JPH03141258A - 新規なピペラジン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規なピペラジン誘導体に関する。

現在、抗不整脈剤としては、シソピラミド、プロ力イン
アミド、メキシレチン等が使用されている。シソピラミ
ドは、抗コリン作用に基づくと考えられる口渇、床間、
便秘、めまい、嘔吐等の副作用があり、また心筋に対す
る抑制作用があり投与の際に注意が必要である。プロカ
インアミドは、抗コリン作用、心筋低下作用、血圧降下
等の副作用を惹起すことが知られている。さらにメキシ
レチンは、消化器系及び精神神経系に対する副作用の発
現率が高く、中枢神経系に対する作用を有することが報
告されている。本発明者らは、新規な抗不整脈剤を開発
する目的で研究を進めた結果、本発明を完成した。

本発明は、−設入 （２ （式中Ｒ，は水素原子、低級アルキル基、低級アルコキ
シ基、トリフルオロメチル基、ピロリジノエトキシ基、
Ｒ２は低級アルキル基で置換されていてもよいイミダゾ
リル基又はピリジル基、低級アルコキシカルボニル基で
置換されていてもよいピリジンカルボニル基、Ａは直鎖
状又は分枝状低級アルキレン基、Ｂは水酸基、ニトロキ
シ基、ヒドロキシカルボニル基もしくは低級アルコキシ
カルボニル基で置換されていてもよい低級アルキル基、
フェノキシカルボニル基、フェニル基もしくはフェノキ
シ基で置換されていてもよいヒドロキシ低級アルキル基
又は置換−ＣＨ２−−ＣＯ−１−ＣＯ−ＣＨ＝　ＣＨ−
又は−ＣＤ−Ｃ）Ｉ＝ＣＨ−Ｃ）Ｉ　２−１ｎは０〜３
の整数を示し、個々のＺは同一でも異なっていてもよく
、水酸基、低級アルキル基又はフェニル置換低級アルコ
キシ基を意味する）で表わされるピペラジン誘導体及び
その酸付加塩である。

式Ｉの化合物は抗不整脈作用及び冠血流増加作用を併有
し、従来の抗不整脈剤に比べて毒性が低く、副作用が少
ないばかりでなく、患者に安全な抗不整脈剤として有用
である。

式ｌの化合物の置換基Ｒ１のための低級アルキル基、低
級アルコキシ基及びＡのための低級アルキレン基は炭素
数１〜５の直鎖又は分枝の基である。

Ｒ２のイミダゾリル基又はピリジル基は水酸基又は低級
アルキル基により置換されていてもよく、またピリジン
カルボニル基は低級カルボキシカルボニル基で置換され
ていてもよい。

式Ｉの化合物は例えば下記の方法で製造できる。

製法１ 設入 一般式 １＜２ （式中Ｒ１及びＲ２は前記の意味を有する）で表わされ
るアニリン体を一般式 （式中Ｒ３、Ｒ２は前記の意味を有し、Ｘはハロゲン原
子を示す）で表わされる了ニリン誘導体を一般式 （式中Ｂは前記の意味を有する）で表わされるモノ置換
ピペラジンと反応させることにより製（式中Ａ及びＢは
前記の意味を有し、Ｙは水素原子、アンモニウム塩又は
アルカリ金属塩を示す）で表わされる化合物と反応させ
ることにより製造できる。

製法３ 八が分枝アルキレン基である式■の化合物は、例えば一
般式 Ｒ２ （式中Ｒ１及びＲ２は前記の意味を有し、Ａ′は鎖中の
任意の位置に二重結合を有する炭素数２〜５のアルキル
基を示す）で表わされる化合物を、一般式 （式中Ｂは前記の意味を有する）で表わされるモノ置換
ピペラジンと反応させることにより製造できる。

目的化合物（Ｉ）の置換基の種類により、製法１〜３を
適宜選択して使用することができる。

製法１において、式■と式■の化合物の反応は、例えば
テトラヒドロフラン中でトリエチルアミンの存在下に、
室温で１０時間攪拌することにより容易に進行する。

製法２において、式■と式■の化合物の反応は、例えば
テトラヒドロフラン中でＷＳＣ又はＤＣＣを縮合剤とし
て用い、室温で１０時間攪拌することにより容易に進行
する。

ＷＳＣ：１−エチル−３−３−ジメチルアミノプロピル
）カルボジイミド・ＨＣＩ （国産化学社製） ＤＣＣ：Ｎ、Ｎ’　−ジシクロへキシルカルボジイミド （日本ファインケミカル社製） 製法３において、式■′と式■の化合物の反応は、例え
ばエタノール中、炭酸カリウムの存在下に１０時間加熱
還流することにより進行する。

目的化合物（Ｉ）において、記号Ｂのベンジル基等の保
護基は、通常用いられる接触還元等の脱保護反応により
除去できる。また、ニトロエステル体は、水酸基を通常
用いられるニトロエステル化反応、例えば、硝酸銀を用
いる方法、水酸基をメシル化、トシル化した後、テトラ
ブチルアンモニウムナイトレート等を用いる方法により
製造できる。

式Ｉの化合物は常法により酸付加塩とすることができる
。酸付加塩としては塩酸、硫酸等の無機酸塩、クエン酸
、シュウ酸、酒石酸等の有機酸塩があげられる。

本発明化合物（Ｉ）は、副作用が極めて少なく、マウス
のクロロホルム誘導不整脈、イヌのウアバイン誘導不整
脈等に対し強い抑制作用を有し、かつ冠血流増加作用を
有することから、新しい抗不整脈剤として有用である。

毒性はマウス経口投与での死亡発現用量試験結果から、
２００〜３　Ｄ　Ｏｍｇ／ｋｇである。

実験例１ クロロホルム誘発不整脈に対する作用 体重２０〜２５ｇのマウス１群１０匹を用い、クロロホ
ルムを吸入させ、呼吸停止を？？１！認したのち、心電
図（第二誘導）をメモリーオシロスコープ（日本光電社
製ＶＣ−１０）及ヒリニアコーダ（渡辺測器社製ＷＴＲ
３３１）で記録した。

心室性細Ｔｈ　（ＶＦ）の発現の有無を心電図より判定
した。被検薬物は３０ｍｇ／ｋｇをクロロホルム吸入２
０分前に経口投与した。その結果を心室性細動の抑制率
で、第１表に示す。

第　　１　　表゛ 被験薬物番号は製造側番号を示す。

ａ）は未測定を意味する。

実験例２ ウワバイン不整脈に対する作用 体重８〜１９ｋｇの雄性雑種成犬を麻酔し、入玉呼吸下
に背位に固定し、血圧、心拍数及び第■誘導心電図（三
栄測器社製ＲＡ−１０１を使用）を測定した。ウワバイ
ンを初回４０μｇ／ｋｌ、静脈内投与し、３０分後に２
０μｇ／ｋｇ、さらに持続性の心室性不整脈が得られる
まで１５分間隔で１０μｇ／ｋｇを累積的に投与した。

心室白勅能の検討は、Ｒｏｂｅｒｔｓ等の方法（Ｊ、Ｐ
ｈａｒｍａｃｏｌ、　［！ｘｐ、　Ｔｈｅｒ、　　１１
７．３７４〜３８４．１　！ｌ　５６　）に準じて、右
頚部迷走神経末梢端を電気刺激装置（日本光電社製ＭＳ
Ｂ−３Ｒ）を用いて、０、／ｌ　〜１．ＯＶ、　１　ミ
’Ｊ秒、２０Ｈｚ＋７）矩形波で１０秒間刺激した。刺
激電圧は洞調律が消失しない範囲で、洞性徐脈が最大と
なるように設定した。

持続的な不整脈出現１０分後に迷走神経を刺激し２、徐
脈が起こらないことを確認したのち、大腿静脈より被検
薬物を０．５ｍｇ／ｋｇ／分の速度で持続注入した。投
与後、１分毎に迷走神経を刺激し期外収縮の抑制の有無
を観察した。同時に、心室性不整脈としてＲ波の逆転を
指標として、心電図の正常リズムへの回復の有無につい
て観察した。抗不整脈作用の判定は、正常側調律が回復
し、迷走神経刺激を行っても期外収縮が誘発されない場
合を完全抑制とした。完全抑制に要した用量を第２表に
示す。

第　　２　　表 実験例３　冠血流量に対する作用 雑種成犬（体重的１０ｋｇ）を用い、ベンドパルビター
ル麻酔し、人工呼吸下に、左開胸手術を施し、冠状動物
左回旋枝に非観血型プローブを装着した。冠血流量は電
磁流歪計で測定した。

被検薬物は１　ｍｇ　／　ｋｇを静脈注射した。その結
果を、投与前の血流量からの増加率として第３表に示す
。

第　　３　　表 Ｉ！ＡＷ例１ ２’−（ＩＨ−２−イミダゾリル）−５′メ　　ト　キ
　シ　−　２−［４−（２，３，４−）　　リ　メ　　
トキシベンジル）ピペラジニル〕アセトアニリド；３塩
酸塩１水和物 １）　　）リメタジジンの遊離塩基５２０　ｍｇのテト
ラヒドロフラン５ｄ溶液にトリエチルアミン０、３　ｍ
ｆ２を加え、氷水冷却下にブロム酢酸エチル０、２４　
ｒｎｌのテトラヒドロフラン３ｍｌ溶液を滴下する。室
温に戻し１５時間攪拌後析出した不溶物を濾去し、濾液
を濃縮する。

飽和炭酸水素す）　Ｕラムを加え、酢酸エチルで抽出し
、抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸す）　ＩＪウ
ムで乾燥後、溶媒留去すると、黄色油状物としてＮ′−
エトキシカルボニルメチル−Ｎ−（２，３，４−）リメ
トキシベンゼン）ピペラジン６４７ｍｇ（収率）９４．
２％が得られる。

２）得られた化合物をメタノール２ｍｌに溶解し、１規
定水酸化ナトリウム２ｒｎ１．を加え、室温で１時間攪
拌する。溶媒を留去して得た残留物をイオン交換水に溶
解し、ダウエックス５０（Ｈ”）（ダウケミカル社製）
４−に吸着させ、５％アンモニア水で溶出する。

溶出液を減圧乾固後、エタノールで３回共沸すると淡黄
色結晶として、２−［４−（２，３゜４−トリメトキシ
ベンジル）ピペラジニル］酢酸アンモニウム塩４８８ｍ
ｇ（収率８　Ｌ　８　）が得られる。

３）　得られたアンモニウム塩のテトラヒドロフランｌ
、　？　ｄ溶液を２−イミダゾリル−５−メトキシアニ
リン２８５　ｍｇのテトラヒドロフラン０、９　ｍｆ溶
液に滴下後、”　ｗ　ｓ　ｃ”４９４　ｍｇを加え、室
温で一夜攪拌した。溶媒留去後、得られた残留物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィで分離精製すると、淡黄
色油状物３２７ｍｇ（収率４３．５％）が得られる。

これをメタノールに溶解し、６規定塩酸−ジオキサン溶
液０．６５　ｒｎｌを加え減圧乾固し、メタノール−エ
チルエーテルを用いて再結晶すると、融点１９１〜１９
６℃、淡黄色粒状物として標記の化合物が２９６ｍｇ（
収率３２．５％）が得られる。

元素分析値：　Ｃ２６Ｈ３３ＮＳＯ５・３８ＣＩ・Ｈ２
ＯとしてＨＮ 計算値（％）　　　　５０．１３　　６，１５　　１１
．２４測定値（％）　　　５０．３５　　５．７６　　
１１．２９Ｍａｓｓ　（ｍ／ｚ）　　　：　　　　４９
５　　　（Ｍ”）　９６ Ｈ’−ＮＭＲａ　　　ＣＤ、００．　　　：３．５３〜
３．７６（８８ ３，９２（６Ｈ，ｓ。

４．０５　　　（３）１．ｓ。

４．２４　　　　（２Ｈ，ｓ。

４．４　７　　　（２Ｈ，ｓ　　。

６．８６〜７．７４（５Ｈ ７，６４（２８，ｓ。

製造例２〜１１ ０　　　　（Ｎ）ＩＣＯ） 、ｍ　　Ｘ　Ｐｉｐ−Ｈ） −ＯＣＨ３Ｘ２） ＯＣＨ３） −Ｎ　Ｈ［：ＯＣｌｌ２） Ｎ　　Ｃｔｌａ　　Ｐｈ　（ＯＣＨ３）　３）、ｍ、芳
香族Ｈ） １　ｍ、　Ｈ） 製造例１と同様にして下記の化合物を製造した。

製造例１８ ２−［４−（２−ヒドロキシベンジル）ピペラジニル〕
−５７−メトキシ−２’−（２−ピリジル）アセトアニ
リド １）　　５−メトキシ−２−（２−ピリジル）−アニリ
ンとトリエチルアミンの１．１〜１．３当量モルをテト
ラヒドロフランに溶解し、水塩冷却下にブロム酢酸ブロ
マイド１．１〜１．３当量モルのテトラヒドロフラン溶
液を加え、１０分間攪拌する。

これにＮ−（２−ベンジルオキシ）ベンジルピペラジン
１当量モルをトリエチルアミン１．３〜３当債モルを加
え、室温で一夜攪拌する。溶媒を留去し、炭酸水素ナト
リウム水を加え、酢酸エチルで抽出し乾燥後溶媒を留去
して得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィで分離精製すると、油状物として、２−〔４（２−
ベンジルオキシベンジル）ピペラジニル〕−５′−メト
キシ−２’　−（２−ピペリジル）アセトアニリドが収
率６４．５％である。

２）得られたベンジルオキシ体４８０ｍｇを酢酸３、５
　ｒｄに溶解し、酸化パラジウム９６ｍｊ！を加え６０
℃で接触還元した。反応終了後触媒をろ去し、溶媒を留
去後、残留物に炭酸す）　ＩＪウム水を加えて酢酸エチ
ルで抽出する。乾燥後、溶媒を留去して粗生成物３１７
　ｍｇを得た。シリカゲルクロマトグラフィに付しクロ
ロホルム−メタノール１００対１で溶出させて、黄色油
状物として標記化合物２２０ｍｇ（収率５５．４　）を
得る。

Ｍａｓｓ　（ｍ／ｚ）　　　：　　４１８．３３２．３
０２１　６　６　９　　　　（ＮＨＣＯ） Ｈ’−Ｎ　Ｍ　Ｒδ　　０口Ｃ１，； ２、６０　　　（８Ｎ　、ｂｒ、　　ｅ　、　　Ｐｉｐ
−ｔｌ　）３、２　０　　　（２ｆ（Ｓｓ　　、　　Ｎ
ＨＣＯ［：Ｈ，）３．７７　　　（２ＨＸｓ　、　　Ｎ
−ＣＨ２ｐＨ−ＯＨ）３．９０　　　（３１１、ｓ　、
　　Ｏ’ＣＨ３）６．７５〜８．８５（芳香族Ｈ） 製造例１９〜２３ 製造例１８と同様にして下記の化合物を製造した。

製造例３４ ５′−メトキシ−２’　−（２−ピリジル）３−（４−
（２，３，４−）リメトキシベンジル）ピペラジニルコ
ブチルアニリド・２塩酸塩５−メトキシ−２−（２−ピ
リジル）アニリンにクロトン酸クロリドを反応させて得
られる５′−メトキシ−２’　−（２−ピリジル）−ク
ロトノイルアニリド１５７　ｍｇと、Ｎ−（２，３゜４
−トリメトキシベンジル）ピペラジン２９７ＩＩ１ｇの
エタノール１３７ｍ１溶液に炭酸カリウム１２２ｍｇを
加え、−夜船熱還流した。溶媒を留去し、残留物をクロ
ロホルムに溶解し、不溶物をろ去する。溶媒を留去して
得られる残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィに
付し、クロロホルム−メタノール５０対１を用いて精製
すると、標記の化合物の遊離塩基２２８ｍｇ（収率７２
．９％）が得られる。

これを常法により二塩酸塩としメタノールエーテルから
再結晶すると、融点２０７〜２０９℃（分解）の微黄色
粉末として標記化合物が得られた。

元素分析値：　Ｃ３，Ｈ３，Ｎ４０５−２１１ＣＩとし
てＨＮ 計算値（％）　　　５９Ｊ１　　６．６４　　９．２２
測定値（％’）　　　５８，９６　　６．６５　　９．
１６ＩＲｖ二’、、ｃｍ−’：　　１６９０　　　（Ｎ
ＨＣＯ）Ｈ’−Ｎ　Ｍ　Ｒδ　Ｄ２０：

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＿１は水素原子、低級アルキル基、低級アルコ
   キシ基、トリフルオロメチル基、ピロリジノエトキシ基
   、Ｒ＿２は低級アルキル基で置換されていてもよいイミ
   ダゾリル基又はピリジル基、低級アルコキシカルボニル
   基で置換されていてもよいピリジンカルボニル基、Ａは
   直鎖状又は分枝状低級アルキレン基、Ｂは水酸基、ニト
   ロキシ基、ヒドロキシカルボニル基もしくは低級アルコ
   キシカルボニル基で置換されていてもよい低級アルキル
   基、フェノキシカルボニル基、フェニル基もしくはフェ
   ノキシ基で置換されていてもよいヒドロキシ低級アルキ
   ル基又は置換基▲数式、化学式、表等があります▼を示
   し、ここにＷは直接結合、 −ＣＨ＿２−、−ＣＯ−、−ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ−又は−
   ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＿２−、ｎは０〜３の整数を示
   し、個々のＺは同一でも異なっていてもよく、水酸基、
   低級アルキル基又はフェニル置換低級アルコキシ基を意
   味する）で表わされるピペラジン誘導体及びその酸付加
   塩。