Verfahren zur Herstellung von neuen Benzoxazepinonen
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen Benzoxazepinonen der allgemeinen Formel
EMI1.1
worin Ph einen gegebenenfalls substituierten o-Phenylenrest, Ph' einen Arylrest, R einen am Amino-Stickstoffatom disubstituierten Aminoalkylrest, in dem das Amino-Stickstoffatom vom Ringstickstoffatom durch mindestens 2 Kohlenstoffatome getrennt wird und in dem das Amino-Stickstoffatom mit dem Alkylenrest zu einem Ring verbunden sein kann, bedeutet und R' für ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest steht, und ihrer Salze.
In den neuen Verbindungen ist die Aminogruppe des Aminoalkylrestes R eine tertiäre aliphatische Aminogruppe, wobei gegebenenfalls einer ihrer Substituenten mit dem sie mit dem Ringstickstoffatom verbindenden Alkylenrest verbunden sein kann. Eine tertiäre aliphatische Aminogruppe ist eine durch einen zweiwertigen oder zwei einwertige Reste aliphatischen Charakters disubstituierte Aminogruppe. Als Reste aliphatischen Charakters werden dabei solche Reste bezeichnet, deren erstes, mit dem Stickstoffatom verbundenes Glied nicht Glied eines aromatischen Systems ist. Als Substituenten der genannten Aminogruppe sind demnach beispielsweise zu nennen: niedere Kohlenwasser stoffreste aliphatischen Charakters, die auch durch Heteroatome, wie Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatome, in der Kohlenstoffkette unterbrochen und/ oder, z.
B. durch Hydroxylgruppen, substituiert sein können. Niedere Kohlenwasserstoffreste aliphatischen Charakters als Substituenten der Aminogruppe sind vor allem höchstens 8 Kohlenstoffatome aufweisende Alkyl-, Alkenyl-, Alkylen-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Cycoalkenyl-, Cycloalkyl-alkyl- oder -alkenylreste oder Cycloalkenyl-alkyl- oder -alkenylreste oder Aralkyl oder Aralkenylreste, wie z.B. Phenylniederalkyloder -alkenylreste, z. B. ein Benzyl-, Phenyläthyl- oder Cinnamylrest, die auch, z. B. wie weiter unten für die Reste Ph und Ph' angegeben, substituiert sein können.
Durch Heteroatome unterbrochene Reste dieser Art sind vor allem Oxaalkyl-, Oxaalkylen-, Azaalkylenoder Thia-alkylenreste. Zu nennen als Substituenten der Aminogruppe sind insbesondere Methyl-, Äthyl-, Allyl-, Methallyl-, Propyl-, Isopropyl-, Propargyl-, gerade oder verzweigte, in beliebiger Stelle verbundene Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, oder Heptylreste, 3-Oxabutylr, 3-Oxapentyl-, 3-Oxaheptyl-, 2-Hydroxyäthyl-, 3-Hydroxypropyl-, Butylen-(1,4)-, Pentylen-(1,5)-, Hexylen (1,5)-, Hexylen-(1,6)-, Hexylen-(2,5)-, Heptylen-(1,7)-, Heptylen-(2,7)-, Heptylen-(2,6)-, 3-Oxapentylen-(1,5)-, 3-Thiapentylen-(1,5)-,
2,4-Dimethyl-3-thiapentylen-(1 ,5)-, 3-Aza-pentylen-(1,5)-, 3-Niederalkyl-3-aza-pentylen-(1 5)-, wie 3-Methyl-3-aza-pentylen-(1,5)-, 3-(Hydroxy-niederalkyl)-3-aza-pentylen-(1,5)-, wie 3-(ss-Hydroxyäthyl)-3-aza-pentylen-(1,5)-, 3-Oxahexylen-(1,6)- oder 3-Azahexylen-(1,6)-reste, gegebenenfalls niederalkylierte, wie methylierte Cyclopropyl-, Cyclopentyl-, oder Cydohexylreste oder Cyclopropyl-, Cyclopentyl- oder Cyclohexylmethyloder -äthylreste.
Die Aminogruppe des Äminoalkylrestes R ist vor allem eine Di-niederalkylaminogruppe, wie eine Dime thyl-, Diäthyl-, N-Methyl-N-äthyl-, Dipropyl-, Diisopropyl-, Dibutyl-, Di-sek.-butyl- oder Di-amyl-aminogruppe oder eine gegebenenfalls C-niederalkylierte und/oder im Ring ss-einfach ungesättigte Pyrrolidinooder Piperidinogruppe oder eine gegebenenfalls C-niederalkylierte Piperazino-, N'-Niederalkyl- oder N' (Hydroxyniederalkyl)-piperazino-, Thiomorpholinooder Morpholinogruppe.
Eine tert.-Aminoalkylgruppe, in der ein Substituent der tertiären Aminogruppe mit dem das Ringstickstoffatom mit dem Amino-Stickstoffatom verbindenden Alkylenrest verbunden ist, ist z. B. eine N-Niederalkyl pyrrolidinylv2- oder -3-niederalkylamino- oder N-Niederalkylpiperidyl-2-, -3- oder -4-niederalkylaminogruppe.
Der das Amino-Stickstoffatom mit dem Ring-Stickstoffatom verbindende Alkylenrest ist insbesondere ein gerader oder verzweigter niederer Alkylenrest mit vorzugsweise höchstens 6 Kohlenstoffatomen, der die beiden Stickstoffatome durch 1 bis 5, vor allem 2 oder 3, Kohlenstoffatome trennt, wie z. B. ein Butylen-(1,4)-, Pentylen-(1,5)-, Pentylen-(2,5)-, Butylen-(2,4)-, Propylen-(1,2)-, Propylen-(2,3)-, Butylen-(3,4)- oder insbesondere Äthylen-(1,2)- oder Propylen-(1,3)-rest.
Ein Alkylrest R' ist vor allem ein niederer Alkylrest, wie einer der unten genannten, insbesondere ein Methylrest.
Der o-Phenylenrest Ph kann unsubstituiert sein oder ein, zwei oder mehr Substituenten tragen. Als Substituenten kommen dabei vor allem niedere Alkylreste, niedere Alkoxyreste, Halogenatome, Trifluoromethylgruppen und Nitrogruppen in Betracht. Ein all fälligen Substituent steht vorzugsweise in 7-Stellung.
Der Arylrest Ph' ist insbesondere ein Phenylrest.
Dieser kann unsubstituiert sein oder ein, zwei oder mehr Substituenten tragen. Als Substituenten sind vorzugsweise die für den o-Phenylenrest Ph genannten zu nennen.
Niedere Alkylreste sind vor allem solche mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen, wie z. B. Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropylreste, gerade oder verzweigte, in beliebiger Stellung verbundene Butylreste, P entylreste oder Hexylreste.
Niedere Alkoxygruppen sind vor allem solche mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen, wie z. B. Methoxygruppen, Äthoxygruppen, Propoxygruppen, Isopropoxygruppen, gerade oder verzweigte Butoxygruppen, Pentyloxygruppen oder Hexyloxygruppen.
Als Halogenatome kommen vor allen Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatome in Betracht.
Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So weisen sie neben einer entzündungshemmenden Wirkung, die sich im Tierversuch, z. B. im Kaolin-Pfotenoedemtest an der Ratte bei oraler Gabe in Dosen von 10 bis 100 mg/kg zeigt, vor allem eine analgetische, wie antinociceptive, Wirkung auf, wie sich im Tierversuch, z. B. bei oraler oder subcutaner Gabe von Dosen von 10 bis 100 mg/kg an der Maus zeigt, z. B. im Writhing-Syndrol-Test. Ferner besitzen sie eine Wirkung gegenüber der durch Mescalin erzeugten psychomotorischen Erregung, wie sich im Tierversuch, z. B. an der Maus bei oraler Gabe von 30 bis 100 mg/kg, zeigt. Die neuen Verbindungen können daher als Antiphlogistika und als milde Analgetika mit psychopharmakologischer Wirkungskomponente Verwendung finden.
Die neuen Verbindungen sind aber aber auch wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung anderer nützlicher Stoffe, insbesondere von pharmakologisch wirksamen Verbindungen.
Besonders hervorzuheben sind die Verbindungen der Formel
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worin alk einen niederen Alkylenrest mit 2 bis 4, insbesondere 2 oder 3, Kohlenstoffatomen, Rl eine Diniederalkylaminogruppe oder in zweiter Linie auch eine gegebenenfalls C-niederalkylierte und/oder im Ring ss-einfach ungesättigte Pyrrolidino- oder Piperidinogruppe oder eine gegebenenfalls C-niederalkylierte Piperazino-, N'-Niederalpyl-piperazino-, N'-(Hydroxyniederalkyl)-piperazino-, Thiomorpholino- oder Morpholinogruppe bedeutet, R2 für einen niederen Alkylrest oder insbesondere ein Wasserstoffatom steht, und R3, R4, R;
; und R6, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome, niedere Alkylreste, niedere Alkoxyreste, Halogenatome, Trifluormethylgruppen oder Nitrogruppen bedeuten, und insbesondere Verbindungen der Formel
EMI2.2
worin n für eine ganze Zahl von 2-3 steht und Rt, R2, R5 und R5 die angegebenen Bedeutungen haben, vor allem diejenigen Verbindungen der vorstehenden Formel, in denen Rt eine Diniederalkylaminogruppe bedeutet, und n, R2, R3 und R5 die angegebenen Bedeutungen haben.
Ganz besonders wertvoll wegen ihrer antinociceptiven (analgetischen) Wirkung sind das 2-Methyl-3-(p-chlorphenyl)-4-(-dimethylamino propyl)-1,4-benzoxazepin-5(4H)-on, sowie das 3-Phenyl-4-(ss-dimethylaminoäthyl) 1,4-benzoxazepin-5(4H)-on, das beispielsweise in Form seines Maleats an der Maus bei oraler Gabe in einer Dosis von 10 bis 20mg/kg eine deutliche antinociceptive Wirkung aufweist, und das 3 -Phenyl-4-(p-dimethylaminoäthyl)- 8-nitro-1 ,4-benzoxazepin-5(4H)-on, das beispielsweise in Form seines Oxalats an der Maus bei oraler Gabe in einer Dosis von 20 bis 30 mg/kg eine deutliche antinociceptive Wirkung besitzt.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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worin Ph, Ph', R und R' die angegebenen Bedeutungen haben, oder ein Salz davon intramolekular kondensiert.
Die intramolekulare Kondensation (Ringschluss) kann vorzugsweise unter Erwärmen und vor allem in Gegenwart von Lösungsmitteln und Kondensationsmitteln erfolgen Besonders gut gelingt die Kondensation in Gegenwart von sauren Kondensationsmitteln, wie starken Säuren, z. B. Mineralsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure oder Schwefelsäure, oder von organischen Sulfonsäuren, z. B. Arylsulfonsäuren, z. B. Benzol-, p-Brombenzols oder p-Toluosulfonsäure. Besonders gute Ausbeuten erhält man beim Arbeiten in einem Kohlenwasserstoff, wie Benzol, Xylol oder Toluol als Lösungsmittel und unter Verwendung einer Arylsulfonsäure, wie p-Toluolsulfonsäure, als Kondensationsmittel.
Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die Endstoffe in freier Form oder in der ebenfalls in der Erfindung inbegriffenen Form ihrer Salze. Die Salze der Endstoffe können in an sich bekannter Weise, z. B. mit Alkalien oder Ionenaustauschern in die freien Basen übergeführt werden. Von den letzteren lassen sich durch Umsetzung mit organischen oder anorganischen Säuren, insbesondere solchen, die zur Bildung von therapeutisch verwendbaren Salzen geeignet sind, Salze gewinnen.
Als solche Säuren seien beispielsweise genannt: Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäuren, Phosphorsäuren, Salpetersäuren, aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Apfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymaleinoder Brenztraubensäure; Phenylessig-, Benzoe-, p-Aminobenzoe-, Anthranil-, p-Hydroxy-benzoe-, Salicyl; oder p-Aminosalicylsäure, Methansulfon-, Äthansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, Äthylensulfonsäure; Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfonsäure oder Sulfanilsäure; Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin.
Diese oder andere Salze der neuen Verbindungen, wie z. B. die Pikrate oder Perchlorate, können auch zur Reinigung der erhaltenen freien Basen dienen, indem man die freien Basen in Salze überführt, diese abtrennt und aus den Salzen wiederum die Basen freimacht. Infolge der engen Beziehungen zwischen den Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im Vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Basen sinn- und zweckgemäss, gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.
Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, bei denen man einen Ausgangsstoff in Form eines unter den Reaktionsbe- dingungen erhältlichen rohen Reaktionsgemisches oder in Form eines Salzes einsetzt.
Die neuen Verbindungen können, sofern sie asymmetrische Kohlenstoffatome, z. B. im Aminoalkylrest R oder in einem anderen Substituenten, aufweisen, und je nach der Wahl der Ausgangsstoffe und Arbeitsweisen, als optische Antipoden oder Racemate oder, sofern sie mindestens 2 asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten auch als Isomerengemisch (Racematgemische) vorliegen.
Erhaltene Isomerengemische (Racematgemische) können auf Grund der physikalisch-chemischen Unterschiede der Bestandteile in bekannter Weise in die beiden stereoisomeren (diastereomeren) reinen Racemate aufgetrennt werden, beispielsweise durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation.
Erhaltene Racemate lassen sich nach bekannten Methoden, beispielsweise durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, mit Hilfe von Mikroorganismen, oder durch Umsetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze bildenden optisch aktiven Säure und Trennung der auf diese Weise erhaltenen Salze, z. B. auf Grund ihrer verschiedenen Löslichkeiten, in die Diastereomeren, aus denen die Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können, zerlegen. Besonders gebräuchliche optisch aktive Säuren sind z. B. die D- und L-Formen von Weinsläure, Di-o-Toluylweinsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure oder Chinasäure.
Vorteilhaft isoliert man den wirksameren der beiden Antipoden.
Zweckmässig verwendet man für die Durchführung der erfindungsgemässen Reaktionen solche Ausgangsstoffe, die zu den eingangs besonders erwähnten Gruppen von Endstoffen und besonders zu den speziell beschriebenen oder hervorgehobenen Endstoffen führen.
Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können, falls sie neu sind, nach an sich bekannten Methoden erhalten werden.
Die neuen Verbindungen können z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie in freier Form oder in Form ihrer therapeutisch verwendbaren Salze, in Mischung mit einem z. B. für die enterale, z. B. orale, topische oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten.
In den folgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1
Man löst 16,3 g (0,05 Mol) 2-(2-Phenacyloxybenzoylamino)-äthyl-dimethylamin in 150ml Eisessig und fügt dann 10,3 g (0,06 Mol) p-Toluolsulfonsäure zu. Man lässt die klare Lösung 15 Stunden bei 20-25 stehen und erhitzt sie anschliessend noch 5 Stunden unter Rückfluss zum Sieden.
Dann entfernt man den Eisessig im Vakuum, löst den Rückstand in 200 ml Toluol und extrahiert die Lösung zweimal mit 50 ml 2-n. Natronlauge und dann dreimal mit 50 ml Wasser. Die Toluolphase wird mit Natriumsulfat getrocknet, mit Aktivkohle versetzt und filtriert.
Beim Eindampfen erhält man das 3 -Phenyl-4-(ss-dimethylaminoäthyl)- 1,4-benzoxazepin-5(4H)-on der Formel
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als viskoses öl, das durch Destillation im Hochvakuum gereinigt wird. Kp: 168-173 /0,1 Torr..
Das Maleat kann wie folgt hergestellt werden:
Man löst die Base in der vierfachen Menge Aceton und gibt 1 Äquivalent Maleinsäure zu. Dann versetzt man die Lösung bis zur beginnenden Trübung mit Äther. Bei zwölfstündigem Stehenlassen im Kühlschrank kristallisiert das Maleat in farblosen Schuppen vom F. 126-127 aus.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-(2-Phenacyloxybenzoylamino) äthyl-dimethylamin kann wie folgt hergestellt werden:
95,9 g (0,7 Mol) Salicylsäureamid, 124 g (0,8 Mol) Phenacylchlorid, 290 g gemahlene Pottasche und 2g Kaliumjodid werden in 1750 ml Aceton unter Rühren 12 Stunden zum Sieden erhitzt. Man filtriert von den anorganischen Salzen ab und dampft das Filtrat im Wasserstrahlvakuum ein. Der ölige Rückstand wird in 800 ml Chloroform aufgenommen und durch mehrfaches Ausschütteln mit eiskalter 1-n. Natronlauge vom noch vorhandenen Salicylsäureamid befreit. Die Chloroformlösung wäscht man mit Wasser neutral, trocknet sie über wasserfreiem Natriumsulfat und destilliert das Lösungsmittel im Vakuum ab. Der Rückstand wird aus Essigester umkristallisiert.
Das so erhaltene 2-(Phenacyloxy)-benzamid bildet leicht grünlich gefärbte Kristalle und schmilzt bei 136-137 .
40 g (0,157 Mol) 2-(Phenacyloxy)-benzamid werden in 200 ml Äthylenglykol gelöst und nach Zugabe von 28 g festem Kaliumhydroxyd (0,5 Mol) unter Stickstoff auf 1200 erhitzt. Nach 12 Stunden lässt man abkühlen, säuert mit konzentrierter Salzsäure an und giesst den Kolbeninhalt in 2 Liter Wasser. Die durch Verseifung der Amidgruppe entstandene 2-(Phenacyloxy)-benzoesäure wird durch Extraktion mit Toluol isoliert und nach dem Entfernen des Toluols direkt mit 100 ml Thionylchlorid versetzt und 3 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Dann dampft man das überschüssige Thionylchlorid ab und destilliert das 2-(Phenacyloxy)-benzoylchlorid im Hochvakuum, Kp.
1351400/0,05 Torr..
20,1 g (0,126 Mol) dieses Säurechlorids werden in 800 ml Chloroform gelöst und unter Rühren mit 11,45 g (0,13 Mol) ss-Dimethyl-aminoäthylamin versetzt. Man lässt einige Stunden stehen und dampft dann zur Trockne ein. Der Rückstand wird mit 500 ml Wasser zum Sieden erhitzt, mit Aktivkohle geklärt und nach dem Filtrieren mit Natronlauge ausgefällt. Extraktion mit Methylenchlorid liefert das amorphe 2-(2-Phenacyloxybenzoyl-amino)-äthyl-dimethylamin, das direkt zur eingangs beschriebenen Cyclisationsreaktion verwendet werden kann.
Beispiel 2
In analoger Weise wie im Beispiel 1 beschrieben, kann man die folgenden Verbindungen erhalten: a) 3-Phenyl-4-(ss-diäthylaminoäthyl)- 1 ,4-benzoxazepin-5(4H)-on, Kp. 1701710/0,1 Torr., F. des Methansulfonats: 15F155 ; b) 3-Phenyl-4-(y-dimethylaminopropyl)- 1 ,4-benzoxazepin-5(4H)-on, Kp. 185-195 /0,1 Torr., F. des Oxalats:
183-185 (Zers.); c) 3-Phenyl-4-(p-diäthylaminoäthyl)-7-chlor
1,4-benzoxazepin-5(4H)-on-maleat, F. 131-133 ; d) 3-Phenyl-4-(j8-dimethylaminoäthyl)-7-chlor-
1,4-benzoxazepin-5(4H)-on-hydrochlorid, F. 224 (Zers.);
e) 2-Methyl-3-(p-chlorphenyl)-4-(p-dimethylamino- äthyl)-1,4-benzoxazepin-5(4H)-on-methansulfonat, F. 196-1970; f) 2-Methyl-3-(p-chlorphenyl)-4-(r-dimethylamino- propyl)-1,4-benzoxazepin-5(4H)-on-hydrochlorid, F.182-1840; g) 3-Phenyl-4-(ss-dimethylaminoäthyl)-8-nitro 1 ,4-benzoxazepin-5(4H)-on-oxalat, F. 166-168 ; h) 3-Phenyl-4-(ss-morpholinoäthyl)-1,4- benzoxazepin-5(4H)-on, sowie i) 3-Phenyl-4-(ss-piperidinoäthyl) 1,4-benzoxazepin-5(4H)-on.