KR20060065586A - 지방산 산화 저해제로서의, 피페라진 및 피페리딘의 우레아유도체 - Google Patents

지방산 산화 저해제로서의, 피페라진 및 피페리딘의 우레아유도체 Download PDF

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씨브이 쎄러퓨틱스, 인코포레이티드
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Abstract

각종 질병 상태, 특히 심방 및 심실 부정맥, 간헐성 파행, 프린츠메탈 (이형) 협심증, 안정 및 불안정 협심증, 운동 유도 협심증, 울혈성 심장 질환, 및 심근경색증와 같은 심혈관 질환의 치료에 유용한 신규한 피페라진 유도체가 개시된다.

Description

지방산 산화 저해제로서의, 피페라진 및 피페리딘의 우레아 유도체 {UREA DERIVATIVES OF PIPERAZINES AND PIPERIDINES AS FATTY ACID OXIDATION INHIBITORS}
본 발명은 신규한 헤테로시클릭 화합물, 특히 피페리딘 및 피페라진 유도체, 및 심방 및 심실 부정맥, 간헐성 파행, 프린츠메탈 (이형) 협심증 (Prinzmetal's (variant) angina), 안정 및 불안정 협심증, 운동 유도 협심증, 울혈성 심장질환, 허혈, 재관류 손상 및 심근경색증과 같은 심혈관 질환, 제 2 형 당뇨병과 같은 당뇨병, 및 당뇨병과 관련된 질병 상태를 포함하는 각종 질병 상태의 치료에 있어서의 이들의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 화합물의 제조방법 및 상기 화합물을 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다.
특정 종류의 피페라진 화합물은 부정맥, 협심증, 심근경색증을 포함하는 심혈관 질환, 및 간헐성 파행과 같은 관련 질환의 치료에 유용한 것으로 알려져 있다. 예를 들어, 미국 특허 제 4,567,264 호에는, 라놀라진으로 공지된 화합물인 (±)-N-(2,6-디메틸페닐)-4-[2-히드록시-3-(2-메톡시옥시페녹시)-프로필]-1-피페라진아세트아미드, 및 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 치환된 피페라 진 화합물의 종류, 및 상기 질병 상태에 있어서의 이들의 용도가 개시되어 있다.
지방산 산화 저해제로서 작용하는 것으로 생각되는, 매우 효과적인 심장병 치료제인 라놀라진에 의해 입증된 바람직한 특성에도 불구하고, 라놀라진과 유사한 치료 특성을 가지나, 보다 강력하고 보다 긴 반감기를 갖는 화합물에 대한 요구가 여전히 남아 있다.
발명의 개요
본 발명의 목적은, 지방산 산화 저해제로서 작용하는 신규한 치환된 피페라진 및 피페리딘 유도체를 제공하는 것이다. 따라서, 제 1 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다:
Figure 112005075720617-PCT00001
[식 중,
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 및 R8 은 수소, 저급 알킬, 또는 -C(O)R 이고, R 은 -OR9 또는 -NR12R13 이고, R12 및 R13 은 수소 또는 저급 알킬이거나; 또는
R1 및 R2, R3 및 R4, R5 및 R6, R7 및 R8 은 이들이 부착된 탄소와 함께 취해질 경우, 카르보닐을 나타내거나; 또는
R1 및 R5, 또는 R1 및 R7, 또는 R3 및 R5, 또는 R3 및 R7 은, 함께 취해질 경우, 다리 원자단 (bridging group) -(CR14R15)n- 를 형성하고, n 은 1, 2 또는 3 이고, R14 및 R15 는 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이고;
단,
(i) 최대 카르보닐기의 수는 2 이고;
(ii) 최대 다리원자단의 수는 1 이고;
R9 및 R11 은 독립적으로, 임의 치환된 알킬, 임의 치환된 알케닐, 임의 치환된 알키닐, 임의 치환된 시클로알킬, 임의 치환된 아릴 또는 임의 치환된 헤테로아릴이고;
R10 은 수소 또는 저급 알킬이고;
T 는 산소, 황, 또는 =NR16 이고, R16 은 수소, 저급 알킬, 시아노, 저급 알콕시 또는 C(O)OR17 이며, R17 은 저급 알킬이고;
X 는 -N< 또는 -NH-CH< 이고;
Y 는 임의 치환된 탄소수 1 내지 3 의 알킬렌이며;
Z 는 -O-, -S-, -N(R18)-, 또는 공유 결합이고, R18 은 수소 또는 저급 알킬 이다].
본 발명의 제 2 측면은, 치료적 유효량의 화학식 I 의 화합물 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 함유하는 약학적 제형물에 관한 것이다.
본 발명의 제 3 측면은, 지방산 산화 저해제에 의해 치료될 수 있는 포유동물의 질병 또는 상태의 치료에 있어서, 화학식 I 의 화합물을 사용하는 방법에 관한 것이다. 상기 질병에는, 이에 제한되지는 않으나, 외상으로 인한 손상에 대한 골격근의 보호, 간헐성 파행, 쇼크, 및 심방 및 심실 부정맥을 포함하는 심혈관 질환, 프린츠메탈 (이형) 협심증, 안정 협심증, 운동 유도 협심증, 울혈성 심장 질환, 제 2 형 당뇨병과 같은 당뇨병 및 심근경색증이 포함된다. 화학식 I 의 화합물은 또한 HbA1c 의 혈장 수준의 저하, 글루코스 혈장 수준의 저하, 총 콜레스테롤 혈장 수준의 저하, 트리글리세라이드 혈장 수준의 저하, HDL 콜레스테롤 수준의 상승, 및/또는 당뇨병성 망막증의 개시의 지연에 유용하다. 이는 또한 이식에 사용되는 공여자 조직 및 장기를 보존하는 데 사용될 수도 있다.
본 발명의 제 4 측면은, 화학식 I 의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
현재 바람직한 화합물은 하기를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다:
N-(2,6-디메틸페닐)({1-[2-히드록시-3-(2-메톡시페녹시)프로필](4-피페리딜)}아미노)카르복사미드;
{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메톡시페녹시)프로필]피페라지닐}-N-(6-클로로-2- 메틸페닐)티오카르복사미드;
{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}-N-[4-(트리플루오로메틸)페닐]티오카르복사미드;
{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}-N-(2-플루오로페닐)카르복사미드;
{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}-N-(2-클로로페닐)카르복사미드;
{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}-N-(2-플루오로페닐)티오카르복사미드;
{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}-N-[2-클로로페닐]티오카르복사미드;
{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}-N-[4-플루오로페닐]티오카르복사미드;
{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}-N-[2-메틸페닐]티오카르복사미드;
{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}-N-[나프트-1-일]티오카르복사미드;
{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}-N-[4-(트리플루오로메틸)페닐]카르복사미드;
{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}-N- [(2-플루오로페닐)메틸]카르복사미드;
{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}-N-[(2,4-디클로로페닐)메틸]카르복사미드;
{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}-N-[(3,4-디클로로페닐)메틸]카르복사미드;
{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}-N-[(4-플루오로페닐)메틸]카르복사미드;
{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}-N-[(4-클로로페닐)메틸]티오카르복사미드;
{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}-N-[(3,4-디클로로페닐)메틸]티오카르복사미드;
{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}-N-[(2-클로로페닐)메틸]카르복사미드;
{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}-N-[(4-플루오로페닐)메틸]티오카르복사미드;
{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}-N-(3-메틸-5-페닐이속사졸-4-일)카르복사미드;
{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}-N-(4-페닐페닐)카르복사미드;
{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}-N- 플루오렌-2-일카르복사미드;
{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}-N-[(4-페닐메톡시페닐)]티오카르복사미드;
{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}-N-(2-페닐페닐)티오카르복사미드;
{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}-N-(4-메톡시페닐)카르복사미드;
{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}-N-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]카르복사미드;
{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}-N-[4-에톡시페닐]티오카르복사미드;
{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}-N-(4-에톡시페닐)카르복사미드;
{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}-N-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]카르복사미드;
{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}-N-(2-페닐페닐)카르복사미드;
{(3S)-4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]-3-메틸피페라지닐}-N-플루오렌-2-일카르복사미드;
{(3S)-4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]-3-메틸피 페라지닐}-N-(4-페닐페닐)카르복사미드;
{(3S)-4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]-3-메틸피페라지닐}-N-(9-에틸카르바졸-3-일)카르복사미드;
{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}-N-(9-에틸카르바졸-3-일)카르복사미드;
{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}-N-벤조[d]벤조[3,4-b]푸란-3-일카르복사미드;
{(3S)-4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]-3-메틸피페라지닐}-N-벤조[d]벤조[3,4-b]푸란-3-일카르복사미드;
{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}-N-(4-클로로페닐)카르복사미드;
{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}-N-(4-페녹시페닐)카르복사미드;
{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}-N-(9-옥소플루오렌-3-일)카르복사미드;
{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}-N-(3-페닐페닐)카르복사미드;
{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}-N-(4-모르폴린-4-일페닐)카르복사미드;
{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}-N- (4-시클로헥실페닐)카르복사미드;
{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}-N-(4-클로로페닐)카르복사미드;
{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}-N-[4-(4-클로로페녹시)페닐]카르복사미드;
{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}-N-(3-페녹시페닐)카르복사미드
{(3S)-4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]-3-메틸피페라지닐}-N-(9-옥소플루오렌-3-일)카르복사미드;
{(3S)-4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]-3-메틸피페라지닐}-N-(4-클로로페닐)카르복사미드;
{(3S)-4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]-3-메틸피페라지닐}-N-(4-시아노페닐)카르복사미드;
{(3S)-4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]-3-메틸피페라지닐}-N-[4-(4-클로로페녹시)페닐]카르복사미드;
{(3S)-4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]-3-메틸피페라지닐}-N-(4-페녹시페닐)카르복사미드;
{(3S)-4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]-3-메틸피페라지닐}-N-(4-모르폴린-4-일페닐)카르복사미드;
{(3S)-4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]-3-메틸피 페라지닐}-N-(4-시클로헥실페닐)카르복사미드;
{(3S)-4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]-3-메틸피페라지닐}-N-(3-페닐페닐)카르복사미드; 및
3-{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}(2Z)-2-아자-3-[(3,4-디클로로페닐)아미노]프로프-2-엔니트릴.
정의 및 제반 파라미터
본 발명의 명세서에 사용된 하기 용어 및 어구는 사용되는 문맥에서 다르게 명시하지 않는 한, 일반적으로 하기의 의미를 갖는 것으로 의도된다.
용어 "알킬" 은 탄소수 1 내지 20 의 단일라디칼 분지 또는 비분지 포화 탄화수소 사슬을 지칭한다. 상기 용어는 메틸, 에틸, n-프로필, iso-프로필, n-부틸, iso-부틸, t-부틸, n-헥실, n-데실, 테트라데실 등과 같은 기로 예시된다.
용어 "치환된 알킬" 은 하기를 지칭한다:
1) 알케닐, 알키닐, 알콕시, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 아미노카르보닐, 알콕시카르보닐아미노, 아지도, 시아노, 할로겐, 히드록시, 케토, 티오카르보닐, 카르복시, 카르복시알킬, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로시클릴티오, 티올, 알킬티오, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 아미노술포닐, 아미노카르보닐아미노, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴, 헤테로시클로옥시, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 니트로, -SO-알킬, -SO-아릴, -SO-헤테로아릴, -SO2-알킬, SO2-아릴 및 -SO2-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는, 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 치환기, 바람직하게는 1 내지 3 개의 치환기를 갖는, 상기 정의된 알킬기; 상기 정의에 속하는 것과 다르지 않는 한, 모든 치환기는 알킬, 카르복시, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF3, 아미노, 치환된 아미노, 시아노 및 -S(O)nR (식 중, R 은 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, n 은 0, 1 또는 2 임) 에서 선택된 1, 2 또는 3 개의 치환기에 의해 추가적으로 임의 치환될 수 있음; 또는
2) 산소, 황 및 NRa- (식 중, Ra 는 수소, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴로부터 선택됨) 으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 10 개의 원자가 개입된, 상기 정의된 알킬기; 모든 치환기는 알킬, 알콕시, 할로겐, CF3, 아미노, 치환된 아미노, 시아노, 또는 -S(O)nR (식 중, R 은 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, n 은 0, 1 또는 2 임) 에 의해 추가적으로 임의 치환될 수 있음; 또는
3) 상기 정의된 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 치환기를 가지고, 또한 상기 정의된 1 내지 10 개의 원자가 개입된, 상기 정의된 알킬기.
용어 "저급 알킬" 은 탄소수 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 의 단일라디칼 분지 또는 비분지 포화 탄화수소 사슬을 지칭한다. 상기 용어는 메틸, 에틸, n-프로필, iso-프로필, n-부틸, iso-부틸, t-부틸, n-헥실 등과 같은 기로 예시된다.
용어 "치환된 저급 알킬" 은 상기 치환된 알킬에 대해 정의된 바와 같이, 1 내지 5 개의 치환기, 바람직하게는 1, 2 또는 3 개의 치환기를 갖는 상기 정의된 저급 알킬, 또는 치환된 알킬에 대해 정의된 바와 같이 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 원자가 개입된 상기 정의된 저급 알킬기, 또는 상기 정의된 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 치환기를 가지고, 또한 상기 정의된 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 원자가 개입된 상기 정의된 저급 알킬기를 지칭한다.
용어 "알킬렌" 은 분지 또는 비분지 포화 탄화수소 사슬, 바람직하게는 탄소수 1 내지 20, 바람직하게는 탄소수 1 내지 10, 보다 바람직하게는 탄소수 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 의 탄화수소 사슬의 이중라디칼을 지칭한다. 상기 용어는 메틸렌 (-CH2-), 에틸렌 (-CH2CH2-), 프로필렌 이성질체 (예컨대, -CH2CH2CH2- 및 -CH(CH3)CH2-) 등과 같은 기로 예시된다.
용어 "저급 알킬렌" 은 분지 또는 비분지 포화 탄화수소 사슬, 바람직하게는 탄소수 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 의 탄화수소 사슬의 이중라디칼을 지칭한다.
용어 "치환된 알킬렌" 은 하기를 지칭한다:
(1) 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 아미노카르보닐, 알콕시카르보닐아미노, 아지도, 시아노, 할로겐, 히드록시, 케토, 티오카르보닐, 카르복시, 카르복시알킬, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로시클릴티오, 티올, 알킬티오, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 아미노술포닐, 아미노카르보닐아미노, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴, 헤테로시클로옥시, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 니트로, -SO-알킬, -SO-아릴, -SO-헤테로아릴, -SO2-알킬, SO2-아릴 및 -SO2-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는, 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 치환기를 갖는, 상기 정의된 알킬렌기; 상기 정의에 속하는 것과 다르지 않는 한, 모든 치환기는 알킬, 카르복시, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF3, 아미노, 치환된 아미노, 시아노 및 -S(O)nR (식 중, R 은 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, n 은 0, 1 또는 2 임)에서 선택된 1, 2 또는 3 개의 치환기에 의해 추가적으로 임의 치환될 수 있음; 또는
(2) 산소, 황 및 NRa- (식 중, Ra 는 수소, 알킬, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴로부터 선택됨) 으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 20 개의 원자가 개입된, 상기 정의된 알킬렌기, 또는 카르보닐, 카르복시에스테르, 카르복시아미드 및 술포닐로부터 선택된 기; 또는
(3) 상기 정의된 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 치환기를 가지고, 또한 상기 정의된 1 내지 20 개의 원자가 개입된, 상기 정의된 알킬렌기. 치환된 알킬렌의 예는 클로로메틸렌 (-CH(Cl)-), 아미노에틸렌 (-CH(NH2)CH2-), 메틸아미노에틸렌 (-CH(NHMe)CH2-), 2-카르복시프로필렌 이성질체 (-CH2CH(CO2H)CH2-), 에톡시에틸 (-CH2CH2O-CH2CH2-), 에틸메틸아미노에틸 (-CH2CH2N(CH3)CH2CH2-), 1-에톡시-2-(2-에톡시-에톡시)에탄 (-CH2CH2O-CH2CH2-OCH2CH2-OCH2CH2-) 등이다.
용어 "아르알킬" 은 알킬렌기에 공유적으로 연결된 아릴기를 나타내고, 아릴 및 알킬렌은 본원에 정의되어 있다. "임의 치환된 아르알킬" 은 임의 치환된 알킬렌기에 공유적으로 연결된 임의 치환된 아릴기를 지칭한다. 이러한 아르알 킬기는 벤질, 페닐에틸, 3-(4-메톡시페닐)프로필 등으로 예시된다.
용어 "알콕시" 는 R-O- 기 {식 중, R 은 임의 치환된 알킬 또는 임의 치환된 시클로알킬이거나, 또는 R 은 -Y-Z 기 (식 중, Y 는 임의 치환된 알킬렌이고, Z 는 임의 치환된 알케닐, 임의 치환된 알키닐임) 임}, 또는 임의 치환된 시클로알케닐을 지칭하고, 여기서, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬 및 시클로알케닐은 본원에 정의된 바와 같다. 바람직한 알콕시기는 알킬-O- 이고, 예컨대, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, iso-프로폭시, n-부톡시, tert-부톡시, sec-부톡시, n-펜톡시, n-헥소옥시, 1,2-디메틸부톡시 등을 포함한다.
용어 "저급 알콕시" 는 R 이 상기 정의한 바와 같은 임의 치환된 저급 알킬인 R-O- 기를 지칭한다. 이 용어는, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, iso-프로폭시, n-부톡시, iso-부톡시, t-부톡시, n-헥실옥시 등과 같은 기로 예시된다.
용어 "알킬티오" 는 R 이 알콕시에 대해 정의된 바와 같은 R-S- 기를 지칭한다.
용어 "알케닐" 은 바람직하게는 탄소수 2 내지 20, 더욱 바람직하게는 탄소수 2 내지 10, 더욱더 바람직하게는 탄소수 2 내지 6 이고, 1 내지 6 개, 바람직하게는 1 개의 이중 결합 (비닐) 을 갖는 분지 또는 비분지 불포화 탄화수소기의 단일라디칼을 지칭한다. 바람직한 알케닐기는 에테닐 또는 비닐 (-CH=CH2), 1-프로필렌 또는 알릴 (-CH2CH=CH2), 이소프로필렌 (-C(CH3)=CH2), 비시클로[2.2.1]헵탄 등을 포함한다. 알케닐이 질소에 부착되는 경우, 상기 이중결합은 질소에 대해 알파일 수 없다.
용어 "저급 알케닐" 은 탄소수 2 내지 6 의 상기 정의된 알케닐을 지칭한다.
용어 "치환된 알케닐" 은 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 아미노카르보닐, 알콕시카르보닐아미노, 아지도, 시아노, 할로겐, 히드록시, 케토, 티오카르보닐, 카르복시, 카르복시알킬, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로시클릴티오, 티올, 알킬티오, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 아미노술포닐, 아미노카르보닐아미노, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴, 헤테로시클로옥시, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 니트로, -SO-알킬, -SO-아릴, -SO-헤테로아릴, -SO2-알킬, SO2-아릴 및 -SO2-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 치환기, 바람직하게는 1, 2 또는 3 개의 치환기를 갖는 상기 정의된 알케닐기를 지칭한다. 상기 정의에 속하는 것과 다르지 않는 한, 모든 치환기는 알킬, 카르복시, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF3, 아미노, 치환된 아미노, 시아노 및 -S(O)nR (식 중, R 은 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, n 은 0, 1 또는 2 임)에서 선택된 1, 2 또는 3 개의 치환기에 의해 추가적으로 임의 치환될 수 있다.
용어 "알키닐" 은 탄소수 2 내지 20, 보다 바람직하게는 탄소수 2 내지 10, 더욱더 바람직하게는 탄소수 2 내지 6 이고, 1 개 이상, 바람직하게는 1 내지 6 개의 아세틸렌 (삼중결합) 불포화 부위를 갖는 불포화 탄화수소의 단일라디칼을 지칭한다. 바람직한 알키닐기는 에티닐, (-C≡CH), 프로파르길 (또는 프로피닐, -C ≡CCH3) 등을 포함한다. 알키닐이 질소에 부착되는 경우, 상기 삼중결합은 질소에 대해 알파일 수 없다.
용어 "치환된 알키닐" 은 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 아미노카르보닐, 알콕시카르보닐아미노, 아지도, 시아노, 할로겐, 히드록시, 케토, 티오카르보닐, 카르복시, 카르복시알킬, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로시클릴티오, 티올, 알킬티오, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 아미노술포닐, 아미노카르보닐아미노, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴, 헤테로시클로옥시, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 니트로, -SO-알킬, -SO-아릴, -SO-헤테로아릴, -SO2-알킬, SO2-아릴 및 -SO2-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 치환기, 바람직하게는 1, 2 또는 3 개의 치환기를 갖는 상기 정의된 알키닐기를 지칭한다. 상기 정의에 속하는 것과 다르지 않는 한, 모든 치환기는 알킬, 카르복시, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF3, 아미노, 치환된 아미노, 시아노 및 -S(O)nR (식 중, R 은 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, n 은 0, 1 또는 2 임)에서 선택된 1, 2 또는 3 개의 치환기에 의해 추가적으로 임의 치환될 수 있다.
용어 "아미노카르보닐" 은 -C(O)NRR 기 (식 중, R 은 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴이거나, 또는 두 개의 R 이 모두 연결되어 헤테로시클릭기 (예컨대, 모르폴리노)를 형성함)를 지칭한다. 상기 정의에 속하는 것과 다르지 않는 한, 모든 치환기는 알킬, 카르복시, 카르복시알 킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF3, 아미노, 치환된 아미노, 시아노 및 -S(O)nR (식 중, R 은 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, n 은 0, 1 또는 2 임)에서 선택된 1, 2 또는 3 개의 치환기에 의해 추가적으로 임의 치환될 수 있다.
용어 "에스테르" 또는 "카르복시에스테르" 는 -C(O)OR 기 (식 중, R 은 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴임) 을 나타내고, 알킬, 알콕시, 할로겐, CF3, 아미노, 치환된 아미노, 시아노, 또는 -S(O)nRa, (식 중, Ra 는 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, n 은 0, 1 또는 2 임) 에 의해 추가로 임의 치환될 수 있다.
용어 "아실아미노" 는 -NRC(O)R 기 (식 중, R 은 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴임)를 지칭한다. 모든 치환기는 알킬, 카르복시, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF3, 아미노, 치환된 아미노, 시아노 및 -S(O)nR (식 중, R 은 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, n 은 0, 1 또는 2 임)에서 선택된 1, 2 또는 3 개의 치환기에 의해 추가적으로 임의 치환될 수 있다.
용어 "아실옥시" 는 -O(O)C-알킬, -O(O)C-시클로알킬, -O(O)C-아릴, -O(O)C-헤테로아릴, 및 -O(O)C-헤테로시클릴기를 지칭한다. 상기 정의에 속하는 것과 다르지 않는 한, 모든 치환기는 알킬, 카르복시, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF3, 아미노, 치환된 아미노, 시아노 및 -S(O)nR (식 중 , R 은 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, n 은 0, 1 또는 2 임)에서 선택된 1, 2 또는 3 개의 치환기에 의해 추가적으로 임의 치환될 수 있다.
용어 "아릴" 은 단환 (예컨대, 페닐) 또는 다환 (예컨대, 비페닐) 또는 다중 축합(융합)환 (예컨대, 나프틸, 안트릴) 을 갖는 탄소수 6 내지 20 의 방향족 탄소고리기를 지칭한다. 바람직한 아릴은 페닐, 플루오레닐, 나프틸 등을 포함한다.
아릴 치환기의 정의에 속하는 것과 다르지 않는 한, 상기 이릴기는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 아미노카르보닐, 알콕시카르보닐아미노, 아지도, 시아노, 할로겐, 히드록시, 케토, 티오카르보닐, 카르복시, 카르복시알킬, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로시클릴티오, 티올, 알킬티오, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 아미노술포닐, 아미노카르보닐아미노, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴, 헤테로시클로옥시, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 니트로, -SO-알킬, -SO-아릴, -SO-헤테로아릴, -SO2-알킬, SO2-아릴 및 -SO2-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 치환기, 바람직하게는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의 치환될 수 있다. 상기 정의에 속하는 것과 다르지 않는 한, 모든 치환기는 알킬, 카르복시, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF3, 아미노, 치환된 아미노, 시아노 및 -S(O)nR (식 중, R 은 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, n 은 0, 1 또는 2 임)에서 선택된 1, 2 또는 3 개의 치환기에 의해 추가적으로 임의 치환될 수 있 다.
용어 "아릴옥시" 는 아릴-O- 기를 나타내고, 상기 아릴기는 상기 정의된 바와 같고, 상기 정의된 바와 같은 임의 치환된 아릴기를 포함한다. 용어 "아릴티오" 는 R-S- 기 (식 중, R 은 아릴에 대해 정의된 바와 같음)를 지칭한다.
용어 "아미노" 는 -NH2 기를 지칭한다.
용어 "치환된 아미노" 는 -NRR 기 (식 중, R 은 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 단, 두 개의 R 은 동시에 수소가 아님), 또는 -Y-Z 기 (식 중, Y 는 임의 치환된 알킬렌이고, Z 는 알케닐, 시클로알케닐 또는 알키닐임)를 지칭한다. 상기 정의에 속하는 것과 다르지 않는 한, 모든 치환기는 알킬, 카르복시, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF3, 아미노, 치환된 아미노, 시아노 및 -S(O)nR (식 중, R 은 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, n 은 0, 1 또는 2 임)에서 선택된 1, 2 또는 3 개의 치환기에 의해 추가적으로 임의 치환될 수 있다.
용어 "카르복시알킬" 은 -C(O)O-알킬, -C(O)O-시클로알킬을 나타내고, 여기서, 알킬 및 시클로알킬은 본원에 정의되어 있으며, 알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF3, 아미노, 치환된 아미노, 시아노 또는 -S(O)nR (식 중, R 은 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, n 은 0, 1 또는 2 임) 에 의해 추가적으로 임의 치환될 수 있다.
용어 "시클로알킬" 은 단환 또는 다중 축합환을 갖는 탄소수 3 내지 20 의 고리형 알킬기를 지칭한다. 상기 시클로알킬기는 예컨대, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로옥틸 등과 같은 단환 구조, 또는 아다만타닐 (adamantanyl) 및 비시클로[2.2.1]헵탄과 같은 다환 구조, 또는 아릴기, 예컨대 인단 등에 융합된 고리형 알킬기를 포함한다.
용어 "치환된 시클로알킬" 은 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 아미노카르보닐, 알콕시카르보닐아미노, 아지도, 시아노, 할로겐, 히드록시, 케토, 티오카르보닐, 카르복시, 카르복시알킬, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로시클릴티오, 티올, 알킬티오, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 아미노술포닐, 아미노카르보닐아미노, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴, 헤테로시클로옥시, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 니트로, -SO-알킬, -SO-아릴, -SO-헤테로아릴, -SO2-알킬, SO2-아릴 및 -SO2-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 치환기, 바람직하게는 1, 2 또는 3 개의 치환기를 갖는 시클로알킬기를 지칭한다. 상기 정의에 속하는 것과 다르지 않는 한, 모든 치환기는 알킬, 카르복시, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF3, 아미노, 치환된 아미노, 시아노 및 -S(O)nR (식 중, R 은 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, n 은 0, 1 또는 2 임)에서 선택된 1, 2 또는 3 개의 치환기에 의해 추가적으로 임의 치환될 수 있다.
용어 "할로겐" 또는 "할로" 는 플루오로, 브로모, 클로로 및 요오도를 지칭한다.
용어 "아실" 은 -C(O)R 기 (식 중, R 은 수소, 임의 치환된 알킬, 임의 치환된 시클로알킬, 임의 치환된 헤테로시클릴, 임의 치환된 아릴, 및 임의 치환된 헤테로아릴임)를 지칭한다.
용어 "헤테로아릴" 은 하나 이상의 환 내에 1 내지 15 개의 탄소원자, 및 산소, 질소 및 황으로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로 원자를 포함하는 방향족기 (예컨대, 불포화됨)를 지칭한다.
헤테로아릴 치환기에 대한 정의에 속하는 것과 다르지 않는 한, 상기 헤테로아릴기는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 아미노카르보닐, 알콕시카르보닐아미노, 아지도, 시아노, 할로겐, 히드록시, 케토, 티오카르보닐, 카르복시, 카르복시알킬, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로시클릴티오, 티올, 알킬티오, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 아미노술포닐, 아미노카르보닐아미노, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴, 헤테로시클로옥시, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 니트로, -SO-알킬, -SO-아릴, -SO-헤테로아릴, -SO2-알킬, SO2-아릴 및 -SO2-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환기, 바람직하게는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의 치환될 수 있다. 상기 정의에 속하는 것과 다르지 않는 한, 모든 치환기는 알킬, 카르복시, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF3, 아미노, 치환된 아미노, 시아노 및 -S(O)nR (식 중, R 은 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, n 은 0, 1 또는 2 임)에서 선택된 1, 2 또는 3 개의 치환기에 의해 추가적으로 임의 치환될 수 있 다. 상기 헤테로아릴기는 단환 (예컨대, 피리딜 또는 푸릴) 또는 다중 축합환 (예컨대, 인돌리지닐, 벤조티아졸릴, 벤조티에닐) 을 가질 수 있다. 질소 헤테로사이클 및 헤테로아릴의 예로는 피롤, 이미다졸, 피라졸, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 인돌리진, 이소인돌, 인돌, 인다졸, 퓨린, 퀴놀리진, 이소퀴놀린, 퀴놀린, 프탈라진, 나프틸피리딘, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 신놀린, 프테리딘, 카르바졸, 카르볼린, 페난트리딘, 아크리딘, 페난트롤린, 이소티아졸, 페나진, 옥사졸, 이속사졸, 페녹사진, 페노티아진, 이미다졸리딘, 이미다졸린 등을 비롯하여, N-알콕시-질소 함유 헤테로아릴 화합물이 포함되나, 이에 한정되지는 않는다.
용어 "헤테로아릴옥시" 는 헤테로아릴-O- 기를 지칭한다.
용어 "헤테로시클릴" 은 환 내에 1 내지 40 개의 탄소원자, 및 질소 및 황, 인 및/또는 산소로부터 선택되는 1 내지 10 개의 헤테로 원자, 바람직하게는 1 내지 4 개의 헤테로 원자를 갖는, 단환 또는 다중 축합환을 갖는 단일라디칼의 포화 또는 부분적 불포화기를 지칭한다.
헤테로시클릭 치환기에 대한 정의에 속하는 것과 다르지 않는 한, 상기 헤테로시클릭기는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 아미노카르보닐, 알콕시카르보닐아미노, 아지도, 시아노, 할로겐, 히드록시, 케토, 티오카르보닐, 카르복시, 카르복시알킬, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로시클릴티오, 티올, 알킬티오, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 아미노술포닐, 아미노카르보닐아미노, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴, 헤테로시클로옥시, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 니트로, -SO-알킬, -SO-아릴, -SO-헤테로 아릴, -SO2-알킬, SO2-아릴 및 -SO2-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환기, 바람직하게는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의 치환될 수 있다. 상기 정의에 속하는 것과 다르지 않는 한, 모든 치환기는 알킬, 카르복시, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF3, 아미노, 치환된 아미노, 시아노 및 -S(O)nR (식 중, R 은 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, n 은 0, 1 또는 2 임)에서 선택된 1, 2 또는 3 개의 치환기에 의해 추가적으로 임의 치환될 수 있다. 헤테로시클릭기는 단환 또는 다중 축합환을 가질 수 있다. 바람직한 헤테로시클릭기는 테트라히드로푸라닐, 모르폴리노, 피페리디닐 등을 포함한다.
용어 "티올" 은 -SH 기를 지칭한다.
용어 "치환된 알킬티오" 는 -S-치환된 알킬기를 지칭한다.
용어 "헤테로아릴티올" 은 -S-헤테로아릴기를 지칭하고, 상기 헤테로아릴기는 상기 정의된 바와 같으며, 상기 정의된 임의 치환된 헤테로아릴기를 포함한다.
용어 "술폭시드" 는 -S(O)R 기 (식 중, R 은 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴임) 를 나타낸다. 치환된 술폭시드는 -S(O)R 기 (식 중, R 은 본원에 정의된 바와 같은 치환된 알킬, 치환된 아릴 또는 치환된 헤테로아릴임) 를 지칭한다.
용어 "술폰" 은 -S(O)2R 기 (식 중, R 은 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴임)을 지칭한다. "치환된 술폰" 은 -S(O)2R 기 (식 중, R 은 본원에 정의된 바와 같은 치환된 알킬, 치환된 아릴 또는 치환된 헤테로아릴임)을 나타낸다.
용어 "케토" 는 -C(O)- 기를 나타낸다. 용어 "티오카르보닐" 은 -C(S)- 기를 나타낸다. 용어 "카르복시" 는 -C(O)-OH 기를 나타낸다.
"임의의" 또는 "임의로" 는, 이어서 기술되는 사건 또는 상황이 일어날 수도 일어나지 않을 수도 있음을 의미하며, 상기 표현에는 상기 사건 또는 상황이 일어나는 경우 및 그렇지 않은 경우가 포함된다.
용어 "화학식 I 의 화합물" 은 개시된 바와 같은 본 발명의 화합물, 및 이러한 화합물의 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 허용가능한 에스테르, 수화물, 다형체 및 프로드러그를 포함하는 것으로 의도된다. 또한, 본 발명의 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 가질 수 있으며, 라세믹 혼합물로서 또는 각각 거울상이성질체 또는 부분 입체이성질체로서 제조될 수 있다. 임의의 주어진 화학식 I 의 화합물에 존재하는 입체이성질체의 개수는 존재하는 비대칭 중심의 개수에 의존한다 (n 이 비대칭 중심의 개수일 때, 2n 개의 입체이성질체가 존재할 수 있음). 각각의 입체이성질체는 합성의 몇몇 적절한 단계에서 중간체의 라세믹 또는 비라세믹 혼합물을 분해 (resolve) 하거나, 또는 통상적인 수단으로 화학식 I 의 화합물을 분해함으로써 수득될 수 있다. 각각의 입체이성질체 (각각의 거울상이성질체 및 부분 입체이성질체를 포함함)를 비롯하여, 입체이성질체의 라세믹 및 비라세믹 혼합물은 본 발명의 범위 내에 포함되며, 이들은 모두 달리 특별히 명시하지 않는 한 상기의 특정된 구조에 의해 기술되는 것으로 의도된다.
"이성질체" 는 동일한 분자식을 갖는 상이한 화합물이다.
"입체이성질체" 는 원자가 공간에서 배열되는 방식만 상이한 이성질체이다.
"거울상이성질체" 는 서로 포개어질 수 없는 거울상인 한 쌍의 입체이성질체이다. 한 쌍의 거울상이성질체의 1:1 혼합물이 "라세믹" 혼합물이다. 용어 "(±)" 는 라세믹 혼합물을 적절히 표시하는데 사용된다.
"부분 입체이성질체" 는, 둘 이상의 비대칭 원자를 가지나 서로 거울상이 아닌 입체이성질체이다.
절대 입체화학은 칸-인골드-프리로그 (Cahn-Ingold-Prelog) R-S 시스템에 따라 특정된다. 상기 화합물이 순수한 거울상이성질체인 경우, 각 키랄 탄소에서의 입체구조는 R 또는 S 로 특정될 수 있다. 절대구조가 알려지지 않은 분해된 화합물은 나트륨 D 선의 파장에서 편광면을 회전시키는 방향 (우 또는 좌) 에 따라 (+) 또는 (-) 로 표시된다.
용어 "화학식 I 의 화합물" 은 개시된 바와 같은 본 발명의 화합물, 및 상기 화합물의 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 허용가능한 에스테르, 다형체, 및 프로드러그를 포함하는 것으로 의도된다.
용어 "치료적 유효량"은 치료가 필요한 포유 동물에 투여되는 경우에 하기 기재된 바와 같이 치료 효과를 나타내기에 충분한 화학식 I 의 화합물의 양을 나타낸다. 치료적 유효량은 치료되는 대상체 및 질병 상태, 대상체의 체중 및 연령, 질병 상태의 중증도, 투여 방식 등에 따라 달라질 것이며, 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
용어 "치료" 또는 "치료함" 은 포유 동물에서의 임의의 질병의 치료를 의미하며, 이는 하기를 포함한다:
(i) 질병을 예방하는 것, 즉, 질병의 임상 증상이 발생하지 않도록 하는 것;
(ii) 질병을 억제하는 것, 즉, 임상 증상의 발생을 정지시키는 것; 및/또는
(iii) 질병을 경감시키는 것, 즉, 임상 증상을 퇴화시키는 것.
많은 경우에, 본 발명의 화합물은 아미노 및/또는 카르복실기 또는 이와 유사한 기의 존재에 의해 산 및/또는 염기 염을 형성할 수 있다. 용어 "약학적으로 허용가능한 염" 은, 화학식 I 의 화합물의 생물학적 유효성 및 특성을 보유하며, 생물학적으로 또는 그외에도 바람직하지 않은 것이 아닌 염을 의미한다. 약학적으로 허용가능한 염기 부가염은 무기 및 유기 염기로부터 제조될 수 있다. 무기 염기로부터 유도된 염에는, 단지 예로써, 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘 및 마그네슘 염이 포함된다. 유기 염기로부터 유도된 염에는, 이에 한정되지 않으나, 1 차, 2 차 및 3 차 아민, 예컨대 알킬 아민, 디알킬 아민, 트리알킬 아민, 치환 알킬 아민, 디(치환 알킬) 아민, 트리(치환 알킬) 아민, 알케닐 아민, 디알케닐 아민, 트리알케닐 아민, 치환 알케닐 아민, 디(치환 알케닐) 아민, 트리(치환 알케닐) 아민, 시클로알킬 아민, 디(시클로알킬) 아민, 트리(시클로알킬) 아민, 치환 시클로알킬 아민, 2 치환 시클로알킬 아민, 3 치환 시클로알킬 아민, 시클로알케닐 아민, 디(시클로알케닐) 아민, 트리(시클로알케닐) 아민, 치환 시클로알케닐 아민, 2 치환 시클로알케닐 아민, 3 치환 시클로알케닐 아민, 아릴 아민, 디아릴 아민, 트리아릴 아민, 헤테로아릴 아민, 디헤테로아릴 아민, 트리헤테로아릴 아 민, 헤테로시클릭 아민, 디헤테로시클릭 아민, 트리헤테로시클릭 아민, 아민에 대한 치환기 중 2 개 이상이 상이하고, 알킬, 치환 알킬, 알케닐, 치환 알케닐, 시클로알킬, 치환 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환 시클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릭 등으로 이루어진 군으로부터 선택되는 혼합 디- 및 트리-아민의 염이 포함된다. 또한, 아미노 질소와 함께 2 또는 3 개의 치환기가 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴기를 형성하는 아민이 포함된다.
적합한 아민의 구체적인 예에는, 단지 예로써, 이소프로필아민, 트리메틸 아민, 디에틸 아민, 트리(이소-프로필) 아민, 트리(n-프로필) 아민, 에탄올아민, 2-디메틸아미노에탄올, 트리메타민, 리신, 아르기닌, 히스티딘, 카페인, 프로케인, 히드라바아민, 콜린, 베타인, 에틸렌디아민, 글루코사민, N-알킬글루카민, 테오브롬, 퓨린, 피페라진, 피페리딘, 모르폴린, N-에틸피페리딘 등이 포함된다.
약학적으로 허용가능한 산 부가염은 무기 및 유기산으로부터 제조될 수 있다. 무기산으로부터 유도된 염에는, 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등이 포함된다. 유기산으로부터 유도된 염에는 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말산, 말론산, 숙신산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, p-톨루엔-술폰산, 살리실산 등이 포함된다.
본원에 사용된 바와 같이, "약학적으로 허용가능한 담체" 에는, 임의의 모든 용매, 분산 매질, 코팅, 항균제 및 항진균제, 등장화제 및 흡수지연제 등이 포함된다. 약학적으로 활성인 물질에 대한 상기 매질 및 제제의 사용은 당업계에 널 리 공지되어 있다. 임의의 통상적인 매질 또는 제제가 활성 성분과 비혼화성이지 않는 한, 치료용 조성물에서의 그의 사용이 고려된다. 보충 활성 성분이 또한 조성물에 혼입될 수 있다.
"지방산 산화 저해제" 는 지방산의 산화로부터 ATP 생성을 억제하여 결과적으로 글루코스 및 락테이트의 산화로부터 ATP 생성을 자극하는 화합물을 지칭한다. 심장에서, 대부분의 ATP 생성은 지방산의 대사를 통해 얻어진다. 글루코스 및 락테이트의 대사는 보다 낮은 비율의 ATP 를 제공한다. 그러나, 산소 소비에 있어서, 지방산으로부터의 ATP 의 생성은 글루코스 및 락테이트로부터의 ATP 생성보다 덜 효과적이다. 따라서, 지방산 산화 저해제를 사용하면 소비된 산소의 분자 당 에너지 생성이 더 많이 야기되어, 심장을 더 효율적으로 활동시킨다. 따라서, 지방산 산화 저해제는 산소 수준이 감소된 허혈 환경의 치료에 특히 유용하다.
명명법
본 발명의 화합물의 명명 및 넘버링 (numbering) 은, R9 이 2-플루오로페닐이고, R10 이 수소이고, T 는 황이고, X 는 -N< 이고, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 및 R8 은 수소이고, Y 는 메틸렌이고, Z 는 산소이고, R11 은 2-메틸벤조티아졸-5-일인 화학식 I 의 대표 화합물로 예시되며, 이는 {4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}-N-(2-플루오로페닐)티오카르복사미드로 명명된다:
Figure 112005075720617-PCT00002
상기 화합물은 또한 (2R)-1-(4-{[(2-플루오로페닐)아미노]티옥소메틸}피페라지닐)-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로판-2-올 또는 4-((R)-3-(2-메틸벤조[d]티아졸-5-일옥시)-2-히드록시프로필)-N-(2-플루오로페닐)피페라진-1-카르보티오아미드로 명명될 수 있다.
화학식 I 의 화합물의 합성
R10 이 수소이고, T 가 산소 또는 황이고, X 가 -N< 인 화학식 I 의 화합물의 한 제조 방법은 반응식 I 에 도시된다.
Figure 112005075720617-PCT00003
(상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R11, Y 및 Z 는 본 발명의 개요에서 정의한 바와 같고, T 는 산소 또는 황이고, Hal 은 할로겐이고, t-but 는 3 차 부틸이다).
출발 물질
화학식 (1), (2) 및 (4) 의 화합물은 시판중이거나, 또는 당업자에게 주지된 통상의 방법으로 제조될 수 있다. 예를 들어, R1 및 R5 이 함께 취해질 경우 다 리결합 (bridging) 메틸렌기를 나타내는 화학식 (4) 의 화합물에 대한 전구물질, 즉;
Figure 112005075720617-PCT00004
은 시판중인 [(1S,4S)-(+)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄] 이거나, 또는 문헌 [J. Org. Chem., 1990, 55, 1684-7] 에 개시된 절차에 의해 제조될 수 있다. 유사하게, R1 및 R5 가 함께 취해질 경우 다리결합 에틸렌기를 나타내는 화학식 (4) 의 화합물에 대한 전구물질, 및 R1 및 R7 이 함께 취해질 경우 다리결합 에틸렌기를 나타내는 화학식 (4) 의 화합물에 대한 전구물질은 문헌 [J. Med. Chem., 1974, 17, 481-7] 에서 발견되는 공개된 절차에 의해 제조될 수 있다. R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 R7 이 수소이고 R8 이 -C(O)NH2 인 화학식 (4) 의 화합물에 대한 전구물질은 피페라진-2-카르복사미드, 시판중인 화합물로부터 제조된다.
단계 1- 화학식 (3) 의 제조
화학식 (3) 의 화합물은 통상적으로 화학식 (1) 의 화합물, 예를 들어 5-히드록시-2-메틸벤조티아졸을, 라세믹 또는 키랄일 수 있는 화학식 (2) 의 에폭시드와 반응시킴으로써 제조된다. 일반적으로, 상기 두 화합물을 불활성 용매, 바람직하게는 바람직하게는 케톤, 예를 들어 아세톤, 및 3 차 유기 염기 또는 무기 염기, 바람직하게는 탄산칼륨 중에서, 대략 환류 온도에서, 약 8 ~ 48 시간, 바람 직하게는 하룻밤 동안 혼합시킨다. 반응이 실질적으로 완료되면, 통상의 방법, 예를 들어, 여과, 감압 하의 용매 제거 후, 실리카 겔 상에서의 잔류물의 크로마토그래피에 의해 화학식 (3) 의 생성물을 단리시킨다. 이와 달리, 여과 후, 생성물을 여과물로부터 결정화할 수 있다.
단계 2 - 화학식 (5) 의 제조
이어서, 화학식 (3) 의 에폭시드를, 시판중이거나 당업계에 주지된 방법에 의해 제조된 화학식 (4) 의 보호된 피페라진과 반응시킨다. 일반적으로, 상기 두 화합물을 불활성 용매, 바람직하게는 할로겐화 용매, 예를 들어 메틸렌 클로라이드 중에서, 임의로 촉매, 예를 들어 이테르븀 (III) 트리플루오로메탄술포네이트의 존재 하에서 혼합시킨다. 촉매의 존재 하에 상기 반응을 수행할 경우, 반응은 약 0 ~ 30 ℃, 바람직하게는 대략 실온에서, 약 8 ~ 48 시간, 바람직하게는 하룻밤 동안 수행된다. 촉매의 부재 하에서, 상기 혼합물은 에탄올 중에서 약 1 ~ 24 시간 동안 환류된다. 반응이 실질적으로 완료되면, 통상의 방법, 예를 들어, 감압 하의 용매 제거 후, 실리카 겔 상에서의 잔류물의 크로마토그래피에 의해 화학식 (5) 의 생성물을 단리시킨다.
단계 3 - 화학식 (6) 의 제조
이어서, 화학식 (5) 의 화합물을 탈보호시킨다. 일반적으로, 불활성 용매, 예를 들어 메틸렌 클로라이드/트리플루오로아세트산 또는 디옥산/수성 염산 중에서 화학식 (5) 의 화합물을 산과 반응시킨다. 상기 반응은 약 0 ~ 30 ℃, 바람직하게는 대략 실온에서, 약 1 ~ 24 시간 동안 수행된다. 반응이 실질적으로 완료되면, 통상의 방법에 의해, 예를 들어, 염기 또는 AG 1-X8 수지로 산을 중화시킨 후, 통상의 분리에 의해 화학식 (6) 의 화합물을 단리시킨다.
보호기의 사용을 방지하는, R8 이 저급 알킬이고 R1~ R7 이 수소인 화학식 (6) 의 화합물의 제조를 위한 변형된 절차가 사용될 수 있다. R8 이 메틸인 예는 반응식 IA 에 도시된다.
Figure 112005075720617-PCT00005
단계 1 - 화학식 (6) 의 제조
화학식 (3) 의 화합물을 2-메틸피페라진과 반응시킨다. 일반적으로, 상기 두 화합물을 양성자성 용매, 예를 들어 에탄올 중에 혼합시킨다. 상기 반응은 약 5 ~ 100 ℃, 바람직하게는 약 80 ℃ 에서, 약 1 ~ 12 시간, 바람직하게는 약 5 시간 동안 수행된다. 반응이 실질적으로 완료되면, 통상의 방법, 예를 들어 감압 하의 용매 제거 후, 실리카 겔 상의 잔류물의 크로마토그래피에 의해 화학식 (6) 의 생성물을 단리시킨다.
단계 4 - 화학식 I 의 화합물의 제조
이어서, 화학식 (6) 의 화합물을 화학식 (7) (R9-N=C=O) 의 화합물과 반응시킨다. 상기 화합물은 시판중이거나, 또는 당업계에 주지된 방법에 의해 제조된 다. 일반적으로, 상기 두 화합물을 불활성 용매, 바람직하게는 양성자성 용매, 예를 들어 에탄올 중에, 무기 또는 3 차 유기 염기, 바람직하게는 트리에틸아민의 존재 하에서, 혼합시킨다. 상기 반응은 약 30 ~ 100 ℃, 바람직하게는 대략 환류 온도에서, 약 8 ~ 48 시간, 바람직하게는 하룻밤 동안 수행된다. 반응이 실질적으로 완료되면, 통상의 방법, 예를 들어, 감압 하의 용매 제거 후, 크로마토그래피에 의해 화학식 I 의 생성물을 단리시킨다. 이소티오시아네이트 (R9-N=C=S) 와 (6) 의 반응은, T 가 -S- 인 화학식 I 의 화합물을 생성한다.
유사한 방법을 사용하여, 하기 화학식 (4a) 의 화합물에서 출발하여, X 가 -NH-CH< 인 화학식 I 의 화합물을 제조할 수 있다:
Figure 112005075720617-PCT00006
BOC 유도체로서 보호된, 임의 치환된 4-아미노피페리딘인 화학식 (4a) 의 화합물은 시판중이거나, 또는 당업계에 주지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 이어서, 상기 단계 2, 3 및 4 에 나타난 바와 같이 화학식 (4a) 의 화합물을 반응시켜, 반응식 IB 에 도시된 바와 같이, X 가 -NH-CH< 인 화학식 I 의 화합물을 제공한다.
Figure 112005075720617-PCT00007
이소티오시아네이트 (R 9 -N=C=S) 와의 반응은 T 가 -S- 인 화학식 I 의 화합물을 생성한다.
R10 이 수소이고, T 가 =N-CN 이고, X 가 -N< 인 화학식 I 의 화합물의 제조 방법은 반응식 II 에 도시된다.
Figure 112005075720617-PCT00008
반응식 I 에 도시된 바와 같이 제조된 화학식 (6) 의 화합물을 화학식 (8) 의 시아노-아자 유도체와 반응시킨다.
일반적으로, 상기 두 화합물을 불활성 용매, 예를 들어 이소프로판올 중에, 약 70 ~ 100 ℃ 의 온도에서, 약 12 ~ 24 시간 동안 혼합시킨다. 반응이 실질 적으로 완료되면, 통상의 방법, 예를 들어, 감압 하의 용매 제거 후, 실리카 겔 상의 잔류물의 크로마토그래피에 의해 화학식 (8) 을 단리시킨다.
화학식 (8) 의 화합물은 반응식 III 에 도시된 바와 같이 제조될 수 있다.
Figure 112005075720617-PCT00009
화학식 (8) 의 화합물은 통상적으로, R9NH2 와 디페닐 시아노카르본이미데이트의 반응에 의해 제조되며, 상기 두 화합물은 모두 시판중이거나 당업계에 주지된 방법에 의해 제조된다 (예를 들어, 독일 특허 출원 DE 3719015 참조). 일반적으로, 상기 두 화합물을 불활성 용매, 예를 들어 아세토니트릴 중에, 약 40 ~ 50 ℃ 의 온도에서, 약 2 ~ 12 시간 동안 혼합시킨다. 반응이 실질적으로 완료되면, 통상의 방법, 예를 들어, 여과, 감압 하의 용매 제거 후, 실리카 겔 상의 잔류물의 크로마토그래피에 의해 화학식 (8) 의 생성물을 단리시킨다. 이와 달리, 여과 후, 여과물로부터 생성물을 결정화할 수 있다.
유사하게, T 가 =NR12 (식 중, R12 는 수소 임) 인 화학식 I 의 화합물을 제조한다.
Figure 112005075720617-PCT00010
반응식 II 에 도시된 바와 같이, 화학식 (9) 화합물을 화학식 (6) 의 화합물과 반응시켜, T 가 =NH 인 화학식 I 의 화합물을 제공한다.
Figure 112005075720617-PCT00011
유사하게, 화학식 (10) 의 화합물로부터, T 가 =NR12 (식 중, R12 는 -C02R13 임) 인 화학식 I 의 화합물을 제조한다.
Figure 112005075720617-PCT00012
염기, 바람직하게는 s-콜리딘의 존재 하에, 디페녹시메탄이민을 화학식 R13OC(O)Cl 의 화합물과 반응시켜, 화학식 (10) 의 화합물을 제공한다. 이어서, 반응식 II 에 도시된 바와 같이, 화학식 (10) 의 화합물을 화학식 (6) 의 화합물과 반응시켜, T 가 =N-C(O)OR13 인 화학식 I 의 화합물을 제공한다.
Figure 112005075720617-PCT00013
반응식 VI 에 도시된 바와 같이 제조된 화학식 (11) 의 화합물로부터 출발하여, T 가 =NR12 (식 중, R12 는 저급 알킬 또는 저급 알콕시임) 인 화학식 I 의 화합물을 제조한다.
Figure 112005075720617-PCT00014
염기, 바람직하게는 s-콜리딘의 존재 하에서, 디페녹시메탄이민을 화학식 R12Hal (식 중, Hal 은 클로로, 브로모 또는 요오도이고, R12 는 저급 알킬 또는 저급 알콕시임) 의 화합물과 반응시켜, 화학식 (11) 의 화합물을 제공한다. 이어서, 반응식 II 에 도시된 바와 같이, 화학식 (11) 의 화합물을 화학식 (6) 의 화합물과 반응시켜, T 가 =N-R12 (식 중, R12 는 저급 알킬 또는 저급 알콕시임) 인 화학식 I 의 화합물을 제공한다:
Figure 112005075720617-PCT00015
(식 중, R12 는 저급 알킬 또는 저급 알콕시임).
일반적인 용도
화학식 I 의 화합물은, 외상으로 인한 손상에 대한 골격근의 보호, 간헐파행, 쇼크, 및 심방 및 심실 부정맥, 프린츠메탈 (이형) 협심증, 안정 협심증, 불안정 협심증, 심장, 신장, 간 및 뇌에서의 허혈 및 재관류 손상, 운동 유도 협심증, 울혈성 심장 질환, 및 심근경색증을 포함하는 심혈관 질환, 제 2 형 당뇨병과 같은 당뇨병, 및 당뇨병 관련 질병 상태를 포함하는, 지방산 산화 저해제의 투여에 반응하는 것으로 알려진 상태의 치료에 효과적이다. 화학식 I 의 화합물은 또한 이식에 사용되는 공여자의 조직 및 장기 보존에 사용될 수 있으며, 혈전용해제, 응고방지제 및 기타 제제와 함께 공동투여될 수 있다.
시험
활성 시험은 상기 언급된 특허 및 특허 출원, 및 하기 실시예에 기재된 바와 같이, 당업자에게 자명한 방법으로 수행한다.
약학적 조성물
화학식 I 의 화합물은 통상적으로 약학적 조성물의 형태로 투여된다. 따라서, 본 발명은 활성 성분으로서 화학식 I 의 하나 이상의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르, 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제, 불활성 고체 희석제 및 충전제를 포함하는 담체, 멸균 수용액 및 각종 유기 용매를 포함하는 희석제, 침투 증강제, 가용화제 및 아쥬반트를 함유하는 약학적 조 성물을 제공한다. 화학식 I 의 화합물은 단독으로 또는 기타 치료제와 조합하여 투여될 수 있다. 상기 조성물은 약학 분야에 주지된 방식으로 제조된다 [예를 들어, Remington's Pharmaceutical Sciences, Mace Publishing Co., Philadelphia, PA 제 17 판 (1985) 및 "Modern Pharmaceutics", Marcel Dekker, Inc. 제 3 판 (G.S. Banker & C.T. Rhodes, Eds.) 참조].
투여
화학식 I 의 화합물은 유사한 용도를 갖는 제제에 대해 허용된 임의의 투여 방식, 예를 들면 참조문헌으로 인용된 특허 및 특허출원에 기술된 바와 같이, 직장, 협측 (buccal), 비강 및 경피 경로를 포함하여, 동맥내 주사, 정맥내, 복강내, 비경구, 근육내, 피하, 경구, 국소적으로, 흡입제로서, 또는 스텐트 (stent), 예를 들면 동맥에 삽입되는 원통형 중합체와 같은 함침되거나 코팅된 장치를 통해, 단일 투여량으로 또는 복수 투여량으로 투여될 수 있다.
한 투여 방식은 비경구, 특히 주사 투여이다. 본 발명의 신규한 조성물이 주사 투여되기 위해 혼입될 수 있는 형태에는, 참기름, 옥수수유, 면실유 또는 땅콩유, 및 엘릭시르, 만니톨, 덱스트로오스를 갖는 수성 또는 오일 현탁액, 또는 에멀젼, 또는 멸균 수용액, 및 유사한 약학적 비히클 (vehicle)이 포함된다. 염수 중의 수용액 또한 통상적으로 주사제에 사용되나, 본 발명의 맥락에서는 덜 바람직하다. 에탄올, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 액체 폴리에틸렌 글리콜 등 (및 이의 적당한 혼합물), 시클로덱스트린 유도체 및 식물성 오일 또한 사용될 수 있다. 예를 들면, 레시틴과 같은 코팅의 사용으로, 분산액의 경우 필요한 입자 크기의 유지에 의해, 그리고 계면활성제의 사용으로 적절한 유동성을 유지시킬 수 있다. 미생물의 작용의 예방은 다양한 항균제 및 항진균제, 예를 들면 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산, 티메로살 등에 의해 야기될 수 있다.
멸균 주사 용액은 화학식 I 의 화합물을 필요한 양으로, 필요에 따라 상기 언급한 각종 기타 성분과 함께 적절한 용매에 혼입한 후, 여과 멸균함으로써 제조된다. 일반적으로, 분산액은 각종 멸균 활성 성분을, 기본 분산액 매질 및 상술한 것들 중 필요한 기타 성분을 함유하는 멸균 비히클에 혼입함으로써 제조된다. 멸균 주사 용액의 제조용 멸균 분말의 경우, 바람직한 제조방법은, 미리 멸균-여과된 그의 용액으로부터 활성 성분 및 임의의 바람직한 부가적 성분의 분말을 생성하는 진공 건조 및 냉동 건조 기법이다.
화학식 I 의 화합물은 예를 들어, 본 개시내용의 견지에서 당업자에게 공지된 방법을 이용하여, 확산에 의해 스텐트 내로 함침될 수 있거나, 또는 예를 들어, 겔 형태와 같은 스텐트 상에 코팅될 수 있다.
경구 투여는 화학식 I 의 화합물의 투여를 위한 또다른 경로이다. 투여는 캡슐 또는 장용 코팅정 (enteric coating tablet) 등을 통해 이루어질 수 있다. 하나 이상의 화학식 I 의 화합물을 함유하는 약학적 조성물의 제조에 있어서, 활성 성분은 보통 부형제로 희석하고/하거나, 캡슐, 샤세이 (sachet), 종이 또는 기타 용기의 형태일 수 있는 담체 내에 담는다. 부형제가 희석제 역할을 하는 경우, 이는 활성 성분용 비히클, 담체 또는 매질로서 작용하는 고체, 반고체 또는 액체 물질 (상기와 같은) 의 형태일 수 있다. 따라서, 조성물은 정제, 환제, 분말, 마름모꼴 정제 (lozenge), 샤세이, 캬세이 (cachet), 엘릭시르, 현탁액, 에멀젼, 용액, 시럽, 에어로졸 (고체로서 또는 액체 매질 중에), 예컨대 10 중량% 이하의 활성 화합물을 함유하는 연고, 연질 및 경질 젤라틴 캡슐, 멸균 주사 용액, 및 멸균 포장 분말의 형태일 수 있다.
적당한 부형제의 일부 예에는, 락토오스, 덱스트로오스, 수크로오스, 소르비톨, 만니톨, 전분, 아카시아 검, 칼슘 포스페이트, 알기네이트, 트라가칸트, 젤라틴, 칼슘 실리케이트, 미세결정성 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로오스, 멸균수, 시럽 및 메틸 셀룰로오스가 포함된다. 제형에는 추가로 하기가 포함될 수 있다: 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 미네랄 오일과 같은 윤활제; 습윤제; 유화제 및 현탁제; 메틸- 및 프로필히드록시-벤조에이트와 같은 보존제; 감미제 및 풍미제.
본 발명의 조성물은 당업계에 공지된 절차를 이용하여 환자에게 투여된 후 활성 성분의 속방, 서방 또는 지연방출 (delayed release)을 제공하도록 제형화될 수 있다. 경구 투여용 제어 방출 약물 전달 시스템에는 삼투압 펌프 시스템, 및 고분자 코팅된 저장소 또는 약물-고분자 매트릭스 제형을 함유하는 용해 시스템이 포함된다. 제어 방출 시스템의 예는 미국 특허 제 3,845,770 호; 4,326,525 호; 4,902,514 호; 및 5,616,345 호에 주어져 있다. 본 발명의 방법에서 사용되는 또다른 제형은 경피 전달 장치 ("팻치(patch)")를 사용한다. 상기와 같은 경피용 팻치는 본 발명의 화합물을 제어된 양으로 연속적으로 또는 비연속적으로 주입하기 위해 사용할 수 있다. 약학적 제제의 전달을 위한 경피용 팻치의 설 계 및 용도는 당업계에 잘 알려져 있다. 예로서, 미국 특허 제 5,023,252 호, 4,992,445 호 및 5,001,139 호를 참조. 상기 팻치는 약학적 제제의 연속적으로, 주기적으로 또는 필요시 전달하도록 설계할 수 있다.
조성물은 바람직하게는 단위 투여량 형태로 제형화된다. 용어 "단위 투여량 형태"는 인간 대상체 및 기타 포유동물을 위한 단위적 투여량으로 적당한, 물리적으로 분리된 단위를 가리키며, 각 단위는, 적당한 약학적 부형제 (예를 들면, 정제, 캡슐, 앰플)와 함께, 목적한 치료적 효과를 생성하도록 계산된 소정량의 활성 물질을 함유한다. 화학식 I 의 화합물은 광범위한 투여량에 걸쳐 효과적이며, 일반적으로 약학적으로 유효한 양으로 투여된다. 바람직하게는, 경구 투여용으로는, 각 투여량 단위는 화학식 I 의 화합물을 1 ㎎ 내지 2 g 으로 함유하며, 비경구 투여용으로는 바람직하게는 화학식 I 의 화합물을 0.1 내지 700 ㎎ 으로 함유한다. 그러나, 실제로 투여되는 화학식 I 의 화합물의 양은, 치료될 상태, 선택된 투여 경로, 실제 투여되는 화합물 및 그의 상대적 활성, 환자 개인의 연령, 체중 및 반응, 환자의 증상의 중증도 등을 포함한 관련 상황을 고려하여 의사가 결정해야 하는 것으로 이해될 것이다.
정제와 같은 고체 조성물의 제조에 있어서, 주요 활성 성분은 약학적 부형제와 혼합되어, 본 발명의 화합물의 균일한 혼합물을 함유하는 고체 예비제형 조성물을 형성한다. 이러한 예비제형 조성물이 균일하다고 하는 경우는, 활성 성분이 조성물 중에 고르게 분산되어, 조성물이 동일하게 효과적인, 정제, 환제 및 캡슐과 같은 단위 투여량 형태로 용이하게 더 나뉠 수 있음을 의미한다.
본 발명의 정제 또는 환제는 연장된 작용의 이점을 갖는 투여 형태를 제공하거나, 위장의 산성 조건으로부터 보호되도록 코팅되거나 다르게는 화합될 수 있다. 예를 들면, 정제 또는 환제는 내부 투여 성분 및 외부 투여 성분을 포함할 수 있는데, 후자는 전자를 감싸는 봉입물 형태이다. 상기 두 성분은, 위장에서의 붕해에 견딜 수 있고 내부 성분이 온전한 상태로 십이지장으로 통과하도록 하거나, 방출이 지연되도록 하는 작용을 하는 장용 층 (enteric layer)에 의해 분리될 수 있다. 다양한 물질이 상기와 같은 장용 층 또는 코팅으로 사용될 수 있으며, 상기 물질에는 다수의 중합체 산, 및 중합체 산과 쉘락 (shellac), 세틸 알코올 및 셀룰로오스 아세테이트와 같은 물질과의 혼합물이 포함된다.
흡입 또는 취입용 조성물에는, 약학적으로 허용가능한 수성 또는 유기 용매, 또는 이들의 혼합물 중의 용액 및 현탁액, 및 분말이 포함된다. 액체 또는 고체 조성물은 상술한 바와 같이 적당한 약학적으로 허용가능한 부형제를 함유할 수 있다. 바람직하게는, 조성물은 국소적 또는 전신적 효과를 위해 경구 또는 비강 호흡기 경로로 투여된다. 바람직하게는 약학적으로 허용가능한 용매 중의 조성물은 불활성 가스를 사용함으로써 분무될 수 있다. 분무된 용액은 분무 장치로부터 직접 흡입될 수 있거나, 분무 장치가 안면용 마스크 텐트 또는 간헐적 양성 압력 호흡기기에 부착될 수 있다. 용액, 현탁액 또는 분말 조성물은, 적절한 방식으로 제형을 전달하는 장치로부터, 바람직하게는 경구 또는 비강으로 투여될 수 있다.
하기의 실시예는 본 발명의 바람직한 구현예를 나타내기 위해 포함된다. 당업자는, 하기의 실시예에 개시된 기술이 본 발명의 실시를 잘 수행하도록 본 발명자에 의해 발견된 기술을 나타내므로, 발명의 실시에 있어 바람직한 방식을 구성하는 것으로 인정될 수 있음을 유념해야 한다. 그러나, 당업자는, 본 개시내용의 관점에서, 개시되는 구체적 구현예에서 다양한 변형이 이루어질 수 있으며, 본 발명의 사상 및 범위로부터 벗어나지 않으면서 동일 또는 유사한 결과를 여전히 수득할 수 있다는 것을 유념해야 한다.
실시예 1
화학식 (5) 의 화합물의 제조
A. R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 이 수소이고, Y 가 메틸렌이고, Z 가 -O- 이고, R 11 이 2- 메틸벤조티아졸 -5-일인 화학식 (5) 의 화합물의 제조
Figure 112005075720617-PCT00016
화학식 (3) 의 화합물인 2-메틸-5-(옥시란-2-일메톡시) 벤조티아졸 (2.21 g, 10 m㏖) 에, 화학식 (4) 의 화합물인 tert-부틸 1-피페라진카르복실레이트 (1.86 g, 10 m㏖), 및 에탄올 (30 ㎖) 을 첨가하였다. 생성된 용액을 85 ℃ 까지 가열시키고 8 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 5 % 메탄올/메틸렌 클로라이드로 용리시킨 실리카 겔 상 크로마토그래피를 잔류물에 행하여 4-[2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라진-1-카르복실산 tert-부 틸 에스테르를 맑은 오일로서 수득하였다 (2.9 g, 7.1 m㏖).
B. R 1 , R 2 , R 3 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 이 수소이고, R 4 가 (S)- 메틸이고 , Y 가 메틸렌이고, Z 가 -O- 이고, R 11 이 2- 메틸벤조티아졸 -5-일인 화학식 (5) 의 화합물의 제조
Figure 112005075720617-PCT00017
유사하게, 상기 실시예 1A 의 절차에 따르지만, tert-부틸 1-피페라진카르복실레이트를 tert-부틸 (3S)-3-메틸피페라진카르복실레이트로 대체하여, 화학식 (5) 의 하기 화합물을 제조하였다.
tert-부틸 (3S)-4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]-3-메틸피페라진카르복실레이트.
C. R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 이 수소이고, Y 가 메틸렌이고, Z 가 -O- 이고, R 11 이 2- 메톡시페닐인 화학식 (5) 의 화합물의 제조
Figure 112005075720617-PCT00018
에틸렌 (10 ㎖) 중 2-메톡시-1-(옥시란-2-일메톡시)벤젠 (0.989 g, 1.1 m㏖) 및 N-BOC-4-아미노피페리딘 (1 g, 5 m㏖) 의 용액을 2 시간 동안 환류시켰다. 이어서 용매를 감압 하에 제거하고, 0-5 % 메탄올/디클로로메탄으로 용리시킨 속성 크로마토그래피를 잔류물에 행하여 화학식 (5a) 의 화합물인 (tert-부톡시)-N-{1-[2-히드록시-3-(2-메톡시페녹시)프로필](4-피페리딜)}카르복사미드를 제공하였다.
D. R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 11 , Y 및 Z 가 바뀌는, 화학식 (5) 및 (5a) 의 화합물의 제조
유사하게, 상기 실시예 1A 또는 1C 의 절차에 따르지만, 임의로는 tert-부틸 1-피페라진카르복실레이트를 화학식 (4) 의 기타 화합물로 대체하거나, 임의로는 N-BOC-4-아미노피페리딘을 화학식 (4a) 의 기타 화합물로 대체하고, 임의로는 2-메틸-5-(옥시란-2-일메톡시) 벤조티아졸을 화학식 (3) 의 기타 화합물로 대체하거나, 2-메톡시-1-(옥시란-2-일메톡시)벤젠을 화학식 (3a) 의 기타 화합물로 대체하여, 화학식 (5) 의 기타 화합물을 제조하였다.
실시예 2
화학식 (6) 의 화합물의 제조
A. R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 이 수소이고, Y 가 메틸렌이고, Z 가 -O- 이고, R 11 이 2- 메틸벤조티아졸 -5-일인 화학식 (6) 의 화합물의 제조
Figure 112005075720617-PCT00019
화학식 (5) 의 화합물인 4-[2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로 필]-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (2.9 g, 7.1 m㏖) 의 용액을 디옥산 중 HCl 의 4 N 용액 (20 ㎖) 에 용해시키고, 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시켜 백색 고체를 수득하였다. 상기 백색 고체를 고진공 하에 건조시킨 후, 메탄올 (250 ㎖) 에 용해시켰다. AG 1-X8 수지를 첨가하고 혼합물을 진탕하였다. 중성 pH 가 수득될 때까지 추가의 수지를 첨가하였다. 여과에 의해 상기 수지 비드 (bead) 를 제거하고, 감압 하에 여과액으로부터 메탄올을 제거하고, 잔류물을 고진공 하에 하룻밤 동안 방치하여, 1-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)-3-피페라진-1-일프로판-2-올을 오일로서 수득하였다 (1.9 g. 6.2 m㏖).
B. R 1 , R 2 , R 3 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 이 수소이고, R 4 가 (S)- 메틸이고 , Y 가 메틸렌이고, Z 가 -O- 이고, R 11 이 2- 메틸벤조티아졸 -5-일인 화학식 (6) 의 화합물의 제조
Figure 112005075720617-PCT00020
유사하게, 상기 실시예 2A 의 절차에 따르지만, 4-[2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 tert-부틸 (3S)-4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]-3-메틸피페라진카르복실레이트로 대체하여, 화학식 (6) 의 하기 화합물을 제조하였다.
(2R)-1-((2R)-2-메틸피페라지닐)-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로판-2- 올.
C. R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 이 수소이고, Y 가 메틸렌이고, Z 가 -O- 이고, R 11 이 2- 메톡시페닐인 화학식 (6a) 의 화합물의 제조
Figure 112005075720617-PCT00021
유사하게, 상기 실시예 2A 의 절차에 따르지만, 4-[2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 (tert-부톡시)-N-{1-[2-히드록시-3-(2-메톡시페녹시)프로필](4-피페리딜)}카르복사미드로 대체하여, 화학식 (6) 의 하기 화합물을 제조하였다.
1-(4-아미노피페리딜)-3-(2-메톡시페녹시)프로판-2-올
D. R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 11 , Y 및 Z 가 바뀌는, 화학식 (6) 의 화합물의 제조
유사하게, 상기 2A 또는 2C 의 절차에 따르지만, 2-메틸-5-(옥시란-2-일메톡시) 벤조티아졸을 화학식 (5) 또는 (5a) 의 기타 화합물로 대체하여, 화학식 (6) 의 기타 화합물을 제조하였다.
실시예 3
A. R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 및 R 10 이 수소이고, X 가 -N< 이고, Y 가 메틸렌이고, T 가 산소이고, Z 가 -O- 이고, R 9 가 2- 플루오레닐이고 , R 11 이 2- 메 틸벤조티아졸-5-일인 화학식 I 의 화합물의 제조
Figure 112005075720617-PCT00022
테트라히드로푸란 (2 ㎖) 중 화학식 (5) 의 화합물인 1-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)-3-피페라진-1-일프로판-2-올 (32 ㎎, 0.10 m㏖) 의 용액에, 화학식 (7) 의 화합물인 플루오렌-2-이소시아네이트 (20 ㎎, 0.10 m㏖) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 55 ℃ 까지 12 시간 동안 가열하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 분취용 크로마토그래피를 이용하여 잔류물을 정제시켜 {4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}-N-플루오렌-2-일카르복사미드를 수득하였다.
Figure 112005075720617-PCT00023
B. 화학식 I 의 기타 화합물의 제조
유사하게, 상기 실시예 3A 의 절차에 따르지만, 임의로는 플루오렌-2-이소시아네이트를 화학식 (7) 의 기타 이소시아네이트로 대체하고, 임의로는 1-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)-3-피페라진-1-일프로판-2-올을 화학식 (6) 또는 (6a) 의 기타 화합물로 대체하여, 화학식 I 의 하기 화합물을 제조하였다:
(2R)-N-(2,6-디메틸페닐)({1-[2-히드록시-3-(2-메톡시페녹시)프로필](4-피페리딜)}아미노)카르복사미드;
{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메톡시페녹시)프로필]피페라지닐}-N-(6-클로로-2-메틸페닐)티오카르복사미드;
{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}-N-[4-(트리플루오로메틸)페닐]티오카르복사미드;
{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}-N-[2-플루오로페닐]카르복사미드;
{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}-N-(2-클로로페닐)카르복사미드;
{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}-N-[2-플루오로페닐]티오카르복사미드;
{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}-N-[2-클로로페닐]티오카르복사미드;
{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}-N-[4-플루오로페닐]티오카르복사미드;
{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}-N-[2-메틸페닐]티오카르복사미드;
{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}-N-[나프트-1-일]티오카르복사미드;
{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}-N-[4-(트리플루오로메틸)페닐]카르복사미드;
{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}-N-[(2-플루오로페닐)메틸]카르복사미드;
{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}-N-[(2,4-디클로로페닐)메틸]카르복사미드;
{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}-N-[(3,4-디클로로페닐)메틸]카르복사미드;
{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}-N-[(4-플루오로페닐)메틸]카르복사미드;
{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}-N-[(4-클로로페닐)메틸]티오카르복사미드;
{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}-N-[(3,4-디클로로페닐)메틸]티오카르복사미드;
{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}-N-[(2-클로로페닐)메틸]카르복사미드;
{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}-N-[(4-플루오로페닐)메틸]티오카르복사미드;
{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}-N-(3-메틸-5-페닐이속사졸-4-일)카르복사미드;
{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}-N-(4-페닐페닐)카르복사미드;
{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}-N-[(4-페닐메톡시페닐)]티오카르복사미드;
{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}-N-(2-페닐페닐)티오카르복사미드;
{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}-N-(4-메톡시페닐)카르복사미드;
{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}-N-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]카르복사미드;
{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}-N-[4-에톡시페닐]티오카르복사미드;
{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}-N-[4-에톡시페닐]카르복사미드;
{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}-N-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]카르복사미드;
{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}-N-(2-페닐페닐)카르복사미드;
{(3S)-4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]-3-메틸피페라지닐}-N-플루오렌-2-일카르복사미드;
{(3S)-4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]-3-메틸피페라지닐}-N-(4-페닐페닐)카르복사미드;
{(3S)-4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]-3-메틸피페라지닐}-N-(9-에틸카르바졸-3-일)카르복사미드;
{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}-N-(9-에틸카르바졸-3-일)카르복사미드;
{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}-N-벤조[d]벤조[3,4-b]푸란-3-일카르복사미드;
{(3S)-4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]-3-메틸피페라지닐}-N-벤조[d]벤조[3,4-b]푸란-3-일카르복사미드;
{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}-N-(4-클로로페닐)카르복사미드;
{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}-N-(4-페녹시페닐)카르복사미드;
{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}-N-(9-옥소플루오렌-3-일)카르복사미드;
{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}-N-(3-페닐페닐)카르복사미드;
{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}-N-(4-모르폴린-4-일페닐)카르복사미드;
{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}-N-(4-시클로헥실페닐)카르복사미드;
{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}-N-(4-클로로페닐)카르복사미드;
{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}-N-[4-(4-클로로페녹시)페닐]카르복사미드;
{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}-N-(3-페녹시페닐)카르복사미드;
{(3S)-4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]-3-메틸피페라지닐}-N-(9-옥소플루오렌-3-일)카르복사미드;
{(3S)-4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]-3-메틸피페라지닐}-N-(4-클로로페닐)카르복사미드;
{(3S)-4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]-3-메틸피페라지닐}-N-(4-시아노페닐)카르복사미드;
{(3S)-4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]-3-메틸피페라지닐}-N-[4-(4-클로로페녹시)페닐]카르복사미드;
{(3S)-4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]-3-메틸피페라지닐}-N-(4-페녹시페닐)카르복사미드;
{(3S)-4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]-3-메틸피페라지닐}-N-(4-모르폴린-4-일페닐)카르복사미드;
{(3S)-4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]-3-메틸피페라지닐}-N-(4-시클로헥실페닐)카르복사미드; 및
{(3S)-4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]-3-메틸피페라지닐}-N-(3-페닐페닐)카르복사미드.
C. R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 및 R 10 이 수소이고, X 가 - NH - CH < 이고, Y 가 메틸렌이고, Z 가 -O- 이고, R 9 가 2,6- 디메틸페닐이고 , R 11 이 2- 메톡시페닐 인 화학식 I 의 화합물의 제조
Figure 112005075720617-PCT00024
디클로로메탄 (1 ㎖) 중 1-(4-아미노피페리딜)-3-(2-메톡시페녹시)프로판-2-올 (40 ㎎) 및 2,6-디메틸페닐이소시아네이트 (30 ㎕) 의 용액을 2 시간 동안 환류시킨 후, 추가의 20 ㎕ 의 2,6-디메틸페닐이소시아네이트를 첨가하고, 혼합물을 추가의 2 시간 동안 환류시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 속성 크로마토그래피 (0-6 % 메탄올/디클로로메탄) 하여, [(2,6-디메틸페닐)아미노]-N-{1-[2-히드록시-3-(2-메톡시페녹시)프로필](4-피페리딜)}카르복사미드를 제공하였다.
D. R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 및 R 10 이 수소이고, X 가 - NH - CH < 이고, Y 가 메틸렌이고, Z 가 -O- 이고, R 11 이 2- 메톡시페닐이고 , R 9 가 바뀌는 화학식 I 의 화합물의 제조
유사하게, 상기 실시예 3C 의 절차에 따르지만, 2,6-디메틸페닐이소시아네이트를 2,6-디클로로페닐이소시아네이트 및 2-클로로-6-메틸이소시아네이트로 대체하여, 화학식 I 의 하기 화합물을 제조하였다:
[(2,6-디클로로페닐)아미노]-N-{1-[2-히드록시-3-(2-메톡시페녹시)프로필](4-피페리딜)}카르복사미드; 및
[(2-클로로-6-메틸페닐)아미노]-N-{1-[2-히드록시-3-(2-메톡시페녹시)프로필](4-피페리딜)}카르복사미드.
E. R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 11 , Y, 및 Z 가 바뀌는 화학식 I 의 화합물의 제조
유사하게, 상기 실시예 3A 또는 3C 의 절차에 따르지만, 1-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)-3-피페라진-1-일프로판-2-올을 화학식 (6) 또는 (6a) 의 기타 화합물로 대체하여, 화학식 I 의 기타 화합물을 제조하였다.
상기 절차에 나타낸 바와 같이 제조한 화학식 I 의 모든 화합물을 NMR 및 질량 분광법에 의해 특징을 규명하였다. 예를 들어:
{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}-N-(4-클로로페닐)카르복사미드;
Figure 112005075720617-PCT00025
{(3S)-4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]-3-메틸피 페라지닐}-N-(9-에틸카르바졸-3-일)카르복사미드;
Figure 112005075720617-PCT00026
이 화합물은 실시예 16 의 Palmitoyl CoA 산화 분석에 의해 IC 값이 2.6 μM 인 것으로 측정되었다.
실시예 4
화학식 (3) 의 화합물의 제조
R 11 이 2- 메틸벤조티아졸 -5-일이고, Y 가 메틸렌이고, Z 가 산소인 화학식 (3) 의 화합물의 제조
Figure 112005075720617-PCT00027
아세톤 (100 ㎖) 중 2-메틸벤조티아졸-5-올 (6.0 g, 36 m㏖), (S)-(+)-에피클로로히드린 (20 ㎖, 182 m㏖), 및 탄산칼륨 (20 g, 144 m㏖) 의 혼합물을 가열하여 환류시키고 하룻밤 동안 교반하였다. 상기 용액을 냉각시키고 셀라이트 (Celite) 512 를 통해 여과시켰다. 여과액을 감압 하에 증발시켜 오일을 수득하였고, 여기에 20 % 에틸 아세테이트/헥산으로 용리시킨, 실리카 겔 상 크로마토그래피를 행하여 2-메틸-5-(R)-(옥시란-2-일메톡시)벤조티아졸을 백색 고체로서 수 득하였다.
실시예 5
R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 및 R 10 이 수소이고, X 가 -N< 이고, Y 가 메틸렌이고, T 가 =N- CN 이고, Z 가 -O- 이고, R 9 가 3,4- 디클로로페닐이고 , R 11 이 2-메틸벤조티아졸-5-일인 화학식 I 의 화합물의 제조
Figure 112005075720617-PCT00028
A. R 9 가 3,4- 디클로로페닐인 화학식 (8) 의 화합물의 제조
아세토니트릴 (3 ㎖) 중 3,4-디클로로아닐린 (0.162 g, 1.O m㏖) 의 용액에 디페닐시아노카르본이미데이트 (0.238 g, 1.O m㏖) 를 첨가하고, 상기 혼합물을 3.5 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후, 백색 침전물이 형성되었다. 상기 침전물을 여과에 의해 단리시키고 저온의 아세토니트릴로 세척하였다. 잔류 용매를 감압 하에 제거하여 (2E)-2-아자-3-[(3,4-디클로로페닐)아미노]-3-페녹시프로프-2-엔니트릴 (0.100 g, 0.33 m㏖, M+1 = 305.9) 을 수득하였다.
B. 화학식 I 의 화합물의 제조
2-프로판올 (3 ㎖) 중 (2E)-2-아자-3-[(3,4-디클로로페닐)아미노]-3-페녹시프로프-2-엔니트릴 (0.06 g, 0.196 m㏖) 의 용액에 (2R)-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)-1-피페라지닐프로판-2-올 (0.09 g, 0.196 m㏖) 을 첨가하고, 상기 용액을 90 도에서 하룻밤 동안 가열하였다. 이어서 상기 반응물을 실온까지 냉각시키고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 분취용 박층 크로마토그래피 (20:1 디클로로메탄:메탄올) 를 이용하여 정제시켜 (2E)-3-{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}-2-아자-3-[(3,4-디클로로페닐)아미노]프로프-2-엔니트릴 (0.005 g, O.O1 m㏖, M+1 = 519.1) 을 수득하였다.
하기 실시예는 상기 실시예 1-5 에 따라 제조된 것들과 같이, 화학식 I 의 화합물을 함유하는 대표적인 약학적 제형물의 제조를 예시한다.
실시예 6
하기 성분을 함유하는 경질 젤라틴 캡슐을 제조하였다:
성분 양 (㎎/캡슐)
활성 성분 전분 마그네슘 스테아레이트 30.0 305.0 5.0
상기 성분을 혼합하고 경질 젤라틴 캡슐 속으로 채웠다.
실시예 7
하기 성분을 이용하여 정제 제형물을 제조하였다:
성분 양 (㎎/정제)
활성 성분 셀룰로오스, 미세결정질 콜로이드성 이산화규소 스테아르산 25.0 200.0 10.0 5.0
상기 성분을 배합하고 압축하여 정제를 형성하였다.
실시예 8
하기 성분을 함유하는 건조 분말 흡입기 제형물을 제조하였다:
성분 중량%
활성 성분 락토오스 5 95
활성 성분을 락토오스와 혼합하고, 그 혼합물을 건조 분말 흡입기에 첨가하였다.
실시예 9
30 ㎎ 의 활성 성분을 각각 함유하는 정제를 하기와 같이 제조하였다:
성분 양 (㎎/정제)
활성 성분 전분 미세결정질 셀룰로오스 폴리비닐피롤리돈 (멸균수 중 10 % 용액으로서) 나트륨 카르복시메틸 전분 마그네슘 스테아레이트 탈크 30.0 ㎎ 45.0 ㎎ 35.0 ㎎ 4.0 ㎎ 4.5 ㎎ 0.5 ㎎ 1.0 ㎎
총 120 ㎎
활성 성분, 전분 및 셀룰로오스를 No. 20 메쉬 U.S. 체를 통해 통과시키고 완전히 혼합하였다. 폴리비닐피롤리돈의 용액을 생성된 분말과 혼합시킨 후, 이것을 16 메쉬 U.S. 체를 통해 통과시켰다. 그렇게 제조된 과립을 50 ℃ 내지 60 ℃ 에서 건조시키고 16 메쉬 U.S. 체를 통해 통과시켰다. 이어서, 미리 No. 30 메쉬 U.S. 체를 통해 통과시킨 나트륨 카르복시메틸 전분, 마그네슘 스테아레이트, 및 탈크를 과립에 첨가하고, 혼합한 후, 이것을 타정기 상에서 압축시켜 각각 120 ㎎ 중량의 정제를 수득하였다.
실시예 10
25 ㎎ 의 활성 성분을 각각 함유하는 좌제를 하기와 같이 제조하였다:
성분 양
활성 성분 포화 지방산 글리세리드 25 ㎎ 2,000 ㎎ 이 되도록
활성 성분을 No. 60 메쉬 U.S. 체를 통해 통과시키고, 필요한 최소의 열을 이용하여 미리 용융시킨 포화 지방산 글리세리드에 현탁시켰다. 이어서 혼합물을 공칭 용량 2.0 g 의 좌제 몰드 (mold) 에 부어 냉각시켰다.
실시예 11
5 ㎖ 의 투여량 당 50 ㎎ 의 활성 성분을 각각 함유하는 현탁액을 하기와 같이 제조하였다:
성분 양
활성 성분 잔탄 검 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스 (11 %) 미세결정질 셀룰로오스 (89 %) 수크로오스 나트륨 벤조에이트 풍미제 및 색소 정제수 50.0 ㎎ 4.0 ㎎ 50.0 ㎎ 1.75 g 10. 0 ㎎ 해당 항목 참고 5.0 ㎖ 가 되도록
활성 성분, 수크로오스 및 잔탄 검을 배합하고, No. 10 메쉬 U.S. 체를 통해 통과시킨 후, 미리 제조한, 물 중 미세결정질 셀룰로오스 및 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스의 용액과 혼합시켰다. 나트륨 벤조에이트, 풍미제, 및 색소를 약간의 물로 희석시키고 교반하면서 첨가하였다. 이어서 원하는 부피를 생성하기에 충분한 물을 첨가하였다.
실시예 12
피하 제형물을 하기와 같이 제조하였다:
성분 양
활성 성분 옥수수유 5.0 ㎎ 1.0 ㎖
실시예 13
하기 조성을 가지는 주사가능 제제를 제조하였다:
성분 양
활성 성분 만니톨, USP 글루콘산, USP 물 (증류, 멸균) 질소 기체, NF 2.0 ㎎/㎖ 50 ㎎/㎖ 충분량 (pH 5-6) 1.0 ㎖ 까지의 충분량 충분량
실시예 14
하기 조성을 가지는 국소 제제를 제조하였다:
성분 g
활성 성분 Span 60 Tween 60 미네랄 오일 바셀린 (Petrolatum) 메틸 파라벤 프로필 파라벤 BHA (부틸화 히드록시 아니솔) 물 0.2-10 2.0 2.0 5.0 0.10 0.15 0.05 0.01 1OO 이 되도록 하는 충분량
물을 제외한 상기 성분 모두를 조합하고 교반하면서 60 ℃ 까지 가열하였다. 이어서 60 ℃ 의 충분량의 물을 격렬하게 교반하면서 첨가하여 상기 성분들을 유화시킨 후, 100 g 까지의 충분량의 물을 첨가하였다.
실시예 15
서방성 조성물
성분 중량 범위 (%) 바람직한 범위 (%) 가장 바람직함
활성 성분 미세결정질 셀룰로오스 (충진제) 메타크릴산 공중합체 수산화나트륨 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 마그네슘 스테아레이트 50-95 1-35 1-35 0.1-1.0 0.5-5.0 0.5-5.0 70-90 5-15 5-12.5 0.2-0.6 1-3 1-3 75 10.6 10.0 0.4 2.0 2.0
본 발명의 서방성 제형물을 하기와 같이 제조하였다: 화합물 및 pH-의존성 결합제 및 임의의 선택적 부형제를 친밀하게 혼합시켰다 (건식-배합). 이어서 강염기의 수용액을 배합 분말 속으로 분무시켜 상기 건식-배합 혼합물을 과립화시켰다. 상기 과립을 건조시키고, 스크리닝 (screening) 시키고, 임의의 윤활제 (예컨대 탈크 또는 마그네슘 스테아레이트) 와 혼합시키고, 정제가 되도록 압축시켰다. 바람직한 강염기의 수용액은 물 중 알칼리 금속 수산화물, 예컨대 나트륨 또는 칼륨 수산화물, 바람직하게는 수산화나트륨의 용액이다 (임의로는 25 % 이하의 물-혼화성 용매, 예컨대 저급 알코올을 함유함).
식별, 및 맛을 가릴 목적을 위해, 그리고 삼킴 용이성을 개선시키기 위해서, 생성된 정제를 임의의 필름-형성제로 코팅시킬 수 있다. 필름 형성제는 전형적으로는 정제 중량의 2 % 내지 4 % 범위의 양으로 존재할 것이다. 적합한 필름-형성제는 당업계에 주지되어 있고, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 양이온성 메타크릴레이트 공중합체 (디메틸아미노에틸 메타크릴레이트/ 메틸-부틸 메타크릴레이트 공중합체 - Eudragit® E - Roehm. Pharma) 등을 포함한다. 이러한 필름-형성제는 임의로 착색제, 가소제, 및 기타 보충 성분을 함유할 수 있다.
압축 정제는 바람직하게는 8 Kp 압축을 견디기에 충분한 경도를 갖는다. 정제 크기는 주로 정제 내의 화합물의 양에 따라 달라질 것이다. 정제는 300 내지 1100 ㎎ 의, 화합물이 없는 베이스를 포함할 것이다. 바람직하게는, 정제는 400-600 ㎎, 650-850 ㎎, 및 900-1100 ㎎ 범위의 양의, 화합물이 없는 베이스를 포함할 것이다.
용해 속도에 영향을 주기 위해서, 분말을 함유하는 화합물을 습식 혼합시키는 시간을 조절하였다. 바람직하게는 총 분말 혼합 시간, 즉, 분말을 수산화나트륨 용액에 노출시키는 시간은 1 내지 10 분, 바람직하게는 2 내지 5 분의 범위일 것이다. 과립화에 이어, 과립기로부터 입자를 제거하고 약 60 ℃ 에서 건조시키기 위해 유동층 건조기에 넣었다.
실시예 16
미토콘드리아 분석
래트 심장 미토콘드리아를 네데르가드 및 캐논 (Nedergard and Cannon) 의 방법 (Enzymol. 55, 3, 1979 의 방법) 에 의해 분리하였다.
팔미토일 CoA 산화 - 팔미틸 CoA 산화를 하기 제제들을 함유하는 총 체적 100 마이크로 리터 중에서 실시하였다: 110 mM KCl, pH 8 의 33 mM Tris 완충액, 2 mM KPi, 2 mM MgCl2, 0.1 mM EDTA, 14.7 μM 의 탈지 BSA, 0.5 mM 말산, 13 mM 카르니틴, 1 mM ADP, 52 ㎍ 의 미토콘드리아성 단백질, 및 16 μM 의 1-C14 팔미토일 CoA (Sp. 활성 60 mCi/mmole; 20 μCi/㎖, 분석 당 5 마이크로리터 사용). 본 발명의 화합물을 하기 농도로 DMSO 용액에 첨가하였다: 100 μ몰, 30 μ몰, 및 3 μM. 각 분석에서, DMSO 대조군을 사용하였다. 30 ℃ 에서 15 분 후, 효소 반응물을 원심분리 (20,000 g 에서 1 분)하고, 상층액 70 마이크로리터를 활성화된 역상 규산 컬럼 (약 0.5 ㎖ 규산)에 첨가하였다. 컬럼을 2 ㎖ 의 물로 용리시키고, 0.5 ㎖ 의 용리액을 신틸레이션 계수에 사용하여 C14 중탄산 이온으로서 포획된 C14 양을 측정하였다.
본 발명의 화합물은 상기 분석에서 지방산 산화 저해제로서의 활성을 나타내었다.
실시예 17
관류액
하기를 함유하는 크렙스-헨셀라이트 (Krebs-Henseleit) 용액을 사용하여 랑겐도르프 관류를 수행하였다: (mM) NaCl (118.0), KCl (4.7), KH2PO4 (1.2), MgSO4 (1.2), CaCl2 (2.5), NaHCO3 (25.0) 및 글루코오스 (5.5 또는 11) (Finegan 등, 1996). 상기 작업용 심장 관류액은 3 % 소 혈청 알부민 (본질적으로 지방산이 없는 BSA)에 예비결합된 팔미테이트 (0.4 또는 1.2 mM)를 첨가한 크렙스-헨셀라이트 용액 및 인슐린 (100 μU/㎖)으로 이루어졌다. 먼저, 팔미테이트 1 g 당 0.5~0.6 g 의 Na2CO3 을 함유하는 에탄올:물 혼합물 (40%:60%) 중에 팔미테이트를 용해시켰다. 그 후 가열하여 에탄올을 증발시킨 후, 상기 혼합물을 3 % BSA-크 렙스-헨셀라이트 혼합물 (글루코오스 없음)에 첨가하고, 글루코오스가 없는 크렙스-헨셀라이트 용액 10 부피 중에서 하룻밤 동안 투석시켰다 (8000 MW 컷-오프). 그 다음날, 글루코오스를 용액에 첨가하고, 혼합물을 유리 마이크로섬유 필터 (GF/C, Whatman, Maidstone, England)를 통해 여과하고, 사용 전에 얼음 중에 또는 냉장 보관하였다. 관류 장치 중에 있는 동안 호기 조건을 유지하기 위하여 상기 관류액에 95 % CO2, 5 % O2 기체 혼합물으로 연속적으로 산소공급하였다.
심장 관류 프로토콜
래트를 펜토바르비탈 (60 mg/kg, 복강내)을 사용하여 마취시키고, 심장을 신속히 분리하여 빙냉된 크렙스-헨셀라이트 용액에 넣었다. 그 후 심장을 대동맥 절단부를 통해 신속히 삽관시키고, 일정 압력 (60 mm Hg)에서 랑겐도르프 관류를 개시하여 10 분 동안 평형 기간을 지속하였다. 이 평형 기간 동안, 폐동맥을 절단하고, 과량의 지방 및 폐 조직을 제거하여 폐 정맥을 드러내었다. 좌심방을 삽관하고 산소공급 챔버로부터 나오는 예비하중 선에 연결하였다. 10 분 동안의 평형 기간 후, 심장을 작업 모드로 전환하여 (랑겐도르프 선에서 클램핑 (clamping) 을 제거하여 예비하중 선 및 후하중 선을 개방시킴) 호기 조건 하에서 일정 좌심방 예비하중 (11.5 mmHg) 및 대동맥 후하중 (80 mmHg) 하에서 37 ℃ 에서 관류하였다. 순응 챔버를, 발생되는 압력을 50~60 mmHg 로 유지시키기에 적절한 공기로 충전하였다. 관류액은 연동 (peristatic) 펌프를 통해 대동맥 및 관상동맥 흐름 및 산소발생기로부터의 과다유출이 수거되는 저장 챔버로부터 산소발 생 챔버로 전달되었다.
전형적으로, 심장을 60 분 동안 호기 조건 하에서 관류하였다. 심장이 자발적으로 박동하도록 둔 경우 초기 5 분의 재관류를 제외하고, 심장은 관류 프로토콜의 (필요에 따라 전압 조절) 각 상을 통해 300 박동/분의 속도였다.
관류 프로토콜 종료시, 월렌베르거 클램프를 사용하여 심장을 급속히 동결하여 액체 질소 온도로 냉각시켰다. 동결 조직을 분쇄하고 생성 분말을 -80 ℃ 에 저장하였다.
심근의 기계적 작용
대동맥 수축 및 확장 압력을, 대동맥 유출선에 부착되고 AD Instruments 데이타 획득 시스템에 연결된 Sensonor (Horten Norway) 압력 변환기를 사용하여 측정하였다. 심장 출력 (output), 대동맥 흐름 및 관상 동맥 흐름 (심장 출력-대동맥 흐름)을, Transonic T206 초음파 흐름 측정기에 연결된 인-라인 (in-line) 초음파 흐름 프로브를 사용하여 측정하였다 (㎖/분). 심장 출력 ×좌심방 발현압력으로서 계산된 (대동맥 수축 압력-예비부하 압력) 좌심실 미세 작동 (LV 작동)을 기계적 작용의 연속 지수로서 사용하였다. 호기성 관류의 60 분 기간 동안 LV 가 20% 초과하여 감소된 경우, 심장을 차단하였다.
심근 산소 소비 및 심장 효율
관류액의 산소 함량에서의 동-정맥 차이를 측정하고, 심장 출력을 곱하여 산소 소비 지수를 제공하였다. 심방 산소 함량 (mmHg)을, 예비부하 선 또는 좌심방으로 도입되기 직전의 관류액에서 측정하였다. 정맥 산소 함량을, 폐동맥을 나와 인라인 O2 프로브를 통과하는 관류액으로부터 측정하고, Microelectrodes Inc., Bedford, NH 로 계측하였다. 심장 효율을 산소 소비 당 심장 작동으로서 계산하였다.
글루코오스 및 지방산 대사의 측정
독립된 작업 래트 모델에서 3H2O 및 14CO2 [3H/14C]글루코오스의 생산율의 결정은 해당 및 글루코오스 산화 속도의 직접 및 연속적인 측정을 가능하게 한다. 다르게는, [5-3H]팔미테이트로부터의 3H2O 의 생산의 측정은 팔미테이트 산화 속도의 직접적이고 연속적인 측정을 제공한다. 이중 표지된 기재는 해당 및 글루코오스 산화 또는 지방산 산화 및 글루코오스 산화 중 하나의 동시 측정을 가능하게 한다. 3 ㎖의 관류액 샘플을 3H2O 및 14CO2 의 분석을 위한 프로토콜에 걸쳐 여러 시점에서 재순환 관류 장치의 주입 포트로부터 취하여 대사 산물 축적에 대한 분석까지 광유 하에 즉시 위치시켰다. 관류액을 [3H/14C]글루코오스 또는 [5-3H]팔미테이트로 약 20 dpm/mmol 의 비활성까지 보충하였다. 해당 및 글루코오스 산화의 평균 속도를 호기성 관류 동안 15 내지 60 분 사이의 생성물 축적의 선형 누적 시간-진행으로부터 계산하였다. 해당 및 글루코오스 산화 속도를 대사된 글루코오스 몰/분/건조중량 g 으로서 표시하였다.
심근 해당작용의 측정
이전에 기재된 것과 같이 (Saddik & Lopaschuk, 1991) 해당작용의 에놀라아제 (enolase) 단계에서 동위원소 표지된 [5-3H]글루코오스로부터 유리된 3H2O 의 정량적 측정으로부터 해당작용 속도를 직접 측정하였다. 관류액 샘플을 관류 프로토콜의 여러 시점에서 수집하였다. 관류액 샘플을, Dowex 1-X4 음이온 교환 수지를 함유하는 컬럼을 통해 통과시킴으로써 (200~400 메쉬) 3H2O 를 관류액으로부터 분리하였다. 0.4 M 칼륨 테트라보레이트 혼합물 중의 90 g/L Dowex 를 하룻밤 동안 교반하고, 그 후 상기 현탁액 2 ㎖ 를 분리 컬럼에 로딩하고, dH2O 로 전체적으로 세척하여 테트라보레이트를 제거하였다. 상기 컬럼은 98~99.6 % 의 총 [3H]글루코오스을 배제시키는 것으로 나타났다 (Saddik & Lopaschuk, 1996). 관류액 샘플 (100 μl)을 컬럼 상에 각각 로딩하고 1.0 ㎖ dH2O 로 세척하였다. 유출액을 Ecolite Scintillation Fluid (ICN, Radiochemicals, Irvine, CA) 5 ㎖ 내로 수집하고, 자동 이중 (3H/14C) 켄치 (quench) 수정 프로그램을 사용하여 Beckman LS 6500 Scintillation Counter 중에서 5 분 동안 계수하였다. 관류의 각 상에 대한 해당작용의 평균 속도는 상기 기재된 것과 같이, 대사된 글루코오스 μ몰/분/건조중량 g 으로서 표시된다.
심근 글루코오스 산화의 측정
이전에 기재된 것과 같이 (Saddik & Lopashcuk, 1991), 피루베이트 탈수소화 제 및 크렙스 사이클 중에서 유리된 [14C]글루코오스로부터의 14CO2 를 측정함으로써 글루코오스 산화도 직접적으로 측정하였다. 산소공급 챔버를 나오는 14CO2 기체 및 용액 중에 보유된 [14C]중탄산염 모두를 측정하였다. 관류액 샘플을 관류 프로토콜동안의 여러 시점에서 수집하였다. 산소발생기를 나오는 기체를 히아민 수산화물 트랩 (관류액 기간에 따라 20~50 ㎖)을 통해 통과시킴으로써 14CO2 기체를 수집하였다. 대기중 CO2 와의 평형에 의해 기체가 빠져나오는 것을 방지하기 위하여 오일 하에 보관한 관류액 샘플 (2×1㎖)을 9 N H2SO4 1 ㎖ 를 함유하는 16 ×150 mm 시험관 내로 주입시켰다. 이 과정은 상기 관류액으로부터 H14CO3 - 로서 존재하는 14CO2 를 방출시켰다. 이들 2 개의 튜브를, 250 ㎕ 의 히아민 수산화물로 포화된 2×5 cm 의 여과지를 함유하는 7 ㎖ 의 신틸레이션 바이알에 부착된 고무 마개로 밀봉하였다. 신틸레이션 바이알에서 그 후 여과지를 제거하고, Ecolite Scintillation Fluid (7 ㎖)를 첨가하였다. 상기 기재된 것과 같은 표준 방법에 의해 샘플을 계수하였다. 관류의 각 상에 대한 글루코오스 산화의 평균 속도를, 상기 기재된 것과 같이 대사된 글루코오스 μ몰/분/건조중량 g 으로 나타내었다.
심근 지방산 산화의 측정
이전에 기재된 것과 같이 (Saddik & Lopaschuk, 1991) 동위원소표지된 [5-3H]팔미테이트로부터 유리된 3H-H2O 의 정량적 측정으로부터 팔미테이트 산화 속도를 직접적으로 측정하였다. [5-3H]팔미테이트로부터 3H20 를 분리하고, 이어서 완충액의 0.5 ㎖ 샘플의 클로로포름:메탄올 (1.88 ㎖ 의 1:2 v/v) 추출 후, 0.625 ㎖ 의 클로로포름 및 0.625 ㎖ 의 2M KCL:HCl (1:1:0.9 v/v)를 첨가하였다. 액체 신틸레이션 계수를 위해 수상으로부터 2 개의 샘플을 취하고, 희석인자를 고려하여 산화속도를 측정하였다. 이로써 >99 % 추출 및 [5-3H]팔미테이트로부터 3H2O 를 분리하였다. 관류의 각 상에 대한 글루코오스 산화의 평균 속도는 상기 기재된 것과 같이, 대사된 글루코오스 μ몰/분/건조중량 g 으로 나타내었다.
건조 대 습윤 비
액체 질소 온도에서, 막자 및 막자사발을 이용하여 동결 심실을 분쇄하였다. 소량의 동결 심장 조직을 칭량하고, 동일한 조직을 24~48 시간의 공기 건조 후 재칭량하여 두 중량의 비를 취함으로써 건조 대 습윤 측정을 하였다. 상기 비율로부터, 총 건조 조직을 계산할 수 있었다. 이 비율을, 건조 중량 기준 g 에 대하여, 해당작용 속도, 글루코오스 산화 및 글리코겐 전환율 및 대사 함량을 표준화하는데 사용하였다.
본 발명의 화합물은 이 분석에서 지방산 산화 저해제로서의 활성을 나타내었 다.
참조문헌
Finegan BA, Gandhi M, Lopaschuk GD, Clanachan AS, 1996. Antecedent ischemia reverses effects of adenosine on glycolysis and mechanical function of working hearts. American Journal of Physiology 271: H2116-25.
Saddik M, Lopaschuk G. D., 1991. Myocardial triglyceride turnover and contribution to energy substrate utilization in isolated working rat hearts. Journal of Biological Chemistry 266: 8162-8170.
상기 인용된 모든 특허 및 간행물은 본원에 참조 병합된다.

Claims (46)

  1. 하기 화학식 I 의 화합물:
    [화학식 I]
    Figure 112005075720617-PCT00029
    [식 중,
    R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 및 R8 은 수소, 저급 알킬, 또는 -C(O)R 이고, R 은 -OR9 또는 -NR12R13 이고, R12 및 R13 은 수소 또는 저급 알킬이거나; 또는
    R1 및 R2, R3 및 R4, R5 및 R6, R7 및 R8 은 이들이 부착된 탄소와 함께 취해질 경우, 카르보닐을 나타내거나; 또는
    R1 및 R5, 또는 R1 및 R7, 또는 R3 및 R5, 또는 R3 및 R7 은, 함께 취해질 경우, 다리 원자단 (bridging group) -(CR14R15)n- 를 형성하고, n 은 1, 2 또는 3 이고, R14 및 R15 는 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이고;
    단,
    (i) 최대 카르보닐기의 수는 2 이고;
    (ii) 최대 다리 원자단의 수는 1 이고;
    R9 및 R11 은 독립적으로, 임의 치환된 알킬, 임의 치환된 알케닐, 임의 치환된 알키닐, 임의 치환된 시클로알킬, 임의 치환된 아릴 또는 임의 치환된 헤테로아릴이고;
    R10 은 수소 또는 저급 알킬이고;
    T 는 산소, 황, 또는 =NR16 이고, R16 은 수소, 저급 알킬, 시아노, 저급 알콕시 또는 C(O)OR17 이며, R17 은 저급 알킬이고;
    X 는 -N< 또는 -NH-CH< 이고;
    Y 는 임의 치환된 탄소수 1 내지 3 의 알킬렌이며;
    Z 는 -O-, -S-, -N(R18)- 또는 공유 결합이고, R18 은 수소 또는 저급 알킬이다].
  2. 제 1 항에 있어서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 및 R8 이 독립적으로 수소 또는 메틸로부터 선택되는 화합물.
  3. 제 2 항에 있어서, R10 이 수소인 화합물.
  4. 제 3 항에 있어서, R11 이 임의 치환된 아릴 또는 임의 치환된 헤테로아릴인 화합물.
  5. 제 4 항에 있어서, X 가 -N< 인 화합물.
  6. 제 5 항에 있어서, T 가 산소인 화합물.
  7. 제 6 항에 있어서, R9 가 임의 치환된 알킬인 화합물.
  8. 제 7 항에 있어서, R9 가 임의 치환된 벤질인 화합물.
  9. 제 8 항에 있어서, R11 이 임의 치환된 헤테로아릴인 화합물.
  10. 제 9 항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
    {4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}-N-[(2-플루오로페닐)메틸]카르복사미드;
    {4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}-N- [(2,4-디클로로페닐)메틸]카르복사미드;
    {4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}-N-[(3,4-디클로로페닐)메틸]카르복사미드;
    {4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}-N-[(4-플루오로페닐)메틸]카르복사미드; 및
    {4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}-N-[(2-클로로페닐)메틸]카르복사미드.
  11. 제 6 항에 있어서, R9 가 임의 치환된 아릴인 화합물.
  12. 제 11 항에 있어서, R9 가 임의 치환된 페닐인 화합물.
  13. 제 12 항에 있어서, R11 이 임의 치환된 헤테로아릴인 화합물.
  14. 제 13 항에 있어서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 및 R8 이 수소인 화합물.
  15. 제 14 항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
    {4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}-N- (4-페녹시페닐)카르복사미드;
    {4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}-N-(9-옥소플루오렌-3-일)카르복사미드;
    {4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}-N-(2-플루오로페닐)카르복사미드;
    {4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}-N-(2-클로로페닐)카르복사미드;
    {4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}-N-[4-(트리플루오로메틸)페닐]카르복사미드;
    {4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}-N-(4-페닐페닐)카르복사미드;
    {4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}-N-플루오렌-2-일카르복사미드;
    {4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}-N-(4-메톡시페닐)카르복사미드;
    {4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}-N-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]카르복사미드;
    {4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}-N-(4-에톡시페닐)카르복사미드;
    {4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}-N- [2-(트리플루오로메톡시)페닐]카르복사미드;
    {4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}-N-(2-페닐페닐)카르복사미드;
    {4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}-N-(4-클로로페닐)카르복사미드;
    {4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}-N-(3-페닐페닐)카르복사미드;
    {4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}-N-(4-모르폴린-4-일페닐)카르복사미드;
    {4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}-N-(4-시클로헥실페닐)카르복사미드;
    {4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}-N-(4-클로로페닐)카르복사미드;
    {4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}-N-[4-(4-클로로페녹시)페닐]카르복사미드; 및
    {4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}-N-(3-페녹시페닐)카르복사미드.
  16. 제 13 항에 있어서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 및 R8 중 하나 이상이 메틸이 고 다른 것들은 수소인 화합물.
  17. 제 16 항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
    {(3S)-4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]-3-메틸피페라지닐}-N-플루오렌-2-일카르복사미드;
    {(3S)-4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]-3-메틸피페라지닐}-N-(4-페닐페닐)카르복사미드;
    {(3S)-4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]-3-메틸피페라지닐}-N-(9-옥소플루오렌-3-일)카르복사미드;
    {(3S)-4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]-3-메틸피페라지닐}-N-(4-클로로페닐)카르복사미드;
    {(3S)-4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]-3-메틸피페라지닐}-N-(4-시아노페닐)카르복사미드;
    {(3S)-4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]-3-메틸피페라지닐}-N-[4-(4-클로로페녹시)페닐]카르복사미드;
    {(3S)-4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]-3-메틸피페라지닐}-N-(4-페녹시페닐)카르복사미드;
    {(3S)-4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]-3-메틸피페라지닐}-N-(4-모르폴린-4-일페닐)카르복사미드;
    {(3S)-4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]-3-메틸피 페라지닐}-N-(4-시클로헥실페닐)카르복사미드; 및
    {(3S)-4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]-3-메틸피페라지닐}-N-(3-페닐페닐)카르복사미드.
  18. 제 6 항에 있어서, R9 가 임의 치환된 헤테로아릴인 화합물.
  19. 제 18 항에 있어서, R11 이 임의 치환된 헤테로아릴인 화합물.
  20. 제 19 항에 있어서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 및 R8 이 수소인 화합물.
  21. 제 20 항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
    {4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}-N-(3-메틸-5-페닐이속사졸-4-일)카르복사미드;
    {4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}-N-(9-에틸카르바졸-3-일)카르복사미드; 및
    {4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}-N-벤조[d]벤조[3,4-b]푸란-3-일카르복사미드.
  22. 제 13 항에 있어서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 및 R8 중 하나 이상이 메틸이고, 다른 것들은 수소인 화합물.
  23. 제 22 항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
    {(3S)-4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]-3-메틸피페라지닐}-N-(9-에틸카르바졸-3-일)카르복사미드; 및
    {(3S)-4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]-3-메틸피페라지닐}-N-벤조[d]벤조[3,4-b]푸란-3-일카르복사미드.
  24. 제 5 항에 있어서, T 가 황인 화합물.
  25. 제 24 항에 있어서, R9 가 임의 치환된 알킬인 화합물.
  26. 제 25 항에 있어서, R9 가 임의 치환된 벤질인 화합물.
  27. 제 26 항에 있어서, R11 이 임의 치환된 헤테로아릴인 화합물.
  28. 제 27 항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
    {4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}-N-[(4-클로로페닐)메틸]티오카르복사미드;
    {4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}-N-[(3,4-디클로로페닐)메틸]티오카르복사미드; 및
    {4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}-N-[(4-플루오로페닐)메틸]티오카르복사미드.
  29. 제 24 항에 있어서, R9 가 임의 치환된 아릴인 화합물.
  30. 제 29 항에 있어서, R9 가 임의 치환된 페닐인 화합물.
  31. 제 30 항에 있어서, R11 이 임의 치환된 아릴인 화합물.
  32. 제 31 항에 있어서, {4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메톡시페녹시)프로필]피페라지닐}-N-(6-클로로-2-메틸페닐)티오카르복사미드인 화합물.
  33. 제 20 항에 있어서, R11 이 임의 치환된 헤테로아릴인 화합물.
  34. 제 33 항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
    {4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}-N-[4-(트리플루오로메틸)페닐]티오카르복사미드;
    {4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}-N-(2-플루오로페닐)티오카르복사미드;
    {4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}-N-[2-클로로페닐]티오카르복사미드;
    {4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}-N-[4-플루오로페닐]티오카르복사미드;
    {4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}-N-[2-메틸페닐]티오카르복사미드;
    {4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}-N-[나프트-1-일]티오카르복사미드;
    {4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}-N-[(4-페닐메톡시페닐)]티오카르복사미드;
    {4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}-N-(2-페닐페닐)티오카르복사미드; 및
    {4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}-N-[4-에톡시페닐]티오카르복사미드.
  35. 제 5 항에 있어서, T 가 질소인 화합물.
  36. 제 35 항에 있어서, R9 가 임의 치환된 아릴인 화합물.
  37. 제 36 항에 있어서, R9 가 임의 치환된 페닐인 화합물.
  38. 제 37 항에 있어서, R11 이 임의 치환된 헤테로아릴인 화합물.
  39. 제 38 항에 있어서, 3-{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}(2Z)-2-아자-3-[(3,4-디클로로페닐)아미노]프로프-2-엔니트릴인 화합물.
  40. 제 4 항에 있어서, X 가 -NH-CH< 인 화합물.
  41. 제 40 항에 있어서, T 가 산소이고, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 및 R8 이 수소이고, R9 및 R11 이 둘다 임의 치환된 아릴인 화합물.
  42. 제 41 항에 있어서, N-(2,6-디메틸페닐)({1-[2-히드록시-3-(2-메톡시페녹시) 프로필](4-피페리딜)}아미노)카르복시아미드인 화합물.
  43. 치료적 유효량의 제 1 항에 따른 화합물을 투여함으로써, 포유동물에서 당뇨병, 외상 또는 쇼크로 인한 골격근 손상 및 심혈관 질환으로부터 선택된 질병 상태를 치료하는 방법.
  44. 제 43 항에 있어서, 심혈관 질환이 심방 부정맥, 간헐성 파행, 심실 부정맥, 프린츠메탈 (이형) 협심증 (Prinzmetal's (variant) angina), 안정 협심증, 불안정 협심증, 울혈성 심장 질환 또는 심근경색증인 방법.
  45. 제 44 항에 있어서, 질병 상태가 당뇨병인 방법.
  46. 치료적 유효량의 제 1 항에 따른 화합물 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 함유하는 약학 조성물.
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