PT97357B

PT97357B - Processo para a preparacao de adesivos de poli-isobutileno para dispositivos transdermicos

Info

Publication number: PT97357B
Application number: PT97357A
Authority: PT
Inventors: James A Hunt; James L Osborne; Melinda K Nelson; Karly S Wang
Original assignee: Alza Corp
Priority date: 1990-04-16
Filing date: 1991-04-12
Publication date: 1998-08-31
Also published as: IE74862B1; JPH05507682A; DK0525105T3; FI924676A; NO923954D0; NO923954L; ATE134512T1; CA2040352A1; NO300086B1; NZ237810A; ES2084161T3; FI112171B; EP0525105A1; WO1991016085A1; EP0525105B1; IE911244A1; KR0150228B1; GR3019157T3; DE69117505T2; AU630817B2

Description

PROCESSO PARA A PREPARAÇAO DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS CONTENDO UM INIBIDOR DA

ENZIMA CONVERSORA DA ANGIOTENSINA E UM INIBIDOR DA ACTIVIDADE DO TROMBOXANO A₂, UTILIZADAS NO TRATAMENTO DE NEFROPATIAS.

A presente invenção diz respeito a um produto contendo um inibidor da enzima de conversão da angiotensina (ACEI) e um inibidor da acção do tromboxano, útil no tratamento de nefropatias.

A utilização de inibidores da enzima de conversão da angiotensina I em angiotensina II (ACEI) no tratamento da hipertensão está bem consolidado. Recentemente, observou-se também que estes compostos são úteis na redução da proteinuria em diversas doenças renais quer no homem quer em outros animais [Nutritional and Pharmacological Strategies in Chronic Renal Failure. Contrib. Nephrol. Basel. Karger, 1990, vol 81, pp. 240247; Kidney International, Vol. 31 (1987), pp. 752-759].

Contudo, tem-se observado que a administração prolongada destes inibidores, no tratamento de nefropatias, em doses eficazes sob o ponto de vista terapêutico, é prejudicial, especialmente em doentes com hipertensão vascular provocada por estenose de uma ou de ambas as artérias renais. De facto, a inibição prolongada da formação de angiotensina II pode conduzir a uma deterioração significativa da função renal, [jerguson. R.K., Vlasses P.H. , eds. Angiotensin-converting enzyme inhibitors. Mount Kisco, NY: Futura Pufolishing, 1987:65-67; Am. J. Med. 1984; 77:43-51 ].

Por estas razões, seria vantajoso reduzir a dose de inibidores de ACE durante o tratamento prolongado de nefropatias. Recentemente, observou-se gue nefropatias em mamíferos, incluindo o homem, se podem tratar mediante a administração, em associação, de um agente capaz de inibir a acção do tromboxano A£ e de um ACEI, utilizando doses baixas do ACEI₍ de outro modo aliás não eficazes sob o ponto de vista terapêutico. Observou-se também, que a administração,em associação,de um agente capaz de inibir a acção do tromboxano e de um ACEI, permite obter uma acção terapêutica superior à obtida mediante a administração individual de agentes singulares.

primeiro objectivo da presente invenção é, consequente mente, uma composição farmacêutica, contendo um ACEI e um inibidor da acção do tromboxano A£ e um veiculo e/ou diluente aceitável(eis) sob o ponto de vista farmacêutico, útil no tratamento de nefropatias.

Um outro objectivo da presente invenção é a utilização de um ACEI e de um inibidor da acção do tromboxano A2 na preparação de uma composição farmacêutica útil no tratamento de

nefropatias.

Ainda um outro objectivo da presente invenção é um produto contendo um irabidor da enzima de conversão da angiotensina e um inibidor da acção do tromboxano A^ sob a forma de uma mistura para utilização simultânea, separada ou sequencial, no tratamento de nefropatias.

Um objectivo da presente invenção é também um método misto de tratamento de nefropatias e de hiperlipidemia secundária à síndroma nefrótica em mamíferos doentes, incluindo o homem, que consiste em administrar simultâneamente

1) um inibidor da enzima de conversão da angiotensina (ou uma composição farmacêutica que o contem), e

2) um inibidor da acção do tromboxano A£ (ou uma composição farmacêutica que o contem), em quantidades suficientes para assegurar uma interacção terapêutica útil.

A expressão método misto de tratamento inclui a administração quer separada quer praticamente simultânea de um ACEI ou de uma composição farmacêutica que o contem e de um inibidor da acção do tromboxano ou de uma composição farmacêutica que o contem.

Exemplos de nefropatias que se podem tratar de acordo com a presente invenção são nefropatia diabética, nefropatia secundária ao lupo eritematoso, glomerulosclerose, nefrose induzida pela Ciclosporina-A, alterações renais secundárias a insuficiência cardíaca congestiva (CHF) e inúmeras alterações glomerulares e tubulares associadas a proteinuria. Além do mais, os produtos de acordo com a presente invenção, podem ser úteis •4.

ςno tratamento de hiperlipidemia secundária à síndroma nefrótica.

A expressão inibidor da acção do tromboxano A₂ inclui quer os inibidores da tromboxano-sintetase quer os antagonistas dos receptores do tromboxano e os compostos que exibem ambos os mecanismos de acção.

Exemplos de inibidores da tromboxano-sintetase, de acordo com a presente invenção, são, por exemplo, derivados de imidazol descritos em patente de invenção inglesa GB-B-2122997, pedido de patente de invenção internacional WO 90 O 3970 e pedido de patente de invenção inglesa GB 9004347.2.

Consequentemente, os compostos preferidos entre os descritos na patente de invenção inglesa GB-B-2122997 e no pedido de patente de invenção internacional WO 90 0 3970 são os seguintes que exibem a fórmula geral

R

^AV(ch_q)

-N (I) na qual n representa zero ou o número inteiro 1; R representa um grupo de fórmula geral COR^ na qual R^ representa um grupo hidroxi ou NH₂ ou um grupo de fórmula geral 0R₂ na qual R^ re· presenta um grupo alquilo C. ·

R₉I ² e A representa um grupo de fórmula geral na qual R₂ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo ou

CH, um grupo bem como os seus sais aceitáveis em farmácia.

ς

Exemplos específicos de compostos de fórmula geral I são: ácido 5,6-di-hidro-7-(lH-imidazol-l-il)-2-naftalenocarboxílico (FCE 22178);

5,6-di-hidro-7-(lH-imidazol-l-il)-2-naftalenocarboxilato de etilo;

ácido 7,8-di-hidro-6-(lH-imidazol-l-il)-2-naftalenocarboxílico;

5.6- di-hidro-7-(IH-imidazol-l-il)-2-naftalenocarboxamida;

ácido 5,6-di-hidro-7-(lH-imidazol-l-il)-8-metil-2-naftalenocarboxílico;

ácido 5,6-di-hidro-8-etil-7-(lH-imidazol-l-il)-2-naftalenocarboxílico;

ácido 5,6-di-hidro-7-(ΙΗ-imidazol-l-il-metil)-8-metil-2-naftalenocarboxílico;

ácido 5,6,7,8-tetra-hidro-7-(lH-imidazol-l-il-metil)-8-metil-2-naftalenocarboxílico:

5.6- di-hidro-7-(lH-imidazol-l-il)-8-metil-2-naftalenocarboxilato de etilo;

5, 6-di-hidro-7-(ΙΗ-imidazol-l-il)-8-metil-2-naftalenocarboxamida;

5,6-di-hidro-7-(ΙΗ-imidazol-l-il-metil)-8-metil-2-naftalenocarboxilato de etilo;

ácido 5,6-di-hidro-8-etil-7-(ΙΗ-imidazol-l-il-metil)-2-naftaleno carbox í1ico; e ácido 7,8-di-hidro-6-(ΙΗ-imidazol-l-il-metil)-5-metil-2-naftalenocarboxílico;

e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.

Compostos preferidos entre os descritos no pedido de patente de invenção inglesa N2 9004347.2 são os compostos de fórmula geral

N_7 \=N0 —CH—-T—X—COOR 2 4 (II) na qual Z representa um grupo -CH^- , -CH(CHg)- , -C^-C^” ou

-CHÍC^Ph)- na qual Ph significa um radical fenilo comportando ,eventualmente, como substituinte um átomo de halogêneo;

Rg representa um grupo alquilo C^_^; um núcleo fenilo, piridilo ou tienilo comportando cada um destes núcleos, eventualmente, um átomo de halogêneo ou um grupo alquilo C-, .. alcoxi C, „ ou -L—1—4 trifluorometilo como substituinte; ou um núcleo ciclo-hexilo

ou ciclo-heptilo;

T representa um grupo alquileno ^2-4 ^ou ^θ^ηϋθ^η°Ζ x representa uma ligação ou um grupo -O-CH^ ;

representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo ;

bem como os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.

Exemplos específicos de compostos de fórmula geral II são:

ácido 5- [l-(3-trifluorometil-fenil)-2-(imidazol-l-il)etilideno Jaminoxipentanóico;

ácido 3-oxa-5-[l-(3-trifluorometil-fenil)-2-(imidazol-l-il)etilideno^aminoxipentanóico;

ν· pentanóico;

ácido 5-£l-fenil-2-(imidazol-l-il)-2-metiletilideno]aminoxipentanóico;

ácido 5-[l-(n-hexil )-2-( imidazol-l-il )etilidenoj aminoxipentanóico;

ácido 3-oxa-5-[l-ciclo-hexil-2-(imidazol-l-il) e tilidenoj|aminoxi pentanóico;

ácido 5-[l-n-heptil-2-(imidazol-l-il)etilidenojaminoxipentanóico;

ácido 5- [l-fenil-2-(imidazol-l-il)-2-benziletilideno]aminoxipentanóico;

ácido 5-[l-ciclo-hexil-2-(imidazol-l-il)-2-benziletilideno] amin oxipentanó ico;

5- [l-fenil-2-imidazol-l-il)-2-benziletilidenoj aminoxipentanoato de etilo;

5- [l-ciclo-hexil-2- (imidazol-l-il) -2-benziletilideno] aminoxipentanoato de etilo;

ácido 5- [l-(4-fluorofenil)-2-(imidazol-l-il)-2-(4-fluorobenzil) etilideno]aminoxipentanóico;

ácido 5-[l-ciclo-hexil-2-(imidazol-l-il)-2-(4-flurobenzil)etilidenojaminoxipentan.óico; e ácido 3-oxa-5-[l-fenil-2-(imidazol-l-il)-2-benziletilidenoj aminoxipentanóico;

bem como os seus sais aceitáveis em farmácia.

Outros exemplos de inibidores de tromboxano-sintetase, de acordo com a presente invenção, são o ácido imidazo [x.S-a]piridina-5-hexanóico £ku et al, Biophys, Res. Comm. 112 (3)-889, 1983J , RS-5186 (Thrombosis research, 51, 507, 1988): DP-1904 (J. Med. Chem. 32, 1326, 1989); e o ácido. (E)-3,4-(l-imidazolil-metil)fenil-2-propenóico, bem como os seus sais aceitáveis em farmácia.

Exemplos de antagonistas dos receptores do tromboxano de acordo com a presente invenção são:

EPO45 e EPO92 (Armstrong et al., Br. J. Pharmacol. 84, 595,

1985), o ácido 4-[g-(4-cloro-benzenosulfonamido)-etiljfen.ilacético (patente de invenção norte-americana N2 4 443 477) e o ácido 4-[2-(fenil-sulfonilamino-etilJfenoxiacético (patente de invenção norte-americana N° 4 258 058); 5029548 (Ogletree et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 234, 435, 1985); 0N0 3708 (Kutsura et al., Adv. pros. Thromb. LK. res. 11, 351, 1983);

Bayu-3405 (Arzneimittel Forshung 39 (II) (12), 1525, 1989) GR-32191 (Circulation 80 (11), PO 197, 1989); S-145 (Thrombosis Research 50,365, 1988); e L-655240 (Eur. J. Pharmacol. 135, 193, 1987), hem como os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.

Exemplos de ACEI de acordo com a presente invenção são os descritos nos pedidos de patentes de invenção europeias EP-A-161801 e EP-A-240366; especialmente o ácido (+)-[( 2S , 6R) -6 £(S )-l-etoxicarbonil-3-fenilpropilJ amino-5-oxo-2-( 2-tienil) perhidro-l-tiazepin-4-il]acético (CS-622), bem como os seus sais aceitáveis em farmácia.

Outros exemplos de ACEI são os seguintes: captopril (Ondetti et al. , Science, 196, 441, 1977), benazepril (Schaller et al., Eur. J. Clin. Pharm. 28, 267, 1985), enalapril (Patchett e al., Nature, 288, 280, 1980), indolapril (Ryan et al., J. Pharmac. Exp. Ther. 288, 312, 1983), lisinopril (Haeg et al., Kidney Int., Vol. 36, 272, 1987), delapril, alacepril, cilazapril, spirapril, e os sais destes compostos aceitáveis em farmácia.

Como os entendidos na matéria bem conhecem, sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico de inibidores da acção do tromboxano e de ACEI, de acordo com a presente invenção são sais derivados de bases e/ou de ácidos aceitáveis sob o ponto de vista fisiológico.

A vantagem da utilização mista de um agente capaz de inibir a acção do tromboxano A^ com um ACEI no tratamento nefropático, de acordo com a presente invenção, tem sido avaliada, por exemplo, através dos seguintes dados experimentais que ilustram essa vantagem sem, no entanto, limitarem o objectivo da presente invenção.

Para avaliar as hipóteses de trabalho citadas antes, desenvolveu-se um modelo experimental de nefropatia (ratos MNS) que conduz a glomerulosclerose espontânea, cuja gravidade depende da idade. Neste modelo a alteração histológica faz-se acompanhar por proteinuria grave e deterioração da função renal.

Demonstrou-se também que uma produção intra-renal excessiva de tromboxano exerce um papel central no desenvolvimento da patologia renal em ratos MNS.

Ratos MNS com 10 meses de idade (nesta idade já se pode observar alteração renal e proteinuria) trataram-se do modo seguinte:

Grupo 1: com um inibidor da tromboxano-sintetase, o FCE 22178 (300 mg/kg p.o., n=10).

Grupo 2: com uma dose baixa de um ACEI, o CS-622, incapaz de baixar a pressão arterial sistémica em animais normotensos (3 mg/kg p.o., n=10).

Grupo 3: com uma associação dos dois compostos (FCE 22178,

300 mg/kg p.o. + CS-622 3mg/kg p.o., n=9).

Grupo 4: os animais de controlo trataram-se apenas com o veículo, isto é, água (n=13).

Os resultados obtidos mostram gue ambos os compostos, FCE 22178 e CS 622, quando administrados separadamente, baixam a proteinuria observada nos controlos (470 + 35 mg/dia, média + SEM):

CS-622 = 17+6%

FCE 22178 = 28+5% mas que os dois produtos administrados em associação produzem uma redução superior:

CS-622 + FCE 22178 =49+7%

Este efeito ocorre sem modificação dos parâmetros hemodinâmicos, isto é, pressão arterial sistémica, débito renal e taxa de filtração glomerular.

Os animais de controlo mostraram também biperlipemia com valores elevados de colesterol (264 + 11 mg/dl) e de trigliceridos (285 + 36 mg/dl).

Estes valores apresentaram-se reduzidos no grupo tratado apenas com FCE 22178 (19,4% e 51,2%, respectivamente) e no grupo tratado com a associação (27,1% e 56% , respectivamente). Não se observou qualquer efeito no grupo tratado apenas com um ACEI, o

CS-622.

Estes resultados mostram que é possível reduzir significativamente (49%) a proteinuria, associando uma dose baixa de um ACEI com um inibidor da tromboxano-sintetase administrado em uma dose tal que iniba completamente a enzima tromboxano-sintetase durante 24 horas.

Adicionalmente, esta associação exerce uma acção benéfica sobre a hiperlipidemia secundária, o que não se consegue com um ACEI administrado isoladamente.

As doses do ACEI e do inibidor da acção do tromboxano, que se podem administrar de acordo com a presente invenção, dependem, obviamente, de diversos factores como, por exemplo, a via de administração e a doença a tratar. Em casos especiais, pode escolher-se a dose exacta com base nas condições específicas do doente a tratar, de modo a assegurarem-se as concentrações sanguíneas mais apropriadas.

Por exemplo, no caso do captopril, um inibidor da enzima de conversão da angiotensina, este composto pode administrar-se a um adulto em doses compreendidas entre, aproximadamente, 20 e, aproximadamente, 100 mg p.o. por dia. No caso do enalapril

Claims

entre, aproximadamente, 2,5 e, aproximadamente, 20 mg p.o., uma a três vezes por dia. No caso do CS-622 em doses compreendidas entre, aproximadamente, 0,5 e, aproximadamente, 8 mg p.o. uma a duas vezes por dia. No caso do FCE 22178, um inibidor da acção do tromboxano, a dose oral administrada a um adulto pode variar entre, aproximadamente, 100 mg e, aproximadamente, 800 mg, uma a três vezes por dia.

As composições farmacêuticas de acordo com a presente invenção, apropriadas para administração oral podem preparar-se sob a forma de cápsulas ou drageias comportando, cada uma, uma quantidade pré-estabelecida do princípio activo: ou sob a forma de pés ou granulados: ou sob a forma de soluções ou suspensões em um líquido eventualmente aquoso: ou sob a forma de emulsões óleo-em-água ou água-em-óleo.

As soluções ou suspensões para administração subcutânea podem conter juntamente com o princípio activo um excipiente e/ou um veículo aceitável(eis) sob o ponto de vista terapêutico como, por exemplo, água, azeite, oleato de etilo ou glicóis tal como o propilenoglicol estéril.

Os supositórios podem conter, juntamente com o princípio activo, um veículo aceitável em farmácia como, por exemplo, manteiga de cacau, polietilenoglicol ou lecitina.

Os exemplos seguintes ilustram a presente invenção sem a limitarem.

Exemplo 1, cápsulas (100 mg) ácido 5,6-di-hidro-7-(ΙΗ-imidazolil) -2-naftalenocarboxílico 100 mg

Lactose 248 mg

Amido de milho 50 mg

Estearato de magnésio 2 mg

Total 400 mg

Mistura acondicionada em cápsulas de gelatina dura.

Exemplo 2, comprimidos revestidos (2 mg)

De acordo com tecnologia farmacêutica convencional pode pre-

parar-se a seguinte composição farmacêutica Acido ( + ) - |( 2S, 6R)-6 £(S)-l-etoxicarbonil-3-fenilpropilJ amino- -5-oxo-2-(2-tienil) per-hidro-l-tiazepin-4-iljacético 2,0 mg Hidroxipropilcelulose substituída 12,0 mg Hi dr ox ipr opilcelulose 4,5 mg Lactose 100,3 mg Estearato de magnésio 1,2 mg Oxido de titânio 0,7 mg Talco 0,7 mg Hidroxipropilmetilcelulose 3,6 mg

Total

125,0 mg

REIVIHDICAÇÕES

1-- Processo para a preparação de uma composição adesiva de poli-isobutileno (PIB) para utilização num dispositivo de administração transdérmica de um agente activo, caracterizado pelo facto de se dissolver um ingrediente activo líquido não polar oleoso no seio de um componente polimérico que consiste essencialmente numa mistura de PIB de peso molecular elevado tendo um peso molecular médio compreendido dentro no intervalo desde cerca de 450 000 a cerca de 1 600 000 e PIB de baixo peso molecular tendo um peso molecular médio compreendido dentro do in tervalo desde cerca de 1 000 a cerca de 450 000, estando a pro-17- porção de PIB de peso molecular elevado; PIB de peso molecular baixo compreendida dentro do intervalo de 5-40: 95-60, sendo a composição adesiva obtida - substancialmente isenta de agentes plastificantes e de agentes viscosos.

2.- Processo para a preparação de uma composição ade siva de poli-isobutileno para utilização num dispositivo de administração transdérmica de nicotina, caracterizado pelo facto de se dissolver nicotina no seio de um componente polimérico que consiste essencialmente numa mistura de PIB de peso molecular elevado tendo um peso molecular médio compreendido dentro do intervalo desde cerca de 450 000 até cerca de 1 600 000 e PIB de peso molecular baixo tendo um peso molecular médio compreendido dentro do intervalo desde cerca de 1 000 até cerca de 450 000, estando a proporção de PIB de peso molecular elevado: PIB de peso molecular baixo compreendida dentro do intervalo de 5-40: 95-60, sendo a composição adesiva obtida substancialmente isenta de agentes plastificantes e de agentes viscosos.
3.- Processo de acordo com as reivindicações 1 ou 2, caracterizado pelo facto de o mencionado PIB de peso molecular elevado ter um peso molecular médio compreendido dentro do intervalo desde cerca de 990 000 até cerca de 1 600 000 e o citado PIB de peso molecular baixo ter um peso molecular médio compreendido dentro do intervalo entre cerca de 35 000 até cerca de 50 000.
4. - Processo de acordo com a reivindicação 3, caracte rizado pelo facto de a proporção de PIB de peso molecular elevado: PIB de peso molecular baixo estar compreendida dentro do intervalo de 10-25: 90-75.
5. - Processo de acordo com a reivindicação 4, caracte rizado pelo facto de o PIB de peso molecular elevado ser igual a cerca de 1 200 000 e o mencionado PIB de peso molecular baixo ter um peso molecular igual.a cerca de 35 000.
6. - Processo de acordo com as reivindicações 1 ou 2, caracterizado pelo facto de a citada proporção estar compreendida dentro do intervalo de 10-29: 90-80.
7. - Processo de acordo com a reivindicação 3, caracte rizado pelo facto de a referida proporção estar compreendida den tro do intervalo de 10-20: 90-80.
8. - Processo de acordo com a reivindicação 5, caracte rizado pelo facto de a mencionada proporção estar compreendida dentro do intervalo de 10-20: 90-80·.
9,- Dispositivo aperfeiçoado para a administração transdêrmica de um ingrediente activo não polar oleoso, caracte rizado pelo facto de compreender:

a) meios de reservatório que contêm o citado ingrediente activo;

b) um adesivo em série; e

c) meios de controlo de libertação do ingrediente activo colocados entre os referidos meios de reservatório e o men cionado adesivo em série;

compreendendo o citado adesivo em série o referido ingrediente activo dissolvido num componente polimérico que consiste essencialmente numa mistura de PIB de peso molecular elevado que tem um peso molecular médio compreendido dentro do intervalo desde cerca de 450 000 até cerca de 1 600 000 com PI3 de peso molecular baixo que tem um peso molecular médio compreendido dentro do intervalo desde cerca de 1 000 até cerca de 450 000, estando a proporção de PIB de peso molecular elevado: PIB de peso molecular baixo compreendida dentro do intervalo de 5-40: 95-60, sendo o citado adesivo substancialmente isento de agentes plastif icantes e de agentes viscosos.
10.- Dispositivo para a administração transdérmica da nicotina, caracterizado pelo facto de compreender:

a) meios de reservatório que contêm nicotina;

b) um adesivo em série; e

c) meios para controlar a velocidade de libertação do ingrediente activo colocados entre os referidos meios de reservatório e o mencionado adesivo em série;

compreendendo o citado adesivo em série nicotina dissolvida num componente polimérico que consiste essencialmente numa mistura de PIB de peso molecular elevado que tem um peso molecular médio compreendido dentro do intervalo desde cerca de 450 000 até cerca de 1 600 000 com PIB de peso molecular baixo que tem um peso molecular médio compreendido dentro do intervalo desde cer ca de 1 000 até cerca de 450 000, estando a proporção de PIB de peso molecular elevado: PIB de peso molecular baixo compreendida dentro do intervalo 5-40: 95-60, sendo o referido adesivo es sencialmente isento de agentes plastificantes e de agentes viscosos .
11. - Dispositivo de acordo com a reivindicação 9, ca racterizado pelo facto de o ingrediente activo ser escolhido do grupo que consiste em nicotina, benzotropina, secoverina, dexse coverina e arecolina.
12. - Dispositivo de acordo com as reivindicações 9, 10 ou 11, caracterizado pelo facto de o mencionado adesivo conter não mais do que cerca de 50% do ingrediente activo do dispo sitivo·.
13.- Dispositivo para a administração transdêrmica de nicotina, caracterizado pelo facto de compreender:

a) um reservatório subsaturado com nicotina contendo até cerca de -4 0% em peso de nicotina; e

b) um adesivo disposto no percurso de passagem de migração do citado reservatório de nicotina até à pele; compreendendo o referido adesivo nicotina dissolvida num componente polimérico que consiste essencialmente em PIB de peso molecular elevado que tem um peso molecular médio compreendido den tro do intervalo desde cerca de 450 000 até cerca de

1 600 000 com PIB de peso molecular baixo compreendido dentro do intervalo desde cerca de 1 000 até cerca de 450 000, estando a proporção de PIB de peso molecular elevado: PIB de peso molecular baixo compreendida dentro do intervalo de cerca de 5-40: 95-60, sendo o mencionado adesivo substancialmente isento de agentes plastificantes e de agentes viscosos.
14. - Dispositivo de acordo com as reivindicações 9,

10 ou 13, caracterizado pelo facto de a proporção estar compreen dida dentro do intervalo de 10-25: 90-75.
15. - Dispositivo de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo facto de os meios de controlo da velocidade de libertação da nicotina serem de polietileno de densidade ele vada.
16. - Dispositivo de acordo com a reivindicação 10, ca racterizado pelo facto de o reservatório de nicotina compreender entre cerca de 5-40% em peso de nicotina.
17. - Dispositivo de acordo com a reivindicação 10, ca racterizado pelo facto de o reservatório de nicotina compreender entre cerca de 60 e 95 por cento em peso de copolímero de etileno/acetato de vinilo tendo uma proporção de acetato de vinilo igual a cerca de 40%.
18. - Dispositivo de acordo com a reivindicação 10, ca racterizado pelo facto de o citado adesivo conter não mais do que cerca de 15 por cento em peso de nicotina.
19. - Dispositivo de acordo com as reivindicações 9, 10, 11, 12, 13, 15, 16, 17 ou 18, caracterizado pelo facto de o referido PIB de peso molecular elevado ter um peso molecular mé dio igual a cerca de 1 200 000 e o mencionado PIB de peso molecular baixo ter um peso molecular médio igual a cerca de

35 000.
20.- Dispositivo de acordo com as reivindicações S-, 10 ou 13, caracterizado pelo facto de a citada proporção estar compreendida dentro do intervalo de 10-20: 90-80.

Lisboa, 12 de Abril de 1991

6ii<v

RESUMO

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE ADESIVOS DE POLI-ISOBUTILENO PARA DISPOSITIVOS. TRANSDÉRMICOS”

A presente invenção refere-se a processo para a preparação de um adesivo em série, útil para dispositivos de administração transdérmica de ingredientes activos, que consiste em mis. turar poli-isobutileno (PBI) de peso molecular elevado com poli-isobutileno de peso molecular baixo que tem uma proporção de PIB de peso molecular elevado: PIB de peso molecular baixo compreendida dentro de cerca de 5-40: 95-60 que é substancialmente isenta de agentes plastificantes e de agentes viscosos. 0 adesivo é particularmente utilizado como um componente de um dispositivo de administração por via transdérmica para a administração de ingredientes activos não polares oleosos tais como nicotina, benzotropina, secoverina, dexsecoverina e arecolina.