JPH0348672A - ラノラジンおよび関連ピペラジン誘導体を使用する新規な処置方法 - Google Patents
ラノラジンおよび関連ピペラジン誘導体を使用する新規な処置方法Info
- Publication number
- JPH0348672A JPH0348672A JP2163045A JP16304590A JPH0348672A JP H0348672 A JPH0348672 A JP H0348672A JP 2163045 A JP2163045 A JP 2163045A JP 16304590 A JP16304590 A JP 16304590A JP H0348672 A JPH0348672 A JP H0348672A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- ranolazine
- tissue
- lower alkyl
- cardiac
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 43
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 title 1
- XKLMZUWKNUAPSZ-UHFFFAOYSA-N N-(2,6-dimethylphenyl)-2-{4-[2-hydroxy-3-(2-methoxyphenoxy)propyl]piperazin-1-yl}acetamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1OCC(O)CN1CCN(CC(=O)NC=2C(=CC=CC=2C)C)CC1 XKLMZUWKNUAPSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 43
- 229960000213 ranolazine Drugs 0.000 claims abstract description 43
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 39
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 claims abstract description 25
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 claims abstract description 23
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 claims abstract description 18
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 claims abstract description 17
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 208000014674 injury Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- -1 aminocarbonylmethyl Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 claims abstract description 8
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 claims abstract description 8
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 7
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 claims abstract description 6
- 230000006378 damage Effects 0.000 claims abstract description 6
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 19
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 15
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 10
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 10
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 claims description 9
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 claims description 7
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 7
- 230000008733 trauma Effects 0.000 claims description 7
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 6
- 208000037906 ischaemic injury Diseases 0.000 claims description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 claims description 5
- 230000035939 shock Effects 0.000 claims description 5
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 4
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000007675 cardiac surgery Methods 0.000 claims description 3
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 claims description 3
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 claims description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 3
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 3
- 108010023197 Streptokinase Proteins 0.000 claims description 2
- 230000004087 circulation Effects 0.000 claims description 2
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 claims description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 claims description 2
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 claims description 2
- 229960005202 streptokinase Drugs 0.000 claims description 2
- 230000003387 muscular Effects 0.000 claims 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 claims 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 abstract description 4
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 abstract description 4
- 208000018380 Chemical injury Diseases 0.000 abstract description 3
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 abstract description 3
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 abstract description 3
- 230000001146 hypoxic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 210000000944 nerve tissue Anatomy 0.000 abstract 1
- 125000006237 oxymethylenoxy group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 abstract 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 102000030619 alpha-1 Adrenergic Receptor Human genes 0.000 description 9
- 108020004102 alpha-1 Adrenergic Receptor Proteins 0.000 description 9
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 8
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 8
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 7
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 6
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 6
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 6
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 5
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 5
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 4
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 4
- 108010044467 Isoenzymes Proteins 0.000 description 4
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 4
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 4
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 4
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000013059 nephrectomy Methods 0.000 description 4
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 description 4
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 3
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 3
- 239000004004 anti-anginal agent Substances 0.000 description 3
- 229940124345 antianginal agent Drugs 0.000 description 3
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 3
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 3
- 230000009460 calcium influx Effects 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 3
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 3
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 3
- 210000005240 left ventricle Anatomy 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 2
- 102000004420 Creatine Kinase Human genes 0.000 description 2
- 108010042126 Creatine kinase Proteins 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 2
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- CVSVTCORWBXHQV-UHFFFAOYSA-N creatine Chemical compound NC(=[NH2+])N(C)CC([O-])=O CVSVTCORWBXHQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 230000001434 glomerular Effects 0.000 description 2
- 230000024924 glomerular filtration Effects 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 208000037816 tissue injury Diseases 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 2
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 2
- SPFMQWBKVUQXJV-BTVCFUMJSA-N (2r,3s,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;hydrate Chemical compound O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O SPFMQWBKVUQXJV-BTVCFUMJSA-N 0.000 description 1
- TWBNMYSKRDRHAT-RCWTXCDDSA-N (S)-timolol hemihydrate Chemical compound O.CC(C)(C)NC[C@H](O)COC1=NSN=C1N1CCOCC1.CC(C)(C)NC[C@H](O)COC1=NSN=C1N1CCOCC1 TWBNMYSKRDRHAT-RCWTXCDDSA-N 0.000 description 1
- ICLYJLBTOGPLMC-KVVVOXFISA-N (z)-octadec-9-enoate;tris(2-hydroxyethyl)azanium Chemical compound OCCN(CCO)CCO.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ICLYJLBTOGPLMC-KVVVOXFISA-N 0.000 description 1
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTOAOBMCPZCFFF-UHFFFAOYSA-N 5,5-diethylbarbituric acid Chemical compound CCC1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O FTOAOBMCPZCFFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-n,2-n-diethylpyrimidine-2,4-diamine Chemical compound CCN(CC)C1=NC(N)=CC(Cl)=N1 XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 101150091140 CDPK1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101150032275 CDPK2 gene Proteins 0.000 description 1
- 101150108143 CPK1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101150053275 CPK2 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 206010065420 Coronary artery dilatation Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000228957 Ferula foetida Species 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N Glycerol trioctadecanoate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000032984 Intraoperative Complications Diseases 0.000 description 1
- 229920001202 Inulin Polymers 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- GQWNECFJGBQMBO-UHFFFAOYSA-N Molindone hydrochloride Chemical compound Cl.O=C1C=2C(CC)=C(C)NC=2CCC1CN1CCOCC1 GQWNECFJGBQMBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000000249 Morus alba Species 0.000 description 1
- 235000008708 Morus alba Nutrition 0.000 description 1
- 101100059586 Oryza sativa subsp. japonica CPK19 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000282520 Papio Species 0.000 description 1
- 241001504519 Papio ursinus Species 0.000 description 1
- 229920001030 Polyethylene Glycol 4000 Polymers 0.000 description 1
- 241000011102 Thera Species 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- DVKFVGVMPLXLKC-PUGXJXRHSA-N [(2s,3r,4s,5s,6r)-2-[(2s,3s,4s,5r)-3,4-dihydroxy-2,5-bis(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl] dihydrogen phosphate Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@]1(CO)[C@@]1(OP(O)(O)=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 DVKFVGVMPLXLKC-PUGXJXRHSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000000674 adrenergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000003257 anti-anginal effect Effects 0.000 description 1
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 229960002319 barbital Drugs 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000011325 biochemical measurement Methods 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 230000003684 cardiac depression Effects 0.000 description 1
- 230000001848 cardiodepressant effect Effects 0.000 description 1
- 230000003293 cardioprotective effect Effects 0.000 description 1
- 239000002327 cardiovascular agent Substances 0.000 description 1
- 229940125692 cardiovascular agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 235000013330 chicken meat Nutrition 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 239000012059 conventional drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 229960003624 creatine Drugs 0.000 description 1
- 239000006046 creatine Substances 0.000 description 1
- 238000005034 decoration Methods 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 239000000385 dialysis solution Substances 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000011833 dog model Methods 0.000 description 1
- 238000002567 electromyography Methods 0.000 description 1
- 238000013265 extended release Methods 0.000 description 1
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 1
- 239000003527 fibrinolytic agent Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000008202 granule composition Substances 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 210000005003 heart tissue Anatomy 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 230000002706 hydrostatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- JYJIGFIDKWBXDU-MNNPPOADSA-N inulin Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)OC[C@]1(OC[C@]2(OC[C@]3(OC[C@]4(OC[C@]5(OC[C@]6(OC[C@]7(OC[C@]8(OC[C@]9(OC[C@]%10(OC[C@]%11(OC[C@]%12(OC[C@]%13(OC[C@]%14(OC[C@]%15(OC[C@]%16(OC[C@]%17(OC[C@]%18(OC[C@]%19(OC[C@]%20(OC[C@]%21(OC[C@]%22(OC[C@]%23(OC[C@]%24(OC[C@]%25(OC[C@]%26(OC[C@]%27(OC[C@]%28(OC[C@]%29(OC[C@]%30(OC[C@]%31(OC[C@]%32(OC[C@]%33(OC[C@]%34(OC[C@]%35(OC[C@]%36(O[C@@H]%37[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O%37)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%36)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%35)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%34)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%33)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%32)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%31)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%30)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%29)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%28)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%27)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%26)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%25)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%24)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%23)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%22)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%21)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%20)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%19)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%18)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%17)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%16)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%15)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%14)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%13)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%12)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%11)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%10)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O9)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O8)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O7)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O6)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O5)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O4)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O3)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 JYJIGFIDKWBXDU-MNNPPOADSA-N 0.000 description 1
- 229940029339 inulin Drugs 0.000 description 1
- 238000009588 inulin clearance Methods 0.000 description 1
- 230000002262 irrigation Effects 0.000 description 1
- 238000003973 irrigation Methods 0.000 description 1
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 1
- 108010087599 lactate dehydrogenase 1 Proteins 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 208000037891 myocardial injury Diseases 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000002669 organ and tissue protective effect Effects 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 229940012957 plasmin Drugs 0.000 description 1
- 229920002523 polyethylene Glycol 1000 Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229960001289 prazosin Drugs 0.000 description 1
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 229960003712 propranolol Drugs 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004249 sodium acetate Drugs 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KKCBUQHMOMHUOY-UHFFFAOYSA-N sodium oxide Chemical compound [O-2].[Na+].[Na+] KKCBUQHMOMHUOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001948 sodium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- JBJWASZNUJCEKT-UHFFFAOYSA-M sodium;hydroxide;hydrate Chemical compound O.[OH-].[Na+] JBJWASZNUJCEKT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 229940035044 sorbitan monolaurate Drugs 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000010902 straw Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 229960000103 thrombolytic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000002537 thrombolytic effect Effects 0.000 description 1
- 229960004605 timolol Drugs 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- 229940117013 triethanolamine oleate Drugs 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/164—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from bacteria
- A61K38/166—Streptokinase
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/168—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from plants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
- A61K38/46—Hydrolases (3)
- A61K38/48—Hydrolases (3) acting on peptide bonds (3.4)
- A61K38/49—Urokinase; Tissue plasminogen activator
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Abstract
め要約のデータは記録されません。
Description
体化合物を用いる処置方法に関し、とくに物理的または
化学的傷害を受けている組織のラノラシンを用いる処置
方法、さらに特定すれば、心筋もしくは骨格筋または脳
組織に対する心臓外傷、低酸素および/または再潅流傷
害、ならびに移植用組織の処置方法に関する。
)−4−(2−ヒドロキシ−6−(2−メトキシフェノ
キシ)7″口ビル〕−1−ピペラジンアセトアミドまた
は1−(3−(2−メトキシフェノキシ)−2−ヒドロ
キシプoeル〕−4−C<2.6−シメチルフエニルン
アミノカルポニルメチル〕ピペラジン、およびその二塩
酸塩、ならびに式Iの化合物は、米国特許第4,567
.264号に記載されている。ラノラジンは、心脈管系
疾患たとえば心筋梗塞、5つ直性心不全、狭心症および
不整脈の処置に有用なカルシウム流入遮断化合物として
開示されている。
る。たとえば1.7ajnら:′″A prelimi
narystucly of a nevr anti
−anginal agent”Cardiovasc
ular Drugs and Therapy、第1
巻、第6号、252頁(1987年10月) ; A1
1oly& Alps : ”The effects
Of the novelanti −angina
l agent ranolazine (x、D、
) in a caninemodel of tra
nsient myo−cardial ischae
mia”あり、これらには、その臀用性として、虚血お
よび/または再潅流によって生じ、致命的となる可能性
がある、生化学的、機能的傷害からの心臓保護作用が報
告されている。しかしながら、組織の保護はカルシウム
流入遮断やβ−遮断機構のいずれによるものでもなく
(Brownら:Br、、T。
9 5 + 2 4 8 P ) 、
’! r、:、このような作用?もつ薬剤が組織保
護作用を示すことは全く予期できないものである。しか
も、心関連の虚血状態の処置におけるOBBの広範囲の
適用に際しての制限因子としては、心抑制が指摘されて
きたのである( packerら: C1rcn175
(v)、 56−64.1987 ;Barjnnら:
J、Am。
e ofrects 0fthe novθl a
nti−1gchaemic agent ran
olazlne(R8−43285) in per
fused゛rat heartli”。
、低級アルキル、低級アルコキシ、シアノ、トリフルオ
ロメチル、ハロ、低級アルキルチオ、低級アルキルスル
フィニル、低級アルキルスルホニル、Nが置換されてい
てもよいアルキルアミドであるか(ただし、RLがメチ
ルの場合にはR4はメチルではない)、またはR2とR
3は両者で一0OH,O−を形成し、 R6,R7,R8,R9およびRL Oはそれぞれ独立
に水素、低級アシル、アミノカルボニルメチル、シアノ
、低級アルキル、低級アルコキシ、トリフルオロメチル
、ハロ、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニル
、低級アルキルスルホニル、ジ低級アルキルアミノであ
るか、R6およびR7は両者で−ca=au−c胆0/
H−を形成し、またはR7お工びR8は両者で−oct
+、o−y、7形収し、R1mおよびR↓2はそれぞれ
独立に水素または低級アルキルであり、 w t’z #素または硫黄である〕 で示される化合物また(工その医薬的に許容されるエス
テルもしくは酸付vO順の有効量を投与することによる
、物理的1には化学的傷害を受けている組織の処置方法
に関する。
1およびR5がメチルである化合物、とくにR2R3R
4R11およびB12が水素である化合物、さらにWが
竣素である化合物による処置方法に限定される。ラノラ
ジン、すなわちR6がメトキシであり、R7、R8、R
9およびRL0が水素である化合物による処置方法がと
くに好葦しい。
される包括的虚血性傷害に対して心筋を保護する方法に
おいて、心臓手術!受けている患者に式■の化合物、好
ましくはラノラジンの有効量の投与および/1にはこの
ような患者の体外循環への添71111を行う方法ケ提
供する。
含む)にある患者に、式夏の化合物好1しくにラノラジ
ンの有効1乞投与するショック状態の処置方法乞提供す
る。
者もしくは心筋梗塞に罹患する可能性の高い患者、また
はPT CA (経皮的冠動脈内腔拡張術)を受けよう
としている患者に、式■の化合物好1しくにラノラジン
の有効tz−投与する、心筋梗塞患者、とくに血栓溶解
創始#またはPTOAのために待機している患者におけ
ろ虚血性傷害から心機組織′f;!−保誇する方法を提
供する。
または神経組織傷害に罹患する可能性が高い患者に、式
■の化合物好ましくはラノラジンの有効量ケ投与する、
心機能障害によって生じる虚血に対して神経組織を保護
する方法1には非心臓性状態によって生じる虚血に対し
て神経組織を保護する方法(虚血によって誘発される代
謝性障害に対する脳組織の保護7含む)を提供する。
与者の組織を保存するにあたり(虚血による有害な作用
からの移植用臓器の保護)、式■の化合物好筐しくはラ
ノラジンまたはそれらの医薬的に許容される塩の有効量
の、供与者、受容者への投与および/または生体外潅流
液への添77[]を行う、とくに腎移植、皮膚移植、心
臓移植、肺移植、角膜移植および肝移植用の供与者組織
の保存方法を提供する。
くにラノラジン、またはそれらの医薬的に許容される塩
の治療有効it(液体または半固体製剤中5′IQ/+
d!で)?少なくとも1種の医薬的に許容される賦形剤
と混合されて含有する医薬組成物に関する。この組成物
は本発明の処置方法における使用に適するものである。
質=とえは血栓溶解剤〔とくにTPA(組織プラスミノ
ーデンアクテイベーター)11こレエストレゾトキナー
ぜ〕または抗狭心症桑(たとえば、プロプラノロールお
よびチモロールを苫むβ遮断薬)と共投与する処置方法
を提供する。
な用語の意味および範囲を例示し、定めるために掲げる
。
ること」の語は、哨乳動物における疾、ωの任意の処t
を意味し、 m 疾患の防止、すなわち、その疾患の臨床症状の発
症させないこと、 (11) 疾患の抑制、すなわち、疾患の臨床症状の
発症を停止させ小こと、および/または(Iii)疾患
の緩解、すなわち、臨床症状の退縮?起こさせること、 ケ包含する。
られた機能の達底、たとえば溶液を所望の容量(すなわ
ち100%)にするために十分な量の添加?意味する。
患状態に処置ン施すのに十分な投与1乞意味する。これ
は、患者、疾患および行われる処置に依存して変動する
。
ば、米国特許第4.567.264号に記載されている
ようにしてM造できる。
ルシウム流入遮断機構および心選択性適用とは無関係な
処置方法で活性を示すことが明らかにされた。2ノラジ
ンが全く心抑制作用を示さない用量で(A11ely
& Alps:前出、およびFerrandonら:前
出、参照)、虚血に対して組織を保護す78(細胞の酸
素利用効率の改善)という事実はとくに興味がある。
医薬的に許容される順(好筐しくに二塩酸塩)は、物理
的1には化学的傷害を受けている組織の処置に有用であ
る。たとえば、このような処置は、心臓外傷、または心
筋もしくは骨格筋または脳組織への低酸素再潅流傷害に
対して行うことができろ。弐■の化合物、とくにラノラ
ジンおよびその塩は、移植に使用される供与者組織の保
存(たとえば、劣化の防止)[も有用である。移植片供
与者、移植片受容者への投与、または移植すべき組織の
潅流により、とくに腎移植、皮膚移植、心臓移植、肺移
植、角膜移動および肝臓移植用の組織に使用できる。
験動物(たとえば、ヒヒ)に梗塞を誘発サセ、ついでそ
の傷害によって生じる酵素レベルの上昇〔とくにクレア
チンキナーゼrcKJ(タレアチンホスホキナーゼl”
’cpxJともいつ)オよび乳酸ヂヒドa)fナーゼr
LDT(J”lを調べて明らかにされる。これらの酵素
の濃度が心筋傷害後に上昇すること(Ga1enら:
、T、A、M、A、、 232 *145〜147.1
975 )およびこのような酵Rf3B、、33 (
1) 6.868−876゜1983)の記載から
適用される条件下の実験モデルによって得られることが
容認されている。酵素レベルの実際の測定はGa:te
nの方法(Mad。
て例証されるように、この方法で測定されろOKおよび
I、DH酵素レしル乞低下させる活性を示す。
リン性受容体数の虚血による増大を防止する作用によっ
ても評価される。虚血状態にある心筋で、α−1アドレ
ナリン性受容体数は増加することが知られている( H
eatherθら:1987 )。α−1アドレナリン
性受容体アンタイニストカ動物モデルでの虚血時に有益
な作用ケ示すことも明らかにされている( Wilbu
rら:106.1987)。すなわち、α−1アドレナ
リン性受容体密度の虚血誘発性増大を防止する薬剤は、
心筋の虚血時に有用である。ラノラジンによって例証さ
れる式■の化合物の、虚血によって誘発されろ心筋にお
けるα−1アドレナリン性受容体の増加の阻止能は、A
11e:Ly & Brown (Br、 、T。
、対流出液の−と乳酸レベルの測定に限定したLILn
gendOrffの改良法によって評価される。
よって誘導されろ組織の傷害の指標とじてた虚血のモデ
ル?用いてラット左心室で、またα−1アドレナリン性
受容体の密度?測定する1egy、 3.5ニア2.1
981 )によって評価される。詳細は例6に説明する
。
筋の保護は、その心筋レベルでの保護作用の評価に用い
たのと同じモデルχ使用して実験的に評価した。この目
的では、Ga1θnの方法(Med、Times、 1
05 (2) 、 89〜99. j 977)に従
い、傷害された筋の指標として骨格筋特異的なアイソザ
イム、0PK3およびLDE(5が評価される。詳細は
例2に説明する。
65〜267.1 983 ; vanot1θt
ら:Archives of Pharmacol、、
8upp1..33[1,161P。
植における有用性は、腎摘出前にブタに試験化合物ン投
与することにより、および/筐たは臓器の潅流および保
存に用いられる液体にその化合物を添加し、移植した腎
臓の機能Y14日間にわたって評価することにより明ら
かにされる。処置動物における腎機能の改善は、糸球体
濾過率の測定およびクレアチンと尿素の最大血清レベル
によっても評価される。糸球体縛過は腎機能の指標とし
て確立されていて(たとえばMudge &Thera
eutics、 Gondman & Gi1man
編、879頁。
よび/またはクレアチニンクリアランスの測定によって
評価される( Textbook of Medicl
ne。
−Beeson & McDermott編ン。詳細は
例4に説明する。
低下の結果である。このような血流低下は、脳血管の炎
症および血栓、心臓疾患、血液の変化(凝固、粘度、貧
血)またを包含する様々な病態または心臓手術によって
生じる。脳の虚血によって生じる傷害の指標のひとつに
は、血漿中のイン酵素、クレアチンホスホキナーゼ1
(CPK、 )(13)、1236〜1241. 19
86)。
って生じる傷害の低減の指標である。これは、ヒヒに冠
動脈結紮前に、試験化合物の1回静脈投与ついで再潅流
期間によって潅流投与することにより、A1p8ら(A
rgneim、 FOrsch、 Drug Ree。
載に従って明らかにされる。
投与は、同様の用途で用いられる薬剤の受は入れられた
任意の投与様式によって実施できる。
口的にまたは局所的に、潅流を含めた方法で行われる。
たとえば錠剤、坐剤、カプセル剤、粉末剤、溶液剤、懸
濁剤、乳化剤、クリーム剤、a−ジョン剤、エア・戸ル
剤、軟膏剤等の形で、好ましくは正確な投与量の簡単な
投与に適した単位用量剤型として行うことができる。組
成物には、慣用の医薬用担体または賦形剤、および有効
量のラノラジンまたを工その医薬的に許容される塩を含
有させることができる。またさらに、他の医薬、医薬用
剤、担体、補助剤等ン包含してもよい。長期にまたは一
定の投与量レベルを維持するための持続放出性および徐
放性製剤も本発明に有用である。ラノラジンGS池の活
性薬剤、たとえば簡橙溶解剤〔とくにTPA(組織プラ
スミノ−rンアクティベーター)77、l−に’!スト
レプトキナーゼ〕でたは抗狭心症桑(1ことえば、デa
fラノロールおよびチモa−ルン含むβ婆断剤)と共投
与することもできる。
ればならない鳩舎1−は患者を産直の急性相接の治療下
に保持しなければならない鳴合(このような場合シエ、
組酸物馨経口的に投与することが好ましい)ン除いて、
非経口投与である。
投与様式に応じて、本発明の医薬活性化合物約1〜約9
9重量係および適当な医桑由賦形剤99〜1重量優乞含
有する。組成物は好ましくは、医薬活性化合物約5〜7
5重′t%乞含有し、残部は適当な医薬用賦形剤である
。液体および半固体製剤の揚台には、活性取分の最高製
置としては約5q/−が好フしい。
日投与基準ケ用いて行われる。このような経口投与のた
めには、通常用いられる任意の賦形剤、たとえば医薬用
のマニトール、乳糖、デンプン、ステアリン酸マグネシ
ウム、サッカリンナトリウム、タルク、セルロース、グ
ルコース、ゼラチン、スクロース、炭酸マグネシウム1
3ヲ加えて、医薬的に許容される非毒性組成物乞形成さ
せる。このような組成物は、@液剤、懸濁剤、錠剤、カ
プセル剤、粉末剤、持続放出性1には徐放性製剤等の形
とする。
ことが好!L、<、t、たかって、組成物に1工、活性
成分とともに、希釈剤たとえば、乳糖、蔗糖、リン酸二
カルシウム等、崩壊剤たとえば、デンプンまたはその誘
導体、滑沢剤1ことえば、ステアリン酸マグネシウム等
、結合剤たとえば、デンプン、アラビアゴム、ポリビニ
ル1faリドン、ゼラチン、セルロースおよびその誘導
体等ヶ含有する。
を用いてポリエチレングリコール(PEG)〔たとえば
PEG1000 (96% )およびPEG4000
(4%)〕または半合底グリセリドM (Witep801 、5uppO(!1re)の担
体中に配合し、坐剤に処方することができる。
として投与できる組酸物は、たとえば、上述のような活
性化合物(約0.54〜約20%)と所望の医薬用補助
剤乞、担体たとえば水、食塩水、デキストロース水溶液
、グリセロール、エタノール等の中に溶解、分散させる
などして、溶液または懸濁液ン形放させることによって
製造できる。
い。このような溶液は、活性化合物乞担体、たとえばE
urocollina溶g (Fresenius。
ermany )、 wtsconstn大学溶液(K
alayoglu、 M、ら: The I、ance
t。
えば例7E参照)および町per08mo1arC1t
rate (Roseら: Transplantat
ion、 1976*498〜501)中に加えたもの
である。
補助物質、たとえば湿潤剤もしくは乳化剤、−緩衝剤等
、たとえば酢酸ナトリウム、ソルビタンモノラウレート
、トリエタノールアミンオレエート等を卯えることもで
きる。
者lIcは公知であるかまたに自明であり、たとえばR
emington’s Pharmacsutical
5ciences第16版(Mack Publis
hing cnmpan7. Easton。
なる。投与すべき組放物は、いずれにしても、本発明の
教示に従って投与した場合、処置すべき特定の状態の緩
解に医薬的に有効な量の活性化合物1種または2種以上
を含有する。
製剤?記載する。このような製剤は本発明ン限定するも
のと解釈すべきではない。とくに、非経口投与用製剤は
、潅流液透析液および/または臓器の洗浄および保存に
用いられる液での希釈物として提供することができる。
処方としまたは液体に同時に溶解させる可能性も包含す
ることを意図するものである。
を行うのに十分な投与量を投与される。
、対象の体重、疾患の重篤度、投与経路および担当医の
判断に依存する。しかしながら、上述の因子を詳細に評
価する十分な時間がない場合、たとえば緊急時には、有
効な静注投与量は約0.05〜約5 */kgの範囲の
1回注射、ついで約0.3〜約30*/に9/時の範囲
の注入である。好ましくは、静注1回投与量を工約0.
1〜約2.5T1g/に9の範囲であり、注入投与量は
約1.5〜約15η/ユ/時の範囲である。平均体重7
0ゆのヒトの場合、静注1回投与量は約6.5〜約35
0q、好ましくは約15〜約105岬となる。場合によ
っては、経口投与として、約10〜約1400■/日、
好まし′くは約65〜約1400■/日、さらに好まし
くは約70〜約700−y1日の範囲の投与量が、平均
体重70に!9のヒトの場合、採用される。潅流液とし
て投与する場合には、約0.001〜約5μ/l、好ま
しくは約0.005〜約2.5.V/z、とくに好萱し
くは約o、o o s〜約C1,1M/lの濃度で使用
され、潅流は供与者から組織を除去した時点から、それ
を移植に使用する萱で継続できる。
熟練者に、本発明がより明瞭に理解でき、実施できるよ
うに提供されるものである。これらの例は本発明の範囲
?限定するものではなく、単に本発明を例示し代表する
ものと考えるべきである。
って記載されたモデル?適用する。
に割りつげた。
あたりのイソ酵素の国際単位で表示する。
閉鎖に付し、ついで5.5時間の再潅流期を設けた。静
脈血漿サンプルを開胸前、LAD結紮前および再潅時に
は1時間おきに採取し、cpK2お工びLDH1イン酵
素レベルし分析した。
分前にラノラジン(500μs/m)の静注負荷を行い
、以後、LAD結紮時から開始して6時間にわたり50
−11g/ゆ7分を連続注入し1こ。
間箇では検出限界以下の1まであっに0LD H1血漿
レベルは、手術前も結紮hi1も(梗塞前)I、DEI
I 53.0 85.8 上に示すように、ラノラジンはCPK2およびL D
、III lの放出を強力に阻害し、この結果は虚血の
有害作用に対する心筋組織の効果的な保護?示すもので
ある。
DH5イン酵素について検定したほかは例1の場合の実
験条件に従って決定した。結果は第2辰にボす。
らかに保護した。
8に記載されたものである。
ビトンナトリウム(50岬/klil、i、p、)で麻
酔した。
開胸し、心臓?ある長さの大動脈をつけて摘出し、つい
で氷冷したKrθbg溶液(118mM NaCJ。
4.1.2mM MgSO4。
3,1,35mM 0al12. pH7,4)中に浸
漬シタウ心臓を穏ヤカに触れてmg’v排出さJf!:
1こ。次に、67°Cに加温し、95%02および5%
COz Y通じた上記溶液?、供給量14−7分に調整
した曙動型ポンプ乞用い、大動脈を逆行させて(Lan
gθndorffモヂノb)心臓を潅流した。心室筋電
に微小電極を導入し、参照電極は心臓の上方61でH流
液と接触するように配置した。2個の電極は一メーター
に連結した。
ライン心室−が得られた。ついで、ポンプ速度を減速し
て、大動脈の流速ケ1−/分に15分間偉下さ一+!:
た。次に、流速を初期の速度に15分間回復させた。対
流量と心室−の値を5分間隔で測定した。初期の流速の
回復後は、側足を一60秒、1分および5分に行った。
ン(1μM)の潅流は、流速?減速する10分前に開始
し、以後実験の終了1で継続した。実験終了時に大動脈
を除去し、心8は75°Cで2日間乾燥した。
色法乞用いて実施した。サンプル中に含1れろ乳酸量は
標準曲線と比較して求めた。心臓部から放aiされた乳
酸は以下の式によって計算した。
)乾燥心臓重置(〃) 結果は第6表および第4衣に示す。
ノラジン 7.38 7,10 0.
28すなわち、2ノラジンは、虚血によって生じる−4
の低下を約50%阻止する。
ノラジン 1.2 2.45 2.5
’ 8.0”値は、乾燥心臓1gにより冠流出液中
に1分間に放出される乳酸tμmoleで表示する。
を明らかに軽減する。
衝スクロース(PBS 140 )中に24時間保存し
たのち自家移植し、自家移植後直ちに逆側の腎摘除ン行
った。
クリアランスヲ由いて糸球体濾過率(GPR)i測定す
ることにより評価した。
して、プラセボ前処!(1回投与および注入)を行った
。次に腎をゾラセポ含有FB日140で洗浄したのち、
pBsl、io中に保存した。24時間保存したのち、
腎臓全自家移植した。
の1回用量を静注し、ついで腎摘除1でその注入(0,
25■/に9/時)7続けた。ついで腎をラノラゾン0
.5rrq/lを官有するPBSl 40溶液(洗浄直
前に調製)で洗浄し1このち保存した。
56.6m//分最大血清尿素 43.4 m
M/1 28.5 mu/1最大血清クレアチニン
1063μルα 750μルα第5表に示した結果
は、ラノラジン含有液中に保存した臓器が、ラノラジン
処置を受げなかった対照群の場合に比較して、移植後優
れた機1ヒ性を達成することケ示している。
例1と同じ実験条件で、末梢静脈血へのイソ酵素の出現
を測定した。結果を第6茂に示す。
19.9 19.3結果は血漿11あ
たりの国際単位で表示する。
ている。
ビトンで麻酔し、室内空気を機械的に呼吸させた。つい
で左側開胸術を施し、左前下行冠動脈(LAD)シロ0
分間閉鎖した。対照動物には、その位置に結紮糸を置い
たが、閉じることはしなかった。
水)乞LAD結紮の15分前に1.p、1には1、v、
のいずれかで投与するか、または6日間(1日2回)お
よび閉鎖の15分前に1.p、投与した。
ams ;によって記載された方法(0ardiova
scular Pharmacolngy、 3 、5
22゜1981)に従い、α−1アドレナリン性受容体
濃度?分析した。見掛けのα−1アドレナリン性受容体
濃度はQ、1 nM[’u]−プラゾシンで計算し、結
果は第7表に示すように、蛋白質1■あたりの受容体の
fmolで表した。ごれらの結果は、ラノラゾンが虚直
によって生じたラット左心室におけるα−1アドレナリ
ン性受容体の増270ケ阻止し、したがって、心筋虚部
によって生じる組織傷害の防止に有用であることを示し
ている。
有する代表的医薬組成物の製造例χ示す。
ロース−水和物 39.4岬 4y水酸化ナトリ
ウムq、B−pH4pH4注射用水 全容 1.
Qd 100111/静圧用製剤の製造には、ラ
ノラジンおよびデキストa−スー水和物を水(最終所望
容量の70%)に溶解し、ついで水酸化ナトリウム(1
ON溶液)を撹拌下に卯えて…4とし、水を加えて容量
ン100−とする。この水溶液を、滅菌条件下に、0.
2ミクロンの膜フィルターを通して濾過し、アンプルま
たはバイアルに充填する。別法として、水溶液を非滅歯
条注下に濾過し、アンプルに充填し、ついでオートクレ
ーブで滅菌してもよい。
ス (B) ポリビニルぎロリドン (C) クロスカ一メa−スナトリウム(D) 重Ik部 80.0 16.5 1.0 2.0 ステアリン酸マグネシウム (fi 0
.5(A)、(1110および半量のCD) Y混合し
、ついで(C)と水を710えて湿性顆粒を作成する。
のち、顆粒混合物を乾燥し、活性化合物250v’r含
有する錠剤に成型し、この錠剤に、適当な技術によりW
hiteOpadry y!J用いてフィルムコート
を施す。
a−ス (B) 10上記2種の取分を乾
燥状態で混合し、ついで水をη口えて押出しに適当な湿
った塊状とし、次に球状にする(0.5〜1,4UII
)。この小球ケ適当な放出制御ポリマーで被覆し、つい
で単位あたり活性成分250岬までを含有するように硬
質カプセルに充填する。
ノラゾン 20叩リン酸援衝7.
クロース: スクロース 48.0.9リン酸
二水素ナトリウム 4.59 、
!7リン酸−水素ナトリウム 6
.53.V注射用水(米温)q、s、 1000
v収分を一部の水に溶解する。注射用には、溶解後、注
射用水で全容を調整する。
こが、本技術分野の熟練者には、本発明の精神および範
囲から逸脱することなく、様々な改変および均等物によ
る置換が可能なことは自明であろう。さらに、本発明の
対象、精神および範囲に、特定の状況、物質、組成物、
過程、過程の工程?適用するにあたっては多くの11飾
が可能であろう。このような修飾は、本発明の範囲内に
包含されるものである。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 (1)式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、 R^1、R^2、R^3、R^4およびR^5はそれぞ
れ独立に水素、低級アルキル、低級アルコキシ、シアノ
、トリフルオロメチル、ハロ、低級アルキルチオ、低級
アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、Nが
置換されていてもよいアルキルアミドであるか(ただし
、R^1がメチルの場合にはR^4はメチルではない)
、またはR^2とR^3は両者で−OCH_2O−を形
成し、 R^6、R^7、R^8、R^9およびR^1^0はそ
れぞれ独立に水素、低級アシル、アミノカルボニルメチ
ル、シアノ、低級アルキル、低級アルコキシ、トリフル
オロメチル、ハロ、低級アルキルチオ、低級アルキルス
ルフィニル、低級アルキルスルホニル、ジ低級アルキル
アミノであるか、R^6およびR^7は両者で−CH=
CH−CH=CH−を形成し、またはR^7およびR^
8は両者で−OCH_2O−を形成し、R^1^1およ
びR^1^2はそれぞれ独立に水素または低級アルキル
であり、 Wは酸素または硫黄である〕 で示される化合物またはその医薬的に許容されるエステ
ルもしくは酸付加塩の有効量を投与することによる、物
理的または化学的傷害を受けていろ組織の処置方法 (2)R^1およびR^5がメチルである請求項(1)
記載の方法 (3)R^2、R^3、R^4、R^1^1およびR^
1^2が水素である請求項(2)記載の方法 (4)Wが酸素である請求項(3)記載の方法(5)R
^6がメトキシであり、R^7、R^8、R^9および
R^1^0は水素であり、すなわち化合物はラノラジン
である請求項(4)記載の方法 (6)心臓外傷によつて誘発される包括的虚血性傷害に
対して心筋を保護する方法において、好ましくは、心臓
手術を受けている患者に上記化合物を全身投与するかま
たはこのような患者の体外循環に上記化合物の有効量を
添加する請求項(1)記載の方法 (7)外傷によりまたは筋肉もしくは全身性疾患によつ
て生じる傷害に対して骨格筋を保護する請求項(1)記
載の方法 (8)心臓性ショックを包含するショック状態を処置す
る請求項(1)記載の方法 (9)虚血によつて誘発される代謝性障害に対する脳組
織の保護を含め、心臓機能障害または非心臓性状態によ
つて生じる虚血に対すして神経組織を保護する請求項(
1)記載の方法 (10)上記化合物の有効量の、供与者、受容者への投
与および/または生体外潅流液への添加により、移植用
供与者組織好ましくは腎移植、皮膚移植、心臓移植、肺
移植、角膜移植または肝臓移植に用いられる供与者組織
を保存する請求項(1)記載の方法 (11)心筋梗塞患者において虚血性傷害から心筋組織
を保護する請求項(1)記載の方法 (12)化合物はラノラジンまたはその医薬的に許容さ
れる塩である請求項(6)〜(11)のいずれかに記載
の方法 (13)当該化合物を第二の医薬活性物質と共投与する
請求項(1)記載の方法 (14)第二の医薬活性物質はTPAまたはストレプト
キナーゼである請求項(13)記載の方法(15)式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、 R^1、R^2、R^3、R^4およびR^5はそれぞ
れ独立に水素、低級アルキル、低級アルコキシ、シアノ
、トリフルオロメチル、ハロ、低級アルキルチオ、低級
アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、Nが
置換されていてもよいアルキルアミドであるか(ただし
、R^1がメチルの場合にはR^4はメチルではない)
、またはR^2とR^3は両者で−OCH_2O−を形
成し、 R^6、R^7、R^8、R^9およびR^1^0はそ
れぞれ独立に水素、低級アシル、アミノカルボニルメチ
ル、シアノ、低級アルキル、低級アルコキシ、トリフル
オロメチル、ハロ、低級アルキルチオ、低級アルキルス
ルフィニル、低級アルキルスルホニル、ジ低級アルキル
アミノであるか、R^6およびR^7は両者で−CH:
CH−CH=CH−を形成し、またはR^7およびR^
8は両者で−OCH_2O−を形成し、R^1^1およ
びR^1^2はそれぞれ独立に水素または低級アルキル
であり、 Wは酸素または硫黄である〕 で示される化合物の治療有効量、液体および半固体製剤
の場合5mg/mlまでを、少なくとも1種の医薬的に
許容される賦形剤と混合されて含有する医薬組成物 (16)化合物はラノラジンである請求項(25)記載
の医薬組成物
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US37043589A | 1989-06-23 | 1989-06-23 | |
US370435 | 1989-06-23 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH0348672A true JPH0348672A (ja) | 1991-03-01 |
JP3232085B2 JP3232085B2 (ja) | 2001-11-26 |
Family
ID=23459660
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP16304590A Expired - Lifetime JP3232085B2 (ja) | 1989-06-23 | 1990-06-22 | ラノラジンおよび関連ピペラジン誘導体を使用する新規な処置方法 |
Country Status (13)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US5506229A (ja) |
EP (3) | EP0714660B1 (ja) |
JP (1) | JP3232085B2 (ja) |
AT (3) | ATE218344T1 (ja) |
AU (1) | AU633589B2 (ja) |
CA (1) | CA2019580C (ja) |
DE (3) | DE69033967T2 (ja) |
DK (3) | DK0407780T3 (ja) |
ES (3) | ES2182863T3 (ja) |
GR (1) | GR3020976T3 (ja) |
IE (1) | IE80710B1 (ja) |
NZ (2) | NZ247044A (ja) |
ZA (1) | ZA904842B (ja) |
Cited By (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2004505886A (ja) * | 2000-02-18 | 2004-02-26 | スィーヴィー セラピューティクス インコーポレイテッド | 鬱血性心不全の処置における部分的な脂肪酸酸化阻害剤 |
JP2006096757A (ja) * | 1998-09-10 | 2006-04-13 | Cv Therapeutics Inc | 持続放出型ラノラジン製剤 |
JP2007211009A (ja) * | 2000-02-22 | 2007-08-23 | Cv Therapeutics Inc | 置換ピペラジン化合物 |
JP2008069159A (ja) * | 2000-03-08 | 2008-03-27 | Cv Therapeutics Inc | 持続放出ラノラジン製剤 |
JP2012526848A (ja) * | 2009-05-14 | 2012-11-01 | ギリアード サイエンシーズ, インコーポレイテッド | Cns障害の治療のためのラノラジン |
Families Citing this family (40)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE69833665T2 (de) * | 1997-08-08 | 2006-11-09 | Duke University | Zusammensetzungen zur vereinfachung von chirurgischen verfahren |
US6711436B1 (en) | 1997-08-08 | 2004-03-23 | Duke University | Compositions, apparatus and methods for facilitating surgical procedures |
US6552023B2 (en) | 2000-02-22 | 2003-04-22 | Cv Therapeutics, Inc. | Aralkyl substituted piperazine compounds |
WO2001062711A2 (en) * | 2000-02-22 | 2001-08-30 | Cv Therapeutics, Inc. | Substituted alkylene diamine compounds |
US6677336B2 (en) | 2000-02-22 | 2004-01-13 | Cv Therapeutics, Inc. | Substituted piperazine compounds |
US6451798B2 (en) | 2000-02-22 | 2002-09-17 | Cv Therapeutics, Inc. | Substituted alkyl piperazine derivatives |
AU2001238590A1 (en) | 2000-02-22 | 2001-09-03 | Cv Therapeutics, Inc. | Substituted piperazine compounds |
EP1311154A2 (en) * | 2000-08-25 | 2003-05-21 | Organ Recovery Systems, Inc. | Methods of thrombolytic organ treatment and repair |
US6573264B1 (en) * | 2000-10-23 | 2003-06-03 | Cv Therapeutics, Inc. | Heteroaryl alkyl piperazine derivatives |
GB0028414D0 (en) * | 2000-11-22 | 2001-01-03 | Univ Leeds | Flush preservation solution |
US20030220344A1 (en) * | 2002-04-04 | 2003-11-27 | Luiz Belardinelli | Method of treating arrhythmias |
US20040063717A1 (en) * | 2002-05-21 | 2004-04-01 | Andrew Wolff | Method of treating diabetes |
US8822473B2 (en) * | 2002-05-21 | 2014-09-02 | Gilead Sciences, Inc. | Method of treating diabetes |
ES2287574T3 (es) | 2002-12-05 | 2007-12-16 | Cv Therapeutics, Inc. | Compuestos de piperacina sustituidos y su utilizacion como inhibidores de la oxidacion de acidos grasos. |
NZ541069A (en) | 2003-01-03 | 2008-09-26 | Cv Therapeutics Inc | Piperazine derivatives as fatty acid oxidation inhibitors |
CA2513529A1 (en) | 2003-01-17 | 2004-08-19 | Cv Therapeutics Inc. | Substituted heterocyclic compounds useful in the treatment of cardiovascular diseases |
US7208496B2 (en) | 2003-06-23 | 2007-04-24 | Cv Therapeutics, Inc. | Substituted heterocyclic compounds |
AU2004303882A1 (en) | 2003-12-18 | 2005-07-07 | Gilead Palo Alto, Inc. | 1-akan-2-ol substituted piperazine and piperidine compounds |
KR20070051305A (ko) * | 2004-09-08 | 2007-05-17 | 씨브이 쎄러퓨틱스, 인코포레이티드 | 치환된 피페라진 화합물 및 지방산 산화 저해제로서의 이의용도 |
MX2007005367A (es) * | 2004-11-09 | 2007-06-18 | Cv Therapeutics Inc | Uso de ranolazina en combinacion con por lo menos un agente de remodelacion para revertir la remodelacion ventricular izquierda en el tratamiento de la insuficiencia cardiaca. |
KR20070093988A (ko) * | 2005-01-06 | 2007-09-19 | 씨브이 쎄러퓨틱스, 인코포레이티드 | 라놀라진 함유 서방성 약제학적 제형물 |
EP1865945A4 (en) * | 2005-03-11 | 2008-05-21 | Hong Kong Nitric Oxide Ltd | TREATMENT COMBINATION FOR ENDOTHELIAL DISORDERS, ANGINA AND DIABETES |
US20090312340A1 (en) * | 2007-02-13 | 2009-12-17 | Whedy Wang | Use of ranolazine for the treatment of cardiovascular diseases |
US20090111826A1 (en) * | 2007-02-13 | 2009-04-30 | Louis Lange | Use of ranolazine for the treatment of cardiovascular diseases |
JP2010518181A (ja) * | 2007-02-13 | 2010-05-27 | ギリアード・パロ・アルト・インコーポレイテッド | 心血管疾患の処置のためのラノラジンの使用 |
WO2008101012A1 (en) * | 2007-02-13 | 2008-08-21 | Cv Therapeutics, Inc. | Use of ranolazine for the treatment of non-coronary microvascular diseases |
EP2117549A1 (en) * | 2007-02-13 | 2009-11-18 | CV Therapeutics Inc. | Use of ranolazine for the treatment of coronary microvascular diseases |
US20080233191A1 (en) * | 2007-03-22 | 2008-09-25 | Brent Blackburn | Use of ranolazine for elevated brain-type natriuretic peptide |
EA200971073A1 (ru) * | 2007-05-31 | 2010-08-30 | Джилид Пало Альто, Инк. | Применение ранолазина при повышенном уровне натрийуретического пептида мозгового типа |
EA201070914A1 (ru) * | 2008-02-06 | 2011-04-29 | Гайлид Сайэнсиз, Инк. | Применение ранолазина для лечения боли |
US20090247535A1 (en) * | 2008-03-26 | 2009-10-01 | Duke University | Use of ranolazine for non-cardiovascular disorders |
WO2010137040A2 (en) | 2009-05-28 | 2010-12-02 | Lupin Limited | Novel pharmaceutical compositions of ranolazine |
WO2011003129A1 (en) * | 2009-07-09 | 2011-01-13 | Ozteo Pty Ltd | Treatment of non-neuronal and non-myocardial cell, tissue and organ damage and associated pain with persistent sodium current blockers |
AU2015200961B2 (en) * | 2009-07-09 | 2017-02-16 | Ozteo Pty Ltd | Treatment of Non-Neuronal and Non-Cardiac Cell, Tissue and Organ Damage and Associated Pain with Persistent Sodium Current Blockers |
US20120177729A1 (en) | 2009-09-25 | 2012-07-12 | Lupin Limited | Sustained release composition of ranolazine |
TWI508726B (zh) | 2009-12-21 | 2015-11-21 | Gilead Sciences Inc | 治療心房纖維性顫動之方法 |
US10463611B2 (en) * | 2011-06-08 | 2019-11-05 | Sti Pharma, Llc | Controlled absorption water-soluble pharmaceutically active organic compound formulation for once-daily administration |
KR101476379B1 (ko) * | 2011-11-30 | 2014-12-29 | 한국과학기술연구원 | 페녹시프로판올 유도체 및 이를 함유하는 약학적 조성물 |
KR101331186B1 (ko) * | 2013-08-05 | 2013-11-22 | 한국과학기술연구원 | 페녹시프로판올 유도체 및 이를 함유하는 약학적 조성물 |
CA3198685A1 (en) * | 2021-09-27 | 2023-03-30 | Tasly Pharmaceutical Group Co., Ltd. | Pharmaceutical composition for treating myocardial ischemia and preparation method thereof |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4567264A (en) * | 1983-05-18 | 1986-01-28 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Cardioselective aryloxy- and arylthio- hydroxypropylene-piperazinyl acetanilides which affect calcium entry |
-
1990
- 1990-06-21 ZA ZA904842A patent/ZA904842B/xx unknown
- 1990-06-21 DK DK90111787.9T patent/DK0407780T3/da active
- 1990-06-21 EP EP95119452A patent/EP0714660B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-06-21 NZ NZ247044A patent/NZ247044A/en unknown
- 1990-06-21 IE IE225090A patent/IE80710B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-06-21 ES ES95119452T patent/ES2182863T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-06-21 ES ES90111787T patent/ES2091211T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-06-21 DE DE69033967T patent/DE69033967T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1990-06-21 EP EP95119463A patent/EP0719558B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-06-21 DK DK95119463T patent/DK0719558T3/da active
- 1990-06-21 ES ES95119463T patent/ES2177601T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-06-21 NZ NZ234184A patent/NZ234184A/en unknown
- 1990-06-21 AT AT95119463T patent/ATE218344T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-06-21 DE DE69028457T patent/DE69028457T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1990-06-21 AT AT90111787T patent/ATE142497T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-06-21 AT AT95119452T patent/ATE223218T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-06-21 AU AU57618/90A patent/AU633589B2/en not_active Expired
- 1990-06-21 DE DE69034000T patent/DE69034000T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1990-06-21 EP EP90111787A patent/EP0407780B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-06-21 DK DK95119452T patent/DK0714660T3/da active
- 1990-06-21 CA CA002019580A patent/CA2019580C/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-06-22 JP JP16304590A patent/JP3232085B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1992
- 1992-10-01 US US07/955,397 patent/US5506229A/en not_active Expired - Lifetime
-
1996
- 1996-04-05 US US08/628,836 patent/US5906988A/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-09-12 GR GR960401307T patent/GR3020976T3/el unknown
Cited By (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2006096757A (ja) * | 1998-09-10 | 2006-04-13 | Cv Therapeutics Inc | 持続放出型ラノラジン製剤 |
JP2004505886A (ja) * | 2000-02-18 | 2004-02-26 | スィーヴィー セラピューティクス インコーポレイテッド | 鬱血性心不全の処置における部分的な脂肪酸酸化阻害剤 |
JP2007211009A (ja) * | 2000-02-22 | 2007-08-23 | Cv Therapeutics Inc | 置換ピペラジン化合物 |
JP2008069159A (ja) * | 2000-03-08 | 2008-03-27 | Cv Therapeutics Inc | 持続放出ラノラジン製剤 |
JP2012526848A (ja) * | 2009-05-14 | 2012-11-01 | ギリアード サイエンシーズ, インコーポレイテッド | Cns障害の治療のためのラノラジン |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JPH0348672A (ja) | ラノラジンおよび関連ピペラジン誘導体を使用する新規な処置方法 | |
Vaagenes et al. | Asphyxiation versus ventricular fibrillation cardiac arrest in dogs.: Differences in cerebral resuscitation effects—a preliminary study | |
VAAGENES et al. | Amelioration of brain damage by lidoflazine after prolonged ventricular fibrillation cardiac arrest in dogs | |
AU2010226894B2 (en) | Organ arrest, protection, preservation and recovery | |
MX2010013269A (es) | Inhibidores de molecula pequeña para el tratamiento o prevencion de infeccion de virus del dengue. | |
CN103495173A (zh) | 创伤治疗 | |
Rao et al. | Successful renal transplantation in a patient with anaphylactic reaction to Solu-Medrol (methylprednisolone sodium succinate) | |
WO1997020555A1 (en) | Treatment or prevention of anoxic or ischemic brain injury with melatonin-containing compositions | |
JP2574585B2 (ja) | 再潅流損傷の防止又は制限のための薬剤 | |
JPH04503524A (ja) | 再潅流損傷の防止又は制限のための薬剤 | |
LT3119B (en) | Pharmaceutical composition and process for the preparation thereof | |
Haley et al. | The effect of topically applied antihistaminic drugs on the mammalian capillary bed | |
DE10223013A1 (de) | Verwendung von Meloxicam für die Linderung von Organverletzungen während Organoperation oder -transplantation | |
JPS61502821A (ja) | 薬物キットまたは薬物組成物 | |
JP2720348B2 (ja) | 脳細胞機能障害改善剤 | |
MXPA05001235A (es) | Compuestos utiles para el tratamiento de enfermedades sensibles a la terapia antiangiogenetica. | |
WO1999043325A1 (fr) | Remedes preventifs ou therapeutiques contre les maladies associees a une anomalie fonctionnelle vasculaire en relation avec la resistance a l'insuline | |
BRPI0612685A2 (pt) | uso de ativadores de ciclase guanilato solúvel para tratar danos de reperfusão | |
JP4175887B2 (ja) | 新規血管狭窄治療剤または予防剤 | |
IE19970486A1 (en) | Novel methods of treatment using ranolazine and related piperazine derivatives | |
IE83873B1 (en) | Novel methods of treatment using ranolazine and related piperazine derivatives | |
IE19970487A1 (en) | Ranolazine and related piperazines for use in the treatment of shock conditions | |
IE83554B1 (en) | Ranolazine and related piperazines for use in the treatment of shock conditions | |
EA014753B1 (ru) | Средство для предотвращения прогрессирования апоптотических изменений в клетках различных органов и их перехода в некротическое поражение | |
SK120299A3 (en) | Use of human 'alpha'1-acid glycoprotein for producing a pharmaceutical preparation |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20070914 Year of fee payment: 6 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20080914 Year of fee payment: 7 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20080914 Year of fee payment: 7 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090914 Year of fee payment: 8 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090914 Year of fee payment: 8 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100914 Year of fee payment: 9 |
|
EXPY | Cancellation because of completion of term | ||
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100914 Year of fee payment: 9 |