DE3114239C2 - N↑4↑-Carbamoylpiperazinpropanolderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutisches Mittel - Google Patents

N↑4↑-Carbamoylpiperazinpropanolderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutisches Mittel

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DE3114239C2 DE3114239A DE3114239A DE3114239C2 DE 3114239 C2 DE3114239 C2 DE 3114239C2 DE 3114239 A DE3114239 A DE 3114239A DE 3114239 A DE3114239 A DE 3114239A DE 3114239 C2 DE3114239 C2 DE 3114239C2
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Abstract

Es werden neue Piperazinpropanolderivate der allgemeinen Formel (1. Formel) beschrieben, die überraschenderweise trotz ihrer tertiären Aminstruktur eine überlegene Betablockerwirkung aufweisen.

Description

R-O-CH2-CH-CH2
in der R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, mit N-Carbamoylpiper&zin in einem inerten Lösungsmittel umsetzt und gegebenenfalls die so erhaltenen Verbindungen mit pharmazeutisch verträglichen Säuren in ihre Salze überführt.
3. Pharmazeutisches Mittel, ec"WaItend eine Verbindung gemäß Anspruch 1 zusammen mit den pharmazeutisch üblichen Hilfs- und Trägerstoffen.
Die Erfindung betrifft den Gegenstand der Ansprüche.
Es hat sich gezeigt, daß die N4-Carbamoylpiperazinpropanolderivate nach der Erfindung eine Adrenalin-Betablockerwirkung aufweisen, so daß die Erfindung auf einen neuen Typ von Betabiockern gerichtet ist.
Es ist bekannt, daß der Betablockerwirkung von Adrenalin durch Arzneimittel vom Phenoxypropanolamintyp entgegengewirkt wird. Alle bekannten Betabiocker vom Phenoxypropanolamintyp sind ohne Ausnahme sekundäre Amine der folgenden Formel
RO-CH2-CH-CH2-NH-R' (Π)
OH
in der R verschiedene aromatische Gruppen und R' im allgemeinen eine Isopropyl-, tert.-Butyl- oder substituiertejö-Phenäthylgruppe ist. Den Verbindungen, bei denen die Aminogruppe tertiär ist, wird nachgesagt, daß sie eine sehr geringe Wirkung haben.
Nun haben die Betabiocker nach der Erfindung charakteristische und ganz verschiedene Strukturen von den bekannten Betabiockern dahingehend, daß die Aminogruppe ein Piperazingerüst (d. h. eine tertiäre Aminogruppe) ist und daß sie eine Carbamoylgruppe in N4-Stellung des Piperazins aufweisen. Die Anwesenheit der Carbamoylgruppe ist wesentlich für das Auftreten der Betablockerwirkung; Derivate, bei denen die N4-Stellung unsubstituiert ist, weisen diese Wirkung eicht auf. Außerdem haben Derivate, die eine andere Gruppe als die Carbamoylgruppe (wie die Acrylgruppe oderSuIfonylgruppe) in derN4-Stellung und die einen Alkylsubstituentcn am Stickstoffatom der Carbamoylgruppe aufweisen, sämtlich eine sehr niedrige Wirksamkeit.
Bei den bekannten Betabiockern der Formel (II) besteht das grundlegende Strukturmerkmal aus ihrer Monoalkylaminopropanolgruppe, und die Struktur von daran gebundenem R (aromatischer Ring) ist recht groß und unterschiedlich. In der vorliegenden Literatur (vgl. Hans-Jürgen Hess »Annual Reports in Medicinal Chemistry«, Bd. 14, S. 81 -90, Acadamic Press, 1979) wird berichtet, daß aromatische Ringverbindungen mit Substituenten, wie gesättigten und ungesättigten Alkyl-, Alkoxy-, Acyl-, Halogen-, Cyano-, Nitro-, verschiedenen substituierten Amino-, Acylamino-, Hydroxyl- oder verschiedenen substituierten Alkylgruppen, eine starke Wirksamkeit aufweisen. Aus der Literatur geht auch hervor, daß verschiedene kondensierte Ringverbindungen, heterocyclische Verbindungen und hetero-kondensierte Ringverbindungen, wie Indol-, Carbostyril-, Isocarbostyrol-, Cumarin-, Tetraion-, Indanon-, Hydronaphthalin-, Inden-, Benzothiazol-, Benzimidazol-, Benzofuran-,
Phthalid-, Thiazol-, Benzothiophene Thiocumaron- oder Thiadiazol-Verbindungen, eine starke Wirksamkeit aufweisen.
Alle Verbindungen nach der Erfindung reagieren basisch und bilden mit Säuren Salze. Pharmazeutisch verträgliche Säuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Bromwasserstoffsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Malinsäure, Malonsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Methansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Nicotinsäure oder Benzoesäure, können im allgemeinen für die Salzbildung mit erfindungsgemäßen Verbindungen herangezogen werden.
Die Verbindungen nach der Erfindung unterdrücken den nervösen Block durch Entgegenwirken mit dem Betaakzeptor der sympathetischen Nervenperipherie. Die Verbindungen können zur Behandlung von verschiedenen Arten von abnormalem Fettstofrwechsel und Kreislauferkrankungen (wie Bluthochdruck, Angina pectoris oder Arrhythmie) durch orale Verabreichung von 5 bis 200 mg pro Tag an den Menschen im klinischen Bereich verwendet werden.
Die Verbindungen nach der Erfindung haben im allgemeinen eine niedrige Toxizität. Sie steuern spezifisch nur die spontane Bewegung des Herzens, insbesondere die Herzpulszahl, und sie haben nur eine geringe Einwirkung auf die Herzmuskelkontraktion. Dies ist eine der charakteristischsten pharmakologischen Wirkungen, die im allgemeinen bei Betablockern vom N4-Carbamoylpiperazinpropanoltyp nach der Erfindung beobachtet werden, und hierin unterscheiden sie sich grundlegend von anderen bekannten Betablockern, wie Propranolol.
Die folgende Tabelle 1 zeigt einen Vergleich der Wirkung der spontanen Bewegungsinhibition gegen den aus Ratten isolierten Vorhof, erhalten durch Verwendung von Verbindungen nach der Erfindun? im Vergleich mit Propranolol. Die Wirksamkeit wird dargestellt dadurch, daß die Inhibitionsaktivität bei einer konzentration von 10"5 g/ml zunächst gemessen wird und daß dann die Dreipunkt-Methode, gegeben durch das Verhältnis, bei dem die Propranololaktivität gleich 1,0 gesetzt wird, angewandt wird. Aus den nachstehend angegebenen Werten wird ersichtlich, daß die Verbindungen nach der Erfindung im Vergleich zu bekannten Mitteln gleicher Wirkungsrichtung eine beträchtlich höhere Aktivität aufweisen.
Tabelle 1
Verbindung Nr. R Herzpuls- Herzmuskel-
Inhibitions- kontraktions-
Wirkung Inhibitions-
Wirkung
(D (2)
0,711
0.154
1,845
0,441
Br
0,459
0,154
0,487
0,165
Fortsetzung
Verbindung Nr. R Herzpuls- Herzmuskel-
Inhibitions- kontraktions-
Wirkung Inhibitions-
Wirkung
(5)
CHj
0,629
0,408
(6)
0,696
0,333
(7)
CH3
CH2CH2NHCO2CH3
0,733
-0,038
(8)
0,821
0,282
(9)
1,002
0,239
(10)
CH2CH2NHCO2C2H5
1,002
0,013
Ml)
C2H5
CH2CON
C2H5
CH3
/ CH2CH2NHCO2CH2CH
CH3
0,821
0,983
0,150
0,050
Fortsetzung
Verbindung Nr. R Herzpuls- Herzmuskel-
Inhibitions- kontraktions-
Wirkung Inhibitions-
Wirkung
(13) I I 0,881 0,134
-CH] _, „
C4H9
(14) V 1 '.°22 -°-151
(15) / \ , 1,190 0,157
(16) I I 1,157 0,168
"0 NHSO2C3H7
Propranolol 1,0 1,0
Weitere Vergleichsversuche wurden mit Carteolol-Hydrochlorid 5-(3-tert.-ButyIamino-2-hydroxypropoxy)-3,4-dihydrocarbostyril als Vergleichssubstanz (vgl. J. Med. Chem. 17 [5], S. 530) durchgeführt. Zunächst wurde die inhibitorische Wirkung auf spontane Bewegungen (Puls und Myokardsystole) von Herzatria(aus Ratten isoliert) auf einfache Weise getestet und die Werte mit denen von Carteolol-Hydrochlorid verglichen. Die Wirksam-
keii wurde unter Verwendung einer Lösung mit einer Konzentration von 10"4 g/ml gemessen, wobei die Ergebnisse in der folgenden Tabelle zu den Werten von Carbeolol-Hydrochlond in bezug gesetzt sind, indem der Wert des letzteren mit 1,0 angesetzt wurde.
Aus den erhaltenen Weiten ist ersichtlich, daß im Vergleich mit Carteolol-Hydrochlorid die erfindungsgemäßen Verbindungen eine ausgezeichnete Senkung der Pulswerte aufweisen, während ihre Inhibitionswirkung auf die Myokardsystole nicht so bemerkenswert ist.
Zweitens wurden in bezug auf diejß-Blockerwirkung die ED50-Werte gemessen, desgleichen wurden die LD50-Werte ermittelt. Die ED50-Werte wurden wie folgt erhalten: An nichtanästhetisierte Ratten wurde intravenös Isoproterenol injiziert, wonach den Ratten mit erhöhtem Puls die Testverbindung per os gegeben wurde. Die Inhibitionswirkung der Verbindungen auf einen solchen erhöhten Puls wurde aus der Dosis/Wirkungs-Kurve errechnet. Dann wurden die LD50-Werte durch orale Gabe an Mäuse gemessen.
Aus den erhaltenen Werten wird deutlich, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen hochgradig sicher sind, denn ihre LD50-Werte liegen sämtlich über 8000 mg/kg. Obwohl ihre^S-Blockerwirkung nicht so eminent ist wie die von Carteolol-Hydrochlorid, sind ihre therapeutischen Indices (LD50ZED50) sehr y<p1 günstiger als die des bekannten Carteolol-Hydrochlorids.
Es braucht nicht hervorgehoben zu werden, daß bei der praktischen therapeutischen Anwendung in neuerer Zeit Sicherheit über alles geht, und deshalb sind die erfindungsgemäßen Verbindungen als außerordentlich nützlich für die klinische Medizin anzusehen.
Tabelle
Vorbindung Nr. Pulssenkung*) Senkung der ED50**) LD50 1977. Therapeutischer
Myokardsystole*) (mg/kg) (mg/kg) Index
I 0,918 0,463 16,2 >8000 >493,8
2 4,098 2,618 6,7 >8000 > 1194,0
3 0,658 0,337 12,5 >8000 > 640,0
4 0,661 0,216 13,2 >8000 > 606,1
5 1,615 1,403 8,8 >8000 > 909,1
6 2,930 2,372 4,3 >8000 > 1860,5
7 0,869 0,283 10,5 >8000 > 769,9
8 1,439 1,136 9,7 >8000 > 824,7
9 2,533 1,919 3,8 >8000 >2105,3
10 2,005 0,318 6,1 >8000 r> 1311,5
Il 1,723 0,174 12,2 >8000 >655,7
12 1,755 0,237 7,6 >8000 > 1052,6
13 1,362 0,453 4,1 >8000 > 1951,2
14 2,751 0,236 8,4 >8000 >952,4
15 3,107 0,613 7,9 >8000 >1012,7
16 2,452 0,482 3,8 >8000 >21O5,3
Carteolol- 1,0 1,0 1,8 840 466,7
llydrochlorid
*) Vgl. Mitsuhiro Nagatu el al.. Folia Pharmucol. japon., Bd. 73, Seilen 359-369,
") VvI HiLiIπ O/ :iw:i rl :il I-ιili:l nli:ll MLl(IiI IMIHlM H(I 7 ' ;.-ilrii I !') ■ -1-1 l')7)!
Die aus der FR-PS 20 81 564 bekannten hypotcnsiv wirkenden Verbindungen
R —NH-C —N N —R'
Il ^ O
wobei R = Phenyl und R' = CH2COOPr bzw. R = Cyclohexyl und R' = CH2CH(OH)CH2OH ist, haben erwiesenermaßen keine signifikante Betablockerwirkung und lassen keine Berechnung von EDjo-Werten zu. Sie eignen sich somit nicht als Vergleichssubstanzen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind neu und können wie nachstehend beschrieben hergestellt werden.
Das Verfahren zur Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen ist die Umsetzung in einem inerten Lösungsmittel, wie einem alkoholischen Lösungsmittel. Diese Reaktion ist äußerst einfach. Dabei liegt die Produktausbeute im allgemeinen zwischen 70 und 90%.
Beispiel 1
Synthese von Verbindung (1)
5,7 g 2,3-Dimethyl-4-aminophenol (vgl. Compt. Rend. 259, 4719 [1964]) werden in 50 ml Pyridin gelöst. Danach werden 9,6 g Methansulfonylchlorid unter Kühlen zugetropft, das Gemisch wird drei Stunden lang gerührt und über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wird dann auf Eis gegossen, und die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert und aus Äthylacetat umkristallisiert. Fp. 148-1500C, Ausbeute 6,5 g.
Das erhaltene 2,3-Dimethyl-4-methansulfonaminophenol (4,0 g) wird eine Stunde lang mit 6,0 g wasserfreiem Kaliumcarbonat und 25 g Epibromhydrin in 100 ml Methyläthylketon am Rückfluß erhitzt. Nach der Umsetzung werden unlösliche Stoffe abfiltriert, das Lösungsmittel wird im Vakuum bis zur Trockene eingedampft, und der Rückstand wird durch Silikagelsäulenchromatographie gereinigt (Lösungsmittel: Gemisch aus Benzol und Äthylacetat, 2:1). Als Ausbeute werden 4,1 g eines farblosen und öligen Produktes erhalten.
Die erhaltene Epoxyverbindung (4,0 g) und 2,0 g N-Carbamoylpiperazin werden in 100 ml Methanol sechs Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Nach der Umsetzung wird die Reaktionslösung im Vakuum bis zur Trockene eingedampft, und der erhaltene Rückstand wird durch Silikagelsäulenchromatographie gereinigt (Lösungsmittel: eirr 8 : I- bis 3 : 1-Gemisch von Chloroform und Methanol). Das gereinigle Produkt wird aus Äther umkristallisiert. Fp. 113-115°C. Ausbeute 4,8 g.
Beispiel 2
Synthese von Verbindung (2)
Das aus o-Bromothiochroman^-one-oxim und Natriumntethoxid erhaltene Oxim-Natriumsalz wird mit Epichlorhydrin in Toluol am Rückfluß erhitzt. Das erhaltene 3-(6-Bromothiochroman-4-ylidenoxiniid'j-l,2-
epoxypropar>(2,0g) (vgl. Europ. J. Med. Chem. 13,347 [1978]) wird mitN-Carbamoylpiperazin in40 ml Äthanol sechs Stunden lang am Rücknuß erhitzt. Nach der Umsetzung wird das Reaktionsgemisch im Vakuum bis zur Trockne eingedampft, und der erhaltene Rückstand wird durch Silikagelsäulenchromatographie gereinigt (Lösungsmittel: 5 : 1-Gemisch von Chloroform und Methanol). Es werden 2,6 g farbloser Kristalle als Ausbeute
ίο erhalten. Fp. 101-1020C. Das aus Äthanol umkristallisierte Hydrochlorid schmilzt bei 186-188°C.
Das vorstehend beschriebene Verfahren kann auch mit 6-Fluorothiochroman-4-one-oxim als Ausgangsstoff angewendet werden, wobei dann die Verbindung (17) erhalten wird. Das Hydrochlorid schmilzt nach Umkristallisieren aus Äthanol bei 185-187°C.
Beispiel 3
Synthese von Verbindung (3)
3.13 g a-Tetralon-5-yl-glycidyläther(J. Pharm. Sei. 60.1589 [19711). hergestellt aus 5-Hydroxy-a-tetralon und Epichlorhyörin, wird in 40 ml Methanol mit 1,95 g N-Carbamoylpiperazin sechs Stunden lang am Rückfluß erhitzt, flach der Umsetzung wird die Reaktionslösung im Vakuum bis zur Trockne eingedampft, und die erhaltenen Kristalle werden aus einem Äthanol/Äther-Gemisch umkristallisiert. Fp. 178-179°C, Ausbeute 3,9 g. Das aus Äthanol umkristallisierte Hydrochlorid schmilzt bei 149-1530C.
Beispiel 4
Synthese von Verbindung (8)
Ausgehend von 4-Hydroxyindanon wird über 1,4-Indandiol, 4-Acetoxy-l-indanol und 4-Acetoxy-l-inden in dieser Reihenfolge das 4-Hvdroxy-l-inden bereitet. Dieses wird dann mit Epichlorhydrin in wäßriger Natriumhydroxidlösung zu 4-(2,3-Epoxypropoxy)inden umgesetzt (vgl. Yakugaku Zasshi 92, 1358 [1972]).
Der erhaltene Indenglycidyläther (1,80 g) wird in 50 ml Methanol mit 1,24 g N-Carbamoylpiperazin vier Stunden lang am Rücknuß erhitzt. Nach der Umsetzung wird das Methanol verdampft, und die erhaltenen Kristalle werden aus einem Gemisch von Äthanol und Äthy!acetat umkristallisiert. Fp. 127-129°C, Ausbeute 0,84 g. Das aus Äthanol umkristallisierte Hydrochlorid schmilzt bei 185-1900C.
Beispiel 5
Synthese von Verbindung (9)
7,8-Dihydro-ff-naphthol, hergestellt aus 5-Hydroxy-ff-tetralon, wird mit Epichlorhydrin in wäßriger Natriumhydroxidlösung zu l-(2,3-Epoxypropoxy)-7,8-dihydronaphthalin (vgl. J. Med. Chem. 21,913 [1978]) umgesetzt. Die erhaltene Epoxyverbindung (1,49 g) wird in 40 ml Methanol mit 0,97 g N-Carbamoylpiperazin fünf Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Nach der Umsetzung wird das Methanol aus dem Reaktionsgemisch im Vakuum verdampft, und die erhaltenen Kristalle werden aus Äthanol umkristallisiert. Ausbeute 1,94 g, Fp. 163-1640C. Das aus Äthanol umkristallisierte Hydrochlorid schmilzt bei 201-2030C.
Beispiel 6
Synthese von Verbindung (4)
1,5-Dihydroxynaphthalin wird mit einer äquimolaren Menge Natriumäthoxid in Äthanol zu dem entsprechenden Natriumsalz umgesetzt, welches weiterhin mit Epichlorhydrin zu l-(2,3-Epoxypropoxy)-5-hydroxynaphthalin umgesetzt wird.
2,73 g dieses Produktes werden am Rückfluß fünf Stunden lang in 70 ml Methanol mit 1,63 g N-Cafbamoylpiperazin erhitzt. Nach der Umsetzung wird das Methanol im Vakuum eingedampft, und der Rückstand wird durch Silikagelsädlenchromatographie gereinigt (Lösungsmittel: ein 5 : 1-Gemisch aus Chloroform und Methanol). Das gereinigte Produkt wird aus Äthanol umkristallisiert, wobei 3,2 g Produkt erhalten werden. Fp. 93-94°C. Das aus Äthanol umkristallisierte Hydrochlorid schmilzt bei 149-151°C.
Beispiel 7
Synthese von Verbindung (6)
5,6,7,8-Tetrahydro-l-naphthol wird mit Natriummethoxid zu dem entsprechenden Natriumsalz umgesetzt, welches mit Epichlorhydrin weiter zn l-(2,3-Epoxypropoxy)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin (vgl. Japan. Kokai
Patent Sho-52-53842 Gazette) umgesetzt wird.
Die erhaltene Epoxyverbindung (10 g) und 7 g N-Carbamoylpiperazin werden am RücMluß 2'/z Stunden lang
in 140 ml Methanol erhitzt. Nach der Umsetzung wird das Methanol im Vakuum abgezogen, und der Rückstand wird aus einem Gemisch von Äthanol und η-Hexan umkristallisiert, wobei 10,74 g des Produktes mit dem
Fp. 134-136°C erhalten werden. Das aus Äthanol umkristallisierte Hydrochlorid schmilzt bei 189-193°C.
Beispiel 8 Synthese von Verbindung (5)
5-Methyl-8-hydf Dxycumarin, synthetisiert aus lsovanilin in vier Stufen, wird mit Epibromhydrin in Methyläthylketon in Gegenwart von Kaliumcarbonat zu 5-Methyl-8-(2,3-epoxypropoxy)-cumarin umgesetzt (vgl. 5 Chem. Pharm. Bull. 20, S. 905, 1972).
Die erhaltene Epoxyverbindung (3,0 g) wird am Rückfluß sieben Stunden lang mit 1,75 g N-Carbamoylpiperazin in 50 m! Methanol erhitzt Nach der Umsetzung wird das Methanol im Vakuum abgezogen, und der Rückstand wird durch Silikagelsäulenchromatographie gereinigt (Lösungsmittel: ein 8 :1- bis 3 : 1-Gemisch von Chloroform und Methanol). Das gereinigte Produkt wird aus Äther umkristallisiert, wobei 3,2 g Produkt vom 10 Fp. 171-173°C erhalten werden.
Beispiel 9 Synthese der Verbindung (10) Tyramin-Hydrochlorid (6,9 g) wird in 50 ml 10%iger wäßriger Natriumhydroxidlösung gelöst, und 7,0 g 15 Athylchlorocarbonat werden unter Rühren zugetropft Das Gemisch wird 30 Minuten lang bei Raumtemperatur u.
gerührt, und dann wird die Reaktionslösung mit Salzsäure angesäuert und mit Äther extrahiert. Der Extrakt Sj
wird in 30 ml Isopropanol gelöst, 30 ml 10%ige wäßrige Natriumhydroxidlösung werden zugesetzt, und das .?:
Gemisch wird 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt Die Reaktionslösung wird mit 200 ml Wasser ver- Li
dünnt, mit Äther gewaschen, dann mit Salzsäure angesäuert und mit Äther extrahiert Es v/erden 8,8 g eines 20 ig
farblosen und öligen Reaktionsproduktes erhalten. ':
Das Zwischenprodukt (8,6 g) wird in 100 ml DMF gelöst, 6,6 g Allylbromid und 7,0 g wasserfreies Kaliumcar- ?j
bonat werden zugesetzt, und das Gemisch wird unter Rühren drei Stunden lang auf 70 bis 8O0C erhitzt Die %
Reaktionslösung wird mit 400 ml Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert, wobei 6,4 g blaßgelbe Kristalle vom y; Fp. 57-59°C erhalten werden. Das Produkt ist N-Carboäthoxy-O-allyltyramin. 25 % Dieses Zwischenprodukt (6,0 g) wird in 25 ml Ν,Ν-Dimethylanilin sechs Stunden lang am Rückfluß erhitzt. S Nach Abkühlen wird die Reaktionslösung mit Äther verdünnt, mit 5%iger Salzsäure gewaschen und mit 2%iger |
wäßriger Natriumhydroxidlöeung extrahiert. Dieser alkalische Extrakt wird sofort mit Salzsäure angesäuert und Jf
mit Äther extrahiert, wobei 4,3 g Carboäthoxy-3-allyItyramin vom Fp. 70-710C erhalten werden. |j
Diese Substanz (4,0 g) wird in 3Q0 ml Dimethylformamid gelöst, 10 ml Epibromhydrin und 5,0 g wasserfreies 30 £ Kaliumcarbonat werden zugesetzt, und das Gemisch wird drcsi Stunden lang auf 70 bis 80°C erhitzt. Die Reak- jj
tionslösung wird mit 200 ml Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert, wobei 5,0 g farbloses und öliges Reak- |
tionsprodukt erhalten werden. Dieses wird in 50 ml Methanol gelöst, mit 2,5 g N-Carbamoylpiperazin versetzt, |
und das Gemisch wird zwei Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Die Reaktionslösung wird im Vakuum bis zur §
Trockne eingeengt und der Rückstand durch Silikagelsäulenchromatographie gereinigt (Lösungsmittel: 10 : 1- 35 % Gemisch von Chloroform und Methanol). Das erhaltene Produkt, die Verbindung (10) wird in ihr Hydrochlorid |;
umgewandeit und dieses aus Isopropanol umkristallisiert, wobei 3,88 g Produkt vom Fp. 165-167°C erhalten M
werden. ?!
Beispiel 10 |i
Synthese der Verbindung (U) i';
p-Hydroxyphenylessigsäure (5,0 g) wird in 30 ml Dimethylformamid gelöst, 10 ml Allylbromid und 10 g %
wasserfreies Kaliumcarbonat werden zugesetzt, und das Gemisch wird sechs Stunden lang unter Rühren auf 70 f-
bis 8O0C erhitzt. Die Reaktionslösung wird mit 300 ml Wasser verdünnt, mit Äther extrahiert, der erhaltene jp
Extrakt wird mit 100 ml Methanol gelöst, und das Gemisch wird eine Stunde lang mit 30 ml 15%iger wäßriger 45 Si Kaliumcarbonatlösung am Rückfluß erhitzt. Die Reaktionslösung wird dann im Vakuum eingeengt, mit 100 ml U
Wasser versetzt und mit Äther gewaschen, mit Salzsäure angesäuert und mit Äther extrahiert, wobei 5,0 g μ
p-Allyloxyphenylessigsäure vom Fp. 61-62°C erhalten werden. %
Diese wird in 50 ml Benzol gelöst, 4 ml Thionylchlorid werden zugesetzt, und das Gemisch wird eine Stunde ij
lang am Rücknuß erhitzt. Die Reaktionslösung wird im Vakuum bis zur Trockne eingeengt, der Rückstand wird 50 ^ in 50 ml Benzol gelöst, 10 ml Diethylamin werden unter Eiskühlung und Rühren zugetropft, und das Reaktions- :;
gemisch wird zwei Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wird mit l%iger Salzsäure ■:■
gewaschen und bis zur Trockne eingedampft, wobei 5,87 g N-Äthyl-p-allyloxyphenylacetamid vom Fp. 87-89°C '
erhalten werden.
Dieses wird in 20 ml N,N-Dimethyldianilin gelöst und die Lösung sechs Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Es 55 wird abgekühlt, mit 100 ml Äther verdünnt, mit 5%iger Salzsäure gewaschen und mit 2%iger Natriumhydroxidlösung extrahiert. Der alkalische Extrakt wird sofort mit Salzsäure angesäuert und mit Äther extrahiert, wobei 4,8 g N-ÄthylO-allyM-hydroxyphenylacetamid vom Fp. 48-50°C erhalten werden.
Die erhaltene Verbindung (4,8 g) wird in 30 ml Dimethylformamid gelöst, 15 ml Epibromhydrin und 10 g %■<
wasserfreies Kaliumcarbonat werden zugesetzt, und das Gemisch wird zwei Stunden lang unter Rühren auf 75 60 '
bis 8O0C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird mit 100 ml Wasser verdünnt, mit Äther extrahiert, und der erhal- -
tene Extrakt wird durch Silikagelsäulenchromatographie gereinigt (Lösungsmittel: 8 : 1-Gemisch von Chloro- ;'?
form und Äthylacetat). Der erhaltene ölige Phenylglycidyläther (4,3 g) wird in 50 ml Methanol gelöst, 2,0 g N-Carbamoylpiperazin werden zugesetzt, und das Gemisch wird zwei Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum bis zur Trockne eingedampft und der Rückstand durch Silikagelsäulenchro- 65 matographie gereinigt (Lösungsmittel: 10 : 1-Gemisch von Chloroform und Methanol), wobei Verbindung (11) erhalten wird. Das aus Isopropanol umkristallisierte Hydrochlorid schmilzt bei I26-128°C. Ausbeute 4,80 g.
Beispiel 11
Synthese der Verbindung (12)
Gasformige Chlorwasserstoffsäure wird in ein Gemisch aus 55 g o-Isopropylanisol, 35 g Formalin und 9 g Zinkchlorid unter Eiskühlung und_Rühren eine Stunde lang eingeleitet Das Reaktionsgemisch wird in Eiswasser gegeben und das Gemisch mit Äther extrahiert, wobei 70 g rohes B-IsopropyM-methoxybenzylchlorid erhalten werden. Kaliumcyanid (26 g) wird zu 300 ml Acetonitril zugegeben, 100 mg 18-Krone-6 werden zugefügt, und die obige Benzylchloridverbindung wird unter Rückfluß und Rühren dazugetropft Nach Beendigung des Zusatzes wird das Gemisch zehn Stunden lang unter Rühren am Rückfluß erhitzt Die Reaktionslösung wird
ίο dann im Vakuum eingeengt, das Konzentrat wird mit Wasser versetzt, und das Gemisch wird mit Äther extrahiert Der erhaltene Extrakt wird durch Vakuumdestillation gereinigt, wobei 40 g S-Isopropyl-'t-methoxybenzylcyanid mit dem Kp. 120-125°C/l mm Hg erhalten werden.
2,4 g Lithiumaluminiumhydrid werden in 100 ml wasserfreiem Äther suspendiert, eine Lösung von 8,2 g wasserfreiem Aluminiumchlorid in 50 ml wasserfreiem Äther wird unter Rühren bei Raumtemperatur zugesetzt, und das Gemisch wird fünf Minuten lang gerührt, eine Lösung der obenbeschriebenen Benzylcyanidverbindung (10,6 g), gelöst in 20 ml wasserfreiem Äther, wird der Reaktionslösung zugetropft, und das Gemi'eh wird sine Stunde lang gerührt Die Reaktionslösung wird daan auf die übliche Weise behandelt und die basische Substanz mit Äther extrahiert, wobei 8,6 g farbloses und öliges 3-Isopropyl-4-methoxy-j8-phenäthylamin erhalten werden.
Die erhaltene Phenäthyiaminverbindung (3,8 g) wird in 50 mi Aceton gelöst, 8,2 g wasserfreies Kaliumcarbonat werden zugesetzt 3,0 g Isobutylchlorocarbonat werden unter Rückfluß und Rühren zugetropft, und das Gemisch wird zwei Stunden lang am Rückfluß erhitzt Das Reaktionsprodukt wird von unlöslichen Bestandteilen abfiltriert, das erhaltene Filtrat wird im Vakuum bis zur Trockne eingedampft, und 5,9 g blaßgelbe und ölige N-Carboisobutoxyverbindung werden erhalten.
Zu 5 ml Äthylmerkaptan werden 13 g wasserfreies Aluminiumchlorid unter Eiskühlung zugesetzt, eine Lösung von 4,7 g der obigen N-Carboisobutoxy-Verbindung, gelöst in 5 ml Methylenchlorid, wird zugesetzt, das Gemisch wird fünf Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, und die Reaktionslösung wird auf Eis gegossen und mit Äther extrahiert, wobei 3,67 g N-Carboisobutoxy-3-isopropyl-4-hydroxy;/?-phenäthylaniin vom Fp. 87°C erhalten werden.
Das erhaltene Zwischenprodukt (4,19 g) wird in 100 ml Dimethylformamid gelöst, 4,16 g wasserfreies Kaliumcarbonat und 4,11 g Epibromhydrin werden zugesetzt, und das Gemisch wird fünf Stunden lang unter Rühren ai>f 800C erhitzt. Die Reaktionslösung wird mit 400 ml Wasser verdünnt und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird durch Silikagelsäulenchromatographie gereinigt (Lösungsmittel: 4 : 1-Gemisch von Benzol und Äthylacetat), wobei 4,16 g öliges Reaktionsprodukt erhalten werden.
Diese Verbindung (3,88 g) wird in 100 its! Methanol gelöst, 1,64 g Carboamoyipiperazin werden zugesetzt, und das Gemisch wird fünf Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Die Reaktionslösung wird im Vakuum bis zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wird durch Silikagelsäulenchromatographie gereinigt (Lösungsmittel: 5:1-Gemisch von Chloroform und Methanol), wobei die Verbindung (12) erhalten wird. Das aus Äthanol umkristallisierte Hydrochlorid schmilzt bei 156-158°C. Ausbeute 4,2 g.
Beispiel 12
Synthese der Verbindung (14)
o-tert-Butylanisol wird auf die in Beispiel 11 beschriebene Weise umgesetzt, wodurch 3-tert.-Butyl-4-methoxybenzylcyanid erhalten v/ird (Kp. 140-145°C/0,9 mm Hg). Dieses wird mit Aluminiumhydrid wie in
Beispiel 11 reduziert, und die erhaltene Phenäthyiaminverbindung wird mit Äthylchlorocarbonat umgesetzt, wobei die entsprechende N-Carboäthoxyverbindung erhalten wird, welche wiederum auf die in Beispiel 11 beschriebene Weise entmethyliert und N-CarboäthoxyO-tert.-butyM-hydroxy-jS-phenäthylamirt vom Fp. 77°C erhalten wird. Dieses wird dann mit Epibromhydrin und mit Carbamoylpiperazin umgesetzt, wobei die Verbindung (14) vom Fp. 1560C erhalten wird.
Beispiel 13
Synthese der Verbindung (16)
2-Isopropyl-4-nitrophenol (18,1 g) wird in 300 ml Methyläthylketon gelöst, 22 g wasserfreies Kaliumcarbonat und 68 g Epibromhydrin werden zugesetzt, und das Gemisch wird unter Rühren drei Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Die Reaktionslösung wird von unlöslichen Stoffen abfiltriert, das Filtrat wird im Vakuum eingeengt und
mit Äther extrahiert, wobei 20,1 g 2-Isopropyl-4-nitrophenylglycidyläther vom Fp. 60-620C erhalten werden.
Dieser (4,7 g) sowie 4,7 g Carbamoylpiperazin werden in 50 m! Methanol gelöst und das Gemisch fünf Stunden lang am Rückfluß erhitzt, die Reaktionslösung wird im Vakuum bis zur Trockne eingeengt, und der Rückstand wird durch Silikagelsäulenchromatographie gereinigt, wobei 10,2 g Produkt erhalten werden (Lösungsmittel: 9 : I-Gemisch von Chloroform und Methanol). Ausbeute 10,2 g.
3,3 g des erhaltenen Produktes werden in 20 ml Äthanol gelöst, etwa 1 ml Raneynickelkatalysator werden zugesetzt, und das Gemisch wird bei Raumtemperatur und unter gewöhnlichem Druck katalytisch reduziert.
Wenn die Absorption von Wasserstoffgas aufhört, wird vom Katalysator abfiltriert, das Filtrat im Vakuum bis zur Trockne eingeengt und der Rückstand durch Silikagelsäulenchromatographie gereinigt (Lösungsmittel: 4 : 1-Gemisch von Chloroform und Methanol), wobei 2,1 g Zwischenprodukt erhalten werden. Massenspektrum: M+ (m/e) = 336.
Die erhaltene Aminoverbindung (1,13 g) wird in 6 ml Pyridin gelöst, und 0,52 g Propansuifonylchlorid werden
unter Eiskühlung und Rühren zugetropfL Das Gemisch wird zwei Stunden unter Eiskühlung gerührt, dann wird
die Reaktionslösung mit 100 ml Eiswasser verdünnt und mit Äthylacetat extrahiert. Der erhaltene Exrtrakt wird
durch Silikagelsäulenchromatographie gereinigt (Lösungsmittel: 4 :1-Gemisch von Chloroform und Methanol), wobei 0,85 g der Verbindung (16) erhalten werden. Das aus Äthanol umkristallisierte Hydrochlorid s schmilzt bei 117-119°C.

Claims (2)

  1. Patentansp rüche: 1. N4-Carbamoylpiperazinpropanolderivate der allgemeinen Fonnel
    OH
    RO-CH2-CH-CH2-N N-CONH2
    IO in der R die Gruppe
    CH3
    N
    Br
    CH3 NHSO2CH3
    CH3 CH3
    CH2-CH2-N-COOCH3 H
    CH2= =CH- CH2-|VV|
    CH2-CH2-N-COOC2H5
    CH2=CH-CH2
    C2H5
    CH2-CO-N
    CH3
    CH'4-(O]
    C2H5 CH3
    CH2-CH2-N-COO-CH2-C-CH3
    I I
    H H
    CH3 CH3-C-(^
    CH2-CO-N
    CH,
    C4H,
    CH2-CH2-N-COO-C2H5 CH2-CO-N-C4H9
    H H
    oder
    N-SO2-C3H7
    H
    bedeutet, und deren Salze mit pharmazeutisch verträglichen Säuren.
  2. 2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise Arylglycidyläther der allgemeinen Formel
DE3114239A 1980-04-08 1981-04-08 N&uarr;4&uarr;-Carbamoylpiperazinpropanolderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutisches Mittel Expired DE3114239C2 (de)

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