SK287254B6 - Použitie derivátov benzazepín-N-kyseliny octovej na výrobu farmaceutických prípravkov na liečbu vysokého krvného tlaku - Google Patents

Použitie derivátov benzazepín-N-kyseliny octovej na výrobu farmaceutických prípravkov na liečbu vysokého krvného tlaku Download PDF

Info

Publication number
SK287254B6
SK287254B6 SK1082-2001A SK10822001A SK287254B6 SK 287254 B6 SK287254 B6 SK 287254B6 SK 10822001 A SK10822001 A SK 10822001A SK 287254 B6 SK287254 B6 SK 287254B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
alkyl
blood pressure
group
high blood
phenyl
Prior art date
Application number
SK1082-2001A
Other languages
English (en)
Other versions
SK10822001A3 (sk
Inventor
Martin R. Wilkins
Dirk Thorm�Hlen
Harald Waldeck
Original Assignee
Solvay Pharmaceuticals Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Solvay Pharmaceuticals Gmbh filed Critical Solvay Pharmaceuticals Gmbh
Publication of SK10822001A3 publication Critical patent/SK10822001A3/sk
Publication of SK287254B6 publication Critical patent/SK287254B6/sk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Je opísané použitie derivátov benzazepínkyseliny-N-octovej, ktoré obsahujú v alfa-polohe k dusíkovému atómu oxoskupinu a v polohe 3 sú substituované 1-(karboxyalkyl)cyklopentylkarbonylamínovým zvyškom, ich solí a biolabilných esterov na výrobu farmaceutických prípravkov na liečbu vysokého krvného tlaku, najmä na liečbu určitých foriem sekundárneho vysokého krvného tlaku u väčších cicavcov, najmä u človeka.

Description

Predložený vynález sa týka použitia derivátov benzazepin-N-kyseliny octovej, ktoré obsahujú v a-polohe k dusíkovému atómu oxoskupinu a v polohe 3 sú substituované l-(karboxyalkyl)-cyklopentylkarbonylaminovým zvyškom a ich solí a biolabilných esterov na liečenie vysokého krvného tlaku, najmä určitých foriem sekundárneho vysokého krvného tlaku, u väčších cicavcov a najmä u ľudí a na výrobu liekov vhodných na túto liečbu. Príčina liečeného krvného tlaku môže mať pritom rôzny pôvod. Najmä sa vynález týka liečby takých foriem sekundárneho vysokého krvného tlaku, ktoré sa môžu vyskytovať v dôsledku rôznych nekardiálnych chorôb.
Doterajší stav techniky
Deriváty benzazepín-kyseliny N-octovej, ktoré obsahujú v α-polohe k dusíkovému atómu oxoskupinu a v polohe 3 sú substituované l-(karboxyalkyl)cyklopentylkarbonylamínovým zvyškom a ich soli a biolabilné estery patria pod ochranný rozsah derivátov benzazepínu, benzoxazepínu a benzotiazepínu-N-kyseliny octovej opísaných v nemeckej patentovej prihláške DE 195 10 566, ktoré v α-polohe k dusíku obsahujú oxoskupinu a v polohe 3 sú substituované l-(karboxyalkyl)cyklopentylkarbonylamínovým zvyškom a majú NEP-inhibičné účinky. V rámci tohto vynálezu môžu tu byť použité zlúčeniny benzazepínu-N-kyseliny octovej vyrábané postupmi opísanými v DE 195 10 566.
Základom vynálezu je vyvinúť nové farmaceutické prípravky na liečbu vysokého krvného tlaku, najmä na liečbu určitých foriem sekundárneho vysokého krvného tlaku. Prednostne sa týka táto úloha vynálezu vývoja nových farmaceutických prípravkov na liečbu takých foriem sekundárneho vysokého krvného tlaku, ktoré sa môžu vyskytovať v dôsledku rôznych nekardiálnych chorôb.
Podstata vynálezu
Predložený vynález sa týka použitia zlúčenín všeobecného vzorca (I)
kde
R1 predstavuje fenyl-(C| až C4alkyl) skupinu, ktorá môže byť eventuálne substituovaná vo fenylovom kruhu C! až C4 alkylom, C až C4 alkoxyskupinou alebo halogénom, alebo predstavuje naftyl (C, až C4 alkyljskupinu,
R2 znamená vodík alebo skupinu tvoriacu biolabilný ester a
R3 znamená vodík alebo skupinu tvoriacu biolabilný ester, pričom skupina tvoriaca biolabilný ester je vybraná zo skupiny pozostávajúcej z (Ci až C4)alkylskupiny, alebo fenylskupiny alebo fenyl(C| až C4)alkylskupiny, prípadne substituovanej na fenylovom kruhu (Ct až C4) alkylom alebo (C, až C4) alkylénom naviazaným k dvom susedným atómom uhlíka, dioxolanylmetylskupiny, prípadne substituovanej v dioxolánovom kruhu (Cj až C4) alkylom, alebo C2-C6-alkanoyloxy-metylskupiny, prípadne substituovanej na oxymetylskupine (Cj až C4) alkylskupinou, výhodne pozostávajúcej z fenylskupiny, benzylovej skupiny alebo indanylovej skupiny, prípadne substituovanej (C! až C4) alkylom alebo (C] až C4) alkylénom naviazaným na dva susedné atómy uhlíka alebo (2,2-dimetyl-l,3-dioxolán-4-yl)metylovej skupiny.
a fyziologicky kompatibilných solí daných kyselín vzorca (I) na výrobu farmaceutických prípravkov na liečbu vysokého krvného tlaku, najmä takých foriem sekundárneho vysokého krvného tlaku, ktoré sú podmienené nekardiálnymi ochoreniami u väčšiny cicavcov a ľudí.
Pokiaľ v zlúčeninách vzorca (I) dané substituenty znamenajú alebo obsahujú nižší alkyl- alebo alkoxyskupiny, môžu byť v priamom reťazci alebo rozvetvené a obsahovať najmä 1 až 4, prednostne 1 až 2 uhlíkové atómy a predstavovať prednostne metyl- alebo metoxyskupinu. Ak substituenty obsahujú halogén, prichádzajú do úvahy najmä fluór, chlór alebo bróm, prednostne fluór alebo chlór.
V zvyšku R1 môže nižší alkylénový reťazec obsahovať 1 až 4, prednostne 1 až 2 uhlíkové atómy. Najmä R1 predstavuje eventuálne substituovanú fenetylovú skupinu, ktorá môže byť eventuálne substituovaná jeden alebo viackrát halogénom, nižšou alkoxyskupinou alebo nižšou alkylskupinou alebo príslušnou naftyletylskupinou.
Zlúčeniny vzorca (I) predstavujú prípadne esterifíkované deriváty dikarbónových kyselín. Podľa normy aplikácie sú uprednostňované biolabilné monoestery, najmä zlúčeniny, kde R2 znamená skupinu tvoriacu biolabilný ester a R3 vodík, alebo dikarbónové kyseliny, pričom tieto posledné zlúčeniny sú vhodné najmä pre aplikáciu in vivo.
Ako skupiny R2 a R3, tvoriace biolabilné estery, sa hodia nižšie alkylskupiny, eventuálne vo fenylovom kruhu fenyl- alebo fenyl-nižšic alkylskupiny substituované nižšou alkylskupinou alebo cez jeden z dvoch susediacich uhlíkových atómov viazaný nižší alkylénový reťazec fenyl- alebo fenyl-nižšou alkylskupinou, v dioxolánovom kruhu, prípadne nižšou alkylskupinou substituovanou dioxolanylmetylskupinou alebo eventuálne na oxymetylskupine nižším alkylom substituovanú C2-C6-alkanoyloxymetylskupinou. Pokiaľ skupina R2 alebo R3 tvoriaca biolabilný ester znamená nižší alkyl, môže tento prednostne predstavovať nerozvetvenú alkylskupinu s 1 až 4, prednostne 2 uhlíkovými atómami. Ak skupina tvoriaca biolabilný ester predstavuje eventuálne substituovanú fenyl-nižšiu alkylskupinu, môže jej alkylénový reťazec obsahovať 1 až 3, prednostne 1 uhlíkový atóm. Ak je fenylový kruh substituovaný nižším alkylénovým reťazcom, môže tento obsahovať 3 až 4, najmä 3 uhlíkové atómy. Ako substituenty R2 a/alebo R3, obsahujúce fenylskupinu, sa hodia najmä fenyl, benzyl alebo indanyl. Pokiaľ R2 a/alebo R3 znázorňujú eventuálne substituovanú alkanoyloxymetylskupinu, môže ich alkanoyloxyskupina obsahovať 2 až 6, prednostne 3 až 5 uhlíkových atómov a je prednostne rozvetvená a môže napríklad predstavovať pivaloyloxymetylový zvyšok (= terc-butylkarbonyloxymetylový zvyšok).
Ako fyziologicky kompatibilné soli dikarbónových kyselín alebo monoesterov vzorca (I) prichádzajú do úvahy ich alkalické soli, soli alkalických zemín alebo amónne soli, napr. soli sodíka alebo draslíka alebo soli s fyziologicky kompatibilnými, farmakologicky neutrálnymi organickými amínami, ako sú napr. dietylamín alebo terc-butylamín.
Zlúčeniny vzorca (T) obsahujú dva chirálne uhlíkové atómy, totiž uhlíkový atóm nesúci v polohe 3 kruhu postranný amidový reťazec a zvyšok R1 nesúci uhlíkový atóm bočného amidického reťazca. Tieto zlúčeniny tak môžu existovať v niekoľkých opticky aktívnych stereoizomérnych formách alebo ako racemát. Podľa predloženého vynálezu môžu byť používané tak racemické zmesi, ako aj izomericky čisté zlúčeniny vzorca (I).
Prekvapivo bolo teraz zistené, že podľa vynálezu použitá skupina zlúčenín vzorca (I), najmä tiež so zreteľom na určité sekundárne formy vysokého krvného tlaku, má zmenšujúci účinok na krvný tlak človeka a väčších cicavcov. Zlúčeniny vzorca (I) a ich fyziologicky kompatibilné soli daných kyselín a ich biolabilné estery sa tiež hodia na liečbu vysokého krvného tlaku, najmä na liečbu určitých foriem sekundárneho vysokého krvného tlaku, pričom liečený vysoký krvný tlak môže byť najrôznejšieho pôvodu. Zlúčeniny vzorca (I) vrátane ich solí príslušných kyselín a ich biolabilné estery sa pri tom hodia prednostne na liečbu takých foriem sekundárneho vysokého krvného tlaku, ktoré sa môžu vyskytovať v dôsledku rôznych nekardiálnych chorôb.
Pod vysokým krvným tlakom (hypertóniou) sa myslí zvýšenie krvného tlaku nad danú normu, ktorý sa predovšetkým vyskytuje ako arteriálna hypertónia. S ohľadom na príčinu vzniku vysokého krvného tlaku sa rozlišujú dve zásadné formy, základný alebo primárny vysoký krvný tlak na jednej strane a formy sekundárneho vysokého krvného tlaku na strane druhej. Základný vysoký krvný tlak je spravidla podmienený zvýšeným odporom prúdenia v dôsledku spočiatku len funkčného, neskoršie organického zúženia arteriálnej krvnej dráhy. Sekundárny alebo tiež symptomatický vysoký krvný tlak je naproti tomu viazaný na určitý orgán, to znamená, ochorením príslušného orgánu uvoľnený vysoký krvný tlak, ktorý sa môže zdať okrem iného, napr. ako endokrinná, renálna, pulmonálna alebo kardiovaskulárna hypertónia. Tieto ochorenia zodpovedné za vysoký krvný tlak môžu byť mnohostranného pôvodu, napr. chronicky obštruktívne pľúcne ochorenie, ochorenie dýchacích ciest alebo chronická astma. Tak prebieha normálny krvný obeh v pľúcach u dospelého človeka pri nízkom tlaku a malom odpore. Trvajúca chronická hypoxia, ktorá sa môže vyskytovať napr. pri chronicky obštrukčných ochoreniach dýchacích ciest, však vedie k pulmonálenj arteriálnej hypertenzii a k remodelingu (prestavbe) pľúcnych tepničiek (zosilnenému rastu cievnych svalových buniek) a pravej komory (zosilnenému rastu srdcových svalových buniek).
Zvlášť výhodne sa dajú použiť zlúčeniny vzorca (I) vrátane ich soli príslušných kyselín a ich biolabilných esterov pri liečbe pľúcneho vysokého krvného tlaku, najmä nekardiálneho pôvodu. Pľúcny vysoký krvný tlak môže pri tom existovať ako primárna forma (neznámej príčiny), alebo ako sekundárny pľúcny vysoký krvný tlak a môže byť liečený zlúčeninami vzorca (I) a ich fyziologicky kompatibilnými soľami daných kyselín a ich biolabilnými estermi.
Pod (sekundárnym) pľúcnym vysokým krvným tlakom (vysokým tlakom v malom obehu) sa rozumie konštantné zvýšenie stredného tlaku v pľúcnom tepnovom systéme na hodnoty > 22 mg Hg v pokoji. Toto zvýšenie stredného tlaku sa môže napr. vyskytovať v dôsledku srdcovo podmieneného vzdutia v malom obehu (napr. mitralvícia, nedostatočnosť ľavej časti srdca), skrčovatenie ciev pred kapilárnou oblasťou (napr. v dôsledku hypoxie pri pobyte vo vysokej nadmorskej výške, obštrukčné rozdutie pľúc, po operáciách zmenšu júcich pľúca), sekundárnych úbytkoch ciev (pri pľúcnej fibróze, deštruktívnom rozdutí pľúc), prekrvení, to znamená, hypercirkuláciou v pľúcnom obehu s nasledujúcim ochorením zužujúcim cievy (napr. pri srdcovej chybe s veľkým pravoľavým skratom (Shunt)), recidivujúcimi pľúcnymi embóliami, ako vedľajší účinok pri prijímaní určitých látok znižujúcich chuť k jedlu (napr. Aminorexu), alebo taktiež v dôsledku primárnych zúžení pľúcnych ciev (= idiopatický = primárny cievny pľúcny vysoký tlak).
Pri liečbe vysokého krvného tlaku podľa vynálezu môžu byť zlúčeniny vzorca (I) a ich fyziologicky kompatibilné soli daných kyselín a ich biolabilných esterov v bežných farmaceutických prípravkoch podávané orálne, intravenózne alebo tiež transdermálne.
Tak môžu byť zlúčeniny vzorca (I) a ich fyziologicky kompatibilné soli daných kyselín a ich biolabilné estery obsiahnuté v účinnom, krvný tlak znižujúcom množstve spolu s obvyklými farmaceutickými pomocnými látkami a/alcbo nosičmi v pevných alebo v kvapalných farmaceutických prípravkoch. Ako príklady pevných preparátov sú uvedené orálne aplikovateľné preparáty ako tablety, dražé, kapsuly, prášky alebo granuláty, alebo tiež čipky alebo náplaste (transdermálne terapeutické systémy). Tieto pevné preparáty môžu obsahovať farmaceutický obvyklé anorganické a/alebo organické nosiče, ako napr. mliečny cukor, talok alebo škrob popri farmaceutický obvyklých pomocných prostriedkoch, napr. antiadhéznych prostriedkov alebo látok na bobtnanie tabliet. Kvapalné preparáty, ako roztoky, suspenzie alebo emulzie účinných látok, môžu obsahovať obvyklé riediace roztoky ako vodu, oleje a/alebo suspenzné prostriedky, ako polyetylénglykoly a pod. Ďalej môžu byť pridávané ďalšie pomocné látky, ako napr. konzervačné prostriedky, látky korigujúce nepríjemné pachy a pod.
Účinné látky môžu byť miešané a formulované známym spôsobom s farmaceutickými pomocnými látkami a/alebo nosičmi. Na výrobu pevných foriem liečiv môžu byť napríklad účinné látky obvyklým spôsobom miešané a zamokra alebo zasucha granulované s pomocnými látkami a/alebo nosičmi. Granulát alebo prášok môžu byť plnené priamo do kapsúl alebo bežným spôsobom zlisované do tabletových jadier. Tie môžu byť, ak je to potrebné, plnené do dražé známym spôsobom. Kvapalné prípravky môžu byť získavané rozpustením alebo dispergáciou účinných látok vo vhodnom kvapalnom nosiči vo forme roztokov alebo suspenzií.
Znižujúci účinok použitých zlúčenín vzorca (I) na krvný tlak, podľa vynálezu, môže byť dokazovaný farmakologickými skúškami in vivo na chronicky hypoxických krysách meraním účinku danej látky vo vzťahu k vhodným farmakologickým indikátorom, napr. meraním pľúcneho tepnového tlaku a hmotnosti pravej komory, ako aj skúmaním pľúcneho cievneho remodelingu u hypoxických krýs.
Opis testovacích spôsobov a výsledky
Ako testovacia látka bola ako zástupca podľa vynálezu použitá látka vzorca (I) (3S,2R')-3-[l-(2'-(karboxy-4 '-fenyl-butyl)-cyklopentán-1 -karbonylamino]-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1 H-1 -benzazepín-1 -kyselina octová. Podávaná dávka látky bola 40 mg/kg za deň (dostatočné, aby bola potlačená tlaková spätná väzba na veľký endotelín).
Ako pokusné zvieratá boli používané Sprague-Dawleyove krysy (260 až 310 g; n = 6 až 10 v pokusnej skupine). Na vytvorenie pľúcneho vysokého krvného tlaku boli zvieratá vystavené v tlakovej komore akútnym hypoxickým podmienkam. Kontrolná skupina bola udržovaná na porovnanie v normálnom vzduchu a ďalšia skupina v hypoxických podmienkach.
Testy boli uskutočňované nasledovne:
Pokusné zvieratá boli ošetrované aktívnou látkou alebo príslušným nosičom pomocou osmotických miničerpadiel. Osmotické miničerpadlá boli implantované zvieratám intraperitoneálne predtým, než boli zvieratá neskôr umiestnené na 2 týždne do tlakovej komory. Tam boli zvieratá udržované pri normálnom tlaku buď za hypoxických podmienok (10 % O2), alebo v normálnom vzduchu. Po 2 týždňoch boli zvieratá pripravené na hemodynamické vyšetrenie a boli uskutočnené dané merania.
Hemodynamické vyšetrenie
Zvieratá boli umŕtvené (narkotizované), a potom bola zavedená dopredu pripravená kanyla obvyklým spôsobom cez pravú krčnú žilu, predsieň a srdcovú komoru do pľúcnej tepny. Do ľavej krčnej žily bol zavedený kateter, aby sa účinné látky mohli podávať intravenózne. Ľavá krčná tepna na meranie krvného tlaku taktiež obsahovala kanylu. Po prebudení zvierat bol zaznamenaný pľúcny tepnový tlak (PAP = pulmonary artery pressure). Potom boli krysy zase v príslušnej minikomore vystavené 10 minút hypoxickým podmienkam (10 % O2), bolo zmerané zvýšenie pľúcneho tepnového tlaku a takisto zaznamenané. Účinky testovacej látky na PAP pri normoxických a hypoxických podmienkach sú zobrazené v tab. 1 a porovnané s kontrolnými pokusmi. Uvedené údaje sú strednými hodnotami ± štandardne odchýlky a boli štatisticky vyhodnotené pomocou ANOVA.
Meranie antihypertrofného účinku
Po ukončení hemodynamických vyšetrení boli zvieratá zabité a srdcia vypreparované. Boli určené hmotnosti pravej a ľavej srdcovej komory a dané do súvislosti s telesnou hmotnosťou. Účinky testovacej látky na hmotnosť srdca za normoxických a hypoxických podmienok sú zobrazené v tab. 1 a porovnané s kontrolnými pokusmi. Uvedené údaje sú strednými hodnotami ± štandardné odchýlky a boli štatisticky vyhodnotené pomocou ANOVA.
Výskum účinku na remodeling (prestavbu) pľúcnych tepien
Po usmrtení krýs boli okrem sŕdc izolované taktiež pľúca. Tie boli skúmané histologický, to znamená, že miera distálnej muskularizácie pľúcnych ciev bola určovaná po zafarbení podľa van Giesona mikroskopicky pri 400-násobnom zväčšení. Účinky testovacej látky na remodeling pľúcnych tepien (t. j. na muskularizáciu distálnych pľúcnych ciev) počas 2-týždňovej hypoxie sú zobrazené v tab. 2 a porovnané s hypoxickými pokusmi. Uvedené údaje sú strednými hodnotami ± štandardné odchýlky a boli štatisticky vyhodnotené pomocou ANOVA.
Výsledky:
Pri opísanom testovacom spôsobe viedlo ošetrenie testovacou látkou u hypoxických zvierat k štatisticky významnému zníženiu pľúcneho tepnového tlaku (PAP), porovnávaného s hypoxickými kontrolnými zvieratmi (tab. 1). Pritom normálny tlak nebol ovplyvnený, to znamená, že neboli zistené žiadne hypotenzívne vlastnosti. To je zvlášť výhodné, pretože u normálnych, tlakovo citlivých osôb s pľúcnym vysokým krvným tlakom nehrozí žiadny pokles krvného tlaku pod normálne hodnoty.
Tabuľka 1:
Účinky použitej látky podľa vynálezu (40 mg/kg/deň počas 14 dní) na pľúcny tepnový tlak a hmotnosť pravej a ľavej časti srdca u krýs pri 14-dňových normoxických a hypoxických podmienkach.
normoxia hypoxia
parameter kontrola n = 9 testovacia látka n=8 kontrola n= 10 testovacia látka n = 9
PAP (mmHg) 19,9 ±2 22,2 ± 1 42,9+1,6* 33,2+1,2**
RtHWt (mg) 178+10 171 ± 10 269 + 4,5’ 242 + 6,4’*
Rt/LtHWt (mg/mg) 0,25 ± 0,01 0,25 ± 0,01 0,45 + 0,01* 0,40 + 0,02’*
RtHWt/BW (mg/g) 0,54 ± 0,02 0,56 ± 0,03 0,94 ± 0,02* 0,87 + 0,03**
V tabuľke znamenajú:
významný rozdiel v porovnaní s normoxickými kontrolnými skúškami (p <0,05) * významný rozdiel v porovnaní s hypoxickými kontrolnými skúškami (p < 0,05) PAP = pľúcny tepnový tlak
RtHWt = hmotnosť pravej srdcovej komory (mg); Rt/LtHWt = pomer hmotnosti pravej k ľavej srdcovej komore; RtHWt/BW = pomer hmotnosti pravej srdcovej komory k telesnej hmotnosti.
Zníženie pľúcneho tepnového tlaku testovacou látkou viedlo k štatisticky významnej redukcii hmotnosti pravej časti srdca krýs (antihypertroíhý účinok) v porovnaní s hypoxickými kontrolnými pokusmi (tab. 1). Bola zaznamenaná tiež tendencia k redukcii hmotnostných pomerov hmotnosti ľavej časti srdca k hmotnosti pravej časti srdca a hmotnosti pravej časti srdca k telesnej hmotnosti (tab. 1).
Ďalej redukovala testovacia látka štatisticky významnú muskularizáciu distálnych pľúcnych ciev krýs (tab. 2). Tento zmenšený pulmonálne-arteriálny remodeling je takisto dôsledkom štatisticky významnej redukcie pľúcneho vysokého krvného tlaku.
Tabuľka 2:
Účinky látky použitej podľa vynálezu (40 mg/kg/deň počas 14 dní) na muskularizáciu distálnych pľúcnych ciev krýs počas 14-dňovej hypoxie v porovnaní s hypoxickými kontrolnými skúškami
parameter 14-dňová hypoxia
kontrola n = 6 testovacia látka n = 6
muskularizované (%) 76 + 4 52 ± 5’
čiastočne muskularizované (%) 23+4 39 + 4*
nemuskularizované (%) 1 + 1 9 + 3
významný rozdiel v porovnaní s hypoxickými kontrolnými skúškami (p < 0,05 )
Na základe opísaného účinku sú zlúčeniny vzorca (I) a ich soli a biolabilné estery vhodné ako lieky pre väčších cicavcov a človeka na liečenie vysokého krvného tlaku, najmä na liečenie určitých foriem sekundárneho vysokého krvného tlaku. Podľa vynálezu použité zlúčeniny sa pri tom hodia najmä na liečbu takých foriem sekundárneho krvného tlaku, ktoré sa môžu vyskytovať v dôsledku rôznych nekardiálnych chorôb, ako prednostne napr. na liečbu nekardiálne podmieneného pľúcneho vysokého krvného tlaku. Podľa vynálezu použité látky tak poskytujú prednostné začatie liečby a/alebo prevencie, najmä hypoxiou podmieneného vysokého krvného tlaku a jeho komplikáciou, ale bez zmenšenia normálneho krvného tlaku.
Tu sú dikarbónové kyseliny vzorca (I) a ich soli vhodne použité v parenterálnych, najmä in vivo aplikovateľných liekových formách a mono- alebo diesteroch vzorca (I) vhodne v orálne aplikovateľných liekových formách. Použité dávky môžu byť rôzne a môžu sa meniť prirodzene podľa druhu liečeného stavu, použitej látky a formy aplikácie. Napr. parenterálna formulácia obsahuje všeobecne menej účinnej látky než orálne preparáty. Všeobecne sa však hodí pre aplikácie u väčších cicavcov, najmä človeka, liekové formy s obsahom účinnej látky od 1 do 200 mg v jednotlivej dávke. Zlúčeniny vzorca (I), vrátane ich solí príslušných kyselín a ich biolabilných esterov môžu byť pritom podávané vo farmaceutických prípravkoch tak na okamžité, ako aj neskoršie kontrolované a/alebo riadené uvoľňovanie účinnej látky.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Nasledujúce príklady majú vynález bližšie vysvetliť, ale jeho rozsah žiadnym spôsobom neobmedzujú.
Nasledujúce príklady 1 a 2 opisujú podľa vynálezu pripravené farmaceutické prípravky obsahujúce účinnú látku 1, rovnako ako výrobu takýchto farmaceutických prípravkov. Podľa vynálezu použité zlúčeniny vzorca (I) môžu byť pritom vyrobené spôsobmi opísanými v už uvedenej patentovej prihláške DE 195 10 566. Príklad 3 uvádza uprednostnené zlúčeniny použiteľné podľa vynálezu.
Príklad 1:
Tablety obsahujúce (3S,2R')-3-{l-[2'-(etoxykarbonyl)-4'-fenylbutyl]-cyklopentán-l-karbonylamino}-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1 H-1 -benzazepín-1 -kyselinu octovú
Vyrobili sa tablety nasledujúceho zloženia v tablete: (3S,2R')-3-{l-[2'-(etoxykarbonyl)-4'-fenylbutyl]-cyklopentán-l-karbonylamino}-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo1 H-1 -benzazepín-1 -kyselina octová 20mg kukuričný škrob 60mg mliečny cukor 135mg želatína (ako 10% roztok) 6mg
Účinná látka, kukuričný škrob a mliečny cukor boli zahustené 10 % roztokom želatíny. Pasta bola rozmrvená a vznikajúci granulát bol daný na vhodný plech a sušený pri 45 °C. Usušený granulát bol v miešačke zmiešaný s ďalšími nasledujúcimi pomocnými látkami: talok 5 mg stearán horečnatý 5 mg kukuričný škrob 9 mg
Potom boli vylisované tablety s hmotnosťou 240 mg.
Príklad 2:
Injekčný roztok obsahujúci (3S,2R')-3-[l-(2'-karboxy-4'-fenylbutyl]-cyklopentán-l-karbonylamino]-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo- 1H-1 -benzazepín-1 -kyselinu octovú.
Injekčný roztok nasledujúceho zloženia sa vyrobil do 5 ml:
(3S,2R')-3-[ 1 -(2 '-karboxy-4 '-fenylbutyl]-cyklopentán-l-karbonylamino]-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-lH-1 -benzazepín-1 -kyselina octová 10 mg
Na2HPO4.7 H2O 43,24 mg
NaH2PO4.2 H2O 7,72 mg
NaCl 30,0 mg vyčistená voda 4948,0 mg
Pevné látky boli rozpustené vo vode, roztok bol sterilizovaný a po častiach vžy po 5 ml plnený do ampúl.
Príklad 3:
Uprednotňované zlúčeniny vzorca (I) podľa vynálezu na výrobu liekov na liečbu vysokého krvného tlaku, najmä na liečenie sekundárnych foriem vysokého krvného tlaku, ako sú napr. pulmonálny vysoký krvný tlak, sú napr. (vrátane soli príslušných kyselín):
3-{l-[2'-(etoxykarbonyl)-4'-fenylbutyl]-cyklopentán-l-karbonylamino}-2,3,4,5- tetrahydro-2-oxo-lH-benzazepín-terc-butylester kyseliny-1 -octovej, (3S,2'R)-3-{l-[2'-(etoxykarbonyl)-4'-fenylbutyl]-cyklopentán-l-karbonylamino}-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-ΙΗ-1-benzazepín-terc-butylester 1-kyseliny octovej, (3S,2R)-3-{l-[2'-(etoxykarbonyl)-4'-fenylbutyl]-cyklopentán-l-karbonylamino}-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1 H-1 -benzazepín-1 -kyselina octová, (3S-2'R)-3-(l-[2'-(karboxy-4'-fenylbutyl]-cyklopentán-l-karbonylamino}-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-lH-l-benzazepín-1-kyselina octová,
3-{l-[2'-(terc-butoxykarbonyl)-4'-fenylbutyl]-cyklopentán-l-karbonylamino}-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-lH-1-benzazepín-terc-butylester 1-kyseliny octovej,
3-[l-(2'-(karboxy-4’-fenylbutyl]-cyklopentán-l-karbonylamino}-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-lH-l-benzazepín-1-kyselina octová,
3-{l-[2'-(tert-butoxykarbonyl)-4'-fenylbutyl]cyklopentán-l-karbonylamino}-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-lH-l-benzazepín-benzylester 1-kyseliny octovej,
3-(1-(2'-(karboxy)-4'-fenylbutyl]cyklopentán-l-karbonylamino]-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-lH-l-benzazepín-benzylester 1-kyseliny octovej,
3-(1-(2 '-(terc-butylkarbonyloxymetoxykarbonyl)-4 '-fenylbutyl]-cyklopentán-l-karbonylamino}-2,3,4,5tetrahydro-2-oxo-l H-1-benzazepín-benzylester 1-kyseliny octovej,
3-{l-[2'-(pivaloyloxymetoxykarbonyl)-4'-fenylbutyl]-cyklopentán-l-karbonylamino}-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1 H-1 -benzazepín-1 -kyselina octová.

Claims (5)

  1. Použitie zlúčenín všeobecného vzorca (I) kde
    R1 predstavuje fenyl-(Ci až C4alkyl) skupinu, ktorá môže byť eventuálne substituovaná vo fenylovom kruhu C[ až C4 alkylom, C! až C4 alkoxyskupinou alebo halogénom, alebo predstavuje naftyl (C, až C4 alkyljskupinu,
    R2 znamená vodík alebo skupinu tvoriacu biolabilný ester a
    R3 znamená vodík alebo skupinu tvoriacu biolabilný ester, pričom skupina tvoriaca biolabilný ester je vybraná zo skupiny pozostávajúcej z (C, až C4)alkylskupiny, alebo fenylskupiny alebo fenyl(Cj až C4)alkylskupiny, prípadne substituovanej na fenylovom kruhu (C] až C4) alkylom alebo (C, až C4) alkylénom naviazaným k dvom susedným atómom uhlíka, dioxolanylmetylskupiny, prípadne substituovanej v dioxolánovom kruhu (C! až C4) alkylom, alebo C2-C6-alkanoyloxy-metylskupiny, prípadne substituovanej na oxymetylskupine (Ci až C4) alkylskupinou, výhodne pozostávajúcej z fenylskupiny, benzylovej skupiny alebo indanylovej skupiny, prípadne substituovanej (C, až C4) alkylom alebo (C| až
    C4) alkylénom naviazaným na dva susedné atómy uhlíka alebo (2,2-dimetyl-l,3-dioxolán-4-yl)metylovej skupiny.
    a fyziologicky kompatibilných solí daných kyselín vzorca (I) na výrobu farmaceutických prípravkov na liečbu vysokého krvného tlaku, najmä takých foriem sekundárneho vysokého krvného tlaku, ktoré sú pod5 mienené nekardiálnymi ochoreniami u väčšiny cicavcov a ľudí.
  2. 2. Použitie zlúčenín podľa nároku 1, vyznačujúce sa tým, že sekundárnymi, nekardiálnymi ochoreniami podmienený vysoký krvný tlak, je pľúcny vysoký krvný tlak.
  3. 3. Použitie zlúčenín podľa nároku 1 alebo 2, vyznačujúce sa tým, že R2 a/alebo R3 znamenajú skupinu tvoriacu biolabilný ester.
    10
  4. 4. Použitie zlúčenín podľa jedného z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúce sa tým, že R2 znamená skupinu tvoriacu biolabilný ester a R3 je vodík.
  5. 5. Použitie zlúčenín podľa nároku 4, vyznačujúce sa tým, že sú použité (3S,2'R)-3-[l-[2'-(etoxykarbonyl)-4'-fenylbutyl]-pentán-l-karbonylamino}-2,3,4,5-tetra-hydro-2-oxo-lH-l-benzazepínkyselina 1-octová alebo jej fyziologicky kompatibilné soli.
SK1082-2001A 1999-02-16 2000-02-10 Použitie derivátov benzazepín-N-kyseliny octovej na výrobu farmaceutických prípravkov na liečbu vysokého krvného tlaku SK287254B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19906310A DE19906310A1 (de) 1999-02-16 1999-02-16 Arzneimittel zur Behandlung von Bluthochdruck
PCT/EP2000/001068 WO2000048601A1 (de) 1999-02-16 2000-02-10 Arzneimittel zur behandlung von bluthochdruck

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK10822001A3 SK10822001A3 (sk) 2002-03-05
SK287254B6 true SK287254B6 (sk) 2010-04-07

Family

ID=7897580

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1082-2001A SK287254B6 (sk) 1999-02-16 2000-02-10 Použitie derivátov benzazepín-N-kyseliny octovej na výrobu farmaceutických prípravkov na liečbu vysokého krvného tlaku

Country Status (28)

Country Link
US (1) US6482820B2 (sk)
EP (1) EP1154777B1 (sk)
JP (1) JP2002537258A (sk)
KR (2) KR100797665B1 (sk)
CN (1) CN1198619C (sk)
AR (1) AR036864A1 (sk)
AT (1) ATE295174T1 (sk)
AU (1) AU773240C (sk)
BR (1) BR0008260A (sk)
CA (1) CA2362273C (sk)
CZ (1) CZ301499B6 (sk)
DE (2) DE19906310A1 (sk)
DZ (1) DZ3014A1 (sk)
ES (1) ES2238268T3 (sk)
HK (1) HK1042247B (sk)
HU (1) HUP0105491A3 (sk)
IL (1) IL144622A (sk)
NO (1) NO329588B1 (sk)
NZ (1) NZ514058A (sk)
PL (1) PL195283B1 (sk)
PT (1) PT1154777E (sk)
RU (1) RU2270679C2 (sk)
SK (1) SK287254B6 (sk)
TR (1) TR200102386T2 (sk)
TW (1) TWI221770B (sk)
UA (1) UA63032C2 (sk)
WO (1) WO2000048601A1 (sk)
ZA (1) ZA200105828B (sk)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19932555A1 (de) * 1999-07-13 2001-01-18 Solvay Pharm Gmbh Arzneimittel mit protektiver Wirkung gegen oxidativ-toxische und insbesondere gegen kardiotoxische Substanzen
DK1234025T3 (da) * 1999-11-19 2008-11-17 Solvay Pharm Bv Humane enzymer fra metalloproteasefamilien
ES2288899T3 (es) * 2000-10-04 2008-02-01 Astellas Pharma Inc. Uso de un antagonista de vasopresina tal como conivaptan en la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de la hipertension pulmonar.
RU2003136077A (ru) * 2001-05-18 2005-08-10 Зольвай Фармасьютиклз Гмбх (De) Применение соединений, обладающих совместной ингибирующей активностью в отношении nep (нейтральная эндопептидаза) и мр (металлопротеаза), для приготовления лекарственных средств
IL160166A0 (en) * 2001-09-10 2004-07-25 Tibotec Pharm Ltd Method for the preparation of hexahydro-furo[2,3-b] furan-3-ol
RU2303041C2 (ru) * 2002-01-16 2007-07-20 Солвей Фармасьютикалс Б.В. Твердые соли бензазепиновых соединений и их применение при получении фармацевтических соединений
AR038681A1 (es) * 2002-02-14 2005-01-26 Solvay Pharm Bv Formulacion oral de solucion solida de una sustancia activa pobremente soluble en agua
WO2004062692A1 (en) * 2003-01-13 2004-07-29 Solvay Pharmaceuticals B.V. Formulation of poorly water-soluble active substances
US7262184B2 (en) 2003-09-26 2007-08-28 Solvay Pharmaceuticals Gmbh Amidomethyl-substituted 1-(carboxyalkyl) cyclopentyl-carbonylamino-benzazepine-N-acetic acid compounds, process and intermediate products for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US7452875B2 (en) 2003-09-26 2008-11-18 Solvay Pharmaceuticals Gmbh Amidomethyl-substituted 1-(carboxyalkyl) cyclopentyl-carbonylamino-benzazepine-N-acetic acid compounds, process and intermediate products for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
SA04250283B1 (ar) * 2003-09-26 2008-05-26 سولفاي فارماسيتيكالز جي أم بي أتش مشتقات من amidomethy1-substituted1-(carboxyalkyl)-cyclopentylcarbonylamino-benzazepine-N-acetic acid
US7427611B2 (en) 2003-09-26 2008-09-23 Solvay Pharmaceuticals Gmbh Amidomethyl-substituted 1-(carboxyalkyl)-cyclopentyl-carbonylamino-benzazepine-N-acetic acid compounds, process and intermediate products for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EP1687006B1 (en) * 2003-11-18 2007-11-14 Solvay Pharmaceuticals GmbH Pharmaceutical compositions for the treatment of renal dysfunction
US20050267072A1 (en) * 2004-05-14 2005-12-01 Solvay Pharmaceuticals Gmbh Pharmaceutical compositions containing dually acting inhibitors of neutral endopeptidase for the treatment of sexual dysfunction
US20050267124A1 (en) * 2004-05-14 2005-12-01 Solvay Pharmaceuticals Gmbh Pharmaceutical compositions comprising NEP-inhibitors, inhibitors of the endogenous producing system and PDEV inhibiitors
US20050288272A1 (en) * 2004-06-23 2005-12-29 Solvay Pharmaceuticals Gmbh Pharmaceutical compositions comprising NEP-inhibitors, inhibitors of the endogenous endothelin producing system and AT1 receptor antagonists
CA2590278A1 (en) 2004-12-15 2006-06-22 Solvay Pharmaceuticals Gmbh Pharmaceutical compositions comprising nep-inhibitors, inhibitors of the endogenous endothelin producing system and hmg coa reductase inhibitors
US20060205625A1 (en) * 2005-02-18 2006-09-14 Solvay Pharmaceuticals Gmbh Pharmaceutical compositions comprising NEP-inhibitors, inhibitors of the endogenous endothelin producing system and diuretics
US20070292503A1 (en) * 2006-06-16 2007-12-20 Gorissen Henricus R Oral pharmaceutical composition of poorly water-soluble active substance
US20070299054A1 (en) * 2006-06-22 2007-12-27 Rajesh Jain Oral pharmaceutical composition of a poorly water-soluble active agent
KR20170005155A (ko) * 2008-01-31 2017-01-11 반더빌트유니버시티 폐의 용태에 따른 치료 방법

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4749688A (en) * 1986-06-20 1988-06-07 Schering Corporation Use of neutral metalloendopeptidase inhibitors in the treatment of hypertension
EP0254032A3 (en) * 1986-06-20 1990-09-05 Schering Corporation Neutral metalloendopeptidase inhibitors in the treatment of hypertension
CA1337400C (en) * 1987-06-08 1995-10-24 Norma G. Delaney Inhibitors of neutral endopeptidase
US5362727A (en) * 1993-07-26 1994-11-08 Bristol-Myers Squibb Substituted azepino[2,1-a]isoquinoline compounds
DE19510566A1 (de) 1995-03-23 1996-09-26 Kali Chemie Pharma Gmbh Benzazepin-, Benzoxazepin- und Benzothiazepin-N-essigsäurederivate sowie Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE19638020A1 (de) * 1996-09-18 1998-03-19 Solvay Pharm Gmbh Die gastrointestinale Durchblutung fördernde Arzneimittel

Also Published As

Publication number Publication date
EP1154777A1 (de) 2001-11-21
HUP0105491A3 (en) 2002-08-28
RU2270679C2 (ru) 2006-02-27
HK1042247A1 (en) 2002-08-09
HUP0105491A2 (en) 2002-06-29
AR036864A1 (es) 2004-10-13
KR20070027719A (ko) 2007-03-09
DE19906310A1 (de) 2000-08-17
PL350167A1 (en) 2002-11-18
SK10822001A3 (sk) 2002-03-05
UA63032C2 (en) 2004-01-15
TWI221770B (en) 2004-10-11
CZ301499B6 (cs) 2010-03-24
ES2238268T3 (es) 2005-09-01
ATE295174T1 (de) 2005-05-15
NO20013958L (no) 2001-10-15
NO329588B1 (no) 2010-11-15
US20020052361A1 (en) 2002-05-02
KR100797665B1 (ko) 2008-01-23
CZ20012672A3 (cs) 2002-02-13
KR20010101922A (ko) 2001-11-15
AU2547600A (en) 2000-09-04
BR0008260A (pt) 2001-11-06
NZ514058A (en) 2001-09-28
CN1198619C (zh) 2005-04-27
PL195283B1 (pl) 2007-08-31
CN1339966A (zh) 2002-03-13
JP2002537258A (ja) 2002-11-05
NO20013958D0 (no) 2001-08-15
HK1042247B (zh) 2005-09-23
DE50010284D1 (de) 2005-06-16
DZ3014A1 (fr) 2004-03-27
CA2362273A1 (en) 2000-08-24
PT1154777E (pt) 2005-07-29
IL144622A (en) 2006-08-20
TR200102386T2 (tr) 2002-01-21
US6482820B2 (en) 2002-11-19
ZA200105828B (en) 2002-07-15
AU773240B2 (en) 2004-05-20
EP1154777B1 (de) 2005-05-11
WO2000048601A1 (de) 2000-08-24
AU773240C (en) 2004-11-18
CA2362273C (en) 2010-05-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK287254B6 (sk) Použitie derivátov benzazepín-N-kyseliny octovej na výrobu farmaceutických prípravkov na liečbu vysokého krvného tlaku
US5393772A (en) Use of, and method of treatment using, hydroxycarbazole compounds for inhibition of smooth muscle migration and proliferation
HU199302B (en) Process for producing synergic pharmaceutical compositions having hypotensive activity
JP2002537258A5 (sk)
US5061694A (en) Method for stabilizing or causing regression of atherosclerosis in coronary arteries employing an ace inhibitor
JP4542777B2 (ja) 肺高血圧症を予防または治療するのに用いられる医薬の製造のためのイルベサルタンの使用
JP2810426B2 (ja) 虚血治療用組成物
JP4824573B2 (ja) 腎不全、腎疾患または腎障害、特に糖尿病患者におけるこれらの治療のための医薬組成物
KR100260479B1 (ko) 혈압강하용 복합제제
MXPA01008164A (en) Medicament for treating hypertension
JPS60202819A (ja) 高血圧および血栓塞栓性疾患治療用の医薬生成物
US4734405A (en) Combination product
US3821381A (en) Method of treatment
JP2863534B2 (ja) 医薬組成物
JPH1192377A (ja) 免疫調節用医薬組成物
JP2000297038A (ja) 医薬組成物
JPH05279253A (ja) 骨粗鬆症予防および治療剤

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20120210