JP2007211009A - 置換ピペラジン化合物 - Google Patents

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Abstract

【課題】治療において、外傷に起因する傷害から骨格筋を保護するための新規化合物の提供。
【解決手段】移植に用いられるドナーの組織および器官を保存するため、ならびに心房性および心室性不整脈、プリンズメタル型（異型）狭心症、安定狭心症、および運動誘発アンギナ、うっ血性心不全、および心筋梗塞症を含む心血管疾患を治療するために有用である一般式（Ｉ）の新規化合物および製薬上許容され得るその酸付加塩。
Figure 2007211009

【選択図】なし

Description

（発明の背景）
本出願は、２０００年２月２２日出願の米国特許出願番号６０／１８４１８２、２０００年２月２２日出願の米国特許出願番号６０／１８４４５７、２０００年５月２３日出願の米国特許出願番号６０／２０６３９６、２０００年２月２２日出願の米国特許出願番号６０／１８４３０６、および２０００年６月５日出願の米国特許出願番号６０／２０９２６２に対して優先権を主張するものである。
これらの明細書は、本出願中に参考として取り入れる。
１．発明の属する技術分野
本発明は、置換ピペラジン化合物、一つ以上の前記化合物を含む治療剤形、ならびに外傷に起因する傷害からの骨格筋の保護、間欠性跛行などの筋肉または全身性疾患後の骨格筋の保護、ショック状態の治療、移植に用いられるドナーの組織および器官の保存、および心房性および心室性不整脈、プリンズメタル型（異型）狭心症、安定狭心症、および運動誘発アンギナ、うっ血性心不全、および心筋梗塞症を含む心血管疾患の治療を含む群から選択される治療において、哺乳類、詳細にはヒトの疾病を治療するための方法に関する。
２．技術分野の説明
米国特許第４，５６７，２６４号（この明細書は、本明細書中に参考として取り入れる）は、ラノラジンとして知られる化合物、（±）−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−４−［２−ヒドロキシ−３−（２−メトキシフェニル）−プロピル］−１−ピペラジンアセトアミドを含む種類の置換ピペラジン化合物、その製薬上許容され得る塩、ならびに不整脈、変型および運動誘発アンギナ、および心筋梗塞症を含む心血管疾患の治療におけるそれらの使用を開示している。
米国特許第５，５０６，２２９号（本明細書中に参考として取り入れる）は、心臓麻痺、心筋または骨格筋または脳組織に対する低酸素性または再潅流損傷を含む物理的または化学的傷害を負う組織の治療のため、ならびに移植に用いるためのラノラジン、およびその製薬上許容され得る塩およびエステルの使用を開示している。詳細には、ラノラジンは、心臓の脂肪酸酸化を一部抑制することによる不整脈、異型および運動誘発アンギナおよび心筋梗塞症の治療に特に有用である。制御放出製剤を含む従来の経口および非経口ラノラジン製剤は、開示されている。詳細には、米国特許第５，５０６，２２９号の実施例７Ｄは、放出制御ポリマーでコーティングされたラノラジンと微結晶性セルロースのマイクロスフェアを含むカプセル形態の制御放出製剤を記載している。
ラノラジンは非常に有用な心臓治療薬であるという重要な発見にもかかわらず、ラノラジンより長い半減期を有し、ラノラジンに少なくとも類似した活性を有する部分脂肪酸酸化抑制剤である化合物が未だ必要とされている。
（発明の要約）
本発明は、良好な治療上の半減期を有する部分脂肪酸酸化抑制剤である新規置換ピペラジン化合物を包含する。
本発明は、哺乳類に投与して、外傷に起因する傷害から骨格筋を保護すること、間欠性跛行などの筋肉または全身性疾患後の骨格筋を保護すること、ショック状態を治療すること、移植に用いられるドナーの組織および器官を保存すること、および心房性および心室性不整脈、プリンズメタル型（異型）狭心症、安定狭心症および運動誘発アンギナ、うっ血性心不全、および心筋梗塞症を含む心血管疾患を治療することができる新規置換ピペラジン化合物も包含する。
本発明は、以下の式：
Figure 2007211009
（式中、Ｘは、
Figure 2007211009
（この場合、ｍ＝１または２または３）
から成る群から選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、各々、独自に、水素、ハロ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＲ２３、ＳＲ２３、Ｎ（Ｒ２３）２、Ｓ（Ｏ）Ｒ２２、ＳＯ２Ｒ２２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ２３）２、ＮＲ２３ＣＯ２Ｒ２２、ＮＲ２３ＣＯＮ（Ｒ２３）２、ＣＯＲ２３、ＣＯ２Ｒ２３、ＣＯＮ（Ｒ２３）２、ＮＲ２３ＳＯ２Ｒ２２、Ｃ１−１５アルキル、Ｃ２−１５アルケニル、Ｃ２−１５アルキニル、複素環基、アリール、およびヘテロアリールから成る群から選択され（この場合、アルキルおよびアリール置換基は、任意に、ハロ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＲ２３、ＳＲ２３、Ｎ（Ｒ２３）２、Ｓ（Ｏ）Ｒ２２、およびＳＯ２Ｒ２２から成る群から選択される１個の置換基で置換される）、Ｒ２およびＲ３は、互いに結合して、３から４個の炭素原子を有する縮合環構造を形成することができ、ならびにＲ４およびＲ５は、互いに結合して、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を形成することができ； Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、各々、独自に、水素およびＣ１−１５アルキルから成る群から選択され；
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６は、各々、独自に、水素、ＣＯ２Ｒ２３、ＣＯＮ（Ｒ２３）２、Ｃ１−４アルキル、およびアリールから成る群から選択され（この場合、アルキルおよびアリール置換基は、任意に、ハロ、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＲ２３、Ｎ（Ｒ２３）２、ＣＯ２Ｒ２３、ＣＯＮ（Ｒ２３）２およびアリールから成る群から選択される１個の置換基で置換される）、Ｒ９およびＲ１０は、一緒にカルボニルを生成することができ、またはＲ１１およびＲ１２は、一緒にカルボニルを生成することができ、またはＲ１３およびＲ１４は、一緒にカルボニルを生成することができ、またはＲ１５およびＲ１６は、一緒にカルボニルを生成することができる（この場合、Ｒ１１およびＲ１３またはＲ９およびＲ１５またはＲ９およびＲ１１またはＲ１１およびＲ１５またはＲ９およびＲ１３は、互いに結合して、１から４個の炭素原子を有する架橋環構造を形成することができると共に、Ｒ９およびＲ１０またはＲ１１およびＲ１２またはＲ１３およびＲ１４またはＲ１５およびＲ１６は、結合して、１から５個の炭素原子を有する架橋環構造を形成することができ）；
Ｒ２２は、Ｃ１−１５アルキル、アリール、およびヘテロアリールから成る群から選択され、この場合、アルキルおよびアリール置換基は、任意に、ハロ、アルキル、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルアミド、アリールアミド、ヘテロアリールアミド、ＣＮ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ＣＦ３、およびヘテロアリールから成る群から選択される１個の置換基で置換され；
Ｒ２３は、Ｈ、Ｃ１−１５アルキル、アリール、およびヘテロアリールから成る群から選択され、この場合、アルキルおよびアリール置換基は、任意に、ハロ、アルキル、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキル、ＣＮ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、およびＣＦ３から成る群から選択される１個の置換基で置換され；および
Ｒ２４は、アルキル、シクロアルキル、および結合点がシクロアルキル上にある縮合フェニルシクロアルキル（この場合、アルキル、シクロアルキル、および縮合フェニルシクロアルキルは、任意に、ハロ、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＲ２０、ＳＲ２０、Ｓ（Ｏ）Ｒ２２、ＳＯ２Ｒ２２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ２０）２、ＮＲ２０ＣＯ２Ｒ２２、Ｃ１−２アルキル、およびアリールから成る群から選択される１から３個の置換基で置換され、前記任意のアリール置換基は、任意に、ハロ、フェニル、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＲ２０、およびＣ１−６アルキルから成る群から選択される１から３個の置換基で置換される）ならびに
Figure 2007211009
（この場合、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、およびＲ２１は、各々、独自に、水素、ハロ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＲ２３、ＳＲ２３、Ｎ（Ｒ２３）２、Ｓ（Ｏ）Ｒ２２、ＳＯ２Ｒ２２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ２３）２、ＮＲ２３ＣＯ２Ｒ２２、ＮＲ２３ＣＯＮ（Ｒ２３）２、ＣＯＲ２３、ＣＯ２Ｒ２３、ＣＯＮ（Ｒ２３）２、ＮＲ２３ＳＯ２Ｒ２２、Ｃ１−１５アルキル、Ｃ２−１５アルケニル、Ｃ２−１５アルキニル、複素環基、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択され、前記アルキルおよびアリール置換基は、任意に、ハロ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＲ２３、ＳＲ２３、Ｎ（Ｒ２３）２、Ｓ（Ｏ）Ｒ２２、およびＳＯ２Ｒ２２から成る群から選択される１個の置換基で置換される）
から成る群から選択される）
を有する種類の置換ピペラジン化合物を包含する。
さらにもう一つの実施形態において、本発明は、外傷に起因する傷害からの骨格筋の保護、間欠性跛行などの筋肉または全身性疾患後の骨格筋の保護、ショック状態の治療、移植に用いられるドナーの組織および器官の保存、および心房性および心室性不整脈、プリンズメタル型（異型）狭心症、安定狭心症および運動誘発アンギナ、うっ血性心不全、および心筋梗塞症を含む心血管疾患の治療から成る群から選択される治療において、本発明の一つ以上の組成物を哺乳類に投与するための方法である。
（発明の詳細な説明）
本発明は、以下の式：
Figure 2007211009
（式中、Ｘは、
Figure 2007211009
（この場合、ｍ＝１または２または３）
から成る群から選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、各々、独自に、水素、ハロ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＲ２３、ＳＲ２３、Ｎ（Ｒ２３）２、Ｓ（Ｏ）Ｒ２２、ＳＯ２Ｒ２２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ２３）２、ＮＲ２３ＣＯ２Ｒ２２、ＮＲ２３ＣＯＮ（Ｒ２３）２、ＣＯＲ２３、ＣＯ２Ｒ２３、ＣＯＮ（Ｒ２３）２、ＮＲ２３ＳＯ２Ｒ２２、Ｃ１−１５アルキル、Ｃ２−１５アルケニル、Ｃ２−１５アルキニル、複素環基、アリール、およびヘテロアリールから成る群から選択され（この場合、アルキルおよびアリール置換基は、任意に、ハロ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＲ２３、ＳＲ２３、Ｎ（Ｒ２３）２、Ｓ（Ｏ）Ｒ２２、およびＳＯ２Ｒ２２から成る群から選択される１個の置換基で置換される）、Ｒ２およびＲ３は、互いに結合して、３から４個の炭素原子を有する縮合環構造を形成することができ、ならびにＲ４およびＲ５は、互いに結合して、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を形成することができ；
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、各々、独自に、水素およびＣ１−１５アルキルから成る群から選択され；
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６は、各々、独自に、水素、ＣＯ２Ｒ２３、ＣＯＮ（Ｒ２３）２、Ｃ１−４アルキル、およびアリールから成る群から選択され（この場合、アルキルおよびアリール置換基は、任意に、ハロ、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＲ２３、Ｎ（Ｒ２３）２、ＣＯ２Ｒ２３、ＣＯＮ（Ｒ２３）２およびアリールから成る群から選択される１個の置換基で置換される）、Ｒ９およびＲ１０は、一緒にカルボニルを生成することができ、またはＲ１１およびＲ１２は、一緒にカルボニルを生成することができ、またはＲ１３およびＲ１４は、一緒にカルボニルを生成することができ、またはＲ１５およびＲ１６は、一緒にカルボニルを生成することができ（この場合、Ｒ１１およびＲ１３またはＲ９およびＲ１５またはＲ９およびＲ１１またはＲ１１およびＲ１５またはＲ９およびＲ１３は、互いに結合して、１から４個の炭素原子を有する架橋環構造を形成することができると共に、Ｒ９およびＲ１０またはＲ１１およびＲ１２またはＲ１３およびＲ１４またはＲ１５およびＲ１６は、結合して、１から５個の炭素原子を有する架橋環構造を形成することができる）；
Ｒ２２は、Ｃ１−１５アルキル、アリール、およびヘテロアリールから成る群から選択され、この場合、アルキルおよびアリール置換基は、任意に、ハロ、アルキル、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルアミド、アリールアミド、ヘテロアリールアミド、ＣＮ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ＣＦ３、およびヘテロアリールから成る群から選択される１個の置換基で置換され；
Ｒ２３は、Ｈ、Ｃ１−１５アルキル、アリール、およびヘテロアリールから成る群から選択され、この場合、アルキルおよびアリール置換基は、任意に、ハロ、アルキル、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキル、ＣＮ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、およびＣＦ３から成る群から選択される１個の置換基で置換され；および
Ｒ２４は、アルキル、シクロアルキル、および結合点がシクロアルキル上にある縮合フェニルシクロアルキル（この場合、アルキル、シクロアルキル、および縮合フェニルシクロアルキルは、任意に、ハロ、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＲ２０、ＳＲ２０、Ｓ（Ｏ）Ｒ２２、ＳＯ２Ｒ２２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ２０）２、ＮＲ２０ＣＯ２Ｒ２２、Ｃ１−２アルキル、およびアリールから成る群から選択される１から３個の置換基で置換され、前記任意のアリール置換基は、任意に、ハロ、フェニル、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＲ２０、およびＣ１−６アルキルから成る群から選択される１から３個の置換基で置換される）ならびに
Figure 2007211009
（この場合、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、およびＲ２１は、各々、独自に、水素、ハロ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＲ２３、ＳＲ２３、Ｎ（Ｒ２３）２、Ｓ（Ｏ）Ｒ２２、ＳＯ２Ｒ２２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ２３）２、ＮＲ２３ＣＯ２Ｒ２２、ＮＲ２３ＣＯＮ（Ｒ２３）２、ＣＯＲ２３、ＣＯ２Ｒ２３、ＣＯＮ（Ｒ２３）２、ＮＲ２３ＳＯ２Ｒ２２、Ｃ１−１５アルキル、Ｃ２−１５アルケニル、Ｃ２−１５アルキニル、複素環基、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択され、前記アルキルおよびアリール置換基は、任意に、ハロ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＲ２３、ＳＲ２３、Ｎ（Ｒ２３）２、Ｓ（Ｏ）Ｒ２２、およびＳＯ２Ｒ２２から成る群から選択される１個の置換基で置換される）から成る群から選択される）
を有する種類の置換ピペラジン化合物を包含する。
本発明は、以下の式（ＩＡ）：
Figure 2007211009
（式中、ｍ＝１、２；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、各々、独自に、水素、ハロ、ＣＦ３、ＯＲ２２、およびＣ１−４アルキルから成る群から選択され、この場合、Ｒ２２は、Ｃ１−３アルキルであり；
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、各々、独自に、水素およびＣ１−３アルキルから成る群から選択され；
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６は、各々、独自に、水素およびＣ１−４アルキルから成る群から選択されるか、またはＲ９およびＲ１０は、一緒にカルボニルを生成することができ、またはＲ１１およびＲ１２は、一緒にカルボニルを生成することができ、またはＲ１３およびＲ１４は、一緒にカルボニルを生成することができ、またはＲ１５およびＲ１６は、一緒にカルボニルを生成することができ、この場合、Ｒ１１およびＲ１３またはＲ９およびＲ１５またはＲ９およびＲ１１またはＲ１１およびＲ１５またはＲ９およびＲ１３は、互いに結合して、二つのＲ基が一緒に１から４個の炭素原子から構成される架橋環構造を形成することができるが、但し、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６は、すべて同時に水素ではなく； Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、およびＲ２１は、各々、独自に、水素、ハロ、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＲ２２、Ｓ（Ｏ）Ｒ２２、ＳＯ２Ｒ２２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２、ＣＯＮ（Ｒ２２）２、Ｃ１−４アルキルから成る群から選択されるか（この場合、Ｒ２２は、Ｃ１−３アルキルである）、あるいはＲ１７およびＲ１８は、一緒に−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を形成することができるか、またはＲ１８およびＲ１９は、一緒に−ＯＣＨ２Ｏ−を形成することができる）
を有する、上記式Ｉで定義した種類の亜集団の置換ピペラジン化合物も包含する。
さらに好ましい式ＩＡの化合物において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、各々、水素、ハロ、ＣＦ３、ＯＲ２２（この場合、Ｒ２２は、Ｃ１−３アルキルである）、およびＣ１−４アルキルから成る群から選択され；Ｒ６は、水素およびメチルから選択され；Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６は、各々、独自に、水素およびメチルから選択されるか、またはＲ９およびＲ１０は、一緒にカルボニルを生成することができ、またはＲ１３およびＲ１４は、一緒にカルボニルを生成することができるが、但し、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６は、すべて同時に水素ではなく；Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、およびＲ２１は、各々、独自に、水素、ハロ、ＣＦ３、ＯＲ２２（この場合、Ｒ２２は、Ｃ１−３アルキルである）、Ｃ１−３アルキルから成る群から選択されるか、またはＲ１７およびＲ１８は、一緒に−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を形成することができるか、またはＲ１８およびＲ１９は、一緒に−ＯＣＨ２Ｏ−を形成することができる。
さらになお好ましい式ＩＡの化合物において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、各々、メチルおよび水素から成る群から選択され；Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６は、各々、独自に、水素およびメチルから選択されるか、またはＲ９およびＲ１０は、一緒にカルボニルを生成することができ、またはＲ１３およびＲ１４は、一緒にカルボニルを生成することができるが、但し、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６は、すべて同時に水素ではなく；Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、およびＲ２１は、各々、独自に、水素、ハロ、ＣＦ３、ＯＲ２２（この場合、Ｒ２２は、メチル、メチルである）から成る群から選択されるか、またはＲ１７およびＲ１８は、一緒に−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を形成することができ、またはＲ１８およびＲ１９は、一緒に−ＯＣＨ２Ｏ−を形成することができる。
さらにいっそう好ましい式ＩＡの化合物において、Ｒ１およびＲ５は、各々、メチルであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８は、各々、水素であり；Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６は、各々、独自に、水素およびメチルから選択されるか、またはＲ９およびＲ１０は、一緒にカルボニルを生成することができ、またはＲ１３およびＲ１４は、一緒にカルボニルを生成することができるが、但し、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６は、すべて同時に水素ではなく；Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、およびＲ２１は、各々、独自に、水素、ハロ、メチル、ＯＲ２２（この場合、Ｒ２２は、メチルである）から成る群から選択されるか、またはＲ１７およびＲ１８は、一緒に−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を形成することができ、またはＲ１８およびＲ１９は、一緒に−ＯＣＨ２Ｏ−を形成することができる。
さらになお好ましい式ＩＡの化合物において、Ｒ１およびＲ５は、各々、メチルであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８は、各々、水素であり；Ｒ９、Ｒ１０は、水素、メチルから選択されるか、または一緒にカルボニルを生成することができ；Ｒ１１およびＲ１２は、水素およびメチルから選択され；Ｒ１３およびＲ１４は、水素およびメチルから選択されるか、または一緒にカルボニルを生成することができ；Ｒ１５およびＲ１６は、水素であるが、但し、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６は、すべて同時に水素ではなく；Ｒ１７は、水素、クロロ、フルオロまたはメトキシから成る群から選択され；Ｒ１８およびＲ１９は、各々、水素またはメトキシから成る群から選択されるか、またはＲ１８およびＲ１９は、一緒に−ＯＣＨ２Ｏ−を形成することができ、またはＲ１７およびＲ１８は、一緒に−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を形成することができ、Ｒ２０は、水素であり；およびＲ２１は、水素またはクロロから選択される。
最も好ましくは、式ＩＡの置換ピペラジン化合物は、Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−２−｛４−［２−ヒドロキシ−３−（２−メトキシフェノキシ）プロピル］−３−オキソピペラジニル｝アセトアミド、Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−２−｛４−［２−ヒドロキシ−３−（２−メトキシフェノキシ）プロピル］−３，５−ジメチルピペラジニル｝アセトアミド、２−｛（５Ｓ，２Ｒ）−４−［２−ヒドロキシ−３−（２−メトキシフェノキシ）プロピル］−２，５−ジメチルピペラジニル｝−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）アセトアミド、２−｛２，５−ジアザ−５−［２−ヒドロキシ−３−（２−メトキシフェノキシ）プロピル］ビシクロ［４．４．０］デク−２−イル｝−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）アセトアミド、Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−２−｛４−［２−ヒドロキシ−３−（２−メトキシフェノキシ）プロピル］−３−オキソピペラジニル｝アセトアミド、Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−２−｛４−［２−ヒドロキシ−３−（２−メトキシフェノキシ）プロピル］−３，３−ジメチルピペラジニル｝アセトアミド、２−｛５−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メトキシフェノキシ）プロピル］（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］へプト−２−イル｝−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）アセトアミド、Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−２−｛４−［２−ヒドロキシ−４−（２−メトキシフェノキシ）ブチル］−ピペラジニル｝アセトアミド、Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−２−｛４−［４−（４−フルオロフェノキシ）−２−ヒドロキシブチル］−ピペラジニル｝アセトアミド、２−（４−｛４−［４−（ｔ−ブチル）フェノキシ］−２−ヒドロキシブチル｝ピペラジニル−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）アセトアミド、Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−２−｛４−［２−ヒドロキシ−４−（４−フェニルフェノキシ）ブチル］ピペラジニル｝アセトアミド、Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−２−｛４−［２−ヒドロキシ−４−（４−メトキシフェノキシ）ブチル］−ピペラジニル｝アセトアミド、２−｛（３Ｓ）−４−［（２Ｓ）−３−（２−フルオロフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−３−メチルピペラジニル｝−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）アセトアミド、２−｛（３Ｓ）−４−［（２Ｓ）−３−（２−フルオロフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−３−メチルピペラジニル｝−Ｎ−（２，６−ジクロロフェニル）アセトアミド、２−｛（３Ｓ）−４−［（２Ｓ）−３−（２−フルオロフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−３−メチルピペラジニル｝−Ｎ−（４−スルファモイルフェニル）アセトアミド、２−｛（３Ｓ）−４−［（２Ｓ）−３−（２−フルオロフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−３−メチルピペラジニル｝−Ｎ−（５−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド、２−｛（３Ｓ）−４−［（２Ｓ）−３−（２−フルオロフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−３−メチルピペラジニル｝−Ｎ−インダン−５−イルアセトアミド、２−｛（３Ｓ）−４−［（２Ｓ）−３−（２−フルオロフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−３−メチルピペラジニル｝−Ｎ−ナフチルアセトアミド、２−｛（３Ｓ）−４−［（２Ｓ）−３−（２−フルオロフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−３−メチルピペラジニル｝−Ｎ−（４−クロロナフチル）アセトアミド、２−｛（３Ｓ）−４−［（２Ｓ）−３−（２−フルオロフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−３−メチルピペラジニル｝−Ｎ−（２−ピロリルフェニル）アセトアミド、２−｛（３Ｓ）−４−［（２Ｓ）−３−（２−フルオロフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−３−メチルピペラジニル｝−Ｎ−フェニルアセトアミド、２−｛（３Ｓ）−４−［（２Ｓ）−３−（２−フルオロフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−３−メチルピペラジニル｝−Ｎ−（２−クロロフェニル）アセトアミド、２−｛（３Ｓ）−４−［（２Ｓ）−３−（２−フルオロフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−３−メチルピペラジニル｝−Ｎ−（２−クロロ−４−メチルフェニル）アセトアミド、２−｛（３Ｓ）−４−［（２Ｓ）−３−（２−フルオロフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−３−メチルピペラジニル｝−Ｎ−［２−（１−メチルビニル）フェニル］アセトアミド、２−｛（３Ｓ）−４−［（２Ｓ）−３−（２−フルオロフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−３−メチルピペラジニル｝−Ｎ−（２−メチルフェニル）アセトアミド、２−｛（３Ｓ）−４−［（２Ｓ）−３−（２−フルオロフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−３−メチルピペラジニル｝−Ｎ−［６−メチル−２−（メチルエチル）フェニル］アセトアミド、２−｛（３Ｓ）−４−［（２Ｓ）−３−（２−フルオロフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−３−メチルピペラジニル｝−Ｎ−（３−メチルチオフェニル）アセトアミド、２−｛（３Ｓ）−４−［（２Ｓ）−３−（２−フルオロフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−３−メチルピペラジニル｝−Ｎ−（４−クロロ−２−メトキシ−５−メチルフェニル）アセトアミド、２−｛（３Ｓ）−４−［（２Ｓ）−３−（２−フルオロフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−３−メチルピペラジニル｝−Ｎ−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］アセトアミド、２−｛（３Ｓ）−４−［（２Ｓ）−３−（２−フルオロフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−３−メチルピペラジニル｝−Ｎ−（２，４−ジメトキシフェニル）アセトアミド、２−｛（３Ｓ）−４−［（２Ｓ）−３−（２−フルオロフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−３−メチルピペラジニル｝−Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）アセトアミド、２−｛（３Ｓ）−４−［（２Ｓ）−３−（２−フルオロフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−３−メチルピペラジニル｝−Ｎ−（４−クロロフェニル）アセトアミド、２−｛（３Ｓ）−４−［（２Ｓ）−３−（２−フルオロフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−３−メチルピペラジニル｝−Ｎ−（３−クロロフェニル）アセトアミド、２−｛（３Ｓ）−４−［（２Ｓ）−３−（２−フルオロフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−３−メチルピペラジニル｝−Ｎ−（３，５−ジクロロフェニル）アセトアミド、２−｛（３Ｓ）−４−［（２Ｓ）−３−（２−フルオロフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−３−メチルピペラジニル｝−Ｎ−（４−メトキシフェニル）アセトアミド、２−｛（３Ｓ）−４−［（２Ｓ）−３−（２−フルオロフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−３−メチルピペラジニル｝−Ｎ−（４−メチルフェニル）アセトアミド、２−｛（３Ｓ）−４−［（２Ｓ）−３−（２−フルオロフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−３−メチルピペラジニル｝−Ｎ−（３−メチルフェニル）アセトアミド、２−｛（３Ｓ）−４−［（２Ｓ）−３−（２−フルオロフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−３−メチルピペラジニル｝−Ｎ−（４−フルオロフェニル）アセトアミド、２−｛（３Ｓ）−４−［（２Ｓ）−３−（２−フルオロフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−３−メチルピペラジニル｝−Ｎ−（４−シアノフェニル）アセトアミド、２−｛（３Ｓ）−４−［（２Ｓ）−３−（２−フルオロフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−３−メチルピペラジニル｝−Ｎ−（４−アセチルフェニル）アセトアミド、２−｛（３Ｓ）−４−［（２Ｓ）−３−（２−フルオロフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−３−メチルピペラジニル｝−Ｎ−（２−メトキシフェニル）アセトアミド、２−｛（３Ｓ）−４−［（２Ｓ）−３−（２−フルオロフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−３−メチルピペラジニル｝−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド、２−｛（３Ｓ）−４−［（２Ｓ）−３−（２−フルオロフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−３−メチルピペラジニル｝−Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド、２−｛（３Ｓ）−４−［（２Ｓ）−３−（２−フルオロフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−３−メチルピペラジニル｝−Ｎ−（３，５−ジメトキシフェニル）アセトアミド、２−｛（３Ｓ）−４−［（２Ｓ）−３−（２−フルオロフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−３−メチルピペラジニル｝−Ｎ−（４−モルホリン−４−イルフェニル）アセトアミド、２−｛（３Ｓ）−４−［（２Ｓ）−３−（２−フルオロフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−３−メチルピペラジニル｝−Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）アセトアミド、２−｛（３Ｓ）−４−［（２Ｓ）−３−（２−フルオロフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−３−メチルピペラジニル｝−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）アセトアミド、２−｛（３Ｓ）−４−［（２Ｓ）−３−（２−フルオロフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−３−メチルピペラジニル｝−Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）アセトアミド、２−｛（３Ｓ）−４−［（２Ｓ）−３−（２−フルオロフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−３−メチルピペラジニル｝−Ｎ−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）アセトアミド、および２−｛（３Ｓ）−４−［（２Ｓ）−３−（２−フルオロフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−３−メチルピペラジニル｝−Ｎ−［２−（ヒドロキシメチル−６−メチルフェニル］アセトアミドから成る群から選択される。
本発明は、式ＩＢ：
Figure 2007211009
（式中、ｍ＝１または２または３；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、各々、独自に、水素、ハロ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＲ２３、ＳＲ２３、Ｎ（Ｒ２３）２、Ｓ（Ｏ）Ｒ２２、ＳＯ２Ｒ２２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ２３）２、ＮＲ２３ＣＯ２Ｒ２２、ＮＲ２３ＣＯＮ（Ｒ２３）２、ＣＯＲ２３、ＣＯ２Ｒ２３、ＣＯＮ（Ｒ２３）２、ＮＲ２３ＳＯ２Ｒ２２、Ｃ１−１５アルキル、Ｃ２−１５アルケニル、Ｃ２−１５アルキニル、複素環基、アリール、およびヘテロアリールから成る群から選択され、この場合、アルキルおよびアリール置換基は、任意に、ハロ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＲ２３、ＳＲ２３、Ｎ（Ｒ２３）２、Ｓ（Ｏ）Ｒ２２、およびＳＯ２Ｒ２２から成る群から選択される１個の置換基で置換され；
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、各々、独自に、水素またはＣ１−１５アルキルから成る群から選択され；
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６は、各々、独自に、水素、ＣＯ２Ｒ２３、ＣＯＮ（Ｒ２３）２、Ｃ１−４アルキル、またはアリールから成る群から選択され（この場合、アルキルおよびアリール置換基は、任意に、ハロ、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＲ２３、Ｎ（Ｒ２３）２、ＣＯ２Ｒ２３、ＣＯＮ（Ｒ２３）２またはアリールから成る群から選択される１個の置換基で置換される）、Ｒ９およびＲ１０は、一緒にカルボニルを生成することができ、またはＲ１１およびＲ１２は、一緒にカルボニルを生成することができ、またはＲ１３およびＲ１４は、一緒にカルボニルを生成することができ、またはＲ１５およびＲ１６は、一緒にカルボニルを生成することができ（この場合、Ｒ１１およびＲ１３またはＲ９およびＲ１５またはＲ９およびＲ１１またはＲ１１およびＲ１５またはＲ９およびＲ１３は、互いに結合して、二つのＲ基が一緒に１から４個の炭素原子から構成される架橋環構造を形成することができると共に、Ｒ９およびＲ１０またはＲ１１およびＲ１２またはＲ１３およびＲ１４またはＲ１５およびＲ１６は、結合して、二つの環が一緒に１から５個の炭素原子から構成されるスピロ環構造を形成することができる）；
Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、およびＲ２１は、各々、独自に、水素、ハロ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＲ２３、ＳＲ２３、Ｎ（Ｒ２３）２、Ｓ（Ｏ）Ｒ２２、ＳＯ２Ｒ２２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ２３）２、ＮＲ２３ＣＯ２Ｒ２２、ＮＲ２３ＣＯＮ（Ｒ２３）２、ＣＯＲ２３、ＣＯ２Ｒ２３、ＣＯＮ（Ｒ２３）２、ＮＲ２３ＳＯ２Ｒ２２、Ｃ１−１５アルキル、Ｃ２−１５アルケニル、Ｃ２−１５アルキニル、複素環基、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択され、この場合、アルキルおよびアリール置換基は、任意に、ハロ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＲ２３、ＳＲ２３、Ｎ（Ｒ２３）２、Ｓ（Ｏ）Ｒ２２、およびＳＯ２Ｒ２２から成る群から選択される１個の置換基で置換されるか、またはＲ１７およびＲ１８は、結合して、一緒に−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を形成することができ、またはＲ１７およびＲ１８またはＲ１８およびＲ１９またはＲ１９およびＲ２０またはＲ２０およびＲ２１は、結合して、３から６個の炭素原子を含む飽和環を形成することができ（この場合、０から２個の炭素原子は、酸素原子で置換することができ、環は、ハロ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＲ２３、ＳＲ２３、Ｎ（Ｒ２３）２、Ｓ（Ｏ）Ｒ２２、ＳＯ２Ｒ２２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ２３）２、ＮＲ２３ＣＯ２Ｒ２２、ＮＲ２３ＣＯＮ（Ｒ２３）２、ＣＯＲ２３、ＣＯ２Ｒ２３、ＣＯＮ（Ｒ２３）２、ＮＲ２３ＳＯ２Ｒ２３、Ｃ１−１５アルキル、Ｃ２−１５アルケニル、Ｃ２−１５アルキニル、複素環基、アリール、またはヘテロアリールから成る群から選択される１−３個の置換基で任意に置換することができ、前記アルキルおよびアリール置換基は、任意に、ハロ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＲ２３、ＳＲ２３、Ｎ（Ｒ２３）２、Ｓ（Ｏ）Ｒ２２、またはＳＯ２Ｒ２２から成る群から選択される１個の置換基で置換される）；
Ｒ２２は、Ｃ１−１５アルキル、アリール、およびヘテロアリールから成る群から選択され、この場合、アルキルおよびアリール置換基は、任意に、ハロ、アルキル、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルアミド、アリールアミド、ヘテロアリールアミド、ＣＮ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ＣＦ３、またはヘテロアリールから成る群から選択される１個の置換基で置換され；および
Ｒ２３は、Ｈ、Ｃ１−１５アルキル、アリール、またはヘテロアリールから成る群から選択され、この場合、アルキルおよびアリール置換基は、任意に、ハロ、アルキル、モノ−またはジアルキルアミノ、アルキル、ＣＮ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、またはＣＦ３から成る群から選択される１個の置換基で置換される）を有する式Ｉの置換ピペラジン化合物の亜集団を包含する。
本発明の好ましい組成物において、ｍ＝０、１、２または３；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、各々、独自に、水素、ハロ、ＣＦ３、ＯＲ２２、およびＣ１−４アルキルから成る群から選択され；Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、各々、独自に、水素およびＣ１−３アルキルから成る群から選択され；Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６は、各々、独自に、水素およびＣ１−４アルキルから成る群から選択されるか、またはＲ９およびＲ１０は、一緒にカルボニルを生成することができ、またはＲ１１およびＲ１２は、一緒にカルボニルを生成することができ、またはＲ１３およびＲ１４は、一緒にカルボニルを生成することができ、またはＲ１５およびＲ１６は、一緒にカルボニルを生成することができ、またはＲ１１およびＲ１３またはＲ９およびＲ１５またはＲ９およびＲ１１またはＲ１１およびＲ１５またはＲ９およびＲ１３は、互いに結合して、１から４個の炭素原子を含む環を形成することができ、この場合、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６は、すべて水素ではなく；およびＲ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、およびＲ２１は、各々、独自に、水素、ハロ、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＲ２２、Ｓ（Ｏ）Ｒ２２、ＳＯ２Ｒ２２、ＳＯＮ（Ｒ２２）２、ＣＯＮ（Ｒ２２）２、Ｃ１−４アルキルから成る群から選択されるか、またはＲ１７およびＲ１８は、一緒に−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、およびフェニルを形成することができる。
他の好ましい化合物において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、各々、独自に、水素、ハロ、ＣＦ３、ＯＲ２２およびＣ１−２アルキルから成る群から選択され、この場合、Ｒ２２は、Ｃ１−３アルキルであり；Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、各々、独自に、水素およびメチルから成る群から選択され；Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６は、各々、独自に、水素およびＣ１−２アルキルから成る群から選択されるか、またはＲ９およびＲ１０は、一緒にカルボニルを生成することができ、またはＲ１５およびＲ１６は、一緒にカルボニルを生成することができるが、但し、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６は、すべて同時に水素ではなく；Ｒ１１およびＲ１３またはＲ９およびＲ１５またはＲ９およびＲ１１またはＲ１１およびＲ１５またはＲ９およびＲ１３は、互いに結合して、１から４個の炭素原子を含む環を形成することができ、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、およびＲ２１は、各々、独自に、水素、ハロ、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＲ２２（この場合、Ｒ２２は、Ｃ１−３アルキルである）およびＣ１−４アルキルから成る群から選択され、Ｒ１７およびＲ１８は、一緒に、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−およびフェニルから成る群から選択されル置換基を形成することができる。
なお他の好ましい化合物において、ｍ＝１または２；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、各々、独自に、水素、ハロ、ＣＦ３、ＯＲ２２（この場合、Ｒ２２は、Ｃ１−３アルキルである）、およびＣ１−４アルキルから成る群から選択され；Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６は、各々、独自に、水素およびメチルから選択され；Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、およびＲ２１は、各々、独自に、水素、ハロ、ＣＦ３、ＯＲ２２（この場合、Ｒ２２は、メチルである）、Ｃ１−３アルキルから成る群から選択されるか、またはＲ１７およびＲ１８は、一緒に−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を形成することができ、またはＲ１８およびＲ１９は、一緒に−ＯＣＨ２Ｏ−を形成することができる。
さらに好ましい化合物において、ｍ＝１または２；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、各々、独自に、メチルおよび水素から選択され；Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６は、各々、水素であり；Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、およびＲ２１は、各々、独自に、水素、ハロ、ＣＦ３、ＯＲ２２（この場合、Ｒ２２は、メチルである）から成る群から選択されるか、またはＲ１７およびＲ１８は、一緒に−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を形成することができ、またはＲ１８およびＲ１９は、一緒に−ＯＣＨ２Ｏ−を形成することができる。
まだ他の好ましい化合物において、ｍ＝１または２；Ｒ１およびＲ５は、メチルであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６は、水素であり；Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、およびＲ２１は、各々、独自に、水素、ハロ、ＣＦ３、ＯＲ２２（この場合、Ｒ２２は、メチルである）から成る群から選択されるか、またはＲ１７およびＲ１８は、一緒に−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を形成することができ、またはＲ１８およびＲ１９は、一緒に−ＯＣＨ２Ｏ−を形成することができる。
なお他の好ましい化合物において、Ｒ１およびＲ５は、メチルであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６は、水素であり；Ｒ１７は、水素、クロロ、フルオロおよびメトキシから成る群から選択され；Ｒ１８は、水素およびメトキシから選択され；Ｒ１９は、水素およびメトキシから選択され；Ｒ２０は、水素であり；Ｒ２１は、水素およびクロロから選択されるか、またはＲ１７およびＲ１８は、一緒に−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を形成することができ、またはＲ１８およびＲ１９は、一緒に−ＯＣＨ２Ｏ−を形成することができる。
最も好ましくは、本発明の置換ピペラジン化合物は、Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−２−［４−（２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル）ピペラジニル］アセトアミド、Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−２−｛４−［２−ヒドロキシ−３−（２−メトキシフェノキシ）プロピル］ピペラジニル｝アセトアミド、２−［４−（３−（２Ｈ−ベンゾ［ｄ］１，３−ジオキソレン−５−イル）−２−ヒドロキシプロピル）ピペラジニル］−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）アセトアミド、Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−２−｛４−［２−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）プロピル］ピペラジニル｝アセトアミド、Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−２−｛４−［２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル］ピペラジニル｝アセトアミド、Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−２−｛４−［４−（４−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシブチル］ピペラジニル｝アセトアミド、２−｛４−［４−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシブチル］ピペラジニル｝−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）アセトアミド、Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−２−｛４−［４−（２−クロロフェニル）−２−ヒドロキシブチル］ピペラジニル｝アセトアミド、２−（４−｛４−［４−（ｔ−ブチル）フェニル］−２−ヒドロキシブチル｝ピペラジニル）−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）アセトアミド、Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−２−｛４−［４−（２−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシブチル］ピペラジニル｝アセトアミド、Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−２−（４−｛２−ヒドロキシ−４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ブチル｝ピペラジニル）アセトアミド、２−［４−（３−（２Ｈ−ベンゾ［ｄ］１，３−ジオキソレン−５−イル）−２−ヒドロキシプロピル）ピペラジニル］−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−２−メチルプロパンアミド、Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−２−［４−（２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）ピペラジニル］−２−メチルプロパンアミド、Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−２−｛４−［２−ヒドロキシ−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）プロピル］ピペラジニル｝−２−メチルプロパンアミド、Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−２−［４−（２−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル）ピペラジニル］アセトアミド、Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−２−｛４−［５−（２−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−ペンチル］ピペラジニル｝アセトアミド、およびＮ−（２，６−ジメチルフェニル）−２−｛４−［５−（２−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−ペンチル］ピペラジニル｝アセトアミドから選択される。
本発明は、さらに、以下の式ＩＣ：
Figure 2007211009
（式中、ｍ＝１、２または３；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、各々、独自に、水素、ハロ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＲ２０、ＳＲ２０、Ｎ（Ｒ２０）２、Ｓ（Ｏ）Ｒ２２、ＳＯ２Ｒ２２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ２０）２、ＮＲ２０ＣＯ２Ｒ２２、ＮＲ２０ＣＯＮ（Ｒ２０）２、ＣＯＲ２０、ＣＯ２Ｒ２０、ＣＯＮ（Ｒ２０）２、ＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２２、Ｃ１−１５アルキル、Ｃ２−１５アルケニル、Ｃ２−１５アルキニル、複素環基、アリール、およびヘテロアリールから成る群から選択され、この場合、アルキルおよびアリール置換基は、任意に、ハロ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＲ２０、ＳＲ２０、Ｎ（Ｒ２０）２、Ｓ（Ｏ）Ｒ２２、およびＳＯ２Ｒ２２から成る群から選択される１個の置換基で置換され；
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、各々、独自に、水素またはＣ１−３アルキルから成る群から選択され；
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６は、各々、独自に、水素、ＣＯ２Ｒ２０、ＣＯＮ（Ｒ２０）２、Ｃ１−４アルキル、またはアリールから成る群から選択され（この場合、アルキルおよびアリール置換基は、任意に、ハロ、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＲ２０、Ｎ（Ｒ２０）２、ＣＯ２Ｒ２０、ＣＯＮ（Ｒ２０）２またはアリールから成る群から選択される１個の置換基で置換される）、Ｒ９およびＲ１０は、一緒にカルボニルを生成することができ、またはＲ１１およびＲ１２は、一緒にカルボニルを生成することができ、またはＲ１３およびＲ１４は、一緒にカルボニルを生成することができ、またはＲ１５およびＲ１６は、一緒にカルボニルを生成することができるが、但し、Ｒ１１およびＲ１３またはＲ９およびＲ１５またはＲ９およびＲ１１またはＲ１１およびＲ１５またはＲ９およびＲ１３は、互いに結合して、１から３個の炭素原子を含む環を形成することができ；
Ｒ２４は、アルキル、シクロアルキル、および結合点がシクロアルキル上にある縮合フェニルシクロアルキルから成る群から選択され、この場合、アルキル、シクロアルキル、および縮合フェニルシクロアルキルは、任意に、ハロ、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＲ２０、ＳＲ２０、Ｓ（Ｏ）Ｒ２２、ＳＯ２Ｒ２２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ２０）２、ＮＲ２０ＣＯ２Ｒ２２、Ｃ１−２アルキル、およびアリールから成る群から選択される１から３個の置換基で置換され、前記任意のアリール置換基は、任意に、ハロ、フェニル、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＲ２０、およびＣ１−６アルキルから成る群から選択される１から３個の置換基で置換され；
Ｒ２０は、Ｈ、Ｃ１−１５アルキル、アリール、またはヘテロアリールから成る群から選択され、この場合、アルキルおよびアリール置換基は、任意に、ハロ、アルキル、モノ−またはジアルキルアミノ、アルキル、ＣＮ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、またはＣＦ３から成る群から選択される１個の置換基で置換され；および
Ｒ２２は、Ｃ１−１５アルキル、アリール、およびヘテロアリールから成る群から選択され、この場合、アルキルおよびアリール置換基は、任意に、ハロ、アルキル、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルアミド、アリールアミド、ヘテロアリールアミド、ＣＮ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ＣＦ３、またはヘテロアリールから成る群から選択される１個の置換基で置換される）
を有する上記式Ｉの化合物の亜集団を包含する。 式ＩＣにおいて、ｍ＝１または２であることが好ましく、ｍ＝１である時、最も好ましい。
好ましい式ＩＣの組成物において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、各々、独自に、水素、ハロ、ＣＦ３、ＯＲ２２およびＣ１−４アルキルから成る群から選択され、この場合、Ｒ２２は、Ｃ１−３アルキルである。他の好ましい組成物において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、各々、独自に、水素、ＣＦ３、ＯＲ２０、またはＣ１−２アルキルから成る群から選択される。さらに好ましくは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、各々、独自に、水素、またはメチルから成る群から選択され、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が水素であり、Ｒ１およびＲ５がメチルであると好ましい。
他の好ましい式ＩＣの組成物において、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、各々、独自に、水素およびＣ１−３アルキルから成る群から選択され、水素またはメチルであると好ましく、水素であると最も好ましい。
まだ他の好ましい式ＩＣの組成物において、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６は、各々、独自に、水素、ＣＯＮ（Ｒ２０）２、Ｃ１−４アルキル、またはアリールから成る群から選択され（この場合、アルキルおよびアリール置換基は、各々、任意に、ハロ、ＣＦ３、ＯＲ２０、Ｎ（Ｒ２０）２、ＣＯＮ（Ｒ２０）２またはアリールから成る群から選択される１個の置換基で置換される）、Ｒ９およびＲ１０は、一緒にカルボニルを生成することができ、またはＲ１１およびＲ１２は、一緒にカルボニルを生成することができ、またはＲ１３およびＲ１４は、一緒にカルボニルを生成することができ、またはＲ１５およびＲ１６は、一緒にカルボニルを生成することができるが、但し、Ｒ１１およびＲ１３またはＲ９およびＲ１５またはＲ９およびＲ１１またはＲ１１およびＲ１５またはＲ９およびＲ１３は、互いに結合して、環を形成することができる。別の好ましい組成物において、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６は、各々、独自に、水素およびＣ１−４アルキルから成る群から選択されるか、またはＲ９およびＲ１０は、一緒にカルボニルを生成することができ、またはＲ１１およびＲ１２は、一緒にカルボニルを生成することができ、またはＲ１３およびＲ１４は、一緒にカルボニルを生成することができ、またはＲ１５およびＲ１６は、一緒にカルボニルを生成することができ、Ｒ１０およびＲ１１は、一緒に−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−を形成することができる。もう一つの実施形態において、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６は、各々、独自に、水素、またはＣ１−２アルキルから成る群から選択されるか（この場合、アルキル置換基は、任意に、Ｎ（Ｒ２０）２、またはアリールから成る群から選択される１個の置換基で置換される）、またはＲ９およびＲ１０は、一緒にカルボニルを生成することができる。さらに好ましくは、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６は、各々、独自に、水素、またはＣ１−２アルキルから成る群から選択されるか、またはＲ９およびＲ１０は、一緒にカルボニルを生成することができる。もう一つの実施形態において、Ｒ１１およびＲ１５は、各々、水素またはメチルから成る群から選択され、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１６は、各々、水素であり、Ｒ９およびＲ１０は、一緒にカルボニルを生成することができるか、またはＲ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６は、各々、水素であることができる。
式ＩＣの化合物において、Ｒ２４は、アルキル、シクロアルキル、および結合点がシクロアルキル上にある縮合フェニルシクロアルキルから成る群から選択され、この場合、アルキル、シクロアルキル、および縮合フェニルシクロアルキルは、任意に、ハロ、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＲ２０、ＳＲ２０、Ｓ（Ｏ）Ｒ２２、ＳＯ２Ｒ２２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ２０）２、ＮＲ２０ＣＯ２Ｒ２２、Ｃ１−２アルキル、およびアリールから成る群から選択される１から３個の置換基で置換され、前記任意のアリール置換基は、任意に、ハロ、フェニル、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＲ２０、およびＣ１−６アルキルから成る群から選択される１から３個の置換基で置換される。式ＩＣの一定の好ましい化合物において、Ｒ２４は、アルキル、シクロアルキル、および結合点がシクロアルキル上にある縮合フェニルシクロアルキルから成る群から選択され、この場合、アルキル、シクロアルキル、および縮合フェニルシクロアルキルは、任意に、ハロ、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＲ２０、ＳＲ２０、Ｓ（Ｏ）Ｒ２２、ＳＯ２Ｒ２２、Ｃ１−２アルキル、およびアリールから成る群から選択される１−２個の置換基で置換され、前記任意のアリール置換基は、任意に、ハロ、フェニル、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＲ２０、およびＣ１−６アルキルから成る群から選択される１から３個の置換基で置換される。式ＩＣの他の好ましい化合物において、Ｒ２４は、アルキル、シクロアルキル、および結合点がシクロアルキル上にある縮合フェニルシクロアルキルから成る群から選択され、この場合、アルキル、シクロアルキル、および縮合フェニルシクロアルキルは、任意に、ハロ、ＣＦ３、ＯＲ２０、およびアリールから成る群から選択される１から２個の置換基で置換され、前記任意のアリール置換基は、任意に、ハロ、フェニル、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＲ２０、およびＣ１−６アルキルから成る群から選択される１から３個の置換基で置換される。式ＩＣのなお他の好ましい化合物において、Ｒ２４は、１から６個の炭素原子を有するアルキル；４から６個の炭素原子を有するシクロアルキル；ハロ、ＣＦ３、ＯＨ、メチル、およびアリールから成る群から選択される１から２個の置換基で任意に置換されるフェニルでの縮合フェニルシクロアルキル；ならびにハロ、ＣＦ３、ＯＨ、Ｃ１−２アルキル、およびアリールから成る群から選択される１から２個の置換基で任意に置換されるアリール、から成る群から選択される。式ＩＣのなお他の好ましい化合物において、Ｒ２４は、１から６個の炭素原子を有するアルキルおよびシクロアルキルであるか、またはＲ２４は、ハロ、ＣＦ３、ＯＲ２０、Ｃ１−２アルキル、およびアリールから成る群から選択される１から２個の置換基で任意に置換される縮合フェニルシクロアルキルであるか、またはＲ２４は、ハロ、ＣＦ３、ＯＲ２０、Ｃ１−４アルキル、およびアリールから成る群から選択される１−２個の置換基で任意に置換されるフェニルメチルである。
式ＩＣの化合物において、Ｒ２０は、Ｈ、Ｃ１−３アルキル、またはアリールから成る群から選択され、この場合、アルキルおよびアリール置換基は、ハロ、−ＯＭｅ、およびＣＦ３から成る群から独自に選択される１個の置換基で任意に置換される。さらに好ましくは、Ｒ２０は、ＨまたはＣ１−３アルキルから成る群から選択され、最も好ましくは、Ｒ２０は、メチルまたはＨである。
最も好ましくは、式ＩＣの置換ピペラジン化合物は、２−（｛２−［４−（３−イソプロポキシ−２−ヒドロキシプロピル）ピペラジニル］−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）アセトアミド、Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−２−［４−（２−ヒドロキシ−３−インダン−２−イルオキシプロピル）ピペラジニル］アセトアミド、Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−２−｛４−［２−ヒドロキシ−３−（フェニルメトキシ）プロピル］ピペラジニル｝アセトアミド、２−［４−（３−｛［４−（ｔ−ブチル）フェニル］メトキシ｝−２−ヒドロキシプロピル）ピペラジニル］−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）アセトアミド、Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−２−（４−｛３−［（２−フルオロフェニル）メトキシ］−２−ヒドロキシプロピル｝ピペラジニル）アセトアミド、２−（４−｛３−［（２，４−ジフルオロフェニル）メトキシ］−２−ヒドロキシプロピル｝ピペラジニル）−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）アセトアミド、Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−２−［４−（２−ヒドロキシ−３−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝プロピル）ピペラジニル］アセトアミド、Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−２−（４−｛２−ヒドロキシ−３−［（２−メトキシフェニル）メトキシ］プロピル｝ピペラジニル）アセトアミド、２−（４−｛３−［（２，４−ジメトキシフェニル）メトキシ］−２−ヒドロキシプロピル｝ピペラジニル）−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）アセトアミド、Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−２−（４−｛２−ヒドロキシ−３−［（４−メトキシフェニル）メトキシ］プロピル｝ピペラジニル）アセトアミド、Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−２−（４−｛３−［（４−フルオロフェニル）メトキシ］−２−ヒドロキシプロピル｝ピペラジニル）アセトアミド、Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−２−（４−｛２−ヒドロキシ−３−［（４−メチルフェニル）メトキシ］プロピル｝ピペラジニル）アセトアミド、Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−２−（４−｛２−ヒドロキシ−３−［（４−フェニルフェニル）メトキシ］プロピル｝ピペラジニル）アセトアミド、Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−２−（４−｛３−［（４−ブチルフェニル）メトキシ］−２−ヒドロキシプロピル｝ピペラジニル）アセトアミド、Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−２−｛４−［２−ヒドロキシ−３−（２−ナフチルメトキシ）プロピル］ピペラジニル｝アセトアミド、Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−２−｛４−［３−（シクロヘキシルメトキシ）−２−ヒドロキシプロピル］ピペラジニル｝アセトアミド、およびＮ−（２，６−ジメチルフェニル）−２−（４−｛３−［（４−フルオロフェニル）メトキシ］−２−ヒドロキシプロピル｝−３，３−ジメチルピペラジニル）アセトアミドから成る群から選択される。
本明細書中で用いる用語に以下の定義を適用する。
「ハロ」または「ハロゲン」は、単独または組合せで、すべてのハロゲン、すなわち、クロロ（Ｃｌ）、フルオロ（Ｆ）、ブロモ（Ｂｒ）、ヨード（Ｉ）を意味する。
「ヒドロキシ」は、−ＯＨ基を指す。
「チオール」または「メルカプト」は、−ＳＨ基を指す。
「アルキル」は、単独または組合せで、（特に規定しない場合は）１から２０個、好ましくは１から１５個の炭素原子を含有するアルカン誘導基を意味する。
直鎖アルキル、分枝鎖アルキルまたはシクロアルキルである。好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチルおよびこれらに類するものなどの、１から１５個、さらに好ましくは１から８個、さらにいっそう好ましくは１から６個、さらになお好ましくは１から４個、最も好ましくは１から２個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖アルキル基である。用語「低級アルキル」は、直ぐ前で説明した直鎖アルキル基を説明するために、本明細書では用いる。好ましくは、シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アダマンチルおよびこれらに類するものなどの、１つの環あたりの環員が３−８、さらに好ましくは３−６の単環式、二環式または三環式環構造である。アルキルは、シクロアルキル部分を含むかまたはシクロアルキル部分が割り込んだ直鎖または分枝鎖アルキル基も包含する。直鎖または分枝鎖アルキル基は、安定な化合物を生成するために利用可能なあらゆる点で結合される。この例には、４−（イソプロピル）−シクロヘキシルエチルまたは２−メチル−シクロプロピルペンチルが挙げられるが、それらに限定されない。置換アルキルは、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アシルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、任意にアルキル、アリールまたはヘテロアリールで一または二置換されたアミノ、任意にアルキル、アリール、ヘテロアリールまたは複素環基で置換されたウレア、任意にアルキル、アリールまたはヘテロアリール基でＮ−一置換またはＮ，Ｎ−二置換されたアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノなどの基または置換基１から３個で独自に置換される、前で定義した直鎖アルキル、分枝鎖アルキル、またはシクロアルキル基である。
「アルケニル」は、単独または組合せで、少なくとも１個、好ましくは１から３個、さらに好ましくは１から２個、最も好ましくは１個の炭素−炭素二重結合を伴う、２から２０個、好ましくは２から１７個、さらに好ましくは２から１０個、さらにいっそう好ましくは２から８個、最も好ましくは２から４個の炭素を含有する直鎖、分枝鎖、または環状炭化水素を意味する。シクロアルキル基の場合、環に芳香族性を付与するような一つより多くの炭素−炭素二重結合の共役はない。炭素−炭素二重結合は、シクロアルキル部分内に含まれることもあるし（シクロプロピルを除く）、直鎖または分枝鎖部分内に含まれることもある。アルケニル基の例には、エテニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキセニルアルキルおよびこれらに類するものが挙げられる。置換アルケニルは、安定な化合物を生成するために利用可能なあらゆる点で結合される、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アシルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、任意にアルキル、アリールまたはヘテロアリール基で一または二置換されたアミノ、アミジノ、任意にアルキル、アリール、ヘテロアリールまたは複素環基で置換されたウレア、任意にアルキル、アリールまたはヘテロアリール基でＮ−一置換またはＮ，Ｎ−二置換されたアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニルなどの基または置換基、１−３個で独自に置換された、前で定義した直鎖アルケニル、分枝鎖アルケニルまたはシクロアルケニル基である。
「アルキニル」は、単独または組合せで、少なくとも１個、好ましくは１個の炭素−炭素三重結合を含む、２から２０個、好ましくは２から１７個、さらに好ましくは２から１０個、さらにいっそう好ましくは２から８個、最も好ましくは２から４個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖炭化水素を意味する。アルキニル基の例には、エチニル、プロピニル、ブチニルおよびこれらに類するものが挙げられる。置換アルキニルは、安定な化合物を生成するために利用可能なあらゆる点で結合される、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アシルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、任意にアルキル、アリールまたはヘテロアリール基で一または二置換されたアミノ、アミジノ、任意にアルキル、アリール、ヘテロアリールまたは複素環基で置換されたウレア、任意にアルキル、アリールまたはヘテロアリール基でＮ−一置換またはＮ，Ｎ−二置換されたアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノなどの基または置換基、１から３個で独自に置換された、前で定義した直鎖アルキニルまたは分枝鎖アルキニルを指す。 「アルキルアルケニル」は、−Ｒ−ＣＲ’＝ＣＲ’’’Ｒ’’’’基（式中、Ｒは、低級アルキルまたは置換低級アルキルであり、Ｒ’、Ｒ’’’、Ｒ’’’’は、独自に、水素、ハロゲン、低級アルキル、置換低級アルキル、アシル、アリール、置換アリール、ヘタリル、または下で定義するような置換ヘタリルであることができる）を指す。
「アルキルアルキニル」は、−ＲＣ≡ＣＲ’基（式中、Ｒは、低級アルキルまたは置換低級アルキルであり、Ｒ’は、水素、低級アルキル、置換低級アルキル、アシル、アリール、置換アリール、ヘタリル、または下で定義するような置換ヘタリルである）を指す。
「アルコキシ」は、−ＯＲ基（式中、Ｒは、低級アルキル、置換低級アルキル、アシル、アリール、置換アリール、アラルキル、置換アラルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、または定義するような置換シクロへテロアルキルである）を示す。
「アルキルチオ」は、−ＳＲ基、−Ｓ（Ｏ）ｎ＝１−２−Ｒ基（式中、Ｒは、低級アルキル、置換低級アルキル、アリール、置換アリール、本明細書中で定義するようなアラルキルまたは置換アラルキルである）を示す。
「アシル」は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ基（式中、Ｒは、水素、低級アルキル、置換低級アルキル、アリール、本明細書中で定義するような置換アリールおよびこれらに類するものである）を示す。
「アリールオキシ」は、−ＯＡｒ基（式中、Ａｒは、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または本明細書中で定義するような置換ヘテロアリール基である）を示す。 「アミノ」は、ＮＲＲ’基（式中、ＲおよびＲ’は、独自に、水素、低級アルキル、置換低級アルキル、アリール、置換アリール、ヘタリル、または本明細書中で定義するような置換ヘタリル、またアシルであることができる）を示す。
「アミド」は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’基（式中、ＲおよびＲ’は、独自に、水素、低級アルキル、置換低級アルキル、アリール、置換アリール、ヘタリル、本明細書中で定義するような置換ヘタリルであることができる）を示す。
「カルボキシル」は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ基（式中、Ｒは、水素、低級アルキル、置換低級アルキル、アリール、置換アリール、ヘタリル、および本明細書中で定義するような置換ヘタリルである）を示す。
「アリール」は、単独または組合せで、好ましくは５−７員環、さらに好ましくは５−６員環のシクロアルキルと任意に炭素環式縮合した、および／またはハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アシルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、任意にアルキル、アリールまたはヘテロアリール基で一置換または二置換されたアミノ、アミジノ、任意にアルキル、アリール、ヘテロアリールまたは複素環基で置換されたウレア、任意にアルキル、アリールまたはヘテロアリール基でＮ−一置換またはＮ，Ｎ−二置換されたアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノなどの基または置換１から３個で任意に置換されたフェニルまたはナフチルを意味する。
「置換アリール」は、一つ以上の官能基、例えば、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、アルキルチオ、アセチレン、アミノ、アミド、カルボキシル、ヒドロキシ、アリール、アリールオキシ、複素環基、ヘタリル、置換ヘタリル、ニトロ、シアノ、チオール、スルファミドおよびこれらに類するもので任意に置換されたアリールを指す。
「複素環基」は、単一の環（例えば、モルホリノ、ピリジルまたはフリル）または複数の縮合した環（例えば、ナフトピリジル、キノキサリル、キノリニル、インドリジニルまたはベンゾ［ｂ］チエニル）を有し、環内にＮ、ＯまたはＳなどのヘテロ原子を少なくとも一つ有する飽和、不飽和、または芳香族炭素環基を指し、これは、任意に、非置換であってよいし、または例えば、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、アルキルチオ、アセチレン、アミノ、アミド、カルボキシ、ヒドロキシ、アリール、アリールオキシ、複素環基、ヘタリル、置換ヘタリル、ニトロ、シアノ、チオール、スフファミドおよびこれらに類するもので置換され得る。
「ヘテロアリール」は、単独または組合せで、Ｏ、ＳおよびＮ基から独自に選択される一つ以上、好ましくは１−４個、さらに好ましくは１−３個、さらにいっそう好ましくは１−２個のヘテロ原子を含み、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アシルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、任意にアルキル、アリールまたはヘテロアリール基で一置換または二置換されたアミノ、アミジノ、任意にアルキル、アリール、ヘテロアリールまたは複素環基で置換されたウレア、任意にアルキル、アリールまたはヘテロアリール基でＮ−一置換またはＮ，Ｎ−二置換されたアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノなどの基または置換１−３個で任意に置換された、５または６個の環原子を含有する単環式芳香族環構造、または８から１０個の原子を有する二環式芳香族基を意味する。ヘテロアリールが、スルフィニル、スルホニルおよび第三環窒素のＮ−オキシドなどの酸化されたＳまたはＮを含むことも意図する。炭素または窒素原子は、安定な芳香族環を維持するようなヘテロアリール環構造の結合点である。ヘテロアリール基の例は、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、キナゾリニル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、ピリミジニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、チエニル、イソオキサゾリル、オキサチアジアゾリル、イソチアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、トリアジニル、フラニル、ベンゾフリル、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、およびこれらに類するものである。置換ヘテロアリールは、安定な化合物を生成するために利用可能な炭素または窒素で結合された置換基を含む。
「複素環基」は、単独または組合わせで、環内の炭素原子１から３個が、Ｏ、ＳまたはＮのヘテロ原子に置換され、任意に、ベンゾ縮合されるか５−６員環の縮合ヘテロアリールであり、および／または任意に、シクロアルキルの場合のように置換される、５から１０個の原子を有する非芳香族性シクロアルキル基を意味する。複素環基が、スルフィニル、スルホニルおよび第三環窒素のＮ−オキシドなどの酸化されたＳまたはＮを含むことも意図する。結合点は、炭素または窒素原子である。複素環基の例は、テトラヒドロフラニル、ジヒドロピリジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロインドリルおよびこれらに類するものである。置換複素環基は、安定な化合物を生成するために利用可能な炭素または窒素で結合された置換窒素を含む。
「置換ヘテロアリール」は、一つ以上の官能基、例えば、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、アルキルチオ、アセチレン、アミノ、アミド、カルボキシル、ヒドロキシル、アリール、アリールオキシ、複素環基、置換複素環基、ヘタリル、置換ヘタリル、ニトロ、シアノ、チオール、スルファミドおよびこれらに類するもので任意に一置換または多置換された複素環基を指す。
「アラルキル」は、−Ｒ−Ａｒ基（式中、Ａｒは、アリール基であり、Ｒは、低級アルキルまたは置換低級アルキル基である）を指す。アリール基は、任意に、非置換であってもよいし、例えば、ハロゲン、低級アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アセチレン、アミノ、アミド、カルボキシ、ヒドロキシ、アリール、アリールオキシ、複素環基、置換複素環基、ヘタリル、置換ヘタリル、ニトロ、シアノ、チオール、スルファミドおよびこれらに類するもので置換されてもよい。
「ヘテロアリールアルキル」は、−Ｒ−ＨｅｔＡｒ基（式中、ＨｅｔＡｒは、ヘテロアリール基であり、Ｒは、低級アルキルまたは置換低級アルキルである）を指す。ヘテロアリールアルキルは、任意に、非置換であってもよいし、例えば、ハロゲン、低級アルキル、置換低級アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アセチレン、アリール、アリールオキシ、複素環基、置換複素環基、ヘタリル、置換ヘタリル、ニトロ、シアノ、チオール、スルファミドおよびこれらに類するもので置換されてもよい。
「シクロアルキル」は、３から１５個の炭素原子を含有する二価の環式または多環式アルキル基を指す。
「置換シクロアルキル」は、例えば、ハロゲン、低級アルキル、置換低級アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アセチレン、アリール、アリールオキシ、複素環基、置換複素環基、ヘタリル、置換ヘタリル、ニトロ、シアノ、チオール、スルファミドおよびこれらに類するものを伴う一つ以上の置換基を含むシクロアルキル基を指す。
「アルキルシクロアルキル」は、−Ｒ−シクロアルキル基（この場合、シクロアルキルは、シクロアルキル基であり、Ｒは、低級アルキルまたは置換低級アルキルである）を示す。シクロアルキル基は、任意に、非置換であってもよいし、またはハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、アルキルチオ、アセチレン、アミノ、アミド、カルボキシ、ヒドロキシ、アリール、アリールオキシ、複素環基、置換複素環基、ヘタリル、置換ヘタリル、ニトロ、シアノ、チオール、スルファミドおよびこれらに類するもので置換されてもよい。
「任意の」および「任意に」は、続いて説明する事象または状況が、発生することもあり、発生しないこともあること、および説明が、その事象または状況が発生する場合および発生しない場合を含むことを意味する。例えば、「任意の製薬賦形剤」は、そのように説明された製剤が、存在することが具体的に述べられたもの以外の製薬賦形剤を含むこともあるし、含まないこともあること、およびそのように説明された製剤に、任意の賦形剤が存在する場合およびそれらが存在しない場合が含まれることを示す。
「治療すること」および「治療」は、
（ｉ） 疾病にかかりやすいが、かかったとは未だ診断されていない患者における疾病の発生する予防すること；
（ｉｉ） 疾病を抑制すること、すなわち、疾病の発生を阻止すること；
（ｉｉｉ） 疾病を軽減すること、すなわち、疾病を退行させること
を含む、哺乳類、特にヒトにおける疾病のあらゆる治療を指す。
本発明の組成物は、外傷に起因する傷害からの骨格筋の保護、間欠性跛行などの筋肉または全身性疾患後の骨格筋の保護、ショック状態の治療、移植に用いられるドナーの組織および器官の保存、および心房性および心室性不整脈、プリンズメタル型（異型）狭心症、安定狭心症、および運動誘発アンギナ、うっ血性心不全および心筋梗塞症を含む心血管疾患の治療から成る群から選択される治療において、哺乳類を治療するために有用である。治療は、治療に有効な量の少なくとも一つの本発明の化合物および／または製薬上許容され得るその酸付加塩を製薬上許容され得る賦形剤との混合物で用いることによって達成される。
本発明の範囲に入る化合物には、上で特定した化合物の光学異性体（＋）および（−）ならびにＲ−およびＳ−異性体、およびそれらの混合物が含まれる。本発明は、個々の異性体およびそれらのすべての可能な混合物を包含する。
上述の実施態様のすべてが、製薬上許容され得るその酸付加塩、特に、一および二塩酸塩、ならびにそれらの混合物を含む。 一般式ＩおよびＩＡを有する化合物は、スキーム１Ａ−７Ａに概略するように調製することができる。本発明の化合物の一般合成をスキーム１Ａに概略する。
化合物ＩＶは、２−置換クロロアセチルクロライドＩＩＩでの置換アニリンＩＩのＮ−アシル化によって調製することができる。化合物ＩＩは、市場で入手することができ、または対応するニトロベンゼン誘導体の還元によって容易に調製される（酸／ＳｎＣｌ２または触媒水素化、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｅｄ．Ｊ．Ｍａｒｃｈ，（１９９２）Ａ．Ｗｉｌｅｙ − Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅを参照のこと）。一般構造ＩＩに対応する市販の置換アニリンの一部の例には、２，６−ジメチルアニリン、２，３−ジメチルアニリン、２−メチルアニリン、４−メチルアニリン、４−メチルアニリン、２，４−ジクロロアニリン、３，４−ジクロロアニリン、２，５−ジクロロアニリン、２，４−ジクロロアニリン、２−クロロアニリン、３−クロロアニリン、２，６−ジフルオロアニリン、２，５−ジフルオロアニリン、３，４−ジフルオロアニリン、２−フルオロアニリン、４−フルオロアニリン、３−フルオロアニリン、２−フルオロ−６−クロロアニリン、４−フルオロ−３−クロロアニリンが挙げられる。
Figure 2007211009
化合物ＶＩは、適切な溶媒（例えば、ＤＭＦ、ＥｔＯＨ）中で加温することにより、化合物ＩＶをＮ−保護置換ピペラジンＶと反応させることによって得ることができる。化合物Ｖの窒素の保護は、化合物Ｖと化合物ＩＶとの付加の位置化学を調節するために有用である時にのみ、必要とされる。場合によっては、化合物Ｖは、市場の供給源から入手することができる。一般構造Ｖに対応する市販化合物の例には、２−メチルピペラジン、２，５−ジメチルピペラジンおよび２，６−ジメチルピペラジンが挙げられる。化合物ＶＩの脱保護は、標準的な条件を用いて（例えば、ＢｏｃにはＴＦＡを用い、ＣＢＺおよびベンジルには水素化を用いて）達成することができる。化合物Ｉは、適切な溶媒（エタノール、ＤＭＦ）中で加温することにより、化合物ＶＩＩをエポキシドＶＩＩＩと反応させることによって調製することができる。
Figure 2007211009
エポキシＶＩＩＩ（式中、ｍ＝１または２）は、スキーム２に概略したように製造することができる。置換フェノールＩＸを、アセトン中で、エピクロロヒドリン、エピブロモヒドリン、または４−ブロモ−１，２−エポキシブタンおよび炭酸カリウムと共に加熱することによって、エポキシドＶＩＩＩを生じることができる。化合物ＩＸは、市場の供給源から入手することができる。化合物ＸＩの市販化合物の例には、２−クロロフェノール、２−フルオロフェノール、２−メトキシフェノール、２−メチルフェノール、セサモール、２，６−ジクロロフェノール、３，５−ジクロロフェノール、２，６−ジフルオロフェノール、２，４−ジフルオロフェノール５−インダノール、３−クロロ−４−フルオロフェノール、２−クロロ−４−フルオロフェノール、および５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフトールが挙げられる。場合によっては、化合物ＶＩＩＩは、市場の供給源から入手することができる。一般構造ＶＩＩＩに対応する市販化合物の例には、ベンジルグリシジルエーテル、グリシジル２−メチルフェニルエーテル、グリシジル４−メトキシフェニルエーテル、グリシジル４−クロロフェニルエーテル、グリシジル２−クロロフェニルエーテル、グリシジル２−メトキシフェニルエーテル、グリシジル４−メチルフェニルエーテル、グリシジル３，４−ジクロロフェニルエーテルおよびグリシジル４−フルオロフェニルエーテルが挙げられる。
Figure 2007211009
化合物Ｖは、スキーム３に記載したように調製することができる。Ｐｏｈｌｍａｎらが記載したように（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ，（１９９７），６２，１０１６−１０２２）、塩基としてｔ−ＢｕＬｉを用いてアルキルハロゲン化物で化合物ＸＩＩをアルキル化することによって、化合物ＸＩＩＩを生じることができる。トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）でＮ−Ｂｏｃを脱保護した後、ジボランを用いてＸＩＶを還元することによって、化合物ＶのＮ−ベンジル保護バージョンを生じることができる［ジボラン還元については、Ｊａｃｏｂｓｏｎ ｅｔ．ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ，（１９９９），４２，１１２３−１１４４を参照のこと］。
Figure 2007211009
化合物Ｖは、スキーム４に概略したようなＤまたはＬアミノ酸の標準的なカップリング（例えば、ＥＤＣまたはＰｙＢｒｏＰ）および標準的な脱保護によって調製することもできる［ジケトピペラジンの製造については、Ｐ．Ｃｌｅｄｅｒａ ｅｔ．ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，（１９９８）ｐ．１２３４９−１２３６０およびＲ．Ａ．Ｓｍｉｔｈ ｅｔ．ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．（１９９８）ｐ．２３６９−２３７４を参照のこと］。ジボランでジケトピペラジンを還元することによって、化合物ＸＩＸ、すなわち、化合物ＶのＮ−ベンジル保護バージョンを生じることができる。
化合物Ｖは、ピペラジン（１Ｓ，４Ｓ）−（＋）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン８３、３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン８４、および２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン８５の二環式同族体も包含する。
Figure 2007211009
市販の二環式同族体には、ピペラジン（１Ｓ，４Ｓ）−（＋）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン８３が挙げられる。化合物８４、８５、および８３の（１Ｒ，４Ｒ）異性体は、公開されている手順（８４および８５については、Ｓｔｕｒｍ，Ｐ．Ａ．ｅｔ．ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９７４，１７，４８１−４８７を参照のこと。８３については、Ｂａｒｉｓｈ，Ｔ．Ｆ．ａｎｄ Ｆｏｘ，Ｄ．Ｅ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９０，５５，１６８４−１６８７を参照のこと）によって調製することができる。
本発明の化合物の調製法をさらに説明するために、式ＩＡの化合物の調製の特定の例をスキーム５Ａ、６Ａおよび７Ａに開示する。詳細には、塩基および補助溶媒として飽和重炭酸塩およびエーテル（１：１）をそれぞれ用いて、２，６−ジクロロアニリンを２−クロロアセチルクロライド２でアシル化することによって、クロロアセトアミド誘導体３を生じた。エタノール中で加温することにより化合物３と２，６−ジメチルピペラジンとをさらに反応させることによって化合物５を生じた。化合物５とエポキシド６、両方の成分をエタノール中、還流状態で加温することにより反応させることによって、２，６−ジメチルピペラジン誘導体７を生じた。次に、化合物６は、スキーム６に記載するように、Ｋ２ＣＯ３が存在する状態で、アセトン中でエピクロロヒドリンを２−メトキシフェノールと共に加温することによって製造した。
Figure 2007211009
Figure 2007211009
化合物１４の特定の合成をスキーム７に記載する。化合物１１は、ＥｔＯＨ中で加温することによりＢｏｃ−エチレンジアミンでエポキシド６を開環することによって調製した。化合物１１のアシル化は、塩基としてジイソプロピルエチルアミンを用い、ジクロロメタン中のクロロアセチルクロライドを用いて達成した。ＴＦＡを用いてＢｏｃ基を除去した後、ＥｔＯＨ中で加温することにより閉環することによって、化合物１３を生じた。化合物１３を上記６と反応させることによって、化合物１４を生じた。
Figure 2007211009
式ＩおよびＩＢを有する化合物は、スキーム１Ｂ−７Ｂに概略するように調製することができる。本発明の化合物の一般合成をスキーム１Ｂに概略する。化合物ＩＶは、２−置換クロロアセチルクロライドＩＩＩで一般構造ＩＩの置換アニリンをＮ−アシル化することによって調製することができる。化合物ＩＩは、購入することができ、または対応するニトロベンゼン誘導体の還元によって容易に調製される（酸／ＳｎＣｌ２または触媒水素化、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｅｄ．Ｊ．Ｍａｒｃｈ，（１９９２）Ａ．Ｗｉｌｅｙ − Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅを参照のこと）。一般構造ＩＩの市販置換アニリンの一部の例には、２，６−ジメチルアニリン、２，３−ジメチルアニリン、２−メチルアニリン、４−メチルアニリン、２，４−ジクロロアニリン、３，４−ジクロロアニリン、２，５−ジクロロアニリン、２，４−ジクロロアニリン、２−クロロアニリン、３−クロロアニリン、２，６−ジフルオロアニリン、２，５−ジフルオロアニリン、３，４−ジフルオロアニリン、２−フルオロアニリン、４−フルオロアニリン、３−フルオロアニリン、２−フルオロ−６−クロロアニリン、４−フルオロ−３−クロロアニリンが挙げられる。
Figure 2007211009
化合物ＶＩは、適切な溶媒（例えば、ＤＭＦ、ＥｔＯＨ）中で加温することにより化合物ＩＶをＮ−保護置換ピペラジンＶと反応させることによって得ることができる。化合物Ｖの窒素の保護は、化合物Ｖと化合物ＩＶとの付加の位置化学を調節するために有用である時のみ、必要とされる。場合によっては、化合物Ｖは、市場の供給源から入手することができる。一般式Ｖの市販化合物の例には、２−メチルピペラジン、２，５−ジメチルピペラジンおよび２，６−ジメチルピペラジンが挙げられる。化合物ＶＩの脱保護は、標準的な条件（例えば、Ｂｏｃ基にはＴＦＡを用い、ＣＢＺおよびベンジルには水素化を用いる）を用いて達成することができる。化合物Ｉは、適切な溶媒（エタノール、ＤＭＦ）中で加温することにより化合物ＶＩＩをエポキシドＶＩＩＩと反応させることによって調製することができる。
Figure 2007211009
エポキシドＶＩＩＩは、スキーム２Ｂに概略したように調製することができる。ｍＣＰＢＡまたは過酸化水素を用いて置換アリルベンゼンＸＩをエポキシ化することによって、エポキシドＶＩＩＩを生じることができる（Ｇ．Ｍａｊｅｔｉｃｈ，Ｒ．Ｈｉｄｋｓ，Ｇ．Ｓｕｎ ａｎｄ Ｐ．ＭｃＧｉｌｌ，（１９９８），６３，２５６４−２５７３）。次に、化合物ＸＩは、Ｗｉｔｔｉｎｇ条件またはＨｏｒｎｅｒ Ｅｍｍｏｎｓ条件のもとで、アルデヒドＩＸをメチレントリフェニルホスホランと反応させることによって、調製することができる［Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｅｄｓ．Ｊ．Ｍａｒｃｈ，（１９９２），Ｗｉｌｅｙ − Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ およびＳ．Ｐｉｎｅ，Ｇ．Ｓｈｅｎ ａｎｄ Ｈ．Ｈｏａｎｇ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，（１９９１），１］。化合物ＸＩは、一般式Ｘを有するハロゲン化物を臭化アリルマグネシウムとカップリングさせることによって、適便に製造することもできる。場合によっては、化合物ＸＩは、市場の供給源から入手することができる。一般構造ＸＩに対応する市販化合物の例には、（ｍ＝０の場合）３−フルオロスチレン、４−フルオロスチレン、２−クロロスチレン、３−クロロスチレン、４−クロロスチレン、２，６−ジクロロスチレン、３，４−ジクロロスチレン、３，４−ジメトキシスチレンが挙げられる。一般構造ＸＩを有する市販化合物の他の例には、（ｍ＝１の場合）４−メトキシアリルベンゼン、２−ヒドロキシアリルベンゼン、４，５−ジメトキシアリルベンゼン、２−メチルアリルベンゼンサフロールおよび１−アリルナフタレンが挙げられる。
Figure 2007211009
化合物Ｖは、スキーム３Ｂに記載したように調製することができる。Ｐｏｈｌｍａｎらが記載したように（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，（１９９７）６２，１０１６−１０２２）、塩基としてｔ−ＢｕＬｉを用いてアルキルハロゲン化物で化合物ＸＩＩをアルキル化することによって、化合物ＸＩＩＩを生じることができる。トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）でＮ−Ｂｏｃを脱保護した後、ジボランを用いてＸＩＩＩを還元することによって、化合物ＶのＮ−ベンジル保護バージョンを生じることができる（ジボラン反応については、Ｊａｃｏｂｓｏｎ ｅｔ．ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，（１９９９），４２，１１２３−１１４４を参照のこと）。
Figure 2007211009
化合物Ｖは、スキーム４に概略したようなＤまたはＬアミノ酸の標準的なカップリング（例えば、ＥＤＣまたはＰｙＢｒｏＰ）および標準的な脱保護（例えば、ＴＦＡ処理によるＢｏｃの除去）によって調製することもできる［ジケトピペラジンの調製については、Ｐ．Ｃｌｅｄｅｒａ ｅｔ．ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，（１９９８）ｐ．１２３４９−１２３６０およびＲ．Ａ．Ｓｍｉｔｈ ｅｔ．ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．（１９９８）ｐ．２３６９−２３７４を参照のこと］。ジボランでジケトピペラジンを還元することによって、化合物ＶのＮ−ベンジル保護バージョンを生じることができる。 化合物Ｖは、ピペラジンの二環式同族体（１Ｓ，４Ｓ）−（＋）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン８３、３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン８４、および２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン８５も包含する。
Figure 2007211009
市販の二環式同族体には、（１Ｓ，４Ｓ）−（＋）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン８３が挙げられる。化合物８４、８５、および８３の（１Ｒ，４Ｒ）異性体は、公開されている手順（８４および８５については、Ｓｔｕｒｍ，Ｐ．Ａ．ｅｔ．ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９７４，１７，４８１−４８７を参照のこと。８３については、Ｂａｒｉｓｈ，Ｔ．Ｆ．ａｎｄ Ｆｏｘ，Ｄ．Ｅ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９０，５５，１６８４−１６８７を参照のこと）によって調製することができる。
本発明の化合物の調製法をさらに説明するために、本発明の化合物の調製の特定の例をスキーム５Ｂに開示する。詳細には、塩基および補助溶媒として飽和重炭酸塩およびエーテル（１：１）をそれぞれ用いて、２，６−ジクロロアニリンを２−クロロアセチルクロライド２でアシル化することによって、クロロアセトアミド誘導体３を生じた。エタノール中で加温することにより化合物３をピペラジンとさらに反応させることによって化合物５を生じた。化合物５とエポキシド６、両方の成分をエタノール中、還流状態で加温することによりこれらを反応させることによってピペラジン誘導体７を生じた。
Figure 2007211009
化合物８は、購入することができるが、スキーム６Ｂに概略するように、ジクロロメタン中で３−クロロペルオキシ安息香酸を用いてエポキシド化した。
Figure 2007211009
四炭素エポキシド１５は、スキーム７Ｂに示すように、市販の４−メトキシベンジルクロライドと臭化アリルマグネシウムをカップリングさせ、続いて、ｍＣＰＢＡで酸化することによって、調製することができる。
Figure 2007211009
一般式ＩおよびＩＣを有する化合物は、スキーム１Ｃ−６Ｃに概略するように調製することができる。本発明の化合物の一般合成をスキーム１Ｃに概略する。
Figure 2007211009
化合物ＩＶは、置換アニリンＩＩを２−置換クロロアセチルクロライドＩＩＩでＮ−アシル化することによって調製することができる。化合物ＩＩは、購入することができ、または対応するニトロベンゼン誘導体を還元することによって容易に調製される（酸／ＳｎＣｌ２または触媒水素化、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｅｄ．Ｊ．Ｍａｒｃｈ，（１９９２）Ａ．Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅを参照のこと）。市販の置換アニリンＩＩの一部の例には、２，６−ジメチルアニリン、２，３−ジメチルアニリン、２−メチルアニリン、４−メチルアニリン、４−メチルアニリン、２，４−ジクロロアニリン、３，４−ジクロロアニリン、２，５−ジクロロアニリン、２，４−ジクロロアニリン、２−クロロアニリン、３−クロロアニリン、２，６−ジフルオロアニリン、２，５−ジフルオロアニリン、３，４−ジフルオロアニリン、２−フルオロアニリン、４−フルオロアニリン、３−フルオロアニリン、２−フルオロ−６−クロロアニリン、４−フルオロ−３−クロロアニリンが挙げられる。
化合物ＶＩは、適切な溶媒（例えば、ＤＭＦ、ＥｔＯＨ）中で加温することにより化合物ＩＶをＮ−保護置換ピペラジンＶと反応させることによって得ることができる。化合物Ｖの窒素の保護は、化合物Ｖの化合物ＩＶとの付加の位置化学を調節するために有用である時のみ、必要とされる。場合によっては、化合物Ｖは、市場の供給源から入手することができる。一般式Ｖに対応する市販化合物の例には、２−メチルピペラジン、２，５−ジメチルピペラジン、２，６−ジメチルピペラジンおよび４−ベンジルオキシカルボニルピペラジン−２−オンが挙げられる。化合物ＶＩの脱保護は、標準的な条件を用いて（例えば、Ｂｏｃ基にはＴＦＡを用い、ＣＢＺおよびベンジルには水素化を用いる）達成することができる。化合物Ｉは、適切な溶媒（エタノール、ＤＭＦ）中で加温することにより化合物ＶＩＩをエポキシドＶＩＩＩと反応させることによって製造することができる。
Figure 2007211009
エポキシドＶＩＩＩは、スキーム２Ｃに概略したように調製することができる。ＤＭＦ中でエピクロロヒドリンまたはエピブロモヒドリンおよび水酸化ナトリウムとともにアルキルアルコールＩＸを加熱することによって、エポキシドＶＩＩＩを生じることができる。場合によっては、化合物ＶＩＩＩは、市場の供給源から入手することができる。一般構造ＶＩＩＩの市販化合物の例には、グリシジルイソプロピルエーテル、ｎ−ブチルグリシジルエーテル、ｔ−ブチルグリシジルエーテルおよびイソブチルグリシジルエーテルが挙げられる。
化合物Ｖは、スキーム３Ｃに記載するように調製することができる。Ｐｏｈｌｍａｎらが記載したように（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，（１９９７）６２，１０１６−１０２２）、塩基としてｔ−ＢｕＬｉを用いてアルキルハロゲン化物で化合物ＸＩＩをアルキル化することによって、化合物ＸＩＩＩを生じることができる。トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）でＮ−Ｂｏｃを脱保護した後、ジボランでＸＩＶを還元することによって、化合物ＶのＮ−ベンジル保護バージョンを生じることができる（ジボラン還元については、Ｊａｃｏｂｓｏｎ ｅｔ．ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，（１９９９），４２，１１２３−１１４４を参照のこと）。
Figure 2007211009
化合物Ｖは、スキーム４に概略するようなＤまたはＬアミノ酸の標準的なカップリング（例えば、ＥＤＣまたはＰｙＢｒｏＰ）によって調製することもできる［ジケトピペラジンの製造については、Ｐ．Ｃｌｅｄｅｒａ ｅｔ．ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，（１９９８）ｐ．１２３４９−１２３６０およびＲ．Ａ．Ｓｍｉｔｈ ｅｔ．ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．（１９９８）ｐ．２３６９−２３７４を参照のこと］。ジボランでジケトピペラジンを還元することによって、化合物ＶのＮ−ベンジル保護バージョンを生じることができる。
Figure 2007211009
本発明の化合物の調製法をさらに説明するために、本発明の化合物の調製の特定の例をスキーム５Ｃおよび６Ｃに開示する。
Figure 2007211009
詳細には、塩基および補助溶媒として飽和重炭酸塩およびエーテル（１：１）をそれぞれ用いて、２，６−ジクロロアニリンを２−クロロアセチルクロライド２でアシル化することによって、クロロアセトアミド誘導体３を生じた。エタノール中で加温することにより化合物３をピペラジンとさらに反応させることによって化合物５を生じた。化合物５とエポキシド６、両方の成分をエタノール中、還流状態で加温することによりこれらを反応させることによってピペラジン誘導体７を生じた。次に、スキーム６Ｃに記載するように、ＮａＨが存在する状態で、ＤＭＦ中でエピブロモヒドリンを２−インダノールと共に加温することによって、化合物６を調製した。
Figure 2007211009
本発明の化合物の酸付加塩は、典型的には水性溶媒が存在する状態で、約０℃−１００℃の温度で、炭酸カリウムまたは水酸化ナトリウムなどの適する塩基で処理することによって、対応する遊離塩基に転化させることができる。遊離塩基形は、有機溶媒での抽出などの通常の手段によって単離する。
本発明の化合物の塩は、異なる溶解度および揮発度を利用することによって、または適切に帯電したイオン交換樹脂で処理することによって、交換することができる。この転化は、約０℃と、手順のために媒質として用いられる溶媒の沸点との間の温度で行う。本明細書に記載の活性化合物および塩の投与は、治療薬に許容され得る投与法、いずれによっても可能である。これらの方法には、経口、経皮、皮下および他の全身性の方法が挙げられる。好ましい投与法は、患者が自分自身でいかなる薬物も摂取できない場合を除き、経口投与である。こうした場合に、組成物を非経口投与する必要があることもある。
意図される方法に依存して、組成物は、例えば、タブレット、坐薬、ピル、カプセル、粉末、液体、懸濁液などの固体、半固体または液体剤形の形態、好ましくは、正確な線量を１回で投与するために適する単位剤形であることができる。
組成物は、一つ以上の通常の製薬賦形剤、および少なくとも一つの本発明の活性化合物または製剤上許容され得るそれらの塩を含むことができ、さらに、他の薬剤、製剤、担体、アジュバント、希釈剤などを含むことができる。
投与される活性化合物の量は、勿論、治療を受ける患者、患者の体重、苦痛の過酷さ、投与法および処方する医師の判断に依存するであろう。しかし、有効な線量は、０．１−３０ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは０．５−２０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。平均７０ｋｇのヒトでは、７−２１００ｍｇ／日、または好ましくは３５−１４００ｍｇ／日の量となる。本明細書中の化合物の多くの効果（外傷に起因する傷害からの骨格筋の保護；間欠性跛行などの筋肉または全身性疾患後の骨格筋の保護；ショック状態の治療；移植に用いられるドナーの組織および器官の保存；および心房性および心室性不整脈、プリンズメタル型（異型）狭心症、安定狭心症、運動誘発アンギナ、うっ血性心不全、および心筋梗塞症を含む心血管疾患の治療）は、線量（および投与形態）が、すべて、一般に、これらすべての有用性に同じ一般的で好ましい範囲内である、同様のメカニズム（部分脂肪酸酸化抑制）によって達成される。
固体組成物用の通常の非毒性固体には、例えば、製薬用グレードのマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、滑石、セルロース、グルコース、スクロース、炭酸マグネシウム、およびこれらに類するものが挙げられ、それらを用いることができる。上で規定したような活性化合物は、担体として、例えば、ポリアルキレングリコール、例えば、プロピレングリコールを用いて、坐薬として処方することができる。液体製剤として投与可能な組成物は、例えば、水、生理食塩水、ブドウ糖水溶液、グリセロール、エタノールおよびこれらに類するものなどの賦形剤に、上で定義した活性化合物および任意の製薬アジュバントを溶解、分散させるなどして、その結果、溶液または懸濁液を生成することによって、製造することができる。所望とあらば、投与することができる医薬品組成物は、湿潤または乳化剤、ｐＨ緩衝剤およびこれらに類するもの、例えば、酢酸ナトリウム、モノラウリン酸ソルビタン、酢酸トリエタノールアミンナトリウム、オレイン酸トリエタノールアミンなどの非毒性補助物質を少量含有することもできる。こうした剤形を製造する実際の方法は、当業者には既知であり、または明らかであろう。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ，１５ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，１９７５を参照のこと。投与することができる組成物または製剤は、いかなる場合も、治療に有効な量、すなわち、治療を受ける患者の症状を緩和するために有効な量で、有効成分（複数を含む）を含有するであろう。経口投与用の製薬上許容され得る非毒性組成物は、例えば、製薬グレードのマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、滑石、セルロース、グルコース、スクロース、炭酸マグネシウム、およびこれらに類するものなどの通常用いられる賦形剤のいずれかを配合することによって生成される。こうした組成物は、溶液、懸濁液、タブレット、ピル、カプセル、粉末、持効性製剤およびこれらに類するものなどの形態を取る。こうした組成物は、１０％−９５％、好ましくは１−７０％の有効成分を含有することができる。
非経口投与は、一般に、皮下、筋肉内または静脈内いずれかの注射によって特徴付けられる。注射可能な組成物は、溶液または懸濁液、注射する前は液体の溶液または懸濁液に適する固体形態、またはエマルジョンのいずれかといった通常の形態に製造することができる。適する賦形剤は、例えば、水、生理食塩水、デキストロース、グリセロール、エタノールなどである。加えて、所望とあらば、投与することができる医薬組成物は、湿潤または乳化剤、ｐＨ緩衝剤およびこれらに類するものなど、例えば、酢酸ナトリウム、モノラウリン酸ソルビタン、オレイン酸トリエタノールアミンなどの非毒性補助物質を少量含有することもできる。
非経口投与のためにごく最近発明されたアプローチでは、一定レベルの線量を維持するような、緩効性または持効性システムの移植が用いられる。例えば、米国特許第３，７１０，７９５号を参照のこと。この特許は、本明細書中に参考として取り入れる。最近の別のアプローチにおいて、本発明の組成物は、１９９９年５月２７日出願の米国特許出願番号０９／３２１，５２２に開示されている組成物および／または方法を用いて、持効性剤形で経口投与することができる。この特許の明細書は、本明細書に参考として取り入れる。
ボーラスによる投与、静脈内投与、経皮投与、吸入による投与、皮下投与、または当業者に既知のその他一切の治療薬投与法もしくは経路を含む（しかし、それらに限定されない）他の既知の医薬品剤形投与経路によって、一つ以上の本発明の組成物を哺乳類、好ましくはヒトに投与することは、本発明の範囲内である。
以下の実施例は、本発明の代表例であるが、特許請求の範囲を制限するものとは見なさないでいただきたい。
（実施例１）
Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−２−｛４−［２−ヒドロキシ−３−（２−メトキシ）プロピル］−３，５−ジメチルピペラジニル｝アセトアミド（７）。
Figure 2007211009
パートＡ．
Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−２−クロロアセトアミド（３）の合成。
２，６−ジメチルアニリン（９．８ｇ、８１．２ｍｍｏｌ）をエーテル（１００ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１００ｍＬ）に溶解し、反応混合物を氷／水浴内で冷却した。冷却溶液に、クロロアセチルクロライド２（９．１７ｇ、８１．２ｍｍｏｌ）を２時間かけて１滴ずつ添加した。混合物を放置して、１４時間にわたって室温に温めた。混合物をＥｔＯＡｃ（３ Ｘ ５０）で抽出した。ＭｇＳＯ４を用いて混合有機相を乾燥させ、濾過して、濃縮した。残留物をエーテル中で研和し、濾過して、化合物３を白色固体として生じた。
パートＢ．
Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−２−（３，５−ジメチルピペラジニル）アセトアミド（５）の合成。
エタノール（１００ｍＬ）中の化合物３（５ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）の溶液に、２，６−ジメチルピペラジン４（２．１ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（３．２ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２４時間還流した。混合物を真空下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（１０：１，ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）によって精製して、化合物５を生じた。
Figure 2007211009
パートＣ．
グリシジル４−メトキシフェニルエーテル（６）の合成。
２−メトキシフェノール（１．０ｇ、８．０ｍｍｏｌ）およびエピクロロヒドリン（３．７ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）をアセトン（２０ｍＬ）に溶解した。ＫＣＯ３（２．２ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を７０℃で２４時間加熱した。反応混合物を真空下で濃縮した。残留物を１００ｍＬのＥｔＯＡｃに溶解し、１００ｍＬの水で洗浄して、ＭｇＳＯ４を用いて乾燥させ、濾過した。乾燥するまで混合物を蒸発させて、残留物をカラムクロマトグラフィー（２：１，へキサン：酢酸エチル）を用いて精製して、化合物６を生じた。
パートＤ．
Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−２−｛４−［２−ヒドロキシ−３−（２−メトキシ）プロピル］−３，５−ジメチルピペラジニル｝アセトアミド（７）の合成。
１０ｍＬのＥｔＯＨ（０．４ｇ、１．４ｍｍｏｌ）中の化合物５の溶液に、化合物６（０．２７ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２４時間還流した。混合物を真空下で濃縮し、残留物を分取薄層クロマトグラフィー（１０：１，ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）を用いて精製して、化合物７を生じた。
Figure 2007211009
２−｛（５Ｓ，２Ｒ）−４−［２−ヒドロキシ−３−（２−メトキシフェノキシ）プロピル］−２，５−ジメチルピペラジニル｝−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）アセトアミド（１５）
化合物１５は、パートＢにおいて２，６−ジメチルピペラジン４の代わりに（２Ｒ，５Ｓ）−ジメチルピペラジンを用いて、化合物７の方法で調製して、化合物１５を生じた：質量スペクトル（Ｍ＋１）＝４５６．４。
Figure 2007211009
Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−２−｛４−［２−ヒドロキシ−３−（２−メトキシフェノキシ）プロピル］−２−オキソピペラジニル｝アセトアミド（１６）
化合物１６は、化合物７のパートＢにおいて２，６−ジメチルピペラジン４の代わりに４−ベンジルオキシカルボニル−２−オキソ−ピペラジンを用いて調製し、これを、ＣＢＺ保護基の除去（水素化 − ２０ｐｓｉ、１０％パラジウム／炭素）後、最終目的まで化合物７の方法で続けて、化合物１６を生じた：質量スペクトル（Ｍ＋１）＝４４２．４１。
Figure 2007211009
２，５−ジアザ−５−［２−ヒドロキシ−３−（２−メトキシフェノキシ）プロピル］ビシクロ［４．４．０］デク−２−イル｝−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）アセトアミド（１７）
化合物１７は、パートＢにおいて２，６−ジメチルピペラジン４の代わりにペルヒドロキノキサリンを用いて、化合物７の方法で調製して、化合物１５を生じた：質量スペクトル（Ｍ＋１）＝４８２．４。
Figure 2007211009
Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−２−｛４−［２−ヒドロキシ−３−（２−メトキシフェノキシ）プロピル］−３，３−ジメチルピペラジニル｝アセトアミド（１８）
化合物１８は、パートＢにおいて２，６−ジメチルピペラジン４の代わりに２，２−ジメチルピペラジンを用いて、化合物７の方法で調製して、化合物１８を生じた：質量スペクトル（Ｍ＋１）＝４５６．５１。
Figure 2007211009
２−｛５−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メトキシフェノキシ）プロピル］（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］へプト−２−イル｝−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）アセトアミド（１９）
化合物１９は、パートＢにおいて２，６−ジメチルピペラジン４の代わりに（１Ｓ，４Ｓ）−（＋）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタンを用いて、化合物７の方法で調製して、化合物１９を生じた：質量スペクトル（Ｍ＋１）＝４８１．５。
Figure 2007211009
Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−２−｛４−［２−ヒドロキシ−４−（２−メトキシフェノキシ）ブチル］ピペラジニル｝アセトアミド（２０）
化合物２０は、パートＢにおいてエピクロロヒドリン６ａの代わりに４−ブロモ−１，２−エポキシブタン６ｂを用いて、化合物７の方法で調製して、化合物２０を生じた：質量スペクトル（Ｍ＋１）＝４４２．３７。
Figure 2007211009
Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−２−｛４−［４−（４−フルオロフェノキシ）−２−ヒドロキシブチル］ピペラジニル｝アセトアミド（２１）
化合物２１は、パートＢにおいてエピクロロヒドリン６ａの代わりに４−ブロモ−１，２−エポキシブタン６ｂを用いて、化合物７の方法で調製して、化合物２１を生じた：質量スペクトル（Ｍ＋１）＝４３０．３５。
Figure 2007211009
２−（４−｛４−［４−（ｔ−ブチル）フェノキシ］−２−ヒドロキシブチル｝ピペラジニル）−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）アセトアミド（２２）
化合物２２は、パートＢにおいてエピクロロヒドリン６ａの代わりに４−ブロモ−１，２−エポキシブタン６ｂを用いて、化合物７の方法で調製して、化合物２２を生じた：質量スペクトル（Ｍ＋１）＝４６８．３２。
Figure 2007211009
Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−２−｛４−［２−ヒドロキシ−４−（４−フェニルフェノキシ）ブチル］ピペラジニル｝アセトアミド（２３）
化合物２３は、パートＢにおいてエピクロロヒドリン６ａの代わりに４−ブロモ−１，２−エポキシブタン６ｂを用いて、化合物７の方法で調製して、化合物２３を生じた：質量スペクトル（Ｍ＋１）＝４８８．４１。
Figure 2007211009
Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−２−｛４−［２−ヒドロキシ−４−（４−メトキシフェノキシ）ブチル］ピペラジニル｝アセトアミド（２４）
化合物２４は、パートＢにおいてエピクロロヒドリン６ａの代わりに４−ブロモ−１，２−エポキシブタン６ｂを用いて、化合物７の方法で調製して、化合物２４を生じた：質量スペクトル（Ｍ＋１）＝４４２．３７。
（実施例２）
Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−２−｛４−［２−ヒドロキシ−３−（２−メトキシフェノキシ）プロピル］−３−オキソピペラジニル｝アセトアミド（１４）
パートＥ．
（ｔ−ブトキシ）−Ｎ−（２−｛［２−ヒドロキシ−３−（２−メトキシフェノキシ）プロピル］アミノ｝エチル）カルボキサミド（１１）の合成。
エポキシド６（１．０ｇ、５．５ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ−エチレンジアミン（０．８８ｇ、５．５ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのＥｔＯＨに溶解し、混合物を還流状態で２４時間加熱した。溶媒を蒸発させ、カラムクロマトグラフィー（１：１，Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）を用いて残留物を精製して、化合物１１を生じた。
Ｎ−｛２−［（ｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ］エチル｝−２−クロロ−Ｎ［２−ヒドロキシ−３−（２−メトキシフェノキシ）プロピル］アセトアミド（１２）の合成 化合物１１（１．０ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのＤＣＭに溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（０．７６ｇ、４．５ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を℃に冷却した。冷却混合物に、ＤＣＭ ５ｍＬ中のクロロアセチルクロライドを一滴ずつ添加した。反応混合物を室温で２４時間攪拌させた。混合物を５０ｍＬのＤＣＭで希釈し、５０ｍＬの水および１０％クエン酸で洗浄した。ＭｇＳＯ４を用いて有機相を乾燥させて、濾過した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をエチルエーテルから結晶化させて、化合物１２を生じた。
１−［２［ヒドロキシ−３−（２−メトキシフェノキシ）プロピル］ピペラジン−２−オン（１３）の合成。
化合物１２（０．５ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＴＦＡに溶解した。混合物を室温で２時間攪拌させた。ＴＦＡを減圧下で除去した。残留物を２０ｍＬのＥｔＯＨに溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（０．７６ｇ、４．５ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を還流状態で２４時間加熱した。溶媒を減圧下で除去して、化合物１３を生じ、これをさらに精製することなく用いた。
パートＦ．
Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−２−｛４−［２−ヒドロキシ−３−（２−メトキシフェノキシ）プロピル］−３−オキソピペラジニル｝アセトアミド（１４）の合成
ＥｔＯＨ １０ｍＬ中の化合物１３の溶液（０．１ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）に、化合物３（０．７ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．７６ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を潅流状態で２４時間加熱した。混合物を真空下で濃縮し、残留物を分取薄層クロマトグラフィー（１０：１，ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）を用いて精製して、化合物１４を生じた：質量分析（Ｍ＋１）＝４４２．３４。
（実施例３）
Figure 2007211009
以下の表１に記載する化合物は、実施例２の化合物１４の方法で製造した。
Figure 2007211009
（実施例４）
２−［４−（３−（２Ｈ−ベンゾ［ｄ］１，３−ジオキソレン−５−イル）−２−ヒドロキシプロピル）ピペラジニル］−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）アセトアミド（７Ｂ）。
Figure 2007211009
パートＡ．
Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−２−クロロアセトアミド（３Ｂ）の合成。
２，６−ジメチルアニリン（９．８ｇ、８１．２ｍｍｏｌ）をエーテル（１００ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１００ｍＬ）に溶解し、反応混合物を氷／水浴内で冷却した。冷却溶液に、クロロアセチルクロライド２Ｂ（９．１７ｇ、８１．２ｍｍｏｌ）を２時間かけて１滴ずつ添加した。混合物を放置して、１４時間にわたって室温に温めた。混合物をＥｔＯＡｃ（３ Ｘ ５０）で抽出した。ＭｇＳＯ４を用いて混合有機相を乾燥させ、濾過して、濃縮した。残留物をエーテル中で研和し、濾過して、化合物３Ｂを白色固体として生じた。
パートＢ．
Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−２−ピペラジニルアセトアミド（５Ｂ）の合成。
エタノール（１００ｍＬ）中の化合物３（５ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）の溶液に、化合物４Ｂ（２．１ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（３．２ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２４時間還流した。混合物を真空下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（１０：１，ジクロロメタン：メタノール）によって精製して、化合物５Ｂを生じた。
パートＣ．
５−（オキシラン−２−イルメチル）−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］１，３−ジオキソラン（６Ｂ）の合成。
ジクロロメタン中の８（１．０ｇ、６．１７ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、ジクロロメタン２０ｍＬ中の３−クロロペルオキシ安息香酸（１．８ｇ、１０．４３ｍｍｏｌ）の溶液を１時間かけて一滴ずつ添加した。反応混合物を室温で１２時間攪拌させた。反応混合物を濾過して、一切の固体を除去し、真空下で濃縮した。
残留物にジエチルエーテル（２００ｍＬ）を添加し、それを重炭酸ナトリウム飽和溶液（３×１００ｍＬ）で洗浄した。ＭｇＳＯ４を用いて有機相を乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を分取薄層クロマトグラフィー（２：１，ヘキサン：酢酸エチル）を用いて精製して、６Ｂを生じた。
パートＤ．
２−［４−（３−（２Ｈ−ベンゾ［ｄ］１，３−ジオキソレン−５−イル）−２−ヒドロキシプロピル）ピペラジニル］−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）アセトアミド（７Ｂ）
エタノール（１００ｍＬ）中の化合物５Ｂ（０．４ｇ、１．６４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥｔＯＨ １０ｍＬ中の化合物６Ｂ（０．３８ｇ、２．１４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２４時間還流させた。混合物を真空下で濃縮し、残留物を分取薄層クロマトグラフィー（１０：１，ジクロロメタン：メタノール）を用いて精製して、化合物７Ｂを生じた：質量スペクトル（ＭＨ＋１）＝４２６．３４。
Figure 2007211009
Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−２−［４−（２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル）ピペラジニル］アセトアミド（９Ｂ）。
化合物９Ｂは、パートＣにおいて３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−１−プロペンの代わりに４−フェニル−ブテンを用いて、化合物７Ｂの方法で調製して、化合物９Ｂを生じた：質量スペクトル（ＭＨ＋１）＝３９６．３２。
Figure 2007211009
Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−２−｛４−［２−ヒドロキシ−３−（２−メトキシフェニル）−プロピル］ピペラジニル｝アセトアミド（１０Ｂ）。
化合物１０Ｂは、パートＣにおいて３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−１−プロペンの代わりに３−（２−メトキシフェニル）−１−プロペンを用いて、化合物７Ｂの方法で調製して、化合物１０Ｂを生じた：質量スペクトル（ＭＨ＋１）＝４１２．３５。
Figure 2007211009
Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−２−｛４−［２−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）−プロピル］ピペラジニル｝アセトアミド（１１Ｂ）。
化合物１１Ｂは、パートＣにおいて３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−１−プロペンの代わりに３−（４−メトキシフェニル）−１−プロペンを用いて、化合物７Ｂの方法で調製して、化合物１１Ｂを生じた：質量スペクトル（ＭＨ＋１）＝４１２．３５。
Figure 2007211009
Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−２−｛４−［２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル］ピペラジニル｝アセトアミド（１２Ｂ）
化合物１２Ｂは、パートＣにおいて３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−１−プロペンの代わりに３−フェニル−１−プロペンを用いて、化合物７Ｂの方法で調製して、化合物１２Ｂを生じた：質量スペクトル（ＭＨ＋１）＝３８２。
Figure 2007211009
Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−２−［４−（２−ヒドロキシ−３−ナフチルプロピル）ピペラジニル］アセトアミド（１３Ｂ）。
化合物１３Ｂは、パートＣにおいて３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−１−プロペンの代わりに３−（１−ナフチル）−１−プロペンを用いて、化合物７Ｂの方法で調製して、化合物１３Ｂを生じた：質量スペクトル（ＭＨ＋１）＝４３２．５５。
（実施例５）
パートＡ．
中間体（１４Ｂ）： 無水エーテル（１０ｍＬ）中の４−メトキシベンジルクロライド（２ｍｍｏｌ）の溶液に臭化アリルマグネシウム（４ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ溶液）を添加し、反応混合物を１６時間、室温で攪拌させた。塩化アンモニウム飽和溶液（９１ｍＬ）を添加し、エーテル相を分離して、水で洗浄し、乾燥させた。減圧下でエーテルを蒸発させて、オレフィン１４Ｂを油として生じた。それを精製することなく次の反応で用いた。
パートＢ．
中間体（１５Ｂ）： ジクロロメタン中の１５Ｂ（２ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、ジクロロメタン２０ｍＬ中の３−クロロペルオキシ安息香酸（４ｍｍｏｌ）の溶液を１時間かけて一滴ずつ添加した。反応混合物を室温で１２時間攪拌させた。反応混合物を濾過して、一切の固体を除去し、真空下で乾燥させた。残留物にジエチルエーテル（２００ｍＬ）を添加し、それを飽和重炭酸ナトリウム（３×１００ｍＬ）で洗浄した。ＭｇＳＯ４を用いて有機相を乾燥させ、真空下で乾燥させた。分取薄層クロマトグラフィー（２：１，ヘキサン：酢酸エチル）を用いて残留物を精製して、１５Ｂを生じた。
パートＣ．
Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−２−｛４−［４−（４−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシブチル］ピペラジニル｝アセトアミド（１６Ｂ）の合成
エタノール（１００ｍＬ）中の化合物５Ｂ（０．４ｇ、１．６４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥｔＯＨ １０ｍＬ中の化合物１５Ｂ（２．１４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２４時間還流させた。混合物を真空下で濃縮し、分取薄層クロマトグラフィー（１０：１，ジクロロメタン：メタノール）を用いて残留物を精製して、１６Ｂを生じた。（Ｍ＋１）＝４２６．３。
Figure 2007211009
２−｛４−［４−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシブチル］ピペラジニル｝−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）アセトアミド（１７Ｂ）
化合物１７Ｂは、４−メトキシベンジルクロライドの代わりに２，６−ジフルオロベンジルクロライドを用いて、化合物１６Ｂのものに類似した方法で調製した。（Ｍ＋１）４３２．２
Figure 2007211009
Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−２−｛４−［４−（２−クロロフェニル）−２−ヒドロキシブチル］ピペラジニル｝アセトアミド（１８Ｂ）
化合物１８Ｂは、４−メトキシベンジルクロライドの代わりに２−クロロベンジルクロライドを用いて、化合物１６Ｂのものに類似した方法で調製した。（Ｍ＋１）＝４３０．２
Figure 2007211009
２−（４−｛４−［４−（ｔ−ブチル）フェニル］−２−ヒドロキシブチル｝ピペラジニル−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）アセトアミド（１９Ｂ）
化合物１９Ｂは、４−メトキシベンジルクロライドの代わりに４−ｔ−ブチルベンジルクロライドを用いて、化合物１６Ｂのものに類似した方法で調製した。
（Ｍ＋１）＝４５２．３
Figure 2007211009
Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−２−｛４−［４−（２−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシブチル］ピペラジニル｝アセトアミド（２０Ｂ）
化合物２０Ｂは、４−メトキシベンジルクロライドの代わりに２−フルオロベンジルクロライドを用いて、化合物１６Ｂのものに類似した方法で調製した。（Ｍ＋１）＝４１４．２
Figure 2007211009
Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−２−（４−｛２−ヒドロキシ−４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ブチル｝ピペラジニル）アセトアミド（２１Ｂ）
化合物２１Ｂは、４−メトキシベンジルクロライドの代わりに４−トリフルオロメチルベンジルクロライドを用いて、化合物１６Ｂのものに類似した方法で調製した。（Ｍ＋１）＝４６４．２
Figure 2007211009
２−［４−（３−（２Ｈ−ベンゾ［ｄ］１，３−ジオキソレン−５−イル）−２−ヒドロキシプロピル）ピペラジニル］−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−２−メチルプロパンアミド（２２Ｂ）
この化合物は、パートＡにおいてクロロアセチルクロライドの代わりに２−クロロ−２−メチルプロピオニルクロライドを用いて、７Ｂのものに類似した方法で調製した。（Ｍ＋１）＝４５４．５４
Figure 2007211009
Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−２−［４−（２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）ピペラジニル］−２−メチルプロパンアミド（２３Ｂ）
この化合物は、パートＡにおいてクロロアセチルクロライドの代わりに２−クロロ−２−メチルプロピオニルクロライドを用い、８Ｂの代わりにアリルベンゼンを用いて、７Ｂのものに類似した方法で調製した。（Ｍ＋１）＝４１０．３４。
Figure 2007211009
Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−２−｛４−［２−ヒドロキシ−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）プロピル］ピペラジニル｝−２−メチルプロパンアミド（２４Ｂ）
この化合物は、パートＡにおいてクロロアセチルクロライドの代わりに２−クロロ−２−メチルプロピオニルクロライドを用い、８Ｂの代わりに３，４，５−トリメトキシアルキルベンゼンを用いて、７Ｂのものに類似した方法で調製した。（Ｍ＋１）＝４７２．５４
Figure 2007211009
Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−２−［４−（２−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル）ピペラジニル］アセトアミド（２５Ｂ）
この化合物は、パートＡにおいて４−メトキシベンジルクロライドの代わりにフェネチルクロライドを用いて、１６Ｂのものに類似した方法で調製した。（Ｍ＋１）＝４１０．４。
Figure 2007211009
Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−２−｛４−［５−（２−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシペンチル］ピペラジニル｝アセトアミド（２６Ｂ）
この化合物は、パートＡにおいて４−メトキシベンジルクロライドの代わりに２−フルオロフェネチルクロライドを用いて、１６Ｂのものに類似した方法で調製した。（Ｍ＋１）＝４２８．１。
Figure 2007211009
Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−２−｛４−［５−（２−クロロロフェニル）−２−ヒドロキシペンチル］ピペラジニル｝アセトアミド（２７Ｂ）
この化合物は、パートＡにおいて４−メトキシベンジルクロライドの代わりに２−クロロフェネチルクロライドを用いて、１６Ｂのものに類似した方法で調製した。（Ｍ＋１）＝４４４．３
（実施例６）
Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−２−［４−（２−ヒドロキシ−３−インダン−２−イルオキシプロピル）ピペラジニル］アセトアミド（７Ｃ）
パートＡ．
Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−２−クロロアセトアミド（３Ｃ）の合成。 ２，６−ジメチルアニリン（９．８ｇ、８１．２ｍｍｏｌ）をエーテル（１００ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１００ｍＬ）に溶解し、反応混合物を氷／水浴内で冷却した。冷却溶液に、クロロアセチルクロライド２（９．１７ｇ、８１．２ｍｍｏｌ）を２時間かけて１滴ずつ添加した。混合物を放置して、１４時間にわたって室温に温めた。混合物を１００ｍＬのエーテルで希釈し、ＭｇＳＯ４を用いて有機相を乾燥させて、濾過し、濃縮して、化合物３Ｃを白色固体として生じた。
パートＢ．
Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−２−ピペラジニルアセトアミド（５Ｃ）の合成。
ＥｔＯＨ １００ｍＬ中の化合物３Ｃの溶液（５ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）に、化合物４Ｃ（２．１ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（３．２ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２４時間還流した。混合物を真空下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（１０：１，ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）によって精製して、化合物５Ｃを生じた。
パートＣ．
２−（オキシラン−２−イルメトキシ）プロパン（６Ｃ）の合成
０度に冷却したＤＭＦ（１０ｍＬ）中６０％のＮａＨ（０．１８ｇ、４．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２−プロパノール（０．５ｇ、３．７３ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。３０分間攪拌した後、ＤＭＦ（１ｍＬ）のエピブロモヒドリン（１．１１ｇ、８．１８ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。反応物を放置して、室温に温め、４８時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、分取薄層クロマトグラフィー（３０：１，ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）を用いて精製して、化合物６Ｃを生じた。
パートＤ．
Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−２−［４−（２−ヒドロキシ−３−インダン−２−イルオキシプロピル）ピペラジニル］アセトアミド（７Ｃ）の合成
エタノール（４ｍＬ）中の６Ｃ（０．４３ｇ、２．３ｍｍｏｌ）の溶液に５Ｃ（０．４０５ｇ、１．６４ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を加熱して還流させ、２４時間攪拌した。完了し次第、溶液を真空下で濃縮し、分取薄層クロマトグラフィー（１０：１，ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）を用いて精製して、化合物７Ｃを生じた。質量スペクトル（Ｍ＋１）＝４３８．３６。
Figure 2007211009
２−（｛２−［４−（３−イソプロポキシ−２−ヒドロキシプロピル）ピペラジニル］−Ｎ−（｛２，６−ジメチルフェニル）アセトアミド（１０Ｃ）
化合物１０Ｃは、パートＤにおいて２−（オキシラン−２−イルメトキシ）インダンの代わりに市販のグリシジルイソプロピルエーテルを用いて、化合物７Ｃに類似した方法で調製して、１０Ｃを生じた。質量スペクトルＭＳ（ＭＨ＋）＝３６４．３７。
Figure 2007211009
Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−２−｛４−［２−ヒドロキシ−３−（フェニルメトキシ）プロピル］ピペラジニル｝アセトアミド（１１Ｃ）
化合物１１Ｃは、パートＤにおいて２−（オキシラン−２−イルメトキシ）インダンの代わりに市販のベンジルグリシジルエーテルを用いて、化合物７Ｃに類似した方法で調製して、１１Ｃを生じた。質量スペクトルＭＳ（ＭＨ＋１）＝４１２．３６。
Figure 2007211009
２−（｛２−［４−（３−シクロペンチルオキシ−２−ヒドロキシプロピル）ピペラジニル］−Ｎ−（｛２，６−ジメチルフェニル）アセトアミド（１２Ｃ）
化合物１２Ｃは、パートＣにおいて２−インダノールの代わりに市販のシクロペンタノールを用いて、化合物７Ｃに類似した方法で調製して、１２Ｃを生じた。質量スペクトルＭＳ（ＭＨ＋１）＝３９０。
２−（｛２−［４−（３−シクロヘキシルオキシ−２−ヒドロキシプロピル）ピペラジニル］−Ｎ−（｛２，６−ジメチルフェニル）アセトアミド（１３Ｃ）
化合物１３Ｃは、パートＣにおいて２−インダノールの代わりに市販のシクロヘキサノールを用いて、化合物７Ｃに類似した方法で調製して、１３Ｃを生じた − 質量スペクトルＭＳ（ＭＨ＋１）＝４０４。
Figure 2007211009
２−［４−（３−｛［４−（ｔ−ブチル）フェニル］メトキシ｝−２−ヒドロキシプロピル）ピペラジニル］−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）アセトアミド（１４Ｃ）： 化合物１４Ｃは、パートＣにおいて２−プロパノールの代わりに市販の４−ｔ−ブチル−ベンジルアルコールを用いて、化合物７Ｃに類似した方法で調製した。ＭＳ（Ｍ＋１）＝４６８．４４。
Figure 2007211009
Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−２−（４−｛３−［（２−フルオロフェニル）メトキシ］−２−ヒドロキシプロピル｝ピペラジニル）アセトアミド（１５Ｃ）： 化合物１５Ｃは、パートＣにおいて２−プロパノールの代わりに市販の２−フルオロベンジルアルコールを用いて、化合物７Ｃに類似した方法で調製した。ＭＳ（Ｍ＋１）＝４３０．３９。
Figure 2007211009
２−（４−｛３−［（２，４−ジフルオロフェニル）メトキシ］−２−ヒドロキシプロピル｝ピペラジニル）−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）アセトアミド（１６Ｃ）： 化合物１６Ｃは、パートＣにおいて２−プロパノールの代わりに市販の２，４−ジフルオロベンジルアルコールを用いて、化合物７Ｃに類似した方法で調製した。ＭＳ（Ｍ＋１）＝４４８．３８。
Figure 2007211009
Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−２−［４−（２−ヒドロキシ−３−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝プロピル）ピペラジニル］アセトアミド（１７Ｃ）： 化合物１７Ｃは、パートＣにおいて２−プロパノールの代わりに市販の４−トリフルオロメチル−ベンジルアルコールを用いて、化合物７Ｃに類似した方法で調製した。ＭＳ（Ｍ＋１）＝４８０．３７。
Figure 2007211009
Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−２−［４−｛２−ヒドロキシ−３−［（２−メトキシフェニル）メトキシ］プロピル｝ピペラジニル）アセトアミド（１８Ｃ）： 化合物１８Ｃは、パートＣにおいて２−プロパノールの代わりに市販の２−メトキシ−ベンジルアルコールを用いて、化合物７Ｃに類似した方法で調製した。ＭＳ（Ｍ＋１）＝４４２．４１
Figure 2007211009
２−（４−｛３−［（２，４−ジメトキシフェニル）メトキシ］−２−ヒドロキシプロピル｝ピペラジニル）−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）アセトアミド（１９Ｃ）： 化合物１９Ｃは、パートＣにおいて２−プロパノールの代わりに市販の２，４−ジメトキシ−ベンジルアルコールを用いて、化合物７Ｃに類似した方法で調製した。ＭＳ（Ｍ＋１）＝４７２．４２
Figure 2007211009
Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−２−（４−｛２−ヒドロキシ−３−［（４−メトキシフェニル）メトキシ］プロピル｝ピペラジニル）アセトアミド（２０Ｃ）： 化合物２０Ｃは、パートＣにおいて２−プロパノールの代わりに市販の４−メトキシ−ベンジルアルコールを用いて、化合物７Ｃに類似した方法で調製した。ＭＳ（Ｍ＋１）＝４４２．４２。
Figure 2007211009
Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−２−（４−｛３−［（４−フルオロフェニル）メトキシ］−２−ヒドロキシプロピル｝ピペラジニル）アセトアミド（２１Ｃ）： 化合物２１Ｃは、パートＣにおいて２−プロパノールの代わりに市販の４−フルオロ−ベンジルアルコールを用いて、化合物７Ｃに類似した方法で調製した。ＭＳ（Ｍ＋１）＝４３０．４０
Figure 2007211009
Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−２−（４−｛２−ヒドロキシ−３−［（４−メトキシフェニル）メトキシ］プロピル｝ピペラジニル）アセトアミド（２２Ｃ）： 化合物２２Ｃは、パートＣにおいて２−プロパノールの代わりに市販の４−メトキシ−ベンジルアルコールを用いて、化合物７Ｃに類似した方法で調製した。ＭＳ（Ｍ＋１）＝４２６．４
Figure 2007211009
Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−２−（４−｛２−ヒドロキシ−３−［（４−フェニルフェニル）メトキシ］プロピル｝ピペラジニル）アセトアミド（２３Ｃ）： 化合物２３Ｃは、パートＣにおいて２−プロパノールの代わりに市販の４−フェニル−ベンジルアルコールを用いて、化合物７Ｃに類似した方法で調製した。ＭＳ（Ｍ＋１）＝４８８．４２
Figure 2007211009
Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−２−（４−｛３−［（４−ブチルフェニル）メトキシ］−２−ヒドロキシプロピル｝ピペラジニル）アセトアミド（２４Ｃ）： 化合物２４Ｃは、パートＣにおいて２−プロパノールの代わりに市販の４−ｎ−ブチル−ベンジルアルコールを用いて、化合物７Ｃに類似した方法で調製した。ＭＳ（Ｍ＋１）＝４６８．４５
Figure 2007211009
Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−２−｛４−［２−ヒドロキシ−３−（２−ナフチルメトキシ）プロピル］ピペラジニル｝アセトアミド（２５Ｃ）： 化合物２５Ｃは、パートＣにおいて２−プロパノールの代わりに市販の２−ナフチルメタノールを用いて、化合物７Ｃに類似した方法で調製した。ＭＳ（Ｍ＋１）＝４６２．４１
Figure 2007211009
Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−２−｛４−［３−（シクロヘキシルメトキシ）−２−ヒドロキシプロピル］ピペラジニル｝アセトアミド（２６Ｃ）： 化合物２６Ｃは、パートＣにおいて２−プロパノールの代わりに市販のシクロヘキシルメタノールを用いて、化合物７Ｃに類似した方法で調製した。ＭＳ（Ｍ＋１）＝４１８．５５
Figure 2007211009
Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−２−（４−｛３−［（４−フルオロフェニル）メトキシ］−２−ヒドロキシプロピル｝−３，３−ジメチルピペラジニル）アセトアミド（２７Ｃ）： 化合物２７Ｃは、パートＣにおいて２−プロパノールの代わりに市販の４−フルオロベンジルアルコールを用い、パートＢにおいて化合物４の代わりに２，２−ジメチルピペラジンを用いて、化合物７Ｃに類似した方法で調製した。ＭＳ（Ｍ＋１）＝４５８．５
（実施例７） ミトコンドリア検定
ラットの心臓のミトコンドリアをＮｅｄｅｒｇａｒｄおよびＣａｎｎｏｎの方法（Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌ．５５，３，１９７９）によって分離した。
パルミトイルＣｏＡ酸化 − パルミチルＣｏＡ酸化は、以下の物質：ＫＣｌ １１０ｍＭ、ｐＨ８のトリス緩衝液 ３３ｍＭ、ＫＰｉ ２ｍＭ、ＭｇＣｌ２ ２ｍＭ、ＥＤＴＡ ０．１ｍＭ、脱脂ＢＳＡ １４．７μＭ、リンゴ酸 ０．５ｍＭ、カルニチン １３ｍＭ、ＡＤＰ １ｍＭ、ミトコンドリアタンパク質 ５２μｇ、および１−Ｃ１４パルミトイルＣｏＡ １６μＭ（比活性 ６０ｍＣｉ／ｍｍｏｌ；検定１回あたり５μＬを用いて、２０μＣｉ／ｍＬ）を含有する合計量１００μＬで行った。本発明の化合物を以下の濃度：１００μＭ、３０μＭ、および３μモルで、ＤＭＳＯ溶液に添加した。各検定において、ＤＭＳＯ対照を用いた。３０℃で１５分後、酵素反応を遠心分離（１分間に２０，０００ｇ）し、７０μＬの上清を活性逆相ケイ酸カラム（約０．５ｍＬのケイ酸）に添加した。カラムを２ｍＬの水で溶離し、０．５ｍＬの溶離液を用いてシンチレーションを計測して、Ｃ１４重炭酸イオンとして捕捉されるＣ１４の量を測定した。
Figure 2007211009
Figure 2007211009
（実施例８）
パルミトイルカルニチン酸化
パルミトイルカルニチン酸化は、以下の物質：ＫＣｌ １１０ｍＭ、ｐＨ８のトリス緩衝液 ３３ｍＭ、ＫＰｉ ２ｍＭ、ＭｇＣｌ２ ２ｍＭ、ＥＤＴＡ ０．１ｍＭ、脱脂ＢＳＡ ０．１ｍｇ／ｍＬ、リンゴ酸 ０．５ｍＭ、ＡＤＰ ３ｍＭ、ミトコンドリアタンパク質 ５２μｇ、および１−Ｃ１４パルミトイルカルニチン ４３μＭ（比活性 ６０ｍＣｉ／ｍｍｏｌ；検定１回あたり５μＬを用いて、２０μＣｉ／ｍＬ）を含有する合計量１００μＬで行った。本発明の化合物を以下の濃度：１００μＭ、３０μＭ、および３μＭで、ＤＭＳＯ溶液に添加した。各検定において、ＤＭＳＯ対照を用いた。３０℃で１５分後、酵素反応を遠心分離（１分間に２０，０００ｇ）し、７０μＬの上清を活性逆相ケイ酸カラム（約０．５ｍＬのケイ酸）に添加した。カラムを２ｍＬの水で溶離し、０．５ｍＬの溶離液を用いてシンチレーションを計測して、Ｃ１４重炭酸イオンとして捕捉されるＣ１４の量を測定した。データは、対照に対する活性％として提供する。
Figure 2007211009
（実施例９）
代謝安定性：
代謝安定性の測定として、本発明の化合物をヒト肝臓Ｓ−９ミクロソーム分画と共にインキュベートした。３７℃で３０分後、ＬＣ−質量スペクトルを用いて残存する親薬剤の量を測定した。標準曲線を作成し、サンプルの分析中、内標準を用いることによって、各化合物についての応答因子を測定した。３０分の時点で残存するラノラジンの割合に関する５つの実験の平均は、５７％である。下のプロトコルに記載するように本発明の化合物を検定し、残存する親薬剤の割合を、残存するラノラジンの平均％（５７％）で割って、代謝安定係数を得た。肝臓Ｓ−９検定において、１．２より大きいアン定数を有する化合物は、ラノラジンより良好な安定性を有する。肝臓Ｓ−９検定において、１．２−０．８の間の安定数を有する化合物は、同等の安定性を有する。肝臓Ｓ−９検定において、０．８未満の安定数を有する化合物は、ラノラジンより安定性が劣る。
この実験の目的は、ヒト肝臓Ｓ９分画とのインキュベーションの３０分後に本発明の化合物が残存する割合とラノラジンが残存する割合とを比較することである。
結果：
以下の試薬を用いた： 室温に保ったｐＨ１７のリン酸カリウム ０．５Ｍ（インキュベーションバッファ）；４℃に保ったＭｇＣｌ２ ０．０５Ｍ；β−ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸・四ナトリウム塩、還元体（ＮＡＤＰＨ）、水中０．０２Ｍ溶液（−１６．６ｍｇ／ｍＬ）、ＳｉｇｍａからのＬｏｔ ＃ ７９Ｈ７０４４、使用の日に調製されたもの。ＡＣＮ中１ｍＭのラノラジンまたは化合物４３、４５、４７、５２、７０、７４、７６、７８および８０をさらの希釈して、１０％ＡＣＮ中１００μＭを得た。ヒトＳ９株： ２０ｍｇ／Ｌ、Ｇｅｎｅｔｅｓから。
手順：
インキュベーション混合物は、以下のように調製した：
Figure 2007211009
＊１％ 有機溶媒（アセトニトリル）をインキュベーション混合物に用いた。
一般に、０．７５ｍＬのＭｇＣｌ２、０．７５ｍＬのインキュベーションバッファ、０．７５ｍＬのＮＡＤＰＨ、３．７５ｍＬの水を予備混合することによって、３０個のインキュベートを同時に調製した。その後、インキュベート１個あたり２００μＬをピペッティングし、試験する化合物２５μＬを添加して混合し、Ｓ−９を添加することによって、反応を開始させる。
すべての成分をインキュベーションバッファと混合し、試験管１本につき２００μＬ ＋ ２５μＬの試験する化合物と共に、２５μＬのＳ−９を再びピペッティングする。
３７℃で５分間予備インキュベーションした後、反応開始の０および３０分後に、インキュベーション混合物のうちの５０μＬ分を取り出し、内標準を含む１００μＬの９：１ アセトニトリル：メタノールに添加した。
混合物を遠心分離し、上清のうち１００μＬ分を、１ｍＬの溶媒Ｃ（水中０．１％のギ酸）中で希釈した。ＬＣ／ＭＳ（１０μＬを注入）によって、０分での内標準に対する化合物の比率と３０分でのものとの間の変化について、サンプルを分析した。
分析およびデータ計算：
内標準および０．２５ｍＬ／分の流量でＯＤＳ−Ｃ１８カラムを用いるＬＣ／ＭＳによって、出発化合物および潜在代謝（複数を含む）についてサンプルを分析した。上の手順に従って、表４に示すように、ラノラジンとの比較で、本発明の化合物について、以下の比安定係数を得た。肝臓Ｓ９検定において化合物がラノラジンより安定である場合、安定係数は、１．０より大きいであろう。化合物がラノラジンより安定性が劣る場合、安定係数は、１．０未満であろう。
Figure 2007211009

Claims (95)

  1. 以下の式：
    Figure 2007211009
     式中、Ｘは、
    Figure 2007211009
     この場合、ｍ＝１または２または３から成る群から選択され；
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、各々、独自に、水素、ハロ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＲ２３、ＳＲ２３、Ｎ（Ｒ２３）２、Ｓ（Ｏ）Ｒ２２、ＳＯ２Ｒ２２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ２３）２、ＮＲ２３ＣＯ２Ｒ２２、ＮＲ２３ＣＯＮ（Ｒ２３）２、ＣＯＲ２３、ＣＯ２Ｒ２３、ＣＯＮ（Ｒ２３）２、ＮＲ２３ＳＯ２Ｒ２２、Ｃ１−１５アルキル、Ｃ２−１５アルケニル、Ｃ２−１５アルキニル、複素環基、アリール、およびヘテロアリールから成る群から選択され、この場合、アルキルおよびアリール置換基は、任意に、ハロ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＲ２３、ＳＲ２３、Ｎ（Ｒ２３）２、Ｓ（Ｏ）Ｒ２２、およびＳＯ２Ｒ２２から成る群から選択される１個の置換基で置換される、Ｒ２およびＲ３は、互いに結合して、３から４個の炭素原子を有する縮合環構造を形成することができ、ならびにＲ４およびＲ５は、互いに結合して、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を形成することができ；
    Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、各々、独自に、水素およびＣ１−１５アルキルから成る群から選択され；
    Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６は、各々、独自に、水素、ＣＯ２Ｒ２３、ＣＯＮ（Ｒ２３）２、Ｃ１−４アルキル、およびアリールから成る群から選択され、この場合、アルキルおよびアリール置換基は、任意に、ハロ、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＲ２３、Ｎ（Ｒ２３）２、ＣＯ２Ｒ２３、ＣＯＮ（Ｒ２３）２およびアリールから成る群から選択される１個の置換基で置換される、Ｒ９およびＲ１０は、一緒にカルボニルを生成することができ、またはＲ１１およびＲ１２は、一緒にカルボニルを生成することができ、またはＲ１３およびＲ１４は、一緒にカルボニルを生成することができ、またはＲ１５およびＲ１６は、一緒にカルボニルを生成することができ、この場合、Ｒ１１およびＲ１３またはＲ９およびＲ１５またはＲ９およびＲ１１またはＲ１１およびＲ１５またはＲ９およびＲ１３は、互いに結合して、１から４個の炭素原子を有する架橋環構造を形成することができると共に、Ｒ９およびＲ１０またはＲ１１およびＲ１２またはＲ１３およびＲ１４またはＲ１５およびＲ１６は、結合して、１から５個の炭素原子を有する架橋環構造を形成することができるが、但し、Ｒ２４が、フェニルである時およびＸが、
    Figure 2007211009
     である時、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６は、すべて水素ではない；
    Ｒ２２は、Ｃ１−１５アルキル、アリール、およびヘテロアリールから成る群から選択され、この場合、アルキルおよびアリール置換基は、任意に、ハロ、アルキル、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルアミド、アリールアミド、ヘテロアリールアミド、ＣＮ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ＣＦ３、およびヘテロアリールから成る群から選択される１個の置換基で置換され；
    Ｒ２３は、Ｈ、Ｃ１−１５アルキル、アリール、およびヘテロアリールから成る群から選択され、この場合、アルキルおよびアリール置換基は、任意に、ハロ、アルキル、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキル、ＣＮ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、およびＣＦ３から成る群から選択される１個の置換基で置換され；および
    Ｒ２４は、アルキル、シクロアルキル、および結合点がシクロアルキル上にある縮合フェニルシクロアルキル、この場合、アルキル、シクロアルキル、および縮合フェニルシクロアルキルは、任意に、ハロ、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＲ２０、ＳＲ２０、Ｓ（Ｏ）Ｒ２２、ＳＯ２Ｒ２２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ２０）２、ＮＲ２０ＣＯ２Ｒ２２、Ｃ１−２アルキル、およびアリールから成る群から選択される１−３個の置換基で置換され、前記任意のアリール置換基は、任意に、ハロ、フェニル、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＲ２０、およびＣ１−６アルキルから成る群から選択される１から.３個の置換基で置換される、ならびに
    Figure 2007211009
     この場合、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、およびＲ２１は、各々、独自に、水素、ハロ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＲ２３、ＳＲ２３、Ｎ（Ｒ２３）２、Ｓ（Ｏ）Ｒ２２、ＳＯ２Ｒ２２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ２３）２、ＮＲ２３ＣＯ２Ｒ２２、ＮＲ２３ＣＯＮ（Ｒ２３）２、ＣＯＲ２３、ＣＯ２Ｒ２３、ＣＯＮ（Ｒ２３）２、ＮＲ２３ＳＯ２Ｒ２２、Ｃ１−１５アルキル、Ｃ２−１５アルケニル、Ｃ２−１５アルキニル、複素環基、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択され、前記アルキルおよびアリール置換基は、任意に、ハロ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＲ２３、ＳＲ２３、Ｎ（Ｒ２３）２、Ｓ（Ｏ）Ｒ２２、およびＳＯ２Ｒ２２から成る群から選択される１個の置換基で置換される、
    から成る群から選択される、
    を有する置換ピペラジン化合物。
  2. 以下の式：
    Figure 2007211009
     式中、
    ｍ＝１または２または３；
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、各々、独自に、水素、ハロ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＲ２３、ＳＲ２３、Ｎ（Ｒ２３）２、Ｓ（Ｏ）Ｒ２２、ＳＯ２Ｒ２２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ２３）２、ＮＲ２３ＣＯ２Ｒ２２、ＮＲ２３ＣＯＮ（Ｒ２３）２、ＣＯＲ２３、ＣＯ２Ｒ２３、ＣＯＮ（Ｒ２３）２、ＮＲ２３ＳＯ２Ｒ２２、Ｃ１−１５アルキル、Ｃ２−１５アルケニル、Ｃ２−１５アルキニル、複素環基、アリール、およびヘテロアリールから成る群から選択され、この場合、アルキルおよびアリール置換基は、任意に、ハロ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＲ２３、ＳＲ２３、Ｎ（Ｒ２３）２、Ｓ（Ｏ）Ｒ２２、およびＳＯ２Ｒ２２から成る群から選択される１個の置換基で置換される、Ｒ２およびＲ３は、互いに結合して、３−４個の炭素原子を有する縮合環構造を形成することができ、ならびにＲ４およびＲ５は、互いに結合して、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を形成することができ；
    Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、各々、独自に、水素およびＣ１−１５アルキルから成る群から選択され；
    Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６は、各々、独自に、水素、ＣＯ２Ｒ２３、ＣＯＮ（Ｒ２３）２、Ｃ１−４アルキル、およびアリールから成る群から選択され、この場合、アルキルおよびアリール置換基は、任意に、ハロ、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＲ２３、Ｎ（Ｒ２３）２、ＣＯ２Ｒ２３、ＣＯＮ（Ｒ２３）２およびアリールから成る群から選択される１個の置換基で置換される、Ｒ９およびＲ１０は、一緒にカルボニルを生成することができ、またはＲ１１およびＲ１２は、一緒にカルボニルを生成することができ、またはＲ１３およびＲ１４は、一緒にカルボニルを生成することができ、またはＲ１５およびＲ１６は、一緒にカルボニルを生成することができ、この場合、Ｒ１１およびＲ１３またはＲ９およびＲ１５またはＲ９およびＲ１１またはＲ１１およびＲ１５またはＲ９およびＲ１３は、互いに結合して、１から４個の炭素原子を有する架橋環構造を形成することができると共に、Ｒ９およびＲ１０またはＲ１１およびＲ１２またはＲ１３およびＲ１４またはＲ１５およびＲ１６は、結合して、１から５個の炭素原子を有する架橋環構造を形成することができるが、但し、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６は、すべて水素ではない；
    Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、およびＲ２１は、各々、独自に、水素、ハロ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＲ２３、ＳＲ２３、Ｎ（Ｒ２３）２、Ｓ（Ｏ）Ｒ２２、ＳＯ２Ｒ２２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ２３）２、ＮＲ２３ＣＯ２Ｒ２２、ＮＲ２３ＣＯＮ（Ｒ２３）２、ＣＯＲ２３、ＣＯ２Ｒ２３、ＣＯＮ（Ｒ２３）２、ＮＲ２３ＳＯ２Ｒ２２、Ｃ１−１５アルキル、Ｃ２−１５アルケニル、Ｃ２−１５アルキニル、複素環基、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択され、この場合、アルキルおよびアリール置換基は、任意に、ハロ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＲ２３、ＳＲ２３、Ｎ（Ｒ２３）２、Ｓ（Ｏ）Ｒ２２、およびＳＯ２Ｒ２２から成る群から選択される１個の置換基で置換され；
    Ｒ２２は、Ｃ１−１５アルキル、アリール、およびヘテロアリールから成る群から選択され、この場合、アルキルおよびアリール置換基は、任意に、ハロ、アルキル、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルアミド、アリールアミド、ヘテロアリールアミド、ＣＮ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ＣＦ３、およびヘテロアリールから成る群から選択される１個の置換基で置換され；および
    Ｒ２３は、Ｈ、Ｃ１−１５アルキル、アリール、およびヘテロアリールから成る群から選択され、この場合、アルキルおよびアリール置換基は、任意に、ハロ、アルキル、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキル、ＣＮ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、およびＣＦ３から成る群から選択される１個の置換基で置換される、
    を有する、請求項１に記載の置換ピペラジン化合物。
  3. Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、各々、独自に、水素、ハロ、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＲ２３、ＳＲ２３、Ｎ（Ｒ２３）２、Ｓ（Ｏ）Ｒ２２、ＳＯ２Ｒ２２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ２３）２、ＮＲ２３ＣＯ２Ｒ２２、ＮＲ２３ＣＯＮ（Ｒ２３）２、ＣＯＲ２３、ＣＯ２Ｒ２３、ＣＯＮ（Ｒ２３）２、ＮＲ２３ＳＯ２Ｒ２２、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、複素環基、アリール、およびヘテロアリールから成る群から選択され、この場合、アルキルおよびアリール置換基は、任意に、ハロ、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＲ２３、ＳＲ２３、およびＮ（Ｒ２３）２から成る群から選択される１個の置換基で置換される、Ｒ２およびＲ３が、互いに結合して、３から４個の炭素原子を有する縮合環構造を形成することができ、ならびにＲ４およびＲ５が、互いに結合して、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を形成することができ；
    Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が、各々、独自に、水素およびＣ１−８アルキルから成る群から選択され；
    Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６が、各々、独自に、水素、Ｃ１−４アルキル、およびアリールから成る群から選択され、この場合、アルキルおよびアリール置換基は、任意に、ハロ、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＲ２３、Ｎ（Ｒ２３）２、ＣＯ２Ｒ２３、ＣＯＮ（Ｒ２３）２およびアリールから成る群から選択される１個の置換基で置換される、Ｒ９およびＲ１０が、一緒にカルボニルを生成することができ、またはＲ１１およびＲ１２が、一緒にカルボニルを生成することができ、またはＲ１３およびＲ１４が、一緒にカルボニルを生成することができ、またはＲ１５およびＲ１６が、一緒にカルボニルを生成することができ、この場合、Ｒ１１およびＲ１３またはＲ９およびＲ１５またはＲ９およびＲ１１またはＲ１１およびＲ１５またはＲ９およびＲ１３は、互いに結合して、１から４個の炭素原子を有する架橋環構造を形成することができる；および
    Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、およびＲ２１が、各々、独自に、水素、ハロ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＲ２３、ＳＲ２３、Ｎ（Ｒ２３）２、Ｓ（Ｏ）Ｒ２２、ＳＯ２Ｒ２２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ２３）２、ＮＲ２３ＣＯ２Ｒ２２、ＮＲ２３ＣＯＮ（Ｒ２３）２、ＣＯＲ２３、ＣＯ２Ｒ２３、ＣＯＮ（Ｒ２３）２、ＮＲ２３ＳＯ２Ｒ２２、Ｃ１−１５アルキル、Ｃ２−１５アルケニル、Ｃ２−１５アルキニル、複素環基、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択され、この場合、アルキルおよびアリール置換基は、任意に、ハロ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＲ２３、ＳＲ２３、Ｎ（Ｒ２３）２、Ｓ（Ｏ）Ｒ２２、およびＳＯ２Ｒ２２から成る群から選択される１個の置換基で置換される、請求項２に記載の化合物。
  4. Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、各々、独自に、水素、ハロ、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＲ２３、ＳＲ２３、Ｎ（Ｒ２３）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ２３）２、ＣＯＲ２３、ＣＯ２Ｒ２３、ＣＯＮ（Ｒ２３）２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、複素環基、およびヘテロアリールから成る群から選択され、この場合、アルキル置換基は、任意に、ＣＦ３、およびＯＲ２３から成る群から選択される１個の置換基で置換される、Ｒ２およびＲ３が、互いに結合して、３から４個の炭素原子を有する縮合環構造を形成することができ、ならびにＲ４およびＲ５が、互いに結合して、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を形成することができ；
    Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が、各々、独自に、水素またはＣ１−３アルキルから成る群から選択され；
    Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６が、各々、独自に、水素、Ｃ１−４アルキル、またはアリールから成る群から選択され、この場合、アルキルおよびアリール置換基は、任意に、ハロ、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＲ２３、Ｎ（Ｒ２３）２、ＣＯ２Ｒ２３、ＣＯＮ（Ｒ２３）２およびアリールから成る群から選択される１個の置換基で置換される、Ｒ９およびＲ１０が、一緒にカルボニルを生成することができ、またはＲ１１およびＲ１２が、一緒にカルボニルを生成することができ、またはＲ１３およびＲ１４が、一緒にカルボニルを生成することができ、またはＲ１５およびＲ１６が、一緒にカルボニルを生成することができ、この場合、Ｒ１１およびＲ１３またはＲ９およびＲ１５またはＲ９およびＲ１１またはＲ１１およびＲ１５またはＲ９およびＲ１３は、互いに結合して、１から４個の炭素原子を含む環を形成することができる；
    Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、およびＲ２１が、各々、独自に、水素、ハロ、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＲ２３、ＣＯＲ２３、ＣＯ２Ｒ２３、ＣＯＮ（Ｒ２３）２、Ｃ１−１５アルキル、Ｃ２−１５アルケニル、Ｃ２−１５アルキニル、複素環基、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択され、この場合、アルキルおよびアリール置換基は、任意に、ハロ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＲ２３、ＳＲ２３、Ｎ（Ｒ２３）２、Ｓ（Ｏ）Ｒ２２、およびＳＯ２Ｒ２２から成る群から選択される１個の置換基で置換され；
    Ｒ２２が、Ｃ１−１５アルキル、アリール、およびヘテロアリールから成る群から選択され、この場合、アルキルおよびアリール置換基は、任意に、ハロ、アルキル、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルアミド、アリールアミド、ヘテロアリールアミド、ＣＮ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ＣＦ３、およびヘテロアリールから成る群から選択される１個の置換基で置換され；および
    Ｒ２３が、水素、Ｃ１−８アルキル、アリール、およびヘテロアリールから成る群から選択され、この場合、アルキルおよびアリール置換基は、任意に、ハロ、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、およびＣＦ３から成る群から選択される１個の置換基で置換される、請求項２に記載の化合物。
  5. Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、各々、独自に、水素、ハロ、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＲ２３、ＳＲ２３、Ｎ（Ｒ２３）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ２３）２、ＣＯＲ２３、ＣＯ２Ｒ２３、ＣＯＮ（Ｒ２３）２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、複素環基、およびヘテロアリールから成る群から選択され、この場合、アルキル置換基は、任意に、ＯＲ２３で置換される、Ｒ２およびＲ３が、互いに結合して、３から４個の炭素原子を有する縮合環構造を形成することができ、ならびにＲ４およびＲ５が、互いに結合して、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を形成することができ；
    Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が、各々、独自に、水素およびメチルから成る群から選択され；
    Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６が、各々、独自に、水素、およびＣ１−２アルキルから成る群から選択され、Ｒ９およびＲ１０が、一緒にカルボニルを生成することができ、またはＲ１１およびＲ１２が、一緒にカルボニルを生成することができ、またはＲ１３およびＲ１４が、一緒にカルボニルを生成することができ、またはＲ１５およびＲ１６が、一緒にカルボニルを生成することができ；
    Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、およびＲ２１が、各々、独自に、水素、ハロ、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＲ２３、ＣＯＲ２３、ＣＯ２Ｒ２３、ＣＯＮ（Ｒ２３）２、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、複素環基、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択され、この場合、アルキルおよびアリール置換基は、任意に、ハロ、ＣＦ３、およびＯＲ２３から成る群から選択される１個の置換基で置換され；
    Ｒ２２が、Ｃ１−４アルキル、アリール、およびヘテロアリールから成る群から選択され、この場合、アルキルおよびアリール置換基は、任意に、ハロ、アルキル、Ｏ−Ｃ１−３アルキル、およびＣＦ３から成る群から選択される１個の置換基で置換され；および
    Ｒ２３が、Ｈ、Ｃ１−５アルキル、アリール、またはヘテロアリールから成る群から選択され、この場合、アルキルおよびアリール置換基は、任意に、ハロ、−ＯＭｅ、およびＣＦ３から成る群から選択される１個の置換基で置換される、請求項２に記載の化合物。
  6. ｍ＝１または２である、請求項５に記載の化合物。
  7. Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、各々、独自に、水素、ハロ、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＲ２３、ＳＲ２３、Ｎ（Ｒ２３）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ２３）２、ＣＯＲ２３、ＣＯ２Ｒ２３、ＣＯＮ（Ｒ２３）２、Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−６アルケニル、複素環基、およびヘテロアリールから成る群から選択され、この場合、アルキル置換基は、任意に、ＯＲ２３で置換される、Ｒ２およびＲ３が、互いに結合して、３−４個の炭素原子を有する縮合環構造を形成することができ、ならびにＲ４およびＲ５が、互いに結合して、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を形成することができ；
    Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が、各々、独自に、水素およびメチルから成る群から選択され；
    Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６が、各々、独自に、水素、およびＣ１−２アルキルから成る群から選択され、Ｒ９およびＲ１０が、一緒にカルボニルを生成することができ、またはＲ１１およびＲ１２が、一緒にカルボニルを生成することができ、またはＲ１３およびＲ１４が、一緒にカルボニルを生成することができ、またはＲ１５およびＲ１６が、一緒にカルボニルを生成することができ；
    Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、およびＲ２１が、各々、独自に、水素、ハロ、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＲ２３、ＣＯＲ２３、ＣＯ２Ｒ２３、ＣＯＮ（Ｒ２３）２、およびＣ１−８アルキルから成る群から選択され、；
    Ｒ２２が、Ｃ１−４アルキルであり；および
    Ｒ２３が、水素およびＣ１−５アルキルから成る群から選択される、請求項５に記載の化合物。
  8. Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、各々、独自に、水素、ハロ、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＲ２３、ＳＲ２３、Ｎ（Ｒ２３）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ２３）２、ＣＯＲ２３、ＣＯ２Ｒ２３、ＣＯＮ（Ｒ２３）２、Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−６アルケニル、複素環基、およびヘテロアリールから成る群から選択され、この場合、アルキル置換基は、任意に、ＯＲ２３で置換される、Ｒ２およびＲ３が、互いに結合して、３−４個の炭素原子を有する縮合環構造を形成することができ、ならびにＲ４およびＲ５が、互いに結合して、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を形成することができ；
    Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が、各々、水素であり；
    Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６が、各々、独自に、水素、およびＣ１−２アルキルから成る群から選択され、Ｒ９およびＲ１０が、一緒にカルボニルを生成することができ、またはＲ１１およびＲ１２が、一緒にカルボニルを生成することができ、またはＲ１３およびＲ１４が、一緒にカルボニルを生成することができ、またはＲ１５およびＲ１６が、一緒にカルボニルを生成することができ；
    Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、およびＲ２１が、各々、独自に、水素、ハロ、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＲ２３、ＣＯＲ２３、ＣＯ２Ｒ２３、ＣＯＮ（Ｒ２３）２、およびＣ１−８アルキルから成る群から選択され；
    Ｒ２２が、Ｃ１−２アルキルであり；および
    Ｒ２３が、水素およびＣ１−２アルキルから成る群から選択される、請求項５に記載の化合物。
  9. Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、各々、独自に、水素、ハロ、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＲ２３、ＳＲ２３、Ｎ（Ｒ２３）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ２３）２、ＣＯＲ２３、ＣＯ２Ｒ２３、ＣＯＮ（Ｒ２３）２、Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−３アルケニル、複素環基、およびヘテロアリールから成る群から選択され、この場合、アルキル置換基は、任意に、ＯＲ２３で置換される、Ｒ２およびＲ３が、互いに結合して、３から４個の炭素原子を有する縮合環構造を形成することができ、ならびにＲ４およびＲ５が、互いに結合して、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を形成することができ；
    Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が、各々、水素であり；
    Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６が、各々、独自に、水素およびメチルから成る群から選択され、Ｒ９およびＲ１０が、一緒にカルボニルを生成することができ、またはＲ１３およびＲ１４が、一緒にカルボニルを生成することができ；
    Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、およびＲ２１が、各々、独自に、水素、ハロ、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＲ２３、およびＣ１−２アルキルから成る群から選択され；
    Ｒ２２が、メチルであり；および
    Ｒ２３が、水素およびメチルから成る群から選択される、請求項５に記載の化合物。
  10. Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、およびＲ２１が、各々、水素であり、Ｒ１７が、ハロおよびＯＲ２から成る群から選択される、請求項５に記載の化合物。
  11. Ｒ１２が、（Ｓ）−メチルであり、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６が、各々、水素である、請求項１０に記載の化合物。
  12. Ｒ９およびＲ１０が、一緒にカルボニルを生成し、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６が、各々、水素である、請求項１０に記載の化合物。
  13. Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１５およびＲ１６が、各々、水素であり、Ｒ１３およびＲ１４が、一緒にカルボニルを生成する、請求項１０に記載の化合物。
  14. ｍ＝１である、請求項３から１３のいずれか一項に記載の化合物。
  15. Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、各々、独自に、水素、ハロ、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＲ２３、ＳＲ２３、Ｎ（Ｒ２３）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ２３）２、ＣＯＲ２３、ＣＯ２Ｒ２３、ＣＯＮ（Ｒ２３）２、Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−３アルケニル、Ｎ−モルホリノ、およびピロリルから成る群から選択され、この場合、アルキル置換基は、任意に、ＯＨで置換される、Ｒ２およびＲ３が、互いに結合して、３個の炭素原子を有する縮合環構造を形成することができ、Ｒ４およびＲ５が、互いに結合して、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を形成することができる、請求項１０に記載の化合物。
  16. ｍ＝１または２；
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、各々、独自に、水素、ハロ、ＣＦ３、ＯＲ２２、およびＣ１−２アルキルから成る群から選択され、この場合、Ｒ２２は、Ｃ１−２アルキルであり；
    Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、各々、独自、水素およびメチルから選択され； Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６が、各々、独自に、水素およびＣ１−４アルキルから成る群から選択され、またはＲ９およびＲ１０が、一緒にカルボニルを生成することができ、またはＲ１１およびＲ１２が、一緒にカルボニルを生成することができ、またはＲ１３およびＲ１４が、一緒にカルボニルを生成することができ、またはＲ１５およびＲ１６が、一緒にカルボニルを生成することができるが、但し、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６は、すべて同時に水素ではなく、Ｒ１１およびＲ１３またはＲ９およびＲ１５またはＲ９およびＲ１１またはＲ１１およびＲ１５またはＲ９およびＲ１３が、互いに結合して、１から４個の炭素原子を含む環を形成することができ；
    Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、およびＲ２１が、各々、独自に、水素、ハロ、ＯＲ２３、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、複素環基、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択され、この場合、アルキルおよびアリール置換基は、任意に、ハロ、ＣＦ３、およびＯＲ２３、この場合、Ｒ２３は、Ｃ１−２アルキルである、から成る群から選択される１個の置換基で置換される、請求項２に記載の化合物。
  17. Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、各々、独自に、水素およびメチルから成る群から選択される、請求項１６に記載の化合物。
  18. Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８が、各々、水素である、請求項１６に記載の化合物。
  19. Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６が、各々、独自に、水素およびＣ１−２アルキルから成る群から選択され、またはＲ９およびＲ１０が、一緒にカルボニルを生成することができ、またはＲ１５およびＲ１６が、一緒にカルボニルを生成することができるが、但し、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６は、すべて同時に水素ではなく、Ｒ１１およびＲ１３またはＲ９およびＲ１５またはＲ９およびＲ１１またはＲ１１およびＲ１５またはＲ９およびＲ１３が、互いに結合して、１から２個の炭素原子を有する環を形成することができる、請求項１６に記載の化合物。
  20. Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６が、各々、独自に、水素およびＣ１−２アルキルから成る群から選択され、またはＲ９およびＲ１０が、一緒にカルボニルを生成することができ、またはＲ１１およびＲ１２が、一緒にカルボニルを生成することができ、またはＲ１３およびＲ１４が、一緒にカルボニルを生成することができ、またはＲ１５およびＲ１６が、一緒にカルボニルを生成することができる、請求項１６に記載の化合物。
  21. Ｒ９およびＲ１０が、一緒にカルボニルを生成するか、またはＲ１５およびＲ１６が、一緒にカルボニルを生成する、あるいは、Ｒ９およびＲ１０が、一緒にカルボニルを生成すると共に、Ｒ１５およびＲ１６が、一緒にカルボニルを生成する、請求項１６に記載の化合物。
  22. Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、およびＲ２１が、各々、独自に、水素、ハロ、Ｃ１−４アルキル、およびＯＲ２２、この場合、Ｒ２２は、Ｃ１−２アルキルである、から成る群から選択される、請求項１６に記載の化合物。
  23. ｍ＝１；
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、各々、独自に、水素、およびメチルから成る群から選択され；
    Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、各々、水素であり；
    Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６が、各々、独自に、水素およびＣ１−４アルキルから成る群から選択され、またはＲ９およびＲ１０が、一緒にカルボニルを生成することができ、またはＲ１１およびＲ１２が、一緒にカルボニルを生成することができ、またはＲ１３およびＲ１４が、一緒にカルボニルを生成することができ、またはＲ１５およびＲ１６が、一緒にカルボニルを生成することができるが、但し、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６は、すべて同時に水素ではなく、Ｒ１１およびＲ１３またはＲ９およびＲ１５またはＲ９およびＲ１１またはＲ１１およびＲ１５またはＲ９およびＲ１１が、互いに結合して、１から４個の炭素原子を含む環を形成することができ；
    Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、およびＲ２１が、各々、独自に、水素、ハロ、Ｃ１−４アルキル、およびＯＲ２２から成る群から選択され；およびＲ２２が、Ｃ１−２アルキルである、請求項２に記載の化合物。
  24. Ｒ１およびＲ５が、各々、メチルであり、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４が、各々、水素である、請求項２３に記載の化合物。
  25. Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６が、各々、水素であり、Ｒ９およびＲ１０が、一緒にカルボニルを生成する、請求項２３に記載の化合物。
  26. Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６が、各々、水素であり、Ｒ１３およびＲ１４が、一緒にカルボニルを生成する、請求項２３に記載の化合物。
  27. Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６が、各々、独自に、水素およびメチルから成る群から選択される、請求項２３に記載の化合物。
  28. Ｒ９、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６が、各々、水素であり、Ｒ１０およびＲ１１が、１から４個の炭素原子を有する環を一緒に形成する、請求項２３に記載の化合物。
  29. Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１６が、各々、水素であり、Ｒ１１およびＲ１５が、１から３個の炭素原子を有する環を一緒に形成する、請求項２３に記載の化合物。
  30. Ｒ１８、Ｒ１９およびＲ２１が、各々、水素であり、Ｒ１７およびＲ１８が、各々、メチルである、請求項２３に記載の化合物。
  31. Ｒ１７が、−ＯＣＨ３であり、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０およびＲ２１が、各々、水素である、請求項２３に記載の化合物。
  32. Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ２０およびＲ２１が、各々、水素であり、Ｒ１９が、−ＯＣＨ３、−Ｆ、Ｃ１−４アルキルおよび非置換アリールから成る群から選択される、請求項２３に記載の化合物。
  33. Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−２−｛４−［２−ヒドロキシ−３−（２−メトキシフェノキシ）プロピル］−３−オキソピペラジニル｝アセトアミド、Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−２−｛４−［２−ヒドロキシ−３−（２−メトキシフェノキシ）プロピル］−３，５−ジメチルピペラジニル｝アセトアミド、２−｛（５Ｓ，２Ｒ）−４−［２−ヒドロキシ−３−（２−メトキシフェノキシ）プロピル］−２，５−ジメチルピペラジニル｝−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）アセトアミド、２−｛２，５−ジアザ−５−［２−ヒドロキシ−３−（２−メトキシフェノキシ）プロピル］ビシクロ［４．４．０］デク−２−イル｝−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）アセトアミド、Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−２−｛４−［２−ヒドロキシ−３−（２−メトキシフェノキシ）プロピル］−３−オキソピペラジニル｝アセトアミド、Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−２−｛４−［２−ヒドロキシ−３−（２−メトキシフェノキシ）プロピル］−３，３−ジメチルピペラジニル｝アセトアミド、２−｛５−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メトキシフェノキシ）プロピル］（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］へプト−２−イル｝−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）アセトアミド、Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−２−｛４−［２−ヒドロキシ−４−（２−メトキシフェノキシ）ブチル］−ピペラジニル｝アセトアミド、Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−２−｛４−［４−（４−フルオロフェノキシ）−２−ヒドロキシブチル］−ピペラジニル｝アセトアミド、２−（４−｛４−［４−（ｔ−ブチル）フェノキシ］−２−ヒドロキシブチル｝ピペラジニル−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）アセトアミド、Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−２−｛４−［２−ヒドロキシ−４−（４−フェニルフェノキシ）ブチル］ピペラジニル｝アセトアミド、Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−２−｛４−［２−ヒドロキシ−４−（４−メトキシフェノキシ）ブチル］−ピペラジニル｝アセトアミド、２−｛（３Ｓ）−４−［（２Ｓ）−３−（２−フルオロフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−３−メチルピペラジニル｝−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）アセトアミド、２−｛（３Ｓ）−４−［（２Ｓ）−３−（２−フルオロフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−３−メチルピペラジニル｝−Ｎ−（２，６−ジクロロフェニル）アセトアミド、２−｛（３Ｓ）−４−［（２Ｓ）−３−（２−フルオロフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−３−メチルピペラジニル｝−Ｎ−（４−スルファモイルフェニル）アセトアミド、２−｛（３Ｓ）−４−［（２Ｓ）−３−（２−フルオロフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−３−メチルピペラジニル｝−Ｎ−（５−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド、２−｛（３Ｓ）−４−［（２Ｓ）−３−（２−フルオロフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−３−メチルピペラジニル｝−Ｎ−インダン−５−イルアセトアミド、２−｛（３Ｓ）−４−［（２Ｓ）−３−（２−フルオロフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−３−メチルピペラジニル｝−Ｎ−ナフチルアセトアミド、２−｛（３Ｓ）−４−［（２Ｓ）−３−（２−フルオロフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−３−メチルピペラジニル｝−Ｎ−（４−クロロナフチル）アセトアミド、２−｛（３Ｓ）−４−［（２Ｓ）−３−（２−フルオロフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−３−メチルピペラジニル｝−Ｎ−（２−ピロリルフェニル）アセトアミド、２−｛（３Ｓ）−４−［（２Ｓ）−３−（２−フルオロフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−３−メチルピペラジニル｝−Ｎ−フェニルアセトアミド、２−｛（３Ｓ）−４−［（２Ｓ）−３−（２−フルオロフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−３−メチルピペラジニル｝−Ｎ−（２−クロロフェニル）アセトアミド、２−｛（３Ｓ）−４−［（２Ｓ）−３−（２−フルオロフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−３−メチルピペラジニル｝−Ｎ−（２−クロロ−４−メチルフェニル）アセトアミド、２−｛（３Ｓ）−４−［（２Ｓ）−３−（２−フルオロフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−３−メチルピペラジニル｝−Ｎ−［２−（１−メチルビニル）フェニル］アセトアミド、２−｛（３Ｓ）−４−［（２Ｓ）−３−（２−フルオロフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−３−メチルピペラジニル｝−Ｎ−（２−メチルフェニル）アセトアミド、２−｛（３Ｓ）−４−［（２Ｓ）−３−（２−フルオロフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−３−メチルピペラジニル｝−Ｎ−［６−メチル−２−（メチルエチル）フェニル］アセトアミド、２−｛（３Ｓ）−４−［（２Ｓ）−３−（２−フルオロフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−３−メチルピペラジニル｝−Ｎ−（３−メチルチオフェニル）アセトアミド、２−｛（３Ｓ）−４−［（２Ｓ）−３−（２−フルオロフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−３−メチルピペラジニル｝−Ｎ−（４−クロロ−２−メトキシ−５−メチルフェニル）アセトアミド、２−｛（３Ｓ）−４−［（２Ｓ）−３−（２−フルオロフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−３−メチルピペラジニル｝−Ｎ−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］アセトアミド、２−｛（３Ｓ）−４−［（２Ｓ）−３−（２−フルオロフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−３−メチルピペラジニル｝−Ｎ−（２，４−ジメトキシフェニル）アセトアミド、２−｛（３Ｓ）−４−［（２Ｓ）−３−（２−フルオロフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−３−メチルピペラジニル｝−Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）アセトアミド、２−｛（３Ｓ）−４−［（２Ｓ）−３−（２−フルオロフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−３−メチルピペラジニル｝−Ｎ−（４−クロロフェニル）アセトアミド、２−｛（３Ｓ）−４−［（２Ｓ）−３−（２−フルオロフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−３−メチルピペラジニル｝−Ｎ−（３−クロロフェニル）アセトアミド、２−｛（３Ｓ）−４−［（２Ｓ）−３−（２−フルオロフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−３−メチルピペラジニル｝−Ｎ−（３，５−ジクロロフェニル）アセトアミド、２−｛（３Ｓ）−４−［（２Ｓ）−３−（２−フルオロフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−３−メチルピペラジニル｝−Ｎ−（４−メトキシフェニル）アセトアミド、２−｛（３Ｓ）−４−［（２Ｓ）−３−（２−フルオロフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−３−メチルピペラジニル｝−Ｎ−（４−メチルフェニル）アセトアミド、２−｛（３Ｓ）−４−［（２Ｓ）−３−（２−フルオロフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−３−メチルピペラジニル｝−Ｎ−（３−メチルフェニル）アセトアミド、２−｛（３Ｓ）−４−［（２Ｓ）−３−（２−フルオロフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−３−メチルピペラジニル｝−Ｎ−（４−フルオロフェニル）アセトアミド、２−｛（３Ｓ）−４−［（２Ｓ）−３−（２−フルオロフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−３−メチルピペラジニル｝−Ｎ−（４−シアノフェニル）アセトアミド、２−｛（３Ｓ）−４−［（２Ｓ）−３−（２−フルオロフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−３−メチルピペラジニル｝−Ｎ−（４−アセチルフェニル）アセトアミド、２−｛（３Ｓ）−４−［（２Ｓ）−３−（２−フルオロフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−３−メチルピペラジニル｝−Ｎ−（２−メトキシフェニル）アセトアミド、２−｛（３Ｓ）−４−［（２Ｓ）−３−（２−フルオロフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−３−メチルピペラジニル｝−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド、２−｛（３Ｓ）−４−［（２Ｓ）−３−（２−フルオロフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−３−メチルピペラジニル｝−Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド、２−｛（３Ｓ）−４−［（２Ｓ）−３−（２−フルオロフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−３−メチルピペラジニル｝−Ｎ−（３，５−ジメトキシフェニル）アセトアミド、２−｛（３Ｓ）−４−［（２Ｓ）−３−（２−フルオロフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−３−メチルピペラジニル｝−Ｎ−（４−モルホリン−４−イルフェニル）アセトアミド、２−｛（３Ｓ）−４−［（２Ｓ）−３−（２−フルオロフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−３−メチルピペラジニル｝−Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）アセトアミド、２−｛（３Ｓ）−４−［（２Ｓ）−３−（２−フルオロフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−３−メチルピペラジニル｝−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）アセトアミド、２−｛（３Ｓ）−４−［（２Ｓ）−３−（２−フルオロフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−３−メチルピペラジニル｝−Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）アセトアミド、２−｛（３Ｓ）−４−［（２Ｓ）−３−（２−フルオロフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−３−メチルピペラジニル｝−Ｎ−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）アセトアミド、および２−｛（３Ｓ）−４−［（２Ｓ）−３−（２−フルオロフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］−３−メチルピペラジニル｝−Ｎ−［２−（ヒドロキシメチル−６−メチルフェニル］アセトアミドから成る群から選択される、請求項２に記載の化合物。
  34. 以下の式：
    Figure 2007211009
     式中、ｍ＝１または２または３；
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、各々、独自に、水素、ハロ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＲ２３、ＳＲ２３、Ｎ（Ｒ２３）２、Ｓ（Ｏ）Ｒ２２、ＳＯ２Ｒ２２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ２３）２、ＮＲ２３ＣＯ２Ｒ２２、ＮＲ２３ＣＯＮ（Ｒ２３）２、ＣＯＲ２３、ＣＯ２Ｒ２３、ＣＯＮ（Ｒ２３）２、ＮＲ２３ＳＯ２Ｒ２２、Ｃ１−１５アルキル、Ｃ２−１５アルケニル、Ｃ２−１５アルキニル、複素環基、アリール、およびヘテロアリールから成る群から選択され、この場合、アルキルおよびアリール置換基は、任意に、ハロ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＲ２３、ＳＲ２３、Ｎ（Ｒ２３）２、Ｓ（Ｏ）Ｒ２２、およびＳＯ２Ｒ２２から成る群から選択される１個の置換基で置換され；
    Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、各々、独自に、水素またはＣ１−１５アルキルから成る群から選択され；
    Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６は、各々、独自に、水素、ＣＯ２Ｒ２３、ＣＯＮ（Ｒ２３）２、Ｃ１−４アルキル、またはアリールから成る群から選択され、この場合、アルキルおよびアリール置換基は、任意に、ハロ、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＲ２３、Ｎ（Ｒ２３）２、ＣＯ２Ｒ２３、ＣＯＮ（Ｒ２３）２またはアリールから成る群から選択される１個の置換基で置換される、Ｒ９およびＲ１０は、一緒にカルボニルを生成することができ、またはＲ１１およびＲ１２は、一緒にカルボニルを生成することができ、またはＲ１３およびＲ１４は、一緒にカルボニルを生成することができ、またはＲ１５およびＲ１６は、一緒にカルボニルを生成することができ、この場合、Ｒ１１およびＲ１３またはＲ９およびＲ１５またはＲ９およびＲ１１またはＲ１１およびＲ１５またはＲ９およびＲ１３は、互いに結合して、二つのＲ基が一緒に１から４個の炭素原子から構成される架橋環構造を形成することができると共に、Ｒ９およびＲ１０またはＲ１１およびＲ１２またはＲ１３およびＲ１４またはＲ１５およびＲ１６は、結合して、二つの環が一緒に１から５個の炭素原子から構成されるスピロ環構造を形成することができる；
    Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、およびＲ２１は、各々、独自に、水素、ハロ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＲ２３、ＳＲ２３、Ｎ（Ｒ２３）２、Ｓ（Ｏ）Ｒ２２、ＳＯ２Ｒ２２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ２３）２、ＮＲ２３ＣＯ２Ｒ２２、ＮＲ２３ＣＯＮ（Ｒ２３）２、ＣＯＲ２３、ＣＯ２Ｒ２３、ＣＯＮ（Ｒ２３）２、ＮＲ２３ＳＯ２Ｒ２２、Ｃ１−１５アルキル、Ｃ２−１５アルケニル、Ｃ２−１５アルキニル、複素環基、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択され、この場合、アルキルおよびアリール置換基は、任意に、ハロ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＲ２３、ＳＲ２３、Ｎ（Ｒ２３）２、Ｓ（Ｏ）Ｒ２２、およびＳＯ２Ｒ２２から成る群から選択される１個の置換基で置換され、Ｒ１７およびＲ１８またはＲ１８およびＲ１９またはＲ１９およびＲ２０またはＲ２０およびＲ２１は、結合して、５から６個の炭素原子を含む飽和環を形成することができ、この場合、０から２個の炭素原子は、酸素原子で置換することができる、およびＲ１７およびＲ１８は、一緒に−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を形成することができる； Ｒ２２は、Ｃ１−１５アルキル、アリール、およびヘテロアリールから成る群から選択され、この場合、アルキルおよびアリール置換基は、任意に、ハロ、アルキル、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルアミド、アリールアミド、ヘテロアリールアミド、ＣＮ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ＣＦ３、またはヘテロアリールから成る群から選択される１個の置換基で置換され；および
    Ｒ２３は、Ｈ、Ｃ１−１５アルキル、アリール、またはヘテロアリールから成る群から選択され、この場合、アルキルおよびアリール置換基は、任意に、ハロ、アルキル、モノ−またはジアルキルアミノ、アルキル、ＣＮ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、またはＣＦ３から成る群から選択される１個の置換基で置換される、を有する置換ピペラジン化合物。
  35. Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、各々、独自に、水素、ハロ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＲ２３、ＳＲ２３、Ｎ（Ｒ２３）２、Ｓ（Ｏ）Ｒ２２、ＳＯ２Ｒ２２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ２３）２、ＮＲ２３ＣＯ２Ｒ２２、ＮＲ２３ＣＯＮ（Ｒ２３）２、ＣＯＲ２３、ＣＯ２Ｒ２３、ＣＯＮ（Ｒ２３）２、ＮＲ２３ＳＯ２Ｒ２２、Ｃ１−１５アルキル、複素環基、アリール、およびヘテロアリールから成る群から選択され；
    Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が、各々、独自に、水素またはＣ１−８アルキルから成る群から選択され；
    Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６が、各々、独自に、水素、ＣＯ２Ｒ２３、ＣＯＮ（Ｒ２３）２、Ｃ１−４アルキル、またはアリールから成る群から選択され、Ｒ９およびＲ１０が、一緒にカルボニルを生成することができ、またはＲ１１およびＲ１２が、一緒にカルボニルを生成することができ、またはＲ１３およびＲ１４が、一緒にカルボニルを生成することができ、またはＲ１５およびＲ１６が、一緒にカルボニルを生成することができ、この場合、Ｒ１１およびＲ１３またはＲ９およびＲ１５またはＲ９およびＲ１１またはＲ１１およびＲ１５またはＲ９およびＲ１３は、互いに結合して、二つのＲ基が一緒に１から４個の炭素原子から構成される架橋環構造を形成することができ；
    Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、およびＲ２１が、各々、独自に、水素、ハロ、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＲ２３、ＳＲ２３、Ｎ（Ｒ２３）２、ＣＯＲ２３、ＣＯ２Ｒ２３、ＣＯＮ（Ｒ２３）２、Ｃ１−１５アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、複素環基、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択され、この場合、アルキルおよびアリール置換基は、任意に、ハロ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＲ２３から成る群から選択される１個の置換基で置換される、Ｒ１７およびＲ１８またはＲ１８およびＲ１９またはＲ１９およびＲ２０またはＲ２０およびＲ２１が、結合して、５から６個の炭素原子を含む飽和環を形成することができ、この場合、０から２個の炭素原子は、酸素原子で置換することができる、およびＲ１７およびＲ１８が、一緒に−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を形成することができ； Ｒ２２が、Ｃ１−８アルキル、アリール、またはヘテロアリールから成る群から選択され、この場合、アルキルおよびアリール置換基は、任意に、ハロ、アルキル、ＣＮ、ＣＦ３から成る群から選択される１個の置換基で置換され；および Ｒ２３が、Ｈ、Ｃ１−８アルキル、アリール、またはヘテロアリールから成る群から選択され、この場合、アルキルおよびアリール置換基は、任意に、ハロ、アルキル、アルキル、ＣＮ、またはＣＦ３から成る群から選択される１個の置換基で置換される、請求項３４に記載の化合物。
  36. Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、各々、独自に、水素、ハロ、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＲ２３、ＳＲ２３、Ｎ（Ｒ２３）２、Ｃ１−８アルキル、アリール、およびヘテロアリールから成る群から選択され；
    Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が、各々、独自に、水素またはＣ１−５アルキルから成る群から選択され；
    Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６が、各々、独自に、水素、Ｃ１−４アルキル、またはアリールから成る群から選択され、Ｒ９およびＲ１０が、一緒にカルボニルを生成することができ、またはＲ１１およびＲ１２が、一緒にカルボニルを生成することができ、またはＲ１３およびＲ１４が、一緒にカルボニルを生成することができ、またはＲ１５およびＲ１６が、一緒にカルボニルを生成することができ、この場合、Ｒ１１およびＲ１３またはＲ９およびＲ１５またはＲ９およびＲ１１またはＲ１１およびＲ１５またはＲ９およびＲ１３は、互いに結合して、二つのＲ基が一緒に１から２個の炭素原子から構成される架橋環構造を形成することができ；
    Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、およびＲ２１が、各々、独自に、水素、ハロ、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＲ２３、Ｃ１−８アルキル、アリール、およびヘテロアリールから成る群から選択され、Ｒ１９およびＲ２０が、結合して、５個の炭素原子を含む飽和環を形成することができ、この場合、２個の炭素原子は、酸素原子で置換することができる）、およびＲ１７およびＲ１８が、一緒に−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を形成することができる；
    Ｒ２２が、Ｃ１−６アルキル、アリールから成る群から選択され；および Ｒ２３が、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、アリールから成る群から選択される、請求項３４に記載の化合物。
  37. Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、各々、独自に、水素、ハロ、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＲ２３、Ｃ１−６アルキルから成る群から選択され；
    Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が、各々、独自に、水素またはＣ１−３アルキルから成る群から選択され；
    Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６が、各々、独自に、水素、Ｃ１−３アルキルから成る群から選択され、Ｒ９およびＲ１０が、一緒にカルボニルを生成することができ、またはＲ１１およびＲ１２が、一緒にカルボニルを生成することができ、またはＲ１３およびＲ１４が、一緒にカルボニルを生成することができ、またはＲ１５およびＲ１６が、一緒にカルボニルを生成することができ、この場合、Ｒ１１およびＲ１３またはＲ９およびＲ１５またはＲ９およびＲ１１またはＲ１１およびＲ１５またはＲ９およびＲ１３は、互いに結合して、二つのＲ基が一緒に１から２個の炭素原子から構成される架橋環構造を形成することができ；
    Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、およびＲ２１が、各々、独自に、水素、ハロ、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＲ２３、Ｃ１−６アルキルから成る群から選択され、Ｒ１９およびＲ２０が、結合して、５個からの炭素原子を含む飽和環を形成することができ、この場合、２個の炭素原子は、酸素原子で置換することができる、およびＲ１７およびＲ１８が、一緒に−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を形成することができ；
    Ｒ２２が、Ｃ１−３アルキルから成る群から選択され；および
    Ｒ２３が、Ｈ、Ｃ１−３アルキルから成る群から選択される、請求項３４に記載の化合物。
  38. ｍ＝１または２または３である、請求項３７に記載の化合物。
  39. Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６が、各々、独自に、水素、メチルから成る群から選択され、Ｒ９およびＲ１０が、一緒にカルボニルを生成することができ、Ｒ１３およびＲ１４が、一緒にカルボニルを生成することができ、Ｒ１１およびＲ１３またはＲ９およびＲ１５またはＲ１１およびＲ１５またはＲ９およびＲ１３は、互いに結合して、二つのＲ基が一緒に１から２個の炭素原子から構成される架橋環構造を形成することができる、請求項３７に記載の化合物。
  40. Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６が、各々、独自に、水素およびメチルから成る群から選択される、請求項３７に記載の化合物。
  41. Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が、各々、独自に、水素およびメチルから成る群から選択される、請求項３９または４０に記載の化合物。
  42. Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６が水素である、請求項３７に記載の化合物。
  43. Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、各々、独自に、水素、ハロ、Ｃ１−２アルキルから成る群から選択され；
    Ｒ６が、水素であり；
    Ｒ７およびＲ８が、各々、独自に、水素またはメチルから成る群から選択され；および
    Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６が、各々、独自に、水素、Ｃ１−３アルキルから成る群から選択され、Ｒ９およびＲ１０が、一緒にカルボニルを生成することができ、またはＲ１３およびＲ１４が、一緒にカルボニルを生成することができ；
    Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、およびＲ２１が、各々、独自に、水素、ハロ、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＲ２３、Ｃ１−６アルキルから成る群から選択され、Ｒ１９およびＲ２０が、結合して、５個からの炭素原子を含む飽和環を形成することがで、この場合、２個の炭素原子は、酸素原子で置換することができる、およびＲ１７およびＲ１８が、一緒に−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を形成することができ；
    Ｒ２２が、メチルから成る群から選択され；および
    Ｒ２３が、Ｈ、メチルから成る群から選択される、請求項３７に記載の化合物。
  44. Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６が、各々、独自に、水素、およびメチルから成る群から選択される、請求項４３に記載の化合物。
  45. Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６が水素である、請求項４３に記載の化合物。
  46. Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、およびＲ２１が、各々、独自に、水素、ハロ、ＣＦ３、ＯＲ２３、Ｃ１−４アルキルから成る群から選択され、Ｒ１９およびＲ２０が、結合して、５個からの炭素原子を含む飽和環を形成することができ、この場合、２個の炭素原子は、酸素原子で置換することができる、およびＲ１７およびＲ１８が、一緒に−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を形成することができる、請求項４３に記載の化合物。
  47. Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、およびＲ２１が、各々、独自に、水素、ハロ、ＣＦ３、ＯＲ２３、Ｃ１−４アルキルから成る群から選択され、Ｒ１９およびＲ２０が、結合して、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−または−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−を形成することができ、Ｒ１７およびＲ１８が、一緒に−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を形成することができる、請求項４３に記載の化合物。
  48. ｍ＝１または２；
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、各々、独自に、水素、ハロ、ＣＦ３、ＯＲ２２、この場合、Ｒ２２は、Ｃ１−２アルキルであるおよびＣ１−２アルキルから成る群から選択され；
    Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が、各々、独自に、水素およびメチルから成る群から選択され；
    Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６が、各々、独自に、水素およびＣ１−２アルキルから成る群から選択されるか、またはＲ９およびＲ１０が、一緒にカルボニルを生成することができ、またはＲ１５およびＲ１６が、一緒にカルボニルを生成することができ、この場合、Ｒ１１およびＲ１３またはＲ９およびＲ１５またはＲ９およびＲ１１またはＲ１１およびＲ１５またはＲ９およびＲ１３は、互いに結合して、１から４個の炭素原子を含む環を形成することができ； Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、およびＲ２１が、各々、独自に、水素、ハロ、ＯＲ２３、この場合、Ｒ２３は、Ｃ１−２アルキルである、Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、複素環基、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択され、Ｒ１７およびＲ１８またはＲ１８およびＲ１９が、一緒に、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ、および−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−から成る群から選択される環を形成することができる、請求項３４に記載の化合物。
  49. Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、各々、独自に、水素、およびメチルから成る群から選択される、請求項４８に記載の化合物。
  50. Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が、各々、水素である、請求項４８に記載の化合物。
  51. Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６が、各々、独自に、水素およびＣ１−３アルキルから成る群から選択される、請求項４８に記載の化合物。
  52. Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６が、各々、独自に、水素およびメチルから成る群から選択される、請求項４８に記載の化合物。
  53. Ｒ９およびＲ１０が、一緒にカルボニルを生成するか、またはＲ１５およびＲ１６が、一緒にカルボニルを生成する、あるいは、Ｒ９およびＲ１０が、一緒にカルボニルを生成すると共に、Ｒ１５およびＲ１６が、一緒にカルボニルを生成する、請求項１５に記載の化合物。
  54. Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、およびＲ２１が、各々、独自に、水素、ハロ、Ｃ１−４アルキル、およびＯＲ２２、この場合、Ｒ２２は、Ｃ１−２アルキルである、から成る群から選択される、請求項４８に記載の化合物。
  55. Ｒ１７およびＲ１８またはＲ１８およびＲ１９が、一緒に、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏから成る群から選択される環を形成することができる、請求項４８に記載の化合物。
  56. ｍ＝１または２； Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、各々、独自に、水素、およびメチルから成る群から選択され；
    Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が、各々、水素であり；
    Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６が、各々、独自に、水素およびＣ１−４アルキルから成る群から選択されるか、またはＲ９およびＲ１０が、一緒にカルボニルを生成することができ、またはＲ１１およびＲ１２が、一緒にカルボニルを生成することができ、またはＲ１３およびＲ１４が、一緒にカルボニルを生成することができ、またはＲ１５およびＲ１６が、一緒にカルボニルを生成することができ、Ｒ１１およびＲ１３またはＲ９およびＲ１５またはＲ９およびＲ１１またはＲ１１およびＲ１５またはＲ９およびＲ１３が、結合して、１から４個の炭素原子を含む環を形成することができ；
    Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、およびＲ２１が、各々、独自に、水素、ハロ、Ｃ１−４アルキル、ＣＦ３およびＯＲ２２から成る群から選択され；および Ｒ２２が、Ｃ１−２アルキルである、請求項３４に記載の化合物。
  57. Ｒ１およびＲ５が、各々、メチルであり、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、各々、水素である、請求項５６に記載の化合物。
  58. Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６が、各々、独自に、水素またはメチルから成る群から選択される、請求項５６に記載の化合物。
  59. Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６が、各々、水素である、請求項５６に記載の化合物。
  60. Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、およびＲ２１が、各々、水素、Ｃｌ、Ｆ、−ＯＣＨ３、−ＣＦ３およびＣ１−４アルキルから成る群から選択される、請求項５６に記載の化合物。
  61. Ｒ１８、およびＲ２０が、各々、水素である、請求項６０に記載の化合物。
  62. Ｒ１９が、−ＯＣＨ３である、請求項６０に記載の化合物。
  63. Ｒ１７が、−ＯＣＨ３であり、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、およびＲ２１が、各々、水素である、請求項５６に記載の化合物。
  64. Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ２０、およびＲ２１が、各々、水素であり、Ｒ１９が、−ＯＣＨ３、−Ｆ、ＣＦ３、Ｃ１−４から成る群から選択される、請求項５６に記載の化合物。
  65. Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−２−［４−（２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル）ピペラジニル］アセトアミド、Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−２−｛４−［２−ヒドロキシ−３−（２−メトキシフェノキシ）プロピル］ピペラジニル｝アセトアミド、２−［４−（３−（２Ｈ−ベンゾ［ｄ］１，３−ジオキソレン−５−イル）−２−ヒドロキシプロピル）ピペラジニル］−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）アセトアミド、Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−２−｛４−［２−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）プロピル］ピペラジニル｝アセトアミド、Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−２−｛４−［２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル］ピペラジニル｝アセトアミド、Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−２−｛４−［４−（４−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシブチル］ピペラジニル｝アセトアミド、２−｛４−［４−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシブチル］ピペラジニル｝−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）アセトアミド、Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−２−｛４−［４−（２−クロロフェニル）−２−ヒドロキシブチル］ピペラジニル｝アセトアミド、２−（４−｛４−［４−（ｔ−ブチル）フェニル］−２−ヒドロキシブチル｝ピペラジニル）−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）アセトアミド、Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−２−｛４−［４−（２−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシブチル］ピペラジニル｝アセトアミド、Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−２−（４−｛２−ヒドロキシ−４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ブチル｝ピペラジニル）アセトアミド、２−［４−（３−（２Ｈ−ベンゾ［ｄ］１，３−ジオキソレン−５−イル）−２−ヒドロキシプロピル）ピペラジニル］−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−２−メチルプロパンアミド、Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−２−［４−（２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）ピペラジニル］−２−メチルプロパンアミド、Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−２−｛４−［２−ヒドロキシ−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）プロピル］ピペラジニル｝−２−メチルプロパンアミド、Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−２−［４−（２−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル）ピペラジニル］アセトアミド、Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−２−｛４−［５−（２−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−ペンチル］ピペラジニル｝アセトアミド、およびＮ−（２，６−ジメチルフェニル）−２−｛４−［５−（２−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−ペンチル］ピペラジニル｝アセトアミドから成る群から選択される、請求項３４に記載の置換ピペラジン化合物。
  66. 以下の式：
    Figure 2007211009
     式中、
    ｍ＝１、２または３；
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、各々、独自に、水素、ハロ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＲ２０、ＳＲ２０、Ｎ（Ｒ２０）２、Ｓ（Ｏ）Ｒ２２、ＳＯ２Ｒ２２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ２０）２、ＮＲ２０ＣＯ２Ｒ２２、ＮＲ２０ＣＯＮ（Ｒ２０）２、ＣＯＲ２０、ＣＯ２Ｒ２０、ＣＯＮ（Ｒ２０）２、ＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２２、Ｃ１−１５アルキル、Ｃ２−１５アルケニル、Ｃ２−１５アルキニル、複素環基、アリール、およびヘテロアリールから成る群から選択され、この場合、アルキルおよびアリール置換基は、任意に、ハロ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＲ２０、ＳＲ２０、Ｎ（Ｒ２０）２、Ｓ（Ｏ）Ｒ２２、およびＳＯ２Ｒ２２から成る群から選択される１個の置換基で置換され； Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、各々、独自に、水素またはＣ１−３アルキルから成る群から選択され；
    Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６は、各々、独自に、水素、ＣＯ２Ｒ２０、ＣＯＮ（Ｒ２０）２、Ｃ１−４アルキル、またはアリールから成る群から選択され、この場合、アルキルおよびアリール置換基は、任意に、ハロ、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＲ２０、Ｎ（Ｒ２０）２、ＣＯ２Ｒ２０、ＣＯＮ（Ｒ２０）２またはアリールから成る群から選択される１個の置換基で置換される、Ｒ９およびＲ１０は、一緒にカルボニルを生成することができ、またはＲ１１およびＲ１２は、一緒にカルボニルを生成することができ、またはＲ１３およびＲ１４は、一緒にカルボニルを生成することができ、またはＲ１５およびＲ１６は、一緒にカルボニルを生成することができるが、但し、Ｒ１１およびＲ１３またはＲ１５およびＲ９またはＲ９およびＲ１１またはＲ１１およびＲ１５またはＲ９およびＲ１３は、互いに結合して、１から３個の炭素原子を含む環を形成することができ；
    Ｒ２４は、アルキル、シクロアルキル、および結合点がシクロアルキル上にある縮合フェニルシクロアルキルから成る群から選択され、この場合、アルキル、シクロアルキル、および縮合フェニルシクロアルキルは、任意に、ハロ、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＲ２０、ＳＲ２０、Ｓ（Ｏ）Ｒ２２、ＳＯ２Ｒ２２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ２０）２、ＮＲ２０ＣＯ２Ｒ２２、Ｃ１−２アルキル、およびアリールから成る群から選択される１から３個の置換基で置換され、前記任意のアリール置換基は、任意に、ハロ、フェニル、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＲ２０、およびＣ１−６アルキルから成る群から選択される１から３個の置換基で置換され；
    Ｒ２０は、Ｈ、Ｃ１−１５アルキル、アリール、またはヘテロアリールから成る群から選択され、この場合、アルキルおよびアリール置換基は、任意に、ハロ、アルキル、モノ−またはジアルキルアミノ、アルキル、ＣＮ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、またはＣＦ３から成る群から選択される１個の置換基で置換され；および
    Ｒ２２は、Ｃ１−１５アルキル、アリール、およびヘテロアリールから成る群から選択され、この場合、アルキルおよびアリール置換基は、任意に、ハロ、アルキル、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルアミド、アリールアミド、ヘテロアリールアミド、ＣＮ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ＣＦ３、またはヘテロアリールから成る群から選択される１個の置換基で置換される、
    を有する置換ピペラジン化合物。
  67. Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、各々、独自に、水素、ハロ、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＲ２０、ＳＲ２０、Ｎ（Ｒ２０）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ２０）２、ＣＯ２Ｒ２０、ＣＯＮ（Ｒ２０）２、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、複素環基、アリール、またはヘテロアリールから成る群から選択され、この場合、アルキルおよびアリール置換基は、任意に、ハロ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＲ２０、ＳＲ２０、Ｎ（Ｒ２０）２、Ｓ（Ｏ）Ｒ２２、またはＳＯ２Ｒ２２から成る群から選択される１個の置換基で置換され；
    Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が、各々、独自に、水素またはＣ１−３アルキルから成る群から選択され；
    Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６が、各々、独自に、水素、ＣＯＮ（Ｒ２０）２、Ｃ１−４アルキルから成る群から選択されるか、またはＲ９およびＲ１０が、一緒にカルボニルを生成することができ、またはＲ１１およびＲ１２が、一緒にカルボニルを生成することができ、またはＲ１３およびＲ１４が、一緒にカルボニルを生成することができ、またはＲ１５およびＲ１６が、一緒にカルボニルを生成することができ；
    Ｒ２０が、Ｈ、Ｃ１−１５アルキル、アリール、またはヘテロアリールから成る群から選択され、この場合、アルキルおよびアリール置換基は、任意に、ハロ、アルキル、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルシアノ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、またはＣＦ３から成る群から選択される１個の置換基で置換される、請求項６６に記載の化合物。
  68. Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、各々、独自に、水素、ハロ、ＣＦ３、ＯＲ２０、Ｃ１−５アルキル、Ｃ２−３アルケニル、またはＣ２−３アルキニルから成る群から選択され、この場合、アルキル置換基は、任意に、ＣＦ３で置換され； Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が、各々、独自に、水素またはＣ１−３アルキルから成る群から選択され；
    Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６が、各々、独自に、水素、ＣＯＮ（Ｒ２０）２、またはＣ１−４アルキルから成る群から選択され、Ｒ９およびＲ１０が、一緒にカルボニルを生成することができ、またはＲ１１およびＲ１２が、一緒にカルボニルを生成することができ、またはＲ１３およびＲ１４が、一緒にカルボニルを生成することができ、またはＲ１５およびＲ１６が、一緒にカルボニルを生成することができ；
    Ｒ２４が、アルキル、シクロアルキル、および結合点がシクロアルキル上にある縮合フェニルシクロアルキルから成る群から選択され、この場合、アルキル、シクロアルキル、および縮合フェニルシクロアルキルは、任意に、ハロ、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＲ２０、ＳＲ２０、Ｓ（Ｏ）Ｒ２２、ＳＯ２Ｒ２２、Ｃ１−２アルキル、およびアリールから成る群から選択される１から２個の置換基で置換され、前記任意のアリール置換基は、任意に、ハロ、フェニル、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＲ２０、およびＣ１−６アルキルから成る群から選択される１から３個の置換基で置換され；
    Ｒ２０が、Ｈ、Ｃ１−８アルキル、アリール、またはヘテロアリールから成る群から選択され、この場合、アルキルおよびアリール置換基は、任意に、ハロ、Ｏ−Ｃ１−３アルキル、またはＣＦ３から成る群から選択される１個の置換基で置換される、請求項６６に記載の化合物。
  69. Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、各々、独自に、水素、ハロ、ＣＦ３、ＯＲ２０、Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−３アルケニル、またはＣ２−３アルキニルから成る群から選択され、この場合、アルキルは、任意に、ＣＦ３で置換され；
    Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が、各々、独自に、水素またはメチルから成る群から選択され；
    Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６が、各々、独自に、水素またはＣ１−２アルキルから成る群から選択され、Ｒ９およびＲ１０が、一緒にカルボニルを生成することができ、またはＲ１１およびＲ１２が、一緒にカルボニルを生成することができ、またはＲ１３およびＲ１４が、一緒にカルボニルを生成することができ、またはＲ１５およびＲ１６が、一緒にカルボニルを生成することができ；
    Ｒ２４が、アルキル、シクロアルキル、および結合点がシクロアルキル上にある縮合フェニルシクロアルキルから成る群から選択され、この場合、アルキル、シクロアルキル、および縮合フェニルシクロアルキルは、任意に、ハロ、ＣＦ３、ＯＲ２０、Ｓ（Ｏ）Ｒ２２、Ｃ１−２アルキル、およびアリールから成る群から選択される１から２個の置換基で置換され、前記任意のアリール置換基は、任意に、ハロ、フェニル、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＲ２０、およびＣ１−６アルキルから成る群から選択される１から３個の置換基で置換され；
    Ｒ２０が、Ｈ、Ｃ１−５アルキル、アリール、またはヘテロアリールから成る群から選択され、この場合、アルキルおよびアリール置換基は、任意に、ハロ、−ＯＭｅ、またはＣＦ３から成る群から選択される１個の置換基で置換される、請求項６６に記載の化合物。
  70. ｍ＝１または２；
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、各々、独自に、水素、ハロ、ＣＦ３、ＯＲ２２、およびＣ１−４アルキルから成る群から選択され、Ｒ２２が、Ｃ１−３アルキルであり；
    Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が、各々、独自に、水素またはＣ１−３アルキルから成る群から選択され；
    Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６が、各々、独自に、水素、ＣＯＮ（Ｒ２０）２、Ｃ１−４アルキル、またはアリールから成る群から選択され、この場合、アルキルおよびアリール置換基は、各々、任意に、ハロ、ＣＦ３、ＯＲ２０、Ｎ（Ｒ２０）２、ＣＯＮ（Ｒ２０）２またはアリールから成る群から選択される１個の置換基で置換される、Ｒ９およびＲ１０が、一緒にカルボニルを生成することができ、またはＲ１１およびＲ１２が、一緒にカルボニルを生成することができ、またはＲ１３およびＲ１４が、一緒にカルボニルを生成することができ、またはＲ１５およびＲ１６が、一緒にカルボニルを生成することができるが、但し、Ｒ１１およびＲ１３またはＲ９およびＲ１５またはＲ９およびＲ１１またはＲ１１およびＲ１５またはＲ９およびＲ１３は、互いに結合して、環を形成することができ；
    Ｒ２４が、アルキル、シクロアルキル、および結合点がシクロアルキル上にある縮合フェニルシクロアルキルから成る群から選択され、この場合、アルキル、シクロアルキル、および縮合フェニルシクロアルキルは、任意に、ハロ、ＣＦ３、ＯＲ２０、およびアリールから成る群から選択される１から２個の置換基で置換され、前記任意のアリール置換基は、任意に、ハロ、フェニル、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＲ２０、およびＣ１−６アルキルから成る群から選択される１から３個の置換基で置換され；
    Ｒ２０が、Ｈ、Ｃ１−３アルキル、またはアリールから成る群から選択され、この場合、アルキルおよびアリール置換基は、任意に、ハロ、−ＯＭｅ、およびＣＦ３から成る群から選択される１個の置換基で置換される、請求項６６に記載の化合物。
  71. Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６が、各々、独自に、水素およびＣ１−４アルキルから成る群から選択されるか、またはＲ９およびＲ１０が、一緒にカルボニルを生成することができ、またはＲ１１およびＲ１２が、一緒にカルボニルを生成することができ、またはＲ１３およびＲ１４が、一緒にカルボニルを生成することができ、またはＲ１５およびＲ１６が、一緒にカルボニルを生成することができ、Ｒ１０およびＲ１１が、一緒に−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−を形成することができる、請求項７０に記載の化合物。
  72. Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６が、各々、独自に、水素、ＣＯＮ（Ｒ２０）２、Ｃ１−３アルキル、またはアリールから成る群から選択されるか、この場合、アルキルおよびアリール置換基は、任意に、ハロ、Ｎ（Ｒ２０）２、およびアリールから成る群から選択される１個の置換基で置換される、またはＲ９およびＲ１０が、一緒にカルボニルを生成することができ、またはＲ１１およびＲ１２は、一緒にカルボニルを生成することができるが、但し、Ｒ１１およびＲ１３またはＲ９およびＲ１５またはＲ９およびＲ１１またはＲ１１およびＲ１５またはＲ９およびＲ１３は、互いに結合して、環を形成することができる、請求項７０に記載の化合物。
  73. Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６が、各々、独自に、水素、またはＣ１−２アルキルから成る群から選択されるか（この場合、アルキル置換基は、任意に、Ｎ（Ｒ２０）２、またはアリールから成る群から選択される１個の置換基で置換される）、またはＲ９およびＲ１０が、一緒にカルボニルを生成することができる、請求項７０に記載の化合物。
  74. Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、各々、独自に、水素、ハロ、ＣＦ３、ＯＲ２０、またはＣ１−３アルキルから成る群から選択され、この場合、アルキル置換基は、任意に、ＣＦ３で置換される、請求項６６に記載の化合物。
  75. Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が、各々、独自に、水素またはメチルから成る群から選択される、請求項６６に記載の化合物。
  76. ｍ＝１；
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、各々、独自に、水素、ハロ、ＣＦ３、ＯＲ２０、またはＣ１−２アルキルから成る群から選択され；
    Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が、各々、水素であり；
    Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６が、各々、独自に、水素、またはＣ１−２アルキルから成る群から選択されるか、またはＲ９およびＲ１０が、一緒にカルボニルを生成することができ；
    Ｒ２４が、アルキル、シクロアルキル、および結合点がシクロアルキル上にある縮合フェニルシクロアルキルから成る群から選択され、この場合、アルキル、シクロアルキル、および縮合フェニルシクロアルキルは、任意に、ハロ、ＣＦ３、ＯＲ２０、およびアリールから成る群から選択される１から２個の置換基で置換され、前記任意のアリール置換基は、任意に、ハロ、フェニル、ＣＦ３、ＯＲ２０、およびＣ１−４アルキルから成る群から選択される１から２個の置換基で置換され；および
    Ｒ２０が、ＨまたはＣ１−３アルキルから成る群から選択される、請求項６６に記載の化合物。
  77. Ｒ２４が、アルキル、シクロアルキル、および結合点がシクロアルキル上にある縮合フェニルシクロアルキルから成る群から選択され、この場合、アルキル、シクロアルキル、および縮合フェニルシクロアルキルは、任意に、ハロ、ＣＦ３、ＯＲ２０、およびアリールから成る群から選択される１個の置換基で置換され、前記任意のアリール置換基は、任意に、ハロ、フェニル、ＣＦ３、ＯＲ２０、およびＣ１−４アルキルから成る群から選択される１から２個の置換基で置換される、請求項７６に記載の化合物。
  78. Ｒ２４が、アルキル、シクロアルキル、および結合点がシクロアルキル上にある縮合フェニルシクロアルキルから成る群から選択され、この場合、アルキル、シクロアルキル、および縮合フェニルシクロアルキルは、任意に、ハロ、ＣＦ３、ＯＲ２０、およびアリールから成る群から選択される１個の置換基で置換され、前記任意のアリール置換基は、任意に、ハロ、フェニル、ＣＦ３、ＯＲ２０、およびＣ１−４アルキルから成る群から選択される１から２個の置換基で置換される、請求項６６に記載の化合物。
  79. Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、各々、独自に、水素、ハロ、ＣＦ３、ＯＣＨ３、またはメチルから成る群から選択される、請求項７６に記載の化合物。
  80. Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、各々、独自に、水素、またはメチルから成る群から選択される、請求項７６に記載の化合物。
  81. Ｒ１１およびＲ１５が、各々、水素またはメチルから成る群から選択され、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１６が、各々、水素であり、Ｒ９およびＲ１０が、一緒にカルボニルを生成することができる、請求項７６に記載の化合物。
  82. ｍ＝１；
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、各々、独自に、水素、またはメチルから成る群から選択され；
    Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が、各々、水素であり；
    Ｒ１１およびＲ１５が、各々、水素またはメチルから成る群から選択され、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１６が、各々、水素であり、Ｒ９およびＲ１０が、一緒にカルボニルを生成することができ；
    Ｒ２４が、アルキル、シクロアルキル、および結合点がシクロアルキル上にある縮合フェニルシクロアルキルから成る群から選択され、この場合、アルキル、シクロアルキル、および縮合フェニルシクロアルキルは、任意に、ハロ、ＣＦ３、ＯＲ２０、およびアリールから成る群から選択される１個の置換基で置換され、前記任意のアリール置換基は、任意に、ハロ、フェニル、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＲ２０、およびＣ１−４アルキルから成る群から選択される１から２個の置換基で置換され；および
    Ｒ２０が、メチルまたは水素である、請求項６６に記載の化合物。
  83. Ｒ２４が、１から６個の炭素原子を有するアルキル、およびシクロアルキルである、請求項８２に記載の化合物。
  84. Ｒ２４が、ハロ、ＣＦ３、ＯＲ２０、Ｃ１−２アルキル、およびアリールから成る群から選択される１から２個の置換基で任意に置換される縮合フェニルシクロアルキルである、請求項８２に記載の化合物。
  85. Ｒ２４が、ハロ、ＣＦ３、ＯＲ２０、Ｃ１−４アルキル、およびアリールから成る群から選択される１から２個の置換基で任意に置換されるフェニルメチルである、請求項８２に記載の化合物。
  86. Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４が、各々、水素であり、Ｒ１およびおよびＲ５が、各々、メチルである、請求項８２に記載の化合物。
  87. ｍ＝１；
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、各々、独自に、水素またはメチルから成る群から選択され；
    Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、各々、水素であり；
    Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６が、各々、水素であり；および
    Ｒ２４が、１から６個の炭素原子を有するアルキル、４−６個の炭素原子を有するシクロアルキル、任意にハロ、ＣＦ３、ＯＨ、およびアリールから成る群から選択される１から２個の置換基で置換されるフェニルでの縮合フェニルシクロアルキル、および任意にハロ、ＣＦ３、ＯＨ、Ｃ１−２アルキル、およびアリールから成る群から選択される１から２個の置換基で置換されるアリール、から成る群から選択される、請求項６６に記載の化合物。
  88. ２−（｛２−［４−（３−イソプロポキシ−２−ヒドロキシプロピル）ピペラジニル］−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）アセトアミド、Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−２−［４−（２−ヒドロキシ−３−インダン−２−イルオキシプロピル）ピペラジニル］アセトアミド、Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−２−｛４−［２−ヒドロキシ−３−（フェニルメトキシ）プロピル］ピペラジニル｝アセトアミド、２−（｛２−［４−（３−シクロペンチルオキシ−２−ヒドロキシプロピル）ピペラジニル］−Ｎ−（｛２，６−ジメチルフェニル）アセトアミド、２−（｛２−［４−（３−シクロヘキシルオキシ−２−ヒドロキシプロピル）ピペラジニル］−Ｎ−（｛２，６−ジメチルフェニル）アセトアミド、２−［４−（３−｛［４−（ｔ−ブチル）フェニル］メトキシ｝−２−ヒドロキシプロピル）ピペラジニル］−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）アセトアミド、Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−２−（４−｛３−［（２−フルオロフェニル）メトキシ］−２−ヒドロキシプロピル｝ピペラジニル）アセトアミド、２−（４−｛３−［（２，４−ジフルオロフェニル）メトキシ］−２−ヒドロキシプロピル｝ピペラジニル）−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）アセトアミド、Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−２−［４−（２−ヒドロキシ−３−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝プロピル）ピペラジニル］アセトアミド、Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−２−（４−｛２−ヒドロキシ−３−［（２−メトキシフェニル）メトキシ］プロピル｝ピペラジニル）アセトアミド、２−（４−｛３−［（２，４−ジメトキシフェニル）メトキシ］−２−ヒドロキシプロピル｝ピペラジニル）−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）アセトアミド、Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−２−（４−｛２−ヒドロキシ−３−［（４−メトキシフェニル）メトキシ］プロピル｝ピペラジニル）アセトアミド、Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−２−（４−｛３−［（４−フルオロフェニル）メトキシ］−２−ヒドロキシプロピル｝ピペラジニル）アセトアミド、Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−２−（４−｛２−ヒドロキシ−３−［（４−メチルフェニル）メトキシ］プロピル｝ピペラジニル）アセトアミド、Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−２−（４−｛２−ヒドロキシ−３−［（４−フェニルフェニル）メトキシ］プロピル｝ピペラジニル）アセトアミド、Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−２−（４−｛３−［（４−ブチルフェニル）メトキシ］−２−ヒドロキシプロピル｝ピペラジニル）アセトアミド、Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−２−｛４−［２−ヒドロキシ−３−（２−ナフチルメトキシ）プロピル］ピペラジニル｝アセトアミド、Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−２−｛４−［３−（シクロヘキシルメトキシ）−２−ヒドロキシプロピル］ピペラジニル｝アセトアミド、およびＮ−（２，６−ジメチルフェニル）−２−（４−｛３−［（４−フルオロフェニル）メトキシ］−２−ヒドロキシプロピル｝−３，３−ジメチルピペラジニル）アセトアミドから成る群から選択される置換ピペラジン化合物から成る群から選択される、請求項６６に記載の化合物。
  89. 外傷に起因する傷害からの骨格筋の保護、筋肉または全身性疾患後の骨格筋の保護、ショック状態の治療、移植に用いられるドナーの組織および器官の保存、または心血管疾患の治療から成る群から選択される治療が必要な哺乳類に、治療に有効な量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む治療法。
  90. 前記心血管疾患が、心房性および心室性不整脈、プリンズメタル型（異型）狭心症、安定狭心症、運動誘発アンギナ、うっ血性心不全、または心筋梗塞症から成る群から選択される、請求項８９に記載の方法。
  91. 前記の治療に有効な量が、約０．０１から約１００ｍｇ／（哺乳類の体重１ｋｇ）の範囲である、請求項８９に記載の方法。
  92. 前記哺乳類がヒトである、請求項８９に記載の方法。
  93. 請求項１に記載の化合物および一つ以上の製薬賦形剤を含む物質の医薬品組成物。
  94. 前記医薬品組成物が溶液の形態である、請求項９３に記載の物質の医薬品組成物。
  95. 前記医薬品組成物がタブレットまたはカプセルから成る群から選択される形態である、請求項９３に記載の物質の医薬品組成物。
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