (mixtures of racemates) obtained can be separated into the two stereoisomeric (diastereomeric) pure racemates in a known manner on the basis of the physico-chemical differences between the constituents, for example by chromatography and / or fractional crystallization.
Racemates obtained can be obtained by known methods, for example by recrystallization from an optically active solvent, with the aid of microorganisms, or by reaction with an optically active acid which forms salts with the racemic compound and separation of the salts obtained in this way, e.g. B. due to their different solubilities, decompose into the diastereomers, from which the antipodes can be released by the action of suitable agents. Optically active acids commonly used are e.g. B. the D- and L-forms of tartaric acid, di-o-toluyltartaric acid, malic acid, mandelic acid, camphorsulfonic acid or quinic acid.
It is advantageous to isolate the more effective of the two antipodes.
For carrying out the reactions according to the invention, it is expedient to use those starting materials which lead to the groups of end products particularly mentioned at the beginning and especially to the end products specifically described or emphasized.
The starting materials are known or, if they are new, can be obtained by methods known per se.
The new connections can e.g. B. in the form of pharmaceutical preparations use which they can be used in free form or in the form of their therapeutically useful salts, mixed with a z. B. for enteral, e.g. B. oral, topical or parenteral application suitable pharmaceutical organic or inorganic, solid or liquid carrier material.
In the following examples the temperatures are given in degrees Celsius.
example 1
16.3 g (0.05 mol) of 2- (2-phenacyloxybenzoylamino) ethyl-dimethylamine are dissolved in 150 ml of glacial acetic acid and then 10.3 g (0.06 mol) of p-toluenesulfonic acid are added. The clear solution is left to stand for 15 hours at 20-25 and then heated to boiling under reflux for a further 5 hours.
The glacial acetic acid is then removed in vacuo, the residue is dissolved in 200 ml of toluene and the solution is extracted twice with 50 ml of 2-n. Sodium hydroxide solution and then three times with 50 ml of water. The toluene phase is dried with sodium sulfate, mixed with activated charcoal and filtered.
Evaporation gives 3-phenyl-4- (s-dimethylaminoethyl) -1,4-benzoxazepin-5 (4H) -one of the formula
EMI4.1
as a viscous oil that is purified by distillation in a high vacuum. Kp: 168-173 / 0.1 Torr.
The maleate can be made as follows:
The base is dissolved in four times the amount of acetone and 1 equivalent of maleic acid is added. Then the solution is mixed with ether until it starts to become cloudy. If left standing in the refrigerator for twelve hours, the maleate crystallizes out in colorless flakes from F. 126-127.
The 2- (2-phenacyloxybenzoylamino) ethyl-dimethylamine used as starting material can be prepared as follows:
95.9 g (0.7 mol) of salicylic acid amide, 124 g (0.8 mol) of phenacyl chloride, 290 g of ground potash and 2 g of potassium iodide are heated to boiling in 1750 ml of acetone with stirring for 12 hours. The inorganic salts are filtered off and the filtrate is evaporated in a water jet vacuum. The oily residue is taken up in 800 ml of chloroform and shaken out several times with ice-cold 1-n. Sodium hydroxide solution freed from the remaining salicylic acid amide. The chloroform solution is washed neutral with water, dried over anhydrous sodium sulfate and the solvent is distilled off in vacuo. The residue is recrystallized from ethyl acetate.
The 2- (phenacyloxy) benzamide obtained in this way forms slightly greenish colored crystals and melts at 136-137.
40 g (0.157 mol) of 2- (phenacyloxy) benzamide are dissolved in 200 ml of ethylene glycol and, after the addition of 28 g of solid potassium hydroxide (0.5 mol), heated to 1200 under nitrogen. After 12 hours, it is allowed to cool, acidified with concentrated hydrochloric acid and the contents of the flask are poured into 2 liters of water. The 2- (phenacyloxy) -benzoic acid formed by saponification of the amide group is isolated by extraction with toluene and, after the toluene has been removed, 100 ml of thionyl chloride are added and the mixture is refluxed for 3 hours. Then the excess thionyl chloride is evaporated and the 2- (phenacyloxy) benzoyl chloride is distilled in a high vacuum, bp.
1351400 / 0.05 Torr ..
20.1 g (0.126 mol) of this acid chloride are dissolved in 800 ml of chloroform, and 11.45 g (0.13 mol) of β-dimethylaminoethylamine are added while stirring. It is left to stand for a few hours and then evaporated to dryness. The residue is heated to boiling with 500 ml of water, clarified with activated charcoal and, after filtration, precipitated with sodium hydroxide solution. Extraction with methylene chloride gives the amorphous 2- (2-phenacyloxybenzoyl-amino) -ethyl-dimethylamine, which can be used directly for the cyclization reaction described above.
Example 2
In a manner analogous to that described in Example 1, the following compounds can be obtained: a) 3-Phenyl-4- (ss-diethylaminoethyl) -1, 4-benzoxazepin-5 (4H) -one, bp 1701710 / 0.1 Torr., F. des Methanesulfonate: 15F155; b) 3-Phenyl-4- (γ-dimethylaminopropyl) -1, 4-benzoxazepin-5 (4H) -one, boiling point 185-195 / 0.1 Torr., F. des oxalate:
183-185 (dec.); c) 3-phenyl-4- (p-diethylaminoethyl) -7-chlorine
1,4-benzoxazepin-5 (4H) -one maleate, m.p. 131-133; d) 3-Phenyl-4- (j8-dimethylaminoethyl) -7-chloro-
1,4-benzoxazepine-5 (4H) -one hydrochloride, m.p. 224 (dec.);
e) 2-methyl-3- (p-chlorophenyl) -4- (p-dimethylamino-ethyl) -1,4-benzoxazepine-5 (4H) -one methanesulfonate, F. 196-1970; f) 2-methyl-3- (p-chlorophenyl) -4- (r-dimethylaminopropyl) -1,4-benzoxazepine-5 (4H) -one hydrochloride, F.182-1840; g) 3-phenyl-4- (ss-dimethylaminoethyl) -8-nitro 1,4-benzoxazepine-5 (4H) -one-oxalate, mp 166-168; h) 3-phenyl-4- (ß-morpholinoethyl) -1,4-benzoxazepine-5 (4H) -one, and i) 3-phenyl-4- (ß-piperidinoethyl) 1,4-benzoxazepine-5 (4H ) -on.