DE2735589A1

DE2735589A1 - 1-phenyl-1-methoxy-2-amino-aethan- derivate und verfahren zu ihrer herstellung

Info

Publication number: DE2735589A1
Application number: DE19772735589
Authority: DE
Inventors: Rudolf Dipl Chem Dr R Petersen
Original assignee: Beiersdorf AG
Current assignee: Beiersdorf AG
Priority date: 1977-08-06
Filing date: 1977-08-06
Publication date: 1979-02-15
Also published as: SE7805874L; CH634545A5; JPS5430124A; GB1580001A

Description

i-Phenyl-i-methoxy-2-amino-äthan-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung

Gegenstand der Erfindung sind neue, therapeutisch wirksame i-Fhenyl-i-methoxy-2-amino-äthan-Derivate der allgemeinen Formel I

Ch₁ α

in der

Λ 2
R und R gleich oder verschieden sein können und jeweils ein Vaeserstoffatom, ein Halogenatom, eine Methylgruppe oder eine Methoxygruppe bedeuten oder beide (B und R) zusammen

eine Methylendioxy-Gruppe bilden und R* ein Vaeserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 4

Kohlenstoffatomen darstellt,

deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze, ein Ver fahren zur Herstellung dieser Verbindungen sowie sie enthaltende pharmazeutische Präparate.

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Die neuen i-Phenyl-i-methoxy-2-amino-äthan-Derivate der allgemeinen Formel I gemäß der Erfindung und deren Säureadditionssalze besitzen wertvolle phannakologische Eigenschaften. Sie weisen insbesondere blutdrucksenkende Eigenschaften auf und erzeugen nach subcutaner oder peroraler Applikation an Hatten mit künstlich hervorgerufenem Hochdruck oder bei genetischen Hochdruckratten eine kräftige, teilweise langanhaltende Blutdrucksenkung. Sie sind daher als Arzneimittel, insbesondere zur Behandlung des chronischen Bluthochdrucks gut geeignet.

Die 1~Phenyl-1-methoxy-2-amino-äthan-Derivate der allgemeinen Formel I gemäß der Erfindung können als solche, vorzugsweise jedoch in Form ihrer gut kristallisierenden Säureadditionssalze, gegebenenfalls mit geeigneten festen oder flüssigen pharmakologisch verträglichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungemitteln üblicher Art vermischt, zur Herstellung von Lösungen für Injektionszwecke sowie bevorzugt von peroral zu verabreichenden pharmazeutischen Präparaten und Zubereitungen, wie Dragees, Pillen und Tabletten, verwendet werden.

Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I können in an sich bekannter Weise durch Umsetzung eines Amins der allgemeinen Formel II

(II),

in der R , R und R-⁷ die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem Halogenid der allgemeinen Formel III

^3

^CHi0 (in),

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in der Hal für ein Halogenatom, vorzugsweise für ein Bromatom, steht, hergestellt werden.

Die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel II mit einem Halogenid der allgemeinen Formel III wird vorteilhaft nach erfolgter inniger Vermischung bei beiden Substanzen durch mehrstündiges Erhitzen des so erhaltenen Gemisches auf 90 bis 150° C, vorzugsweise auf 110 bis 130° C, durchgeführt, wobei das Molverhältnis der Reaktionspartner zweckmäßig etwa 1 : 1 gewählt wird (vorzugsweise äquivalente Mengen). Die Reaktionszeit ist abhängig von der Art der gewählten Reaktionspartner. Sie beträgt im allgemeinen 2 bis 5 Stunden.

Gemäß einer weiteren Herstellungsart für die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I kann die Umsetzung auch in der Weise vorgenommen werden, daß die Reaktionspartner in einem organischen Lösungsmittel, wie z.B. n-Butanol, gelöst und in Gegenwart eines Säureacceptors, wie beispielsweise Alkalicarbonat, mehrere Stunden, vorzugsweise 2 bis 4 Stunden, unter Rückfluß gekocht werden.

Die Aufarbeitung und Isolierung des jeweiligen Reaktionsproduktes erfolgt in üblicher Weise und bietet keine besonderen technischen Schwierigkeiten.

Zu diesem Zweck wird das Reaktionsprodukt, gegebenenfalls nach Abfiltrieren des Säureacceptore und des Lösungsmittels, in Chloroform gelöst und mit einer konzentrierten Kaliumcarbonat-Lösung geschüttelt, um die Überführung in die Base zu bewirken, die alsdann in bekannter Weise isoliert wird.

Aus den isolierten Basen lassen sich in üblicher Weise durch Auflösen in einem geeigneten organischen Lösungsmittel,

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-C-

wie z.B. Äther, Aceton, Iaopropanol, Acetonitril oder Äthanol, und anschließendes Ausfällen mit Säuren, wie Salzsäure, Oxalsäure oder Maleinsäure, die entsprechenden gut kristallisierenden Säureadditionssalze (Hydrochloride, Oxalate und Maleinate) herstellen, die durch Umkristallieation - falls erforderlich -noch weiter gereinigt werden können.

So wird beispielsweise zur Herstellung der Hydrochloride die nach dem Abdampfen des Chloroforms erhaltene Base je nach ihren Loslichkeitseigenschaften in einem geeigneten organischen Lösungsmittel (Äther, Äthanol, Isopropanol, Aceton oder Acetonitril) aufgenommen und mit ätherischer Salzsäure bis zur sauren Reaktion versetzt. Durch Zusatz von Äther oder Petroläther wird alsdann die Kristallisation eingeleitet. Entsprechend wird zur Herstellung der Oxalate die alkoholische Lösung der Base mit äthanolischer 8 #iger Oxalsäure angesäuert und durch Zusatz von Äther oder Fetroläther anschließend die Kristallisation des Additionssalzes eingeleitet.

In den Fällen, wo eine direkte Kristallisation der Salze nicht erreicht werden kann, hat es sich als zweckmäßig erwiesen, die Base zuvor über eine Kieselgel-Säule mit Chloroform - eventuell unter Zusatz von Methanol - als Elutionsmittel zu reinigen. Anschließend werden die Fraktionen dünnschicht-chromatographisch geprüft (Kieselgelplatten, obere Phase: n-Butanol/Eisessig/^O im Verhältnis 4:1:5).

Auch unter Verwendung von Schwefelsäure, Phosphorsäure, Toluolsulfonsäure, Zitronen- und Äpfelsäure können entsprechende gut kristallisierende Säureadditionssalze erhalten werden.

Die als Ausgangsstoffe für die Herstellung der neuen Verbindungen gemäß Formel I erforderlichen Amine der Formel II

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können nach bekannten Verfahren durch Kondensation der entsprechenden aromatischen Aldehyde mit Nitroalkanen, Anlagerung von Natriummethylat und Reduktion der Nitrogruppen hergestellt werden (vgl. J. med. Chemistry 12 (1969) S. 998 - 1001). Dabei entsteht ein Gemisch der Threo- und Erythroformen.

Bei den als Reaktionspartner für die Amine eingesetzten Halogeniden der Formel III handelt es sich um bekannte, in der Literatur beschriebene Verbindungen, die beispielsweise durch Umsetzung der entsprechenden Phenole mit 1,2-Dibromäthan erhalten werden können.

Die Erfindung wird nachstehend anhand von Beispielen näher erläutert:

Beispiel 1 N-(o-Methoxyphenoxyäthyl)-1-phenyl-1-methoxy-2-amino-

äthan-hydrochlorird

0,03 Mol i-Phenyl-i-methoxy^-methyl^-amino-äthan wurden mit 0,03 Mol o-Methoxy-phenoxy-äthylbromid vermischt und das Gemisch 2 1/2 Stunden auf 110 - 120° C erhitzt. Noch warm, wurde das als Schmelze anfallende Reaktionsgemisch in 100 ml Chloroform gelöst und mit einer konzentrierten wässrigen Kaliumcarbonat-Lösung geschüttelt. Die organische Phase wurde alsdann

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mit festem wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand (Base) wurde im Aceton gelöst, mit 12 %iger ätherischer Salzsäure angesäuert und mit Petroläther versetzt. Nach einigen Stunden kristallisierte das Hydrochloric^ in noch unreiner Form aus, das bei etwa 140° C schmolz. Durch zweimaliges Umkristallisieren aus Butanol/ Äthanol unter Zusatz von Petroläther konnte die oben angegebene Verbindung in reiner Form mit einem Schmelzpunkt von 144 - 145°C erhalten werden.
Ausbeute: 25 %.

Beispiel 2

N-(o-Methoxyphenoxyäthyl)-1-(p-methoxyphenyl)-1-methoxy -2-methyl-2-amino-äthan-hydrochlorid

\\_ CK — LH — NH - 1 U_t)i - 0 —C

HU

Aus einer Mischung von äquivalenten Mengen von 1-(p-Methoxyphenyl)-1-methoxy-2-amino-äthan und o-Methoxy-phenoxyäthylbromid wurde nach dreistündigem Erhitzen bei 110 - 120° C eine Schmelze hergestellt und diese analog dem im Beispiel 1 beschriebenen Aufarbeitungsgang weiterbehandelt. Der nach Abdampfen des Chloroforms verbliebene Rückstand wurde einer Säulenchromatographie mit Kieselgel unterworfen. Als Elutionsmittel diente Chloroform mit steigendem Methanol-Gehalt. Die dünnschichtchromatographisch einheitlichen Fraktionen wurden vereinigt, in Aceton gelöst, mit ätherischer Salzsäure ange-

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näuert und durch Zusatz von Äther zur Kristallisation gebracht. Nochmaliges Umlösen und Umkristallisieren aus einem Aceton/ . Methanol/Petroläther-Gemisch ergab ein reines Produkt: weiße Kristalle, Fp: 162 - 164° C, Ausbeute: 20 %.

Beispiel 3

N-(o-Methoxyphenoxyäthyl)-1-(3i4— methylendioxyphenyl) -i-methoxy^-methyl^-amino-äthan-hydrochlorid

CH-CH- WH - \ LH₄U- O

Gleiche Mol-Mengen von 1-(3,4~Methylendioxyphenyl)-1-methoxy-2-amino-äthan und o-Methoxy-phenoxyäthylbromid wurden vermischt, das Gemisch 2 1/2 Stunden bei 120 - 130° C erhitzt und das erhaltene Reaktionsprodukt wie im Beispiel 1 beschrieben aufgearbeitet. Eine säulenchromatographische Trennung war nicht erforderlich. Der nach Abdampfen des Chloroforms erhaltene Rückstand (Base) wurde in Acetonitril aufgenommen, mit ätherischer Salzsäure angesäuert und mit zusätzlichem Äther zur Kristallisation gebracht. Umkristallisiert wurde anschließend aus Äthanol und Äther.

Fp der erhaltenen oben angegebenen Verbindung: 178 - 180° C. Ausbeute: 21 %.

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-k-

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Beispiel 4

N-(o-Methoxyphenoxyäthy1)-1-(3 >4~dime thoxy-phenyl)-1 methoxy^-methyl^-amino-äthan-hydrochlorid

^HU

Gleiche Mengen von 1-(3 ,4— Dimethoxyphenyl)-1-methoxy-2-aininoäthan und o-Methoxy-phenoxyäthylbromid vnirden vermischt, 2 1/2 Stunden auf 120 - 125° ^c erhitzt und wie im Beispiel 1 beschrieben aufgearbeitet. Unter Verwendung einer Kieselgel-Säule vnirden mit Chloroform als Elutionsmittel 25 Fraktionen abgenommen, von denen die Fraktionen 13 - 18 einheitlich waren und als Hydrochlorid aus Isopropanol und ätherischer Salzsäure unter Zusatz von Äther zum Kristallisieren gebracht werden konnten. Fp: 176 - 177° C, Ausbeute: 15 %.

Beispiel 5

N-(o-Methoxyphenoxyäthyl)-1-(p-methoxy-phenyl)-1 ■ raethoxy-2-methyl-2-amino-äthan-hydrochlorid

\- QH — Ch -IMM - [Hi₁)T 0

- 9 909807/0490

-M-

0,05 Mol 1-(p-Methoxyphenyl)-1-methoxy-2-amino-äthan und 0,03 Mol o-Methoxy-phenoxyäthylbromid wurden in 30 ml n-Butanol gelöst und nach Zugabe von 0,06 Mol wasserfreiem Natriumcarbonat 2 Stunden am Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wurde filtriert und der Bückstand im Vakuum eingedampft. Nach dem Aufnehmen in Chloroform wurde mit ^CO^-Lösung gewaschen, die Chloroformphase mit festem wasserfreien Kaliumcarbonat getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft. Die Reinigung erfolgte über eine Kieselgel-Säule mit Chloroform als Elutionsmittel. Die reinen Fraktionen wurden in Aceton gelöst und nach Zugabe von ätherischer Salzsäure mit Äther zur Kristallisation gebracht. Fp: 161 - 163° C. Ausbeute: 25 %.

Analog dem Beispiel 4 wurden die folgenden Verbindungen Nr. 6 bis 14 synthetisiert:

-10-

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Beispiel Nr.

Fp ⁰C

Herstellung aus:

Ch₁O

OCN₃ CH₁

I I

CH - CH

-LHi-WH - UHi)₁ ^-

I I

Ch -Ch -wh -

)_x-

'/<. C₁H

HCt

C₁H₁O₁

144_-145^C

186-187'

185-187^C

Lsg. der Base in Acetonitril + ethanol.Oxalsäure; umkrist.aus Isopropanol/Äther

Lsg. der Base in Äthanol + äthano]. Oxalsäure + Äther, umkrist.aus Methanol

Lsg. der Base in Aceton + äth. HCl + Petroläther; umkrist.aus Aceton/ Äthanol u. Petroläther

Lsg. der Base in Aceton + ethanol. Oxalsäure u. Petroläther

Beispiel Nr.

Fp ⁰C

Herstellung aus:

Li

10

^ΰίΗ> ^Η>

O ^ % ■ HU LHjO'

164-166

Lsg. der Base in Acetonitril + äth. HCl u. Äther

(O O CO OO

11

Ct

CHj

HIi.

180-182'

Lsg. der Base in Acetonitril/ Äthanol (4:1) + äth. HCl u. Äther

(O

12

-LH - NH

OCh,

. f LJ ^_ M IJ { ί U \ Γ\

184-185'

183-184*

Lsg. der Base in Acetonitril + äth. HCl u. Äther

Lsg. der Base in Äthanol + äthanol. Oxalsäure u. Äther

Beispiel Nr.

Fp ⁰C

Herstellung aus:

Ch₁O

- ο

HCt

Lsg. der Base in Toluol + äth. HCl + Äther; umkrist. aus Acetonitril/ ither

CD O (O CO

- AS -

Zum Nachweis der überlegenen blutdrucksenkenden Eigenschaften der gemäß den angeführten Beispielen der Anmeldung erhältlichen neuen 1-Phenyl-1-methoxy-2-amino-äthan-Derivate gegenüber Guanethidin [. = 2-(0cta-hydro-1 '-azocinyl)-äthyl-guanidinsulfatj , einem gut wirkenden Handelspräparat der gleichen Wirkungsrichtung als Vergleichssubstanz wurden wachen Hochdruckratten (nach Goldblatt) die Substanzen per Schlundsonde (peroral) verabreicht. Unmittelbar vor der Verabreichung sowie 4 und 24 Stunden nach der Verabreichung wurde der systolische Blutdruck plethysmographisch an der Schwanzwurzel der Ratte gemessen.

In der folgenden Tabelle sind für die einzelnen getesteten Substanzen (Substanzen gemäß den Beispielen 2, 3 und 4 und Guanethidin als Vergleichssubstanz) jeweils die Anzahl der getesteten Tiere und die Senkung des systolischen Blutdrucks in % des Ausgangswertes 4 und 24 Stunden nach einmaliger Verabreichung der angegebenen Dosis angegeben.

Tabelle

Substanz gemäß	Anzahl der Tiere	9	Dosis mg/kg P.O.	Proz. 4	Senkung des Blutdrucks Std.	systolischen nach 24 Std.
Beispiel	2	8	10	—	21	- 5
η	3	8	3	-	21	- 2
N	4	10	10	-	24	- 3
Guanethidin	20	-	10	- 5

Aus der Tabelle ergibt sich eindeutig die Überlegenheit der erfindungsgemäßen neuen Verbindungen gegenüber der Vergleichssubstanz hinsichtlich der blutdrucksenkenden Wirkung.

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Claims

Patentansprüche

.J^I-Phenyl-i-methoxy-2-amino-äthan-Derivate der allge meinen Formel I

- cn —Ch-wh-

in der

Λ 2
R und R gleich oder verschieden sein können und jeweils ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Methylgruppe oder eine Methoxygruppe bedeuten oder beide zusammen eine Methylen-

dioxy-Gruppe bilden und
R* ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis

Kohlenstoffatomen darstellt
und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze.
2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I und von deren Säureadditionssalzen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Amin der allgemeinen Formel II

(II)

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ORIGINAL INSPECTED

in der R , R und R"^ die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, mit einem Halogenid der allgemeinen Formel III

> (in)

CHjO

in der Hai für ein Halogenatom, vorzugsweise ein Bromatom, steht, umsetzt und gegebenenfalls die so erhaltenen freien Basen mit Säuren in die entsprechenden Säureadditionssalze überführt.
3. Pharmazeutisches Präparat, bestehend aus einem 1-Phenyl-1-methoxy-2-amino-äthan-Derivat der allgemeinen Formel I oder dessen Säureadditionssalz gemäß Anspruch 1 und gegebenenfalls üblichen, pharmakologisch verträglichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.

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