JP3232085B2 - ラノラジンおよび関連ピペラジン誘導体を使用する新規な処置方法 - Google Patents
ラノラジンおよび関連ピペラジン誘導体を使用する新規な処置方法Info
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- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Description
導体化合物を用いる処置方法に関し、とくに物理的また
は化学的傷害を受けている組織のラノラジンを用いる処
置方法、さらに特定すれば、心臓外傷、心筋もしくは骨
格筋または脳組織に対する低酸素および(または)再灌
流傷害の処置方法、ならびに移植における使用に関す
る。
ル)−4−〔2−ヒドロキシ−3−(2−メトキシフエ
ノキシ)プロピル〕−1−ピペラジンアセトアミドまた
は1−〔3−(3−メトキシフエノキシ)−2−ヒドロ
キシプロピル〕−4−〔(2,6−ジメチルフエニル)ア
ミノカルボニルメチル〕ピペラジン、およびその二塩酸
塩、ならびに式Iの化合物は、米国特許第4,567,264号
に記載されている。ラノラジンは、心脈管系疾患たとえ
ば心筋梗塞、うつ血性心不全、狭心症および不整脈の処
置に有用なカルシウム流入遮断化合物として開示されて
いる。
いる。たとえば、Jainら:“A preliminary study of a
new anti−anginal agent",Cardiovascular Drugs and
Therapy,第1巻,第3号,252頁(1987年10月);Allely
& Alps:“The effects of the novel anti−anginal
agent ranolazine(I.D.)in a canine model of trans
ient myo−cardial ischaemia",Br.J.Pharmacol.,1988,
93,246P;およびFerrandonら:“Protective effects of
the novel anti−ischaemic agent ranolazine(RS−4
3285)in perfused rat hearts",Br.J.Pharmacol.,198
8,93,247Pがあり、これらには、その有用性として、虚
血および/または再灌流によつて生じ、致命的となる可
能性がある、生化学的、機能的傷害からの心臓保護作用
が報告されている。しかしながら、組織の保護はカルシ
ウム流入遮断やβ−遮断機構のいずれによるものでもな
く(Brownら:Br.J.Pharmacol.,1988,93,248P)、また、
このような作用をもつ薬剤が組織保護作用を示すことは
全く予期できないものである。しかも、心関連の虚血状
態の処置におけるCBSの広範囲の適用に際しての制限因
子としては、心抑制が指摘されてきたのである(Packer
ら:Circn.,75(V),56−64,1987;Barjonら:J.Am.Coll.
Cardiol.,9,622−630,1987)。
ルキル、低級アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチ
ル、ハロ、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフイニ
ル、低級アルキルスルホニル、Nが置換されていてもよ
いアルキルアミドであるか(ただし、R1がメチルの場合
にはR4はメチルではない)、またはR2とR3は両者で−OC
H2O−を形成し、 R6,R7,R8,R9およびR10はそれぞれ独立に水素、低級ア
シル、アミノカルボニルメチル、シアノ、低級アルキ
ル、低級アルコキシ、トリフルオロメチル、ハロ、低級
アルキルチオ、低級アルキルスルフイニル、低級アルキ
ルスルホニル、ジ低級アルキルアミノであるか、R6およ
びR7は両者で−CH=CH−CH=CH−を形成し、またはR7お
よびR8は両者で−OCH2O−を形成し、 R11およびR12はそれぞれ独立に水素または低級アルキ
ルであり、 Wは酸素または硫黄である〕 で示される化合物またはその医薬的に許容されるエステ
ルもしくは酸付加塩の有効量を投与することによる、物
理的または化学的傷害を受けている組織の処置方法に関
する。
およびR5がメチルである化合物、とくにR2,R3,R4,R11お
よびR12が水素である化合物、さらにWが酸素である化
合物による処置方法に限定される。ラノラジン、すなわ
ちR6がメトキシであり、R7,R8,R9およびR10が水素であ
る化合物による処置方法がとくに好ましい。
発される包括的虚血性傷害に対して心筋を保護する方法
において、心臓手術を受けている患者に式Iの化合物、
好ましくはラノラジンの有効量の投与および/またはこ
のような患者の体外循環への添加を行う方法を提供す
る。
くは全身性疾患によって生じる傷害に対して骨格筋を保
護する方法であって、骨格筋が損傷を受けているもしく
は受けている可能性のある患者に有効量の式Iの化合
物、望ましくはラノラジンを投与することからなる方法
を包含する。
を含む)にある患者に、式Iの化合物好ましくはラノラ
ジンの有効量を投与するシヨツク状態の処置方法を提供
する。
患者もしくは心筋梗塞に罹患する可能性の高い患者、ま
たはPTCA(経皮的冠動脈内腔拡張術)を受けようとして
いる患者に、式Iの化合物好ましくはラノラジンの有効
量を投与する、心筋梗塞患者、とくに血栓溶解剤処置ま
たはPTCAのために待機している患者における虚血性傷害
から心筋組織を保護する方法を提供する。
者または神経組織傷害に罹患する可能性が高い患者に、
式Iの化合物好ましくはラノラジンの有効量を投与す
る、心機能障害によつて生じる虚血に対して神経組織を
保護する方法または非心臓性状態によつて生じる虚血に
対して神経組織を保護する方法(虚血によつて誘発され
る代謝性障害に対する脳組織の保護を含む)を提供す
る。
供与者の組織を保存するにあたり(虚血による有害な作
用からの移植用臓器の保護)、式Iの化合物好ましくは
ラノラジンまたはそれらの医薬的に許容される塩の有効
量の、供与者、受容者への投与および/または生体外灌
流液への添加を行う、とくに腎移植、皮膚移植、心臓移
植、肺移植、角膜移植および肝移植用の供与者組織の保
存方法を提供する。
とくにラノラジン、またはそれらの医薬的に許容される
塩の治療有効量(液体または半固体製剤中5mg/mlまで)
を少なくとも1種の医薬的に許容される賦形剤と混合さ
れて含有する医薬組成物に関する。この組成物は本発明
の処置方法における使用に適するものである。
物質たとえば血栓溶解剤〔とくにTPA(組織プラスミノ
ーゲンアクテイベーター)またはストレプトキナーゼ〕
または抗狭心症約(たとえば、プロプラノロールおよび
チモロールを含むβ遮断薬)と共投与する処置方法を提
供する。
々な用語の意味および範囲を例示し、定めるために掲げ
る。
ること」の語は、哺乳動物における疾患の任意の処置を
意味し、 (i) 疾患の防止、すなわち、その疾患の臨床症状の
発症させないこと、 (ii) 疾患の抑制、すなわち、疾患の臨床症状の発症
を停止させること、および/または (iii) 疾患の緩解、すなわち、臨床症状の退縮を起
こさせること、 を包含する。
能の達成、たとえば溶液を所望の容量(すなわち100
%)にするために十分な量の添加を意味する。
疾患状態に処置を施すのに十分な投与量を意味する。こ
れは、患者、疾患および行われる処置に依存して変動す
る。
ば、米国特許第4,567,264号に記載されているようにし
て製造できる。
カルシウム流入遮断機構および心選択性適用とは無関係
な処置方法で活性を示すことが明らかにされた。ラノラ
ジンが全く心抑制作用を示さない容量で(Allely & Al
ps:前出、およびFerrandonら:前出、参照)、虚血に対
して組織を保護する(細胞の酸素利用効率の改善)とい
う事実はとくに興味がある。
の医薬的に許容される塩(好ましくは二塩酸塩)は、物
理的または化学的傷害を受けている組織の処置に有用で
ある。たとえば、このような処置は、心臓外傷、または
心筋もしくは骨格筋または脳組織への低酸素再灌流傷害
に対して行うことができる。式Iの化合物、とくにラノ
ラジンおよびその塩は、移植に使用される供与者組織の
保存(たとえば、劣化の防止)にも有用である。移植片
供与者、移植片受容者への投与、または移植すべき組織
の灌流により、とくに腎移植、皮膚移植、心臓移植、肺
移植、角膜移動および肝臓移植用の組織に使用できる。
試験動物(たとえば、ヒヒ)に梗塞を誘発させ、ついで
その傷害によつて生じる酵素レベルの上昇〔とくにクレ
アチンキナーゼ「CK」(クレアチンホスホキナーゼ「CP
K」ともいう)および乳酸デヒドロゲナーゼ「LDH」〕を
調べて明らかにされる。これらの酵素の濃度が心筋傷害
後に上昇すること(Galenら:J.A.M.A.,232,145〜147,19
75)およびこのような酵素レベルがAlpsら(Arzneim.Fo
rsch Drug Res.,33(1),6,868−876,1983)の記載か
ら適用される条件下の実験モデルによつて得られること
が容認されている。酵素レベルの実際の測定はGalenの
方法(Med.Times,105(2),89〜99,1977)によつて行
われる。式Iの化合物は、ラノラジンによつて例証され
るように、この方法で測定されるCKおよびLDH酵素レベ
ルを低下させる活性を示す。
ナリン性受容体数の虚血による増大を防止する作用によ
つても評価される。虚血状態にある心筋で、α−1アド
レナリン性受容体数は増加することが知られている(He
athersら:Circulation Research,61,735−746,1987)。
α−1アドレナリン性受容性アンタゴニストが動物モデ
ルでの虚血時に有益な作用を示すことも明らかにされて
いる(Wilburら:J.Cardiovascular Pharmacol.,10,96〜
106,1987)。すなわち、α−1アドレナリン性受容体密
度の虚血誘発性増大を防止する薬剤は、心筋の虚血時に
有用である。ラノラジンによつて例証される式Iの化合
物の、虚血によつて誘発される心筋におけるα−1アド
レナリン性受容体の増加の阻止能は、Allely & Brown
(Br.J.Pharmacol.,95,705P,によつて記載された虚血の
モデルを用いてラツト左心室で、またα−1アドレナリ
ン性受容体の密度を測定するWilliamsらの方法(Cardio
vascular Pharmacology,3,522,1981)によつて評価さ
れる。詳細は例6に説明する。
格筋の保護は、その心筋レベルでの保護作用の評価に用
いたのと同じモデルを使用して実験的に評価した。この
目的では、Galenの方法(Med.Times,105(2),89〜99,
1977)に従い、傷害された筋の指標として骨格筋特異的
なアイソザイム、CPK3およびLDH5が評価される。詳細は
例2に説明する。
誘発される虚血の有害作用に対する心筋の保護は、冠流
出液のpHと乳酸レベルの測定に限定したLangendorffの
改良法によつて評価される。これらの追跡因子は、心臓
への栄養供給の重篤な低下によつて誘導される組織の傷
害の指標として認識されている(Armigerら:Biochem,Me
d.,29,265〜267,1983;van Gilstら:Archives of Pharma
col.,suppl.,330,161P,1985)。詳細は例3に説明す
る。
移植における有用性は、腎摘出前にブタに試験化合物を
投与することにより、および/または臓器の灌流および
保存に用いられる液体にその化合物を添加し、移植した
腎臓の機能を14日間にわたつて評価することにより明ら
かにされる。処置動物における腎機能の改善は、糸球体
濾過率の測定およびクレアチンと尿素の最大血清レベル
によつても評価される。糸球体濾過は腎機能の指標とし
て確立されていて(たとえばMudge & Weiner:The Phar
macological Basis of Therapeutics,Goodman & Gilma
n編,879頁,第7版,1985年参照)、それは一般的にイヌ
リンおよび/またはクレアチニンクリアランスの測定に
よつて評価される(Textbook of Medicine,1088〜93
頁,第14版,1975年Beeson & McDermott編)。詳細は例
4に説明する。
の低下の結果である。このような血流低下は、脳血管の
炎症および血栓、心臓疾患、血液の変化(凝固、粘度、
貧血)または包含する様々な病態または心臓手術によつ
て生じる。脳の虚血によつて生じる傷害の指標のひとつ
には、血漿中のイソ酵素、クレアチンホスホキナーゼ1
(CPK1)の上昇がある(Rossiら:Am.J.Cardiol.,58(1
3),1236〜1241,1986)。CPK1の末梢における出現の阻
止は、脳への虚血によつて生じる傷害の低減の指標であ
る。これは、ヒヒに冠動脈結紮前に、試験化合物の1回
静脈投与ついで再灌流期間によつて灌流投与することに
より、Alpsら(Arzneim.Forsch.Drug Res.33(1),6,8
68−876,1983)の記載に従つて明らかにされる。
投与は、同様の用途で用いられる薬剤の受け入れられた
任意の投与様式によつて実施できる。すなわち、投与
は、たとえば経口的に、経鼻的に、非経口的にまたは局
所的に、灌流を含めた方法で行われる。投与は、固体、
半固体、凍結乾燥粉末または液体剤形、たとえば錠剤、
坐剤、カプセル剤、粉末剤、溶液剤、懸濁剤、乳化剤、
クリーム剤、ローシヨン剤、エアゾル剤、軟膏剤等の形
で、好ましくは正確な投与量の簡単な投与に適した単位
用量剤型として行うことができる。組成物には、慣用の
医薬用単体または賦形剤、および有効量のラノラジンま
たはその医薬的に許容される塩を含有させることができ
る。またさらに、他の医薬、医薬用剤、担体、補助剤等
を包含してもよい。長期にまたは一定の投与量レベルを
維持するための持続放出性および徐放性製剤も本発明に
有用である。ラノラジンは他の活性薬剤、たとえば血栓
溶解剤〔とくにTPA(組織プラスミノーゲンアクテイベ
ーター)またはストレプトキナーゼ〕または抗狭心症薬
(たとえば、プロプラノロールおよびチモロールを含む
β遮断剤)と共投与することもできる。
ければならない場合または患者を虚血の急性相後の治療
下に保持しなければならない場合(このような場合は、
組成物を経口的に投与することが好ましい)を除いて、
非経口投与である。
た投与様式に応じて、本発明の医薬活性化合物約1〜約
99重量%および適当な医薬用賦形剤99〜1重量%を含有
する。組成物は好ましくは、医薬活性化合物約5〜75重
量%を含有し、残部は適当な医薬用賦形剤である。液体
および半固体製剤の場合には、活性成分の最高濃度とし
ては約5mg/mlが好ましい。
1日投与基準を用いて行われる。このような経口投与の
ためには、通常用いられる任意の賦形剤、たとえば医薬
用のマニトール、乳糖、デンプン、ステアリン酸マグネ
シウム、サツカリンナトリウム、タルク、セルロース、
グルコース、ゼラチン、スクロース、炭酸マグネシウム
等を加えて、医薬的に許容される非毒性組成物を形成さ
せる。このような組成物は、溶液剤、懸濁剤、錠剤、カ
プセル剤、粉末剤、持続放出性または徐放性製剤等の形
とする。
ることが好ましく、したがつて、組成物には、活性成分
とともに、希釈剤たとえば、乳糖、庶糖、リン酸二カル
シウム等、崩壊剤たとえば、デンプンまたはその誘導
体、滑沢剤たとえば、ステアリン酸マグネシウム等、結
合剤たとえば、デンプン、アラビアゴム、ポリビニルピ
ロリドン、ゼラチン、セルロースおよびその誘導体等を
含有する。
用いてポリエチレングリコール(PEG)〔たとえばPEG10
00(96%)およびPEG4000(4%)〕または半合成グリ
セリド(WitepsolTM,SuppocireTM)の担体中に配合し、
坐剤に処方することができる。
薬として投与できる組成物は、たとえば、上述のような
活性化合物(約0.5%〜約20%)と所望の医薬用補助剤
を、担体たとえば水、食塩水、デキストロース水溶液、
グリセロール、エタノール等の中に溶解、分散させるな
どして、溶液または懸濁液を形成させることによつて製
造できる。
しい。このような溶液は、活性化合物を担体、たとえば
Eurocollins溶液(Fresenius,A.G.,Bad Homburg,vd H G
ermany),Wisconsin大学溶液(Kalayoglu,M.ら:The Lan
cet,1988i,617),リン酸緩衝スクロース液(たとえば
例7E参照)およびHyperosmolar Citrate(Rossら:Trans
plantation,1976,498〜501)中に加えたものである。
性補助物質、たとえば湿潤剤もしくは乳化剤、pH緩衝剤
等、たとえば酢酸ナトリウム、ソルビタンモノラウレー
ト、トリエタノールアミンオレエート等を加えることも
できる。
練者には公知であるかまたは自明であり、たとえばRemi
ngton's Pharmaceutical Sciences,第16版(Mack Publi
shing Company,Easton,Pennsylvania,1980年刊)が参考
になる。投与すべき組成物は、いずれにしても、本発明
の教示に従つて投与した場合、処置すべき特定の状態の
緩解に医薬的に有効な量の活性化合物1種または2種以
上を含有する。
用製剤を記載する。このような製剤は本発明を限定する
ものと解釈すべきではない。とくに、非経口投与用製剤
は、灌流液透析液および/または臓器の洗浄および保存
に用いられる液での希釈物として提供することができ
る。本発明はまた、ラノラジンを他の医薬剤と組合せて
共処方としまたは液体に同時に溶解させる可能性も包含
することを意図するものである。
置を行うのに十分な投与量を投与される。投与される活
性化合物の量は、もちろん、処置する対象、対象の体
重、疾患の重篤度、投与経路および担当医の判断に依存
する。しかしながら、上述の因子を詳細に評価する十分
な時間がない場合、たとえば緊急時には、有効な静注投
与量は約0.05〜約5mg/kgの範囲の1回注射、ついで約0.
3〜約30mg/kg/時の範囲の注入である。好ましくは、静
注1回投与量は約0.1〜約2.5mg/kgの範囲であり、注入
投与量は約1.5〜約15mg/kg/時の範囲である。平均体重7
0kgのヒトの場合、静注1回投与量は約3.5〜約350mg、
好ましくは約15〜約105mgとなる。場合によつては、経
口投与として、約10〜約1400mg/日、好ましくは約35〜
約1400mg/日、さらに好ましくは約70〜約700mg/日の範
囲の投与量が、平均体重70kgのヒトの場合、採用され
る。灌流液として投与する場合には、約0.001〜約5g/
、好ましくは約0.005〜約2.5g/、とくに好ましくは
約0.005〜約0.1g/の濃度で使用され、灌流は供与者か
ら組織を除去した時点から、それを移植に使用するまで
継続できる。
の熟練者に、本発明がより明瞭に理解でき、実施できる
ように提供されるものである。これらの例は本発明の範
囲を限定するものではなく、単に本発明を例示し代表す
るものと考えるべきである。
(1),6,868〜876,1983)によつて記載されたモデルを
適用する。
方に割りつけた。
に付し、ついで5.5時間の再灌流期を設けた。静脈血漿
サンプルを開胸前、LAD結紮前および再灌時には1時間
おきに採取し、CPK2およびLDH1イソ酵素レベルを分析し
た。
前にラノラジン(500μg/kg)の静注負荷を行い、以
後、LAD結紮時から開始して6時間にわたり50μg/kg/分
を連続注入した。
までは検出限界以下のままであつた。LDH1血漿レベル
は、手術前も結紮前も(梗塞前)同一であつた。結果
は、第1表に示すように、血漿1あたりのイソ酵素の
国際単位で表示する。
を強力に阻害し、この結果は虚血の有害作用に対する心
筋組織の効果的な保護を示すものである。
酵素について検定したほかは例1の場合の実験条件に従
つて決定した。結果は第2表に示す。
明らかに保護した。
247P,1988に記載されたものである。
リウム(50mg/kg,i.p.)で麻酔した。ヘパリン(2000単
位,i.v.)を注射したのち開胸し、心臓をある長さの大
動脈をつけて摘出し、ついで氷冷したKrebs溶液(118mM
NaCl,4.55mM KCl,1.2mM KH2SO4,1.2mM MgSO4,11.0mMグ
ルコース,20.0mM NaHCO3,1.35mM CaCl2,pH7.4)中に浸
漬した。心臓を穏やかに触れて血液を排出させた。次
に、37℃に加温し、95%O2および5%CO2を通じた上記
溶液を、供給量14ml/分に調整した蠕動型ポンプを用
い、大動脈を逆行させて(Langendorffモデル)心臓を
灌流した。心室筋壁に微小電極を導入し、参照電極は心
臓の上方3cmで灌流液と接触するように配置した。2個
の電極はpHメーターに連結した。
イン心室pHが得られた。ついで、ポンプ速度を減速し
て、大動脈の流速を1ml/分に15分間低下させた。次に、
流速を初期の速度に15分間回復させた。冠流量と心室pH
の値を5分間隔で測定した。初期の流速の回復後は、測
定を30秒、1分および5分に行つた。冠流出液のサンプ
ルを集め、氷上に保存した。ラノラジン(1μM)の灌
流は、流速を減速する10分前に開始し、以後実験の終了
まで継続した。実験終了時に大動脈を除去し、心臓は75
℃で2日間乾燥した。
比色法を用いて実施した。サンプル中に含まれる乳酸量
は標準曲線と比較して求めた。心臓部から放出された乳
酸は以下の式によつて計算した。
下を約50%阻止する。
果を明らかに軽減する。
スクロース(PBS140)中に24時間保存したのち自家移植
し、自家移植後直ちに逆側の腎摘除を行つた。
ンクリアランスを用いて糸球体濾過率(GFR)を測定す
ることにより評価した。
続して、プラセボ前処置(1回投与および注入)を行つ
た。次に腎をプラセボ含有PBS140で洗浄したのち、PBS1
40中に保存した。24時間保存したのち、腎臓を自家移植
した。
回用量を静注し、ついで腎摘除までその注入(0.25mg/k
g/時)を続けた。ついで腎をラノラジン0.5mg/を含有
するPBS140溶液(洗浄直前に調製)で洗浄したのち保存
した。24時間保存後、腎を自家移植した。
た臓器が、ラノラジン処置を受けなかつた対照群の場合
に比較して、移植後優れた機能性を達成することを示し
ている。
じ実験条件で、末梢静脈血へのイソ酵素の出現を測定し
た。結果を第6表に示す。
におけるラノラジンの保護的役割が明白に示されてい
る。
酔し、室内空気を機械的に呼吸させた。ついで左側開胸
術を施し、左前下行冠動脈(LAD)を30分間閉鎖した。
対照動物には、その位置に結紮糸を置いたが、閉じるこ
とはしなかつた。
をLAD結紮の15分前にi.p.またはi.v.のいずれかで投与
するか、または3日間(1日2回)および閉鎖の15分前
にi.p.投与した。
msらによつて記載された方法(Cardiovascular Pharmac
ology,3,522,1981)に従い、α−1アドレナリン性受容
体濃度を分析した。見掛けのα−1アドレナリン性受容
体濃度は0.1nM〔3H〕−プラゾシンで計算し、結果は第
7表に示すように、蛋白質1mgあたりの受容体のfmolで
表した。これらの結果は、ラノラジンが虚血によつて生
じたラツト左心室におけるα−1アドレナリン性受容体
の増加を阻止し、したがつて、心筋虚血によつて生じる
組織傷害の防止に有用であることを示している。
含有する代表的医薬組成物の製造例を示す。
ース一水和物を水(最終所望容量の70%)に溶解し、つ
いで水酸化ナトリウム(10N溶液)を攪拌下に加えてpH4
とし、水を加えて容量を100mlとする。この水溶液を、
滅菌条件下に、0.2ミクロンの膜フイルターを通して濾
過し、アンプルまたはバイアルに充填する。別法とし
て、水溶液を非滅菌条件下に濾過し、アンプルに充填
し、ついでオートクレーブで滅菌してもよい。
(C)と水を加えて湿性顆粒を作成する。(E)と残り
の(D)を最後に加える。注意深く混合したのち、顆粒
混合物を乾燥し、活性化合物250mgを含有する錠剤に成
型し、この錠剤に、適当な技術によりWhite OpadryTMを
用いてフイルムコートを施す。
て押出しに適当な湿つた塊状とし、次に球状にする(0.
5〜1.4mm)。この小球を適当な放出制御ポリマーで被覆
し、ついで単位あたり活性成分250mgまでを含有するよ
うに硬質カプセルに充填する。
射用水で全容を調整する。
たが、本技術分野の熟練者には、本発明の精神および範
囲から逸脱することなく、様々な改変および均等物によ
る置換が可能なことは自明であろう。さらに、本発明の
対象、精神および範囲に、特定の状況、物質、組成物、
過程、過程の工程を適用するにあたつては多くの修飾が
可能であろう。このような修飾は、本発明の範囲内に包
含されるものである。
Claims (2)
- 【請求項1】式 〔式中、 R1、R2、R3、R4およびR5はそれぞれ独立に水素、低級ア
ルキル、低級アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチ
ル、ハロ、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニ
ル、低級アルキルスルホニル、Nが置換されていてもよ
いアルキルアミドであるか(ただし、R1がメチルの場合
にはR4はメチルではない)、またはR2とR3は両者で−OC
H2O−を形成し、 R6、R7、R8、R9およびR10はそれぞれ独立に水素、低級
アシル、アミノカルボニルメチル、シアノ、低級アルキ
ル、低級アルコキシ、トリフルオロメチル、ハロ、低級
アルキルチオ、低級アルキルスルフィニル、低級アルキ
ルスルホニル、ジ低級アルキルアミノであるか、R6およ
びR7は両者で−CH=CH−CH=CH−を形成し、またはR7お
よびR8は両者で−OCH2O−を形成し、 R11およびR12はそれぞれ独立に水素または低級アルキル
であり、 Wは酸素または硫黄である〕 で示される治療有効量の化合物またはその医薬として許
容されるエステルもしくは酸付加塩を、少なくとも1種
の医薬的に許容される賦形剤と混合して含有する、損傷
に対して骨格筋を保護する、骨格筋に対する低酸素障害
を処置する、ショック状態を処置する、または移植に使
用されるドナー組織を保護するための医薬組成物。 - 【請求項2】化合物はラノラジンである請求項(1)記
載の医薬組成物。
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