JP2810426B2 - 虚血治療用組成物 - Google Patents
虚血治療用組成物Info
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Description
【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は虚血治療用組成物、更に詳しくは、哺乳動物
に投与することにより、虚血を治療したりおよび／また
は梗塞大きさを減少せしめる、薬効成分として、ジルチ
アゼム（diltiazem）、SQ31765またはSQ32324などのカ
ルシウム管遮断剤およびSQ30741などのトロンボキサンA
2レセプタ拮抗剤またはダゾキシベン（dazoxiben）など
のトロンボキサンシンセターゼ抑制剤から成る虚血治療
用組成物に関する。
に投与することにより、虚血を治療したりおよび／また
は梗塞大きさを減少せしめる、薬効成分として、ジルチ
アゼム（diltiazem）、SQ31765またはSQ32324などのカ
ルシウム管遮断剤およびSQ30741などのトロンボキサンA
2レセプタ拮抗剤またはダゾキシベン（dazoxiben）など
のトロンボキサンシンセターゼ抑制剤から成る虚血治療
用組成物に関する。
従来技術と発明が解決しようとする課題 正常な条件下で抗虚血特性を有する幾種かの化合物が
知られている。これらの化合物の多くの作用機構は、せ
いぜい不完全にしか理解されていない。これらの化合物
のあるものは、異なる分子部位で作用しうるが、最終的
には同様な生理的機構を介して作用する。カルシウム拮
抗剤は、心筋機能の減退および虚血領域への血流増加に
関する効果によって、厳しい心筋虚血を減少させるのに
有効である〔セケレスL.らの「Br.J.Pharmacol」，“新
型心筋虚血におけるジルチアゼムの保護作用の心筋流量
変化の重要性”（86:341〜350頁、1985年）、およびグ
ロバーG.およびパーハムC.の「Eur.J.Pharmacol.」，
“ペース誘発虚血中のST−セグメント隆起および心筋血
流分配に対するジルチアゼムの効果”（143:109〜117
頁、1987年）参照〕。またプロプラノロール（proprano
lol）などのβ−アドレノセプタ拮抗剤も厳しい虚血エ
ピソードを減少でき、この減少も機能または流量に関す
る効果によって起る〔コンウェイR.およびウエイスH.の
「J.Clin.Invest.」，“イヌ心臓の虚血領域におけるO2
供給と消費の関係改善のプロプラノロールの機能”（7
0:320〜329頁、1982年）参照〕。従って、これら２つの
化合物の組合せが、他に知られていない保護機構が存在
しない限り、単に一方または他方の化合物のみの用量の
増大によって期待される効果以上の付加的効果を発揮し
うることを予想できるものではない。他の問題の１つ
は、これら２つの化合物を組合せると、禁忌とされる付
加的な影響がもたらされることである。一例を挙げる
と、β−遮断剤およびカルシウム拮抗剤の場合、過度の
低血圧および頻脈が見られる。これは、既に心臓機能が
非常に危険な状態となるような臨界的医療状況にある患
者にとって禁忌となる。このように心筋虚血のマルチ薬
物処置は、生理的作用機構が異なる薬物を用いるとき最
善と思われる。
知られている。これらの化合物の多くの作用機構は、せ
いぜい不完全にしか理解されていない。これらの化合物
のあるものは、異なる分子部位で作用しうるが、最終的
には同様な生理的機構を介して作用する。カルシウム拮
抗剤は、心筋機能の減退および虚血領域への血流増加に
関する効果によって、厳しい心筋虚血を減少させるのに
有効である〔セケレスL.らの「Br.J.Pharmacol」，“新
型心筋虚血におけるジルチアゼムの保護作用の心筋流量
変化の重要性”（86:341〜350頁、1985年）、およびグ
ロバーG.およびパーハムC.の「Eur.J.Pharmacol.」，
“ペース誘発虚血中のST−セグメント隆起および心筋血
流分配に対するジルチアゼムの効果”（143:109〜117
頁、1987年）参照〕。またプロプラノロール（proprano
lol）などのβ−アドレノセプタ拮抗剤も厳しい虚血エ
ピソードを減少でき、この減少も機能または流量に関す
る効果によって起る〔コンウェイR.およびウエイスH.の
「J.Clin.Invest.」，“イヌ心臓の虚血領域におけるO2
供給と消費の関係改善のプロプラノロールの機能”（7
0:320〜329頁、1982年）参照〕。従って、これら２つの
化合物の組合せが、他に知られていない保護機構が存在
しない限り、単に一方または他方の化合物のみの用量の
増大によって期待される効果以上の付加的効果を発揮し
うることを予想できるものではない。他の問題の１つ
は、これら２つの化合物を組合せると、禁忌とされる付
加的な影響がもたらされることである。一例を挙げる
と、β−遮断剤およびカルシウム拮抗剤の場合、過度の
低血圧および頻脈が見られる。これは、既に心臓機能が
非常に危険な状態となるような臨界的医療状況にある患
者にとって禁忌となる。このように心筋虚血のマルチ薬
物処置は、生理的作用機構が異なる薬物を用いるとき最
善と思われる。
最近、トロンボキサンレセプタ拮抗剤は有効な抗虚血
特性を有し、該特性は心臓作用または血流の変化に左右
されないで発現することが知られている〔グロバーG.お
よびシュマチャーW.の「J.Cardiovasc.Pharmacol.」，
“イヌの心筋梗塞大きさに対するトロンボキサンレセプ
タ拮抗剤SQ29548の効果”（11:29〜35頁、1988年）参
照〕。かかる拮抗剤は、カルシウム拮抗剤またはβ−遮
断剤と異なる機構を介して作用すると思われる。
特性を有し、該特性は心臓作用または血流の変化に左右
されないで発現することが知られている〔グロバーG.お
よびシュマチャーW.の「J.Cardiovasc.Pharmacol.」，
“イヌの心筋梗塞大きさに対するトロンボキサンレセプ
タ拮抗剤SQ29548の効果”（11:29〜35頁、1988年）参
照〕。かかる拮抗剤は、カルシウム拮抗剤またはβ−遮
断剤と異なる機構を介して作用すると思われる。
発明の構成と効果 本発明は、カルシウム管遮断剤およびトロンボキサン
A2レセプタ拮抗剤またはトロンボキサンシンセターゼ抑
制剤から成る虚血治療用組成物を提供するものであり、
ここでカルシウム管遮断剤とトロンボキサンA2レセプタ
拮抗剤またはトロンボキサンシンセターゼ抑制剤の質量
比は、約0.1:1〜10:1、好ましくは約0.4:1〜2.5:1の範
囲で選定すれぱよい。すなわち、治療上有効量のカルシ
ウム管遮断剤をトロンボキサンA2レセプタ拮抗剤または
トロンボキサンシンセターゼ抑制剤と組合せて、哺乳動
物に長期にわたって全身投与、たとえば経口または非経
口投与することにより、長期にわたって虚血を治療した
りおよび／または梗塞大きさを減少せしめることができ
る。
A2レセプタ拮抗剤またはトロンボキサンシンセターゼ抑
制剤から成る虚血治療用組成物を提供するものであり、
ここでカルシウム管遮断剤とトロンボキサンA2レセプタ
拮抗剤またはトロンボキサンシンセターゼ抑制剤の質量
比は、約0.1:1〜10:1、好ましくは約0.4:1〜2.5:1の範
囲で選定すれぱよい。すなわち、治療上有効量のカルシ
ウム管遮断剤をトロンボキサンA2レセプタ拮抗剤または
トロンボキサンシンセターゼ抑制剤と組合せて、哺乳動
物に長期にわたって全身投与、たとえば経口または非経
口投与することにより、長期にわたって虚血を治療した
りおよび／または梗塞大きさを減少せしめることができ
る。
なお、本明細書で用いる「虚血」とは、たとえば間欠
性跛行、ショック、外傷、出血、血栓症、血餅などによ
って起る。血流減少、たとえば大脳虚血、心筋虚血、四
肢の虚血等を指称する。
性跛行、ショック、外傷、出血、血栓症、血餅などによ
って起る。血流減少、たとえば大脳虚血、心筋虚血、四
肢の虚血等を指称する。
カルシウム管遮断剤とトロンボキサンA2レセプタ拮抗
剤またはトロンボキサンシンセターゼ抑制剤の組合せ
は、カルシウム管遮断剤のみを用いて得られる効果を越
える付加的抗虚血効果、たとえば心筋梗塞大きさの減
少、再閉塞の防止およびアンギナ痛の縮少をもたらし、
しかも低血圧や頻脈といった付加的な副作用がない点
で、虚血治療において意外でかつユニークな考えである
といえる。さらに本発明の虚血治療用組成物は、それぞ
れ作用機構の異なる化合物を包含するものであり、マル
チ病因の虚血性心臓病の有効な治療に用いることができ
る。一例としては、トロンボキサン拮抗剤は血栓形成を
抑制する可能的効力を有するが（この点はカルシウム管
遮断剤と異なる）、一方、カルシウム管遮断剤は冠状動
脈の流量を下げる血栓によって起る虚血に拮抗する場合
に、血栓形成により開始する不安定なアンギナである。
このようにして、かかる患者にとって健康増進をもたら
す良好なチャンスが得られる。
剤またはトロンボキサンシンセターゼ抑制剤の組合せ
は、カルシウム管遮断剤のみを用いて得られる効果を越
える付加的抗虚血効果、たとえば心筋梗塞大きさの減
少、再閉塞の防止およびアンギナ痛の縮少をもたらし、
しかも低血圧や頻脈といった付加的な副作用がない点
で、虚血治療において意外でかつユニークな考えである
といえる。さらに本発明の虚血治療用組成物は、それぞ
れ作用機構の異なる化合物を包含するものであり、マル
チ病因の虚血性心臓病の有効な治療に用いることができ
る。一例としては、トロンボキサン拮抗剤は血栓形成を
抑制する可能的効力を有するが（この点はカルシウム管
遮断剤と異なる）、一方、カルシウム管遮断剤は冠状動
脈の流量を下げる血栓によって起る虚血に拮抗する場合
に、血栓形成により開始する不安定なアンギナである。
このようにして、かかる患者にとって健康増進をもたら
す良好なチャンスが得られる。
本発明で用いるカルシウム管遮断剤（以下、カルシウ
ム進入遮断剤またはカルシウム拮抗剤と称することもあ
る）としては、U.S.特許第3562257号に記載のジルチア
ゼム、すなわち式： の３−（アセチルオキシ）−５−［２−（ジメチルアミ
ノ）エチル−2,3−ジヒドロ−２−（４−メトキシフェ
ニル）−1,5−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オンが好
ましい。
ム進入遮断剤またはカルシウム拮抗剤と称することもあ
る）としては、U.S.特許第3562257号に記載のジルチア
ゼム、すなわち式： の３−（アセチルオキシ）−５−［２−（ジメチルアミ
ノ）エチル−2,3−ジヒドロ−２−（４−メトキシフェ
ニル）−1,5−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オンが好
ましい。
さらにカルシウム管遮断剤として、U.S.特許出願第42
187号（1987年４月24日出願）に記載の如き、式： のベンズアゼピン誘導体またはその医薬的に許容しうる
塩が挙げられる。
187号（1987年４月24日出願）に記載の如き、式： のベンズアゼピン誘導体またはその医薬的に許容しうる
塩が挙げられる。
上記式において、 R1は水素、アルキル、アルカノイル、アルケニル、ア
リールカルボニル、ヘテロアリールカルボニルまたは R2およびR3はそれぞれ独立して水素、アルキル、シク
ロアルキルまたはアリールアルキル、またはR2とR3はそ
れらが結合する窒素原子と合してピロリジニル、ピペリ
ジニルまたはモルホリニル； R4およびR5はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、アル
キル、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルコキ
シ、ジアリールアルコキシ、アリールアルキル、シア
ノ、ヒドロキシ、アルカノイルオキシ、 フルオロ置換アルコキシ、フルオロ置換アルキル、（シ
クロアルキル）アルコキシ、−NO2、−NX3X4、−Ｓ
（Ｏ）ｍアルキル、−Ｓ（Ｏ）ｍアリール、 ｎは２または3; ｍは０、１または2; X1およびX2はそれぞれ独立して水素、アルキル、アリ
ールもしくはヘテロアリール、またはX1とX2はそれらが
結合する窒素原子と合してピロリジニル、ピペリジニル
またはモルホリニル、 X3およびX4はぞれぞれ独立して水素、アルキル、アルカ
ノイル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニ
ルまたは X5はヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アミ
ノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノ、および X6はアルキル、アルコキシまたはアリールオキシであ
って、R4が７−アルキル基のとき、R4は環に結合する第
三級炭素原子を有しなければならない。
リールカルボニル、ヘテロアリールカルボニルまたは R2およびR3はそれぞれ独立して水素、アルキル、シク
ロアルキルまたはアリールアルキル、またはR2とR3はそ
れらが結合する窒素原子と合してピロリジニル、ピペリ
ジニルまたはモルホリニル； R4およびR5はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、アル
キル、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルコキ
シ、ジアリールアルコキシ、アリールアルキル、シア
ノ、ヒドロキシ、アルカノイルオキシ、 フルオロ置換アルコキシ、フルオロ置換アルキル、（シ
クロアルキル）アルコキシ、−NO2、−NX3X4、−Ｓ
（Ｏ）ｍアルキル、−Ｓ（Ｏ）ｍアリール、 ｎは２または3; ｍは０、１または2; X1およびX2はそれぞれ独立して水素、アルキル、アリ
ールもしくはヘテロアリール、またはX1とX2はそれらが
結合する窒素原子と合してピロリジニル、ピペリジニル
またはモルホリニル、 X3およびX4はぞれぞれ独立して水素、アルキル、アルカ
ノイル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニ
ルまたは X5はヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アミ
ノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノ、および X6はアルキル、アルコキシまたはアリールオキシであ
って、R4が７−アルキル基のとき、R4は環に結合する第
三級炭素原子を有しなければならない。
また上記で用いる各種語句において、 「アリール」とは、フェニルおよび置換フェニルを指
称する。置換フェニルの具体例は、1,2または３個のア
ミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ニトロ、ハ
ロゲン、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、アルキル
（炭素数１〜４）、アルコキシ（炭素数１〜４）、アル
カノイルオキシ、カルバモイルまたはカルボキシル基で
置換されたフェニルである。
称する。置換フェニルの具体例は、1,2または３個のア
ミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ニトロ、ハ
ロゲン、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、アルキル
（炭素数１〜４）、アルコキシ（炭素数１〜４）、アル
カノイルオキシ、カルバモイルまたはカルボキシル基で
置換されたフェニルである。
「ヘテロアリール」とは、ピリジニル、ピロリル、イ
ミダゾリル、フリル、チエニルまたはチアゾリルを指称
する。
ミダゾリル、フリル、チエニルまたはチアゾリルを指称
する。
かかるベンズアゼピン誘導体にあって、式： 〔式中、R2およびR3は共にCH3、またはR2とR3の一方は
Ｈで、他方はCH3である〕 の化合物またはその塩酸塩が好ましい。
Ｈで、他方はCH3である〕 の化合物またはその塩酸塩が好ましい。
本発明での使用に好適な他のカルシウム管遮断剤もし
くはカルシウム拮抗剤の具体例は、ベラパミール（vera
pamil）、チアパミール（tiapamil）、後記４−フェニ
ル−1,4−ジヒドロピリジン類（ニフェジピン（nifedip
ine）を含む）等である。
くはカルシウム拮抗剤の具体例は、ベラパミール（vera
pamil）、チアパミール（tiapamil）、後記４−フェニ
ル−1,4−ジヒドロピリジン類（ニフェジピン（nifedip
ine）を含む）等である。
本発明で使用しうる４−フェニル−1,4−ジヒドロピ
リジンカルシウム拮抗剤は、式： 〔式中、R1およびR2は同一もしくは異なって、低級アル
キルまたは低級アルコキシ（低級アルキル）であり、低
級アルキルおよび低級アルコキシの炭素数は１〜４であ
る〕 で示される。
リジンカルシウム拮抗剤は、式： 〔式中、R1およびR2は同一もしくは異なって、低級アル
キルまたは低級アルコキシ（低級アルキル）であり、低
級アルキルおよび低級アルコキシの炭素数は１〜４であ
る〕 で示される。
かかる化合物およびその製法については、U.S.特許第
3644627、3485847、3488359、3574843、3799934、39326
45および4154839号に開示されている。
3644627、3485847、3488359、3574843、3799934、39326
45および4154839号に開示されている。
本発明のビーズ状組成物に配合しうるジヒドロピリジ
ンカルシウム拮抗剤としては、上記式〔Ａ〕において、
R1がCH3、R2がCH3であり、NO2が２位に位置する化合物
〔Ａ〕、すなわち、式： のニフェジピン（nifedipine）が好ましく、この化合物
はU.S.特許第3644627および3485847号に開示されてい
る。
ンカルシウム拮抗剤としては、上記式〔Ａ〕において、
R1がCH3、R2がCH3であり、NO2が２位に位置する化合物
〔Ａ〕、すなわち、式： のニフェジピン（nifedipine）が好ましく、この化合物
はU.S.特許第3644627および3485847号に開示されてい
る。
本発明での使用に好適な他の好ましい４−フェニル−
1,4−ジヒドロピリジンカルシウム拮抗剤としては、ニ
ルジピン、すなわちR1が−（CH2）2OC3H7、R2が−（C
H2）2OC3H7であり、NO2が３位に位置する化合物〔Ａ〕
（U.S.特許第3488359および3574843号に開示）；ニモジ
ピン（nimodipine）、すなわちR1が−（CH2）2OCH3、R2
が−CH（CH3）２であり、NO2が３位に位置する化合物
〔Ａ〕（U.S.特許第3799934および3932645号に開示）；
ニトレンジピン（nitrendipine）、すなわちR1が−CH2C
H3、R2が−CH3であり、NO2が３位に位置する化合物
〔Ａ〕（U.S.特許第3799934および3932645号に開示）；
およびニソルジピン（nisoldipine）、すなわちR1が−C
H3、R2が−CH2CH（CH3）２であり、NO2が２位に位置す
る化合物〔Ａ〕（U.S.特許第3799934、3932645および41
54839号に開示）が挙げられる。
1,4−ジヒドロピリジンカルシウム拮抗剤としては、ニ
ルジピン、すなわちR1が−（CH2）2OC3H7、R2が−（C
H2）2OC3H7であり、NO2が３位に位置する化合物〔Ａ〕
（U.S.特許第3488359および3574843号に開示）；ニモジ
ピン（nimodipine）、すなわちR1が−（CH2）2OCH3、R2
が−CH（CH3）２であり、NO2が３位に位置する化合物
〔Ａ〕（U.S.特許第3799934および3932645号に開示）；
ニトレンジピン（nitrendipine）、すなわちR1が−CH2C
H3、R2が−CH3であり、NO2が３位に位置する化合物
〔Ａ〕（U.S.特許第3799934および3932645号に開示）；
およびニソルジピン（nisoldipine）、すなわちR1が−C
H3、R2が−CH2CH（CH3）２であり、NO2が２位に位置す
る化合物〔Ａ〕（U.S.特許第3799934、3932645および41
54839号に開示）が挙げられる。
本発明で使用しうるさらに他のカルシウム管遮断剤と
しては、U.S.特許第4654335および4584131号に開示のベ
ンゾチアゼピン誘導体、U.S.特許第4650797および46475
61号に開示のベンゾチアゼピン誘導体、およびU.S.特許
第4684656、4689414および4684655号に開示のピリミジ
ン誘導体が挙げられる。
しては、U.S.特許第4654335および4584131号に開示のベ
ンゾチアゼピン誘導体、U.S.特許第4650797および46475
61号に開示のベンゾチアゼピン誘導体、およびU.S.特許
第4684656、4689414および4684655号に開示のピリミジ
ン誘導体が挙げられる。
本発明で使用しうるトロンボキサンA2レセプタ拮抗剤
としては、スニットマン（Snitman）らのU.S.特許第453
7981号に開示の７−オキサビシクロヘプテン化合物、特
に［1S−［１α,2β（5Z）、３β（1E,3R,4S）,4α］］
−７−［３−（３−ヒドロキシ−４−フェニル−１−ペ
ンテニル）−７−オキサビシクロ［2.2.1］ヘプト−２
−イル］−５−ヘプテン酸、ナカネらのU.S.特許第4416
896号に開示の７−オキサビシクロヘプタン置換アミノ
プロスタグランジン類緑体、特に［1S−［１α,2β（5
Z）,3β,4α］］−７−［３−［［２−（フェニルアミ
ノ）カルボニル］ヒドラジノ］メチル］−７−オキサビ
シクロ［2.2.1］ヘプト−２−イル］−５−ヘプテン
酸、ナカネらのU.S.特許第4663336号に開示の７−オイ
サビシクロヘプタン置換ジアミドプロスタグランジン類
緑体、特に［1S−［１β,2α（5Z）,3α,4β］］−７−
［３−［［［［（１−オキソヘプチル）アミノ］アセチ
ル］アミノ］メチル］−７−オキサビシクロ［2.2.1］
ヘプト−２−イル］−５−ヘプテン酸（SQ30471）（こ
れが好ましい）およびその対応テトラゾールや、［1S−
［１α,2β（Ｚ）,3β,4α］］−７−［３−
［［［［（４−シクロヘキシル−１−オキソブチル）ア
ミノ］アセチル］アミノ］メチル］−７−オキサビシク
ロ［2.2.1］ヘプト−２−イル］−５−ヘプテン酸、ウ
イッテ（Witte）らのU.S.特許第4258058号に開示のフェ
ノキシアルキルカルボン酸類、特に４−［２−（ベンゼ
ンスルファミド）エチル］フェノキシ酢酸（BM13177、
ベーリンガー・マンハイム）、ウイッテらのU.S.特許第
4443477号に開示のスルホンアミドフェニルカルボン酸
類、特に４−［２−（４−クロロベンゼンスルホンアミ
ド）エチル］フェニル酢酸（BM13505、ベーリンガー・
マンハイム）、U.S.特許第4752616号に開示のアリール
チオアルキルフェニルカルボン酸類、特に４−（３−
（（４−クロロフェニル）スルホニル）プロピル）フェ
ニル酢酸が挙げられる。
としては、スニットマン（Snitman）らのU.S.特許第453
7981号に開示の７−オキサビシクロヘプテン化合物、特
に［1S−［１α,2β（5Z）、３β（1E,3R,4S）,4α］］
−７−［３−（３−ヒドロキシ−４−フェニル−１−ペ
ンテニル）−７−オキサビシクロ［2.2.1］ヘプト−２
−イル］−５−ヘプテン酸、ナカネらのU.S.特許第4416
896号に開示の７−オキサビシクロヘプタン置換アミノ
プロスタグランジン類緑体、特に［1S−［１α,2β（5
Z）,3β,4α］］−７−［３−［［２−（フェニルアミ
ノ）カルボニル］ヒドラジノ］メチル］−７−オキサビ
シクロ［2.2.1］ヘプト−２−イル］−５−ヘプテン
酸、ナカネらのU.S.特許第4663336号に開示の７−オイ
サビシクロヘプタン置換ジアミドプロスタグランジン類
緑体、特に［1S−［１β,2α（5Z）,3α,4β］］−７−
［３−［［［［（１−オキソヘプチル）アミノ］アセチ
ル］アミノ］メチル］−７−オキサビシクロ［2.2.1］
ヘプト−２−イル］−５−ヘプテン酸（SQ30471）（こ
れが好ましい）およびその対応テトラゾールや、［1S−
［１α,2β（Ｚ）,3β,4α］］−７−［３−
［［［［（４−シクロヘキシル−１−オキソブチル）ア
ミノ］アセチル］アミノ］メチル］−７−オキサビシク
ロ［2.2.1］ヘプト−２−イル］−５−ヘプテン酸、ウ
イッテ（Witte）らのU.S.特許第4258058号に開示のフェ
ノキシアルキルカルボン酸類、特に４−［２−（ベンゼ
ンスルファミド）エチル］フェノキシ酢酸（BM13177、
ベーリンガー・マンハイム）、ウイッテらのU.S.特許第
4443477号に開示のスルホンアミドフェニルカルボン酸
類、特に４−［２−（４−クロロベンゼンスルホンアミ
ド）エチル］フェニル酢酸（BM13505、ベーリンガー・
マンハイム）、U.S.特許第4752616号に開示のアリール
チオアルキルフェニルカルボン酸類、特に４−（３−
（（４−クロロフェニル）スルホニル）プロピル）フェ
ニル酢酸が挙げられる。
また本発明での使用に好適な他のトロンボキサンA2レ
セプタ拮抗剤としては、これらに限定されるものではな
いが、（Ｅ）−５−［［［（ピリジニル）［３−（トリ
フルオロメチル）フェニル］メチレン］アミノ］オキ
シ］ペンタン酸（別名R68070、ジャンセン・リサーチ・
ラボラトリーズ）、３−［１−（４−クロロフェニルメ
チル）−５−フルオロ−３−メチルインドール−２−イ
ル］−2,2−ジメチルプロピオン酸〔（Ｌ−655240、メ
ルク−フロスト）、「Eur.J.Pharmaocl.」（135（２）,
193頁、1987年３月17日）〕、５（Ｚ）−７−（［2,4,5
−シス］−４−（２−ヒドロキシフェニル）−２−トリ
フルオロメチル−1,3−ジオキサン−５−イル）ヘプテ
ン酸〔（ICI 185282）、「Brit.J.Pharmacol 90（Pro
c.Suppl）」（228アブストラクト、1987年３月）〕、５
（Ｚ）−７−［2,2−ジメチル−４−フェニル−1,3−ジ
オキサン−シス−５−イル］ヘプテン酸〔（ICI 15999
5）、「Brit.J.Pharmacol.86（Proc.Suppl）」（808ア
ブストラクト、1985年12月）〕、N,N'−ビス［７−（３
−クロロベンゼンアミノスルホニル）−1,2,3,4−テト
ラヒドロ−イソキノリル］ジスルホニルイミド〔（SKF8
8046）、「Pharmacologist」（25（３）、116アブスト
ラクト、117アブストラクト、1983年８月）〕、［１α
（Ｚ）−２β,5α］−（＋）−７−［５−［［（1,1'−
ビフェニル）−４−イル］メトキシ］−２−（４−モル
ホリニル）−３−オキソシクロペンチル］−４−ヘプテ
ン酸〔（AH23848、グラクソ）、「Circulation」（72
（６）、1208頁、1985年12月）］、レバロールファン
（levallorphan）・アリルブロミド〔（CM32191、サノ
フイ）、「Life Sci.」（31（20〜21）、2261頁、1982
年11月15日）〕、（Z,2−エンド−３−オキソ）−７−
（３−アセチル−２−ビシクロ［2.2.1］ヘプチル−５
−ヘプタ−3Z−エノン酸・４−フェニルチオセミカルバ
ゾン〔（EP092、エジンバラ大学）、「Brit.J.Pharmaco
l」（84（３）、595頁、1985年３月）〕が挙げられる。
セプタ拮抗剤としては、これらに限定されるものではな
いが、（Ｅ）−５−［［［（ピリジニル）［３−（トリ
フルオロメチル）フェニル］メチレン］アミノ］オキ
シ］ペンタン酸（別名R68070、ジャンセン・リサーチ・
ラボラトリーズ）、３−［１−（４−クロロフェニルメ
チル）−５−フルオロ−３−メチルインドール−２−イ
ル］−2,2−ジメチルプロピオン酸〔（Ｌ−655240、メ
ルク−フロスト）、「Eur.J.Pharmaocl.」（135（２）,
193頁、1987年３月17日）〕、５（Ｚ）−７−（［2,4,5
−シス］−４−（２−ヒドロキシフェニル）−２−トリ
フルオロメチル−1,3−ジオキサン−５−イル）ヘプテ
ン酸〔（ICI 185282）、「Brit.J.Pharmacol 90（Pro
c.Suppl）」（228アブストラクト、1987年３月）〕、５
（Ｚ）−７−［2,2−ジメチル−４−フェニル−1,3−ジ
オキサン−シス−５−イル］ヘプテン酸〔（ICI 15999
5）、「Brit.J.Pharmacol.86（Proc.Suppl）」（808ア
ブストラクト、1985年12月）〕、N,N'−ビス［７−（３
−クロロベンゼンアミノスルホニル）−1,2,3,4−テト
ラヒドロ−イソキノリル］ジスルホニルイミド〔（SKF8
8046）、「Pharmacologist」（25（３）、116アブスト
ラクト、117アブストラクト、1983年８月）〕、［１α
（Ｚ）−２β,5α］−（＋）−７−［５−［［（1,1'−
ビフェニル）−４−イル］メトキシ］−２−（４−モル
ホリニル）−３−オキソシクロペンチル］−４−ヘプテ
ン酸〔（AH23848、グラクソ）、「Circulation」（72
（６）、1208頁、1985年12月）］、レバロールファン
（levallorphan）・アリルブロミド〔（CM32191、サノ
フイ）、「Life Sci.」（31（20〜21）、2261頁、1982
年11月15日）〕、（Z,2−エンド−３−オキソ）−７−
（３−アセチル−２−ビシクロ［2.2.1］ヘプチル−５
−ヘプタ−3Z−エノン酸・４−フェニルチオセミカルバ
ゾン〔（EP092、エジンバラ大学）、「Brit.J.Pharmaco
l」（84（３）、595頁、1985年３月）〕が挙げられる。
本発明での使用に好適なトロンボキサンシンセターゼ
抑制剤の具体例としては、これらに限定されるものでは
ないが、タゾキシベン（dazoxiben）（DZ、プフィザー
（Pfizer））、イミダゾール、１−ベンジルイミダゾー
ル、イミダゾ［1,5−ａ］ピリジン−５−ヘキサン酸（C
GS13080）、７−（１−イミダゾリル）ヘプタン酸（７
−IHA）、ダズメグレル（dazmegrel）またはオゼグレル
（ozegrel）が挙げられる。
抑制剤の具体例としては、これらに限定されるものでは
ないが、タゾキシベン（dazoxiben）（DZ、プフィザー
（Pfizer））、イミダゾール、１−ベンジルイミダゾー
ル、イミダゾ［1,5−ａ］ピリジン−５−ヘキサン酸（C
GS13080）、７−（１−イミダゾリル）ヘプタン酸（７
−IHA）、ダズメグレル（dazmegrel）またはオゼグレル
（ozegrel）が挙げられる。
本発明を実施する場合、上記カルシウム管遮断剤とト
ロンボキサンA2レセプタ拮抗剤またはトロンボキサンシ
ンセターゼ抑制剤を組合せて、哺乳動物（たとえばサ
ル、イヌ、ネコ、ラット、ヒト等）に投与されてよく、
またそれ自体を錠剤、カプセル剤、エリキシル剤または
注射液剤などの通常の全身性剤形で配合することができ
る。また、かかる剤形に、必要な担体物質、賦形剤、潤
滑剤、緩衝剤、抗菌剤、増量剤（たとえばマンニトー
ル）、酸化防止剤（たとえばアスコルビン酸または重亜
硫酸ナトリウム）等を配合してもよい。経口剤形が好ま
しいが、非経口剤形も十分満足できるものである。
ロンボキサンA2レセプタ拮抗剤またはトロンボキサンシ
ンセターゼ抑制剤を組合せて、哺乳動物（たとえばサ
ル、イヌ、ネコ、ラット、ヒト等）に投与されてよく、
またそれ自体を錠剤、カプセル剤、エリキシル剤または
注射液剤などの通常の全身性剤形で配合することができ
る。また、かかる剤形に、必要な担体物質、賦形剤、潤
滑剤、緩衝剤、抗菌剤、増量剤（たとえばマンニトー
ル）、酸化防止剤（たとえばアスコルビン酸または重亜
硫酸ナトリウム）等を配合してもよい。経口剤形が好ま
しいが、非経口剤形も十分満足できるものである。
投与用量は、患者の年令、体重および症状、並びに投
与方法、剤形、生活規制および所定効果に応じて注意深
く調整すべきである。
与方法、剤形、生活規制および所定効果に応じて注意深
く調整すべきである。
すなわち、経口投与の場合に満足な結果を得るには、
カルシウム管遮断剤を約0.01〜100mg/kg、好ましくは約
0.1〜25mg/kgの量で使用し、かつこれに組合せて、トロ
ンボキサンA2レセプタ拮抗剤またはトロンボキサンシン
セターゼ抑制剤を約0.01〜100mg/kg、好ましくは約0.1
〜25mg/kgの量で使用すればよく、この場合、カルシウ
ム管遮断剤とトロンボキサンA2レセプタ拮抗剤またはト
ロンボキサンシンセターゼ抑制剤を同一の経口剤形で混
合して使用するか、あるいは別々の経口剤形により同時
に投与すればよい。
カルシウム管遮断剤を約0.01〜100mg/kg、好ましくは約
0.1〜25mg/kgの量で使用し、かつこれに組合せて、トロ
ンボキサンA2レセプタ拮抗剤またはトロンボキサンシン
セターゼ抑制剤を約0.01〜100mg/kg、好ましくは約0.1
〜25mg/kgの量で使用すればよく、この場合、カルシウ
ム管遮断剤とトロンボキサンA2レセプタ拮抗剤またはト
ロンボキサンシンセターゼ抑制剤を同一の経口剤形で混
合して使用するか、あるいは別々の経口剤形により同時
に投与すればよい。
好ましい経口剤形（たとえば錠剤またはカプセル剤）
は、約0.1〜500mg、好ましくは約125〜200mg（さらに好
ましくは約25〜150mg）のカルシウム管遮断剤を含有
し、かつ約１〜350mg、好ましくは約２〜200mg（さらに
好ましくは約30〜150mg）のトロンボキサンA2レセプタ
拮抗剤またはトロンボキサンシンセターゼ抑制剤を含有
する。
は、約0.1〜500mg、好ましくは約125〜200mg（さらに好
ましくは約25〜150mg）のカルシウム管遮断剤を含有
し、かつ約１〜350mg、好ましくは約２〜200mg（さらに
好ましくは約30〜150mg）のトロンボキサンA2レセプタ
拮抗剤またはトロンボキサンシンセターゼ抑制剤を含有
する。
非経口投与（これが好ましい）の場合、約0.005〜10m
g/kg、好ましくは約0.01〜1mg/kgのカルシウム管遮断剤
を使用し、かつこれに組合せて、約0.005〜20mg/kg、好
ましくは約0.01〜2mg/kgのトロンボキサンA2レセプタ拮
抗剤またはトロンボキサンシンセターゼ抑制剤を使用す
ればよい。
g/kg、好ましくは約0.01〜1mg/kgのカルシウム管遮断剤
を使用し、かつこれに組合せて、約0.005〜20mg/kg、好
ましくは約0.01〜2mg/kgのトロンボキサンA2レセプタ拮
抗剤またはトロンボキサンシンセターゼ抑制剤を使用す
ればよい。
本発明の虚血治療用組成物は、上述の剤形で１日１回
または２〜４回の分割用量にて投与することができる。
なお、患者への投与は、低用量で開始し、その後徐々に
用量を上げてゆくことが推奨される。
または２〜４回の分割用量にて投与することができる。
なお、患者への投与は、低用量で開始し、その後徐々に
用量を上げてゆくことが推奨される。
各種寸法の錠剤を製造するには、上記用量範囲の活性
物質の一方または両方を含みたとえば総重量約50〜700m
gの錠剤とすることができ、残りの成分は通常の医薬実
務で用いられる生理学的に許容しうる担体物質である。
勿論、これらの錠剤は分別用量で供するため刻み目を入
れることができる。同様にしてゼラチンカプセル剤を調
剤することができる。
物質の一方または両方を含みたとえば総重量約50〜700m
gの錠剤とすることができ、残りの成分は通常の医薬実
務で用いられる生理学的に許容しうる担体物質である。
勿論、これらの錠剤は分別用量で供するため刻み目を入
れることができる。同様にしてゼラチンカプセル剤を調
剤することができる。
また液状製剤は、活性物質の一方または両方を医薬投
与で許容される通常の液状ビヒクルに溶解または懸濁し
て、１〜４杯のスプーン分の所望用量とすることにより
製造することができる。
与で許容される通常の液状ビヒクルに溶解または懸濁し
て、１〜４杯のスプーン分の所望用量とすることにより
製造することができる。
かかる剤形は、１日当り１〜４回投与の生活規制で患
者に投与することができる。
者に投与することができる。
他の改変法によれば、投与スケジュールをより綿密に
調節するため、活性物質を別々に個々の用量単位で、同
時にまたは慎重な調整時間で投与すればよい。血濃が増
し、かつ規制的な投与スケジュールで維持されるので、
両方の活性物質の同時存在により同一の結果が得られ
る。個々の活性物質は、上記と同じ方法で、異なる単位
剤形で個別に調剤することができる。
調節するため、活性物質を別々に個々の用量単位で、同
時にまたは慎重な調整時間で投与すればよい。血濃が増
し、かつ規制的な投与スケジュールで維持されるので、
両方の活性物質の同時存在により同一の結果が得られ
る。個々の活性物質は、上記と同じ方法で、異なる単位
剤形で個別に調剤することができる。
本発明におけるカルシウム管遮断剤とトロンボキサン
A2レセプタ拮抗剤またはトロンボキサンシンセターゼ抑
制剤の定量混合は、特に経口投与用の錠剤またはカプセ
ル剤がより便宜的で好ましい。
A2レセプタ拮抗剤またはトロンボキサンシンセターゼ抑
制剤の定量混合は、特に経口投与用の錠剤またはカプセ
ル剤がより便宜的で好ましい。
本発明の製剤組成物を調製する場合、上述した量の活
性物質を、個々の単位剤形で生理学的に許容しうるビヒ
クル、担体、賦形剤、結合剤、保存剤、安定剤、風味剤
等と共に、通常の医薬実務に従って配合することができ
る。
性物質を、個々の単位剤形で生理学的に許容しうるビヒ
クル、担体、賦形剤、結合剤、保存剤、安定剤、風味剤
等と共に、通常の医薬実務に従って配合することができ
る。
錠剤に配合しうる補助剤の具体例は、トラガカントゴ
ム、アカシアゴム、コーンスターチまたはゼラチンなど
の結合剤、リン酸ジカルシウムまたはセルロースなどの
賦形剤、コーンスターチ、ポテトスターチ、アルギン酸
などの崩壊剤、ステアリン酸またはステアリン酸マグネ
シウムなどの潤滑剤、サクロース、ラクトースまたはサ
ッカリンなどの甘味剤、オレンジ、ペパーミント、冬緑
油またはチェリーなどの風味剤である。単位剤形がカプ
セル剤のとき、上述の補助成分に加えて、脂肪油などの
液状担体を配合してもよい。また、コーティングとして
あるいは単位剤形の物性を改良するため、他の物質を配
合してもよい。たとえば、シェラックもしくはシュガー
または両方を錠剤またはカプセル剤にコーティングして
もよい。シロップのエリキシル剤は、活性物質、担体と
して水、アルコールなど、可溶化剤としてグリセロー
ル、甘味剤としてサクロース、保存剤としてメチルおよ
びプロピルパラベン、染料およびチェリーまたはオレン
ジなどの風味剤を含有しうる。
ム、アカシアゴム、コーンスターチまたはゼラチンなど
の結合剤、リン酸ジカルシウムまたはセルロースなどの
賦形剤、コーンスターチ、ポテトスターチ、アルギン酸
などの崩壊剤、ステアリン酸またはステアリン酸マグネ
シウムなどの潤滑剤、サクロース、ラクトースまたはサ
ッカリンなどの甘味剤、オレンジ、ペパーミント、冬緑
油またはチェリーなどの風味剤である。単位剤形がカプ
セル剤のとき、上述の補助成分に加えて、脂肪油などの
液状担体を配合してもよい。また、コーティングとして
あるいは単位剤形の物性を改良するため、他の物質を配
合してもよい。たとえば、シェラックもしくはシュガー
または両方を錠剤またはカプセル剤にコーティングして
もよい。シロップのエリキシル剤は、活性物質、担体と
して水、アルコールなど、可溶化剤としてグリセロー
ル、甘味剤としてサクロース、保存剤としてメチルおよ
びプロピルパラベン、染料およびチェリーまたはオレン
ジなどの風味剤を含有しうる。
上述した活性物質の多くは、一般に公知の医薬的に許
容しうる塩、たとえばアルカリ金属塩や他の通常の塩基
性塩または酸付加塩を形成する。かかる塩の形成に用い
る塩基物質は、親化合物に実質上対応する公知のもので
ある。
容しうる塩、たとえばアルカリ金属塩や他の通常の塩基
性塩または酸付加塩を形成する。かかる塩の形成に用い
る塩基物質は、親化合物に実質上対応する公知のもので
ある。
このようにして調製した製剤は長期にわたって、すな
わち、虚血の可能性が残っていたり、あるいはその徴候
が続く限り投与される。週２度、週１度または毎月ごと
に一定量の配合物を付与しうる徐放性製剤などの使用も
可能である。なお、最小限度の薬理効果を得るには、少
なくとも１〜２週間の投与期間が必要である。
わち、虚血の可能性が残っていたり、あるいはその徴候
が続く限り投与される。週２度、週１度または毎月ごと
に一定量の配合物を付与しうる徐放性製剤などの使用も
可能である。なお、最小限度の薬理効果を得るには、少
なくとも１〜２週間の投与期間が必要である。
次に挙げる実施例は、本発明の好ましい具体例であ
る。
る。
実施例１ 虚血治療および／または心筋梗塞大きさの減少のた
め、経口投与に好適なトロンボキサンA2レセプタ拮抗剤
／カルシウム管遮断剤製剤を以下に記載する。
め、経口投与に好適なトロンボキサンA2レセプタ拮抗剤
／カルシウム管遮断剤製剤を以下に記載する。
それぞれ400mgのトロンボキサンA2レセプタ拮抗剤お
よび100mgのジルチアゼムを含有する1000個の錠剤を、
下記成分から製造する。
よび100mgのジルチアゼムを含有する1000個の錠剤を、
下記成分から製造する。
［1S−［１β,2α（5Z）,3α,4β］］−７−［３−
［［［［（１−オキソヘプチル）アミノ］アセチル］ア
ミノ］メチル］−７−オキサビシクロ［2.2.1］ヘプト
−２−イル］−５−ヘプテン酸（SQ30741） …400g ジルチアゼム …100g コーンスターチ … 50g ゼラチン … 7.5g アビセル（Avicel） （微結晶セルロース） … 25g ステアリン酸マグネシウム … 2.5g 上記SQ30741、ジルチアゼムおよびコーンスターチをゼ
ラチン水溶液と混合する。混合物を乾燥し、粉砕して微
粉末とする。アビセル、次いでステアリン酸マグネシウ
ムを加えて、混合し顆粒化する。これをタブレット成形
機で打錠して、それぞれ500mgの活性成分を含有する錠
剤1000個を得る。
［［［［（１−オキソヘプチル）アミノ］アセチル］ア
ミノ］メチル］−７−オキサビシクロ［2.2.1］ヘプト
−２−イル］−５−ヘプテン酸（SQ30741） …400g ジルチアゼム …100g コーンスターチ … 50g ゼラチン … 7.5g アビセル（Avicel） （微結晶セルロース） … 25g ステアリン酸マグネシウム … 2.5g 上記SQ30741、ジルチアゼムおよびコーンスターチをゼ
ラチン水溶液と混合する。混合物を乾燥し、粉砕して微
粉末とする。アビセル、次いでステアリン酸マグネシウ
ムを加えて、混合し顆粒化する。これをタブレット成形
機で打錠して、それぞれ500mgの活性成分を含有する錠
剤1000個を得る。
実施例２および３ 以下に示す成分のエアゾール製剤を、虚血治療および
／または心筋梗塞大きさの減少に使用することができ
る。
／または心筋梗塞大きさの減少に使用することができ
る。
実施例３成分 配合量，重量％ SQ30741 …0.01〜１ ベラパミール …0.01〜１ 界面活性剤（オレイン酸、 オレイルアルコール、レシチン） …十分量 水 …十分量 フレオン11またはフレオン 12（50:50）混合物 …全体を100％ 実施例４ カルシウム管遮断剤およびトロンボキサンA2レセプタ
拮抗剤を投与するのに用いる注射液を、以下の手順で調
製する。
拮抗剤を投与するのに用いる注射液を、以下の手順で調
製する。
［1S−［１α,2β（5Z）,3β,4α］］−７−［３−
［［２−（フェニルアミノ）カルボニル］ヒドラジノ］
メチル］−７−オキサビシクロ［2.2.1］ヘプト−２−
イル］−５−ヘプテン酸（SQ29548）またはSQ30741…25
00mg ニフェジピンまたはジルチアゼム …2500mg メチルパラベン … 5mg プロピルパラベン … 1mg 塩化ナトリウム … 25g 注射用水（十分量） … ５ 上記カルシウム管遮断剤、トロンボキサンA2レセプタ
拮抗剤、保存剤および塩化ナトリウムを３の注射用水
に溶解し、次いで注射用水で容量を５とする。溶液を
殺菌フィルターで濾過し、これを殺菌バイアルに無菌充
填し、殺菌ゴム栓で密閉する。各バイアルは、150mlの
注射液当り75mgの活性成分を含有する。
［［２−（フェニルアミノ）カルボニル］ヒドラジノ］
メチル］−７−オキサビシクロ［2.2.1］ヘプト−２−
イル］−５−ヘプテン酸（SQ29548）またはSQ30741…25
00mg ニフェジピンまたはジルチアゼム …2500mg メチルパラベン … 5mg プロピルパラベン … 1mg 塩化ナトリウム … 25g 注射用水（十分量） … ５ 上記カルシウム管遮断剤、トロンボキサンA2レセプタ
拮抗剤、保存剤および塩化ナトリウムを３の注射用水
に溶解し、次いで注射用水で容量を５とする。溶液を
殺菌フィルターで濾過し、これを殺菌バイアルに無菌充
填し、殺菌ゴム栓で密閉する。各バイアルは、150mlの
注射液当り75mgの活性成分を含有する。
実施例５ 実施例４において、使用するトロンボキサンA2レセプ
タ拮抗剤がU.S.特許第4258058号に開示のフェノキシア
ルキルカルボン酸、すなわち４−［２−（ベンゼンスル
ファミド）エチル］フェノキシ酢酸である以外は、同様
にして虚血治療および／または心筋梗塞大きさの減少に
用いる注射液を調製する。
タ拮抗剤がU.S.特許第4258058号に開示のフェノキシア
ルキルカルボン酸、すなわち４−［２−（ベンゼンスル
ファミド）エチル］フェノキシ酢酸である以外は、同様
にして虚血治療および／または心筋梗塞大きさの減少に
用いる注射液を調製する。
実施例６ 実施例４において、使用するトロンボキサンA2レセプ
タ拮抗剤が［1S−［１α,2β（Ｚ）,3β,4α］］−７−
［３−［［［［（４−シクロヘキシル−１−オキソブチ
ル）アミノ］アセチル］アミノ］メチル］−７−オキサ
ビシクロ［2.2.1］ヘプト−２−イル］−５−ヘプテン
酸である以外は、同様にして虚血治療に用いる注射液を
調製する。
タ拮抗剤が［1S−［１α,2β（Ｚ）,3β,4α］］−７−
［３−［［［［（４−シクロヘキシル−１−オキソブチ
ル）アミノ］アセチル］アミノ］メチル］−７−オキサ
ビシクロ［2.2.1］ヘプト−２−イル］−５−ヘプテン
酸である以外は、同様にして虚血治療に用いる注射液を
調製する。
実施例７ それぞれ200mgのSQ32324および400mgのSQ30741を含有
する1000個の錠剤を、下記成分から製造する。
する1000個の錠剤を、下記成分から製造する。
（ｄ−シス）−３−（アセチルオキシ）−1,3,4,5−
テトラヒドロ−４−（４−メトキシフェニル）−１−
［２−（メチルアミノ）エチル］−６−（トリフルオロ
メチル）−2H−１−ベンズアゼピン−２−オン・モノ塩
酸塩（SQ32324） …200g SQ30741 …400g ラクトース …100g アゼセル …150g コーンスターチ … 50g ステアリン酸マグネシウム … 5g 上記SQ32324、SQ30741、ラクトースおよびアビセルを
混合し、これにコーンスターチをブレンドする。ステア
リン酸マグネシウムを加える。乾燥混合物をタブレット
成形機で打錠して、それぞれ200mgの活性成分を含有す
る1000個の錠剤（505mg）を得る。かかる錠剤に、着色
剤としてイエロー＃６含有レーキを含むメチルセルロー
ス（MethocelE15）溶液をコーティングする。得られる
錠剤は、虚血治療および／または心筋梗塞大きさの減少
に有用である。
テトラヒドロ−４−（４−メトキシフェニル）−１−
［２−（メチルアミノ）エチル］−６−（トリフルオロ
メチル）−2H−１−ベンズアゼピン−２−オン・モノ塩
酸塩（SQ32324） …200g SQ30741 …400g ラクトース …100g アゼセル …150g コーンスターチ … 50g ステアリン酸マグネシウム … 5g 上記SQ32324、SQ30741、ラクトースおよびアビセルを
混合し、これにコーンスターチをブレンドする。ステア
リン酸マグネシウムを加える。乾燥混合物をタブレット
成形機で打錠して、それぞれ200mgの活性成分を含有す
る1000個の錠剤（505mg）を得る。かかる錠剤に、着色
剤としてイエロー＃６含有レーキを含むメチルセルロー
ス（MethocelE15）溶液をコーティングする。得られる
錠剤は、虚血治療および／または心筋梗塞大きさの減少
に有用である。
実施例８ それぞれ250mgのジルチアゼムおよび250mgのSQ30741
を含有するツーピース＃１ゼラチンカプセル剤に、下記
成分混合物を充填する。
を含有するツーピース＃１ゼラチンカプセル剤に、下記
成分混合物を充填する。
SQ30741 …250mg ジルチアゼム …250mg ステアリン酸マグネシウム … 7mg USPラクトース …193mg 得られるカプセル剤は、虚血治療に有用である。
実施例９ 虚血治療および／または心筋梗塞大きさの減少に用い
る注射液を、以下の手順で調製する。
る注射液を、以下の手順で調製する。
（ｄ−シス）−３−（アセチルオキシ）−１−［（２
−ジメチルアミノ）エチル］−1,3,4,5−テトラヒドロ
−４−（４−メトキシフェニル）−６−（トリフルオロ
メチル）−2H−１−ベンズアゼピン−２−オン・モノ塩
酸塩（SQ31765） …500mg SQ30741 …250mg メチルパラベン … 5mg プロピルパラベン … 1mg 塩化ナトリウム … 25mg 注射用水（十分量） … 5 上記SQ31765、SQ30741、保存剤および塩化ナトリウム
を３の注射用水に溶解し、次いで容量を注射用水で５
とする。溶液を殺菌フィルターで濾過し、殺菌バイア
ルに無菌的に充填し、殺菌ゴム栓で閉鎖する。各バイア
ルは、100mgの活性成分/ml濃度の注射液5mlを含有す
る。
−ジメチルアミノ）エチル］−1,3,4,5−テトラヒドロ
−４−（４−メトキシフェニル）−６−（トリフルオロ
メチル）−2H−１−ベンズアゼピン−２−オン・モノ塩
酸塩（SQ31765） …500mg SQ30741 …250mg メチルパラベン … 5mg プロピルパラベン … 1mg 塩化ナトリウム … 25mg 注射用水（十分量） … 5 上記SQ31765、SQ30741、保存剤および塩化ナトリウム
を３の注射用水に溶解し、次いで容量を注射用水で５
とする。溶液を殺菌フィルターで濾過し、殺菌バイア
ルに無菌的に充填し、殺菌ゴム栓で閉鎖する。各バイア
ルは、100mgの活性成分/ml濃度の注射液5mlを含有す
る。
実施例10 実施例１の記載に準じ製造した、虚血治療および／ま
たは心筋梗塞大きさの減少用の経口投与に好適なトロン
ボキサンシンセターゼ抑制剤／カルシウム管遮断剤製剤
を、以下に示す。
たは心筋梗塞大きさの減少用の経口投与に好適なトロン
ボキサンシンセターゼ抑制剤／カルシウム管遮断剤製剤
を、以下に示す。
それぞれ400mgのトロンボキサンシンセターゼ抑制剤
および100mgのジルチアゼムを含有する1000個の錠剤を
下記成分から製造する。
および100mgのジルチアゼムを含有する1000個の錠剤を
下記成分から製造する。
ダゾキシベン …400g ジルチアゼム …100g コーンスターチ … 50g ゼラチン …7.5g アビセル … 25g ステアリン酸マグネシウム …2.5g 実施例11 実施例４の記載に準じ、カルシウム管遮断剤およびト
ロンボキサンシンセターゼ抑制剤の投与に用いる注射液
を製造し、その組成は以下の通りである。
ロンボキサンシンセターゼ抑制剤の投与に用いる注射液
を製造し、その組成は以下の通りである。
イミダゾールまたは１−ベンジルイミダゾール…2500
mg ニフェジピンまたはジルチアゼム …2500mg メチルパラベン … 5mg プロピルパラベン … 1mg 塩化ナトリウム … 25g 注射用水（十分量） … ５ 実施例12 トロンボキサンシンセターゼ抑制剤としてイミタゾ
［1,5−ａ］ピリジン−５−ヘキサン酸（CGS13080）を
用い、実施例４と同様にして虚血治療および／または心
筋梗塞大きさの減少に使用する注射液を調製する。
mg ニフェジピンまたはジルチアゼム …2500mg メチルパラベン … 5mg プロピルパラベン … 1mg 塩化ナトリウム … 25g 注射用水（十分量） … ５ 実施例12 トロンボキサンシンセターゼ抑制剤としてイミタゾ
［1,5−ａ］ピリジン−５−ヘキサン酸（CGS13080）を
用い、実施例４と同様にして虚血治療および／または心
筋梗塞大きさの減少に使用する注射液を調製する。
実施例13 心筋虚血の治療において、トロンボキサンA2レセプタ
拮抗剤SQ29548およびカルシウム管遮断剤SQ31765の組合
せの使用を説明するために、以下に示す実験を行った。
なお、添付図面中、第１図は15分LAD閉塞後のSQ29548の
収縮機能回復効果を示すグラフ、および第２図は15分LA
D閉塞後のSQ29548（ｎ＝７）および／またはSQ31765
（単位ｎ＝６、組合せｎ＝６）の回復機能効果を示すグ
ラフである。
拮抗剤SQ29548およびカルシウム管遮断剤SQ31765の組合
せの使用を説明するために、以下に示す実験を行った。
なお、添付図面中、第１図は15分LAD閉塞後のSQ29548の
収縮機能回復効果を示すグラフ、および第２図は15分LA
D閉塞後のSQ29548（ｎ＝７）および／またはSQ31765
（単位ｎ＝６、組合せｎ＝６）の回復機能効果を示すグ
ラフである。
先のウエイナーJ.M.らの「Cardiovasc.Res.」（10:67
8頁、1976年）に記載の如く、たとえわずかな壊死が起
こらなくとも、短期間の冠閉塞後には通常、ある程度の
収縮機能不全または“昏倒”が持続する。この機械不全
の機能についてはあまり知られていないが、ある外観的
な“再潅流外傷”、たとえば賦活炎症性応答が機能しう
る［マイヤーズM.L.らの「Circulation」（72;915頁、1
985年）参照］。カルシウム管遮断剤SQ31765は、虚血後
の収縮機能不全の回数を改善しうることがわかった。カ
ルシウム管遮断剤は、他の虚血モデルにおいて、再潅流
期間中に有効であり、従ってSQ31765の保護効果は冠閉
塞の場合に最も起こる傾向があることについては認めら
れていない［Klen H.H.の「Circulation」（69:1000
頁、1984年）参照］。
8頁、1976年）に記載の如く、たとえわずかな壊死が起
こらなくとも、短期間の冠閉塞後には通常、ある程度の
収縮機能不全または“昏倒”が持続する。この機械不全
の機能についてはあまり知られていないが、ある外観的
な“再潅流外傷”、たとえば賦活炎症性応答が機能しう
る［マイヤーズM.L.らの「Circulation」（72;915頁、1
985年）参照］。カルシウム管遮断剤SQ31765は、虚血後
の収縮機能不全の回数を改善しうることがわかった。カ
ルシウム管遮断剤は、他の虚血モデルにおいて、再潅流
期間中に有効であり、従ってSQ31765の保護効果は冠閉
塞の場合に最も起こる傾向があることについては認めら
れていない［Klen H.H.の「Circulation」（69:1000
頁、1984年）参照］。
この心筋昏倒に寄与するトロンボキサンA2（TXA）の
機能について、以前に試験されていない。TXAは虚血
中、特に再潅流中に放出し［タナベM.らの「Cardiovas
c.Res.」（16:99頁、1987年）参照］、このためTXAは短
期閉塞後に心筋昏倒を激化する役割をもつと思われる。
この可能性を調べる１つの手段は、平行合成経路からア
ラキドン酸代謝産物の産生を変更せずに、TXA仲介事象
を廃止する利点を持つ選択性TXAレセプタ拮抗剤の使用
である［ベアテレV.らの「Blood」（63:1460頁、1984
年）参照］。従って、本実験の第１目的は、心筋梗塞を
もたらすのに不十分な急性冠閉塞後に、選択性TXA/エン
ドパーオキシドレセプタ拮抗剤SQ29548が収縮機能の回
復増大をもたらしうるかどうかを決定することである。
機能について、以前に試験されていない。TXAは虚血
中、特に再潅流中に放出し［タナベM.らの「Cardiovas
c.Res.」（16:99頁、1987年）参照］、このためTXAは短
期閉塞後に心筋昏倒を激化する役割をもつと思われる。
この可能性を調べる１つの手段は、平行合成経路からア
ラキドン酸代謝産物の産生を変更せずに、TXA仲介事象
を廃止する利点を持つ選択性TXAレセプタ拮抗剤の使用
である［ベアテレV.らの「Blood」（63:1460頁、1984
年）参照］。従って、本実験の第１目的は、心筋梗塞を
もたらすのに不十分な急性冠閉塞後に、選択性TXA/エン
ドパーオキシドレセプタ拮抗剤SQ29548が収縮機能の回
復増大をもたらしうるかどうかを決定することである。
TXA拮抗剤が昏倒した心筋層のこのモデルで有効であ
ることがわかれば、TXA拮抗剤がカルシウム管遮断剤と
同じ機構を介して作用するかを知ることは興味がある。
それらが別の機構で作用すれば、組合せ療法を成功させ
る可能性が存在する。かかる組合せは、マルチ冠疾病ま
たは未知の病因を良好に処置しうる点で有用である。こ
れは特に魅力的であるが、TXA拮抗剤が正常血圧動物に
おいて血行上無害であると思われ、かつこの付加的保護
効果の場合に低血圧あるいは頻脈などの副作用が全くな
いためである。冠疾病の多くの組合せ療法（たとえばカ
ルシウムおよびβ−遮断剤）は危険を付加するが、これ
は各化合物が同様な作用または作用機構を有し、これら
の作用が多発すると（組合せ療法に基づく）、重要な副
作用（たとえば過度の心うつ病あるいは低血圧）となる
かも知れないからである。このように本実験の第２目的
は、カルシウムおよびTXA拮抗剤が異なる機構で厳しい
心筋昏倒を減少しうるか、あるいは組合せ時に少なくと
も有害作用を有しないかを決定することである。このた
め、実質上完全なTXAレセプタ遮断をもたらすSQ29548の
用量に、SQ31765を加えると、急性冠閉塞後に機能回復
の増大が得られるかどうかを決定した。
ることがわかれば、TXA拮抗剤がカルシウム管遮断剤と
同じ機構を介して作用するかを知ることは興味がある。
それらが別の機構で作用すれば、組合せ療法を成功させ
る可能性が存在する。かかる組合せは、マルチ冠疾病ま
たは未知の病因を良好に処置しうる点で有用である。こ
れは特に魅力的であるが、TXA拮抗剤が正常血圧動物に
おいて血行上無害であると思われ、かつこの付加的保護
効果の場合に低血圧あるいは頻脈などの副作用が全くな
いためである。冠疾病の多くの組合せ療法（たとえばカ
ルシウムおよびβ−遮断剤）は危険を付加するが、これ
は各化合物が同様な作用または作用機構を有し、これら
の作用が多発すると（組合せ療法に基づく）、重要な副
作用（たとえば過度の心うつ病あるいは低血圧）となる
かも知れないからである。このように本実験の第２目的
は、カルシウムおよびTXA拮抗剤が異なる機構で厳しい
心筋昏倒を減少しうるか、あるいは組合せ時に少なくと
も有害作用を有しないかを決定することである。このた
め、実質上完全なTXAレセプタ遮断をもたらすSQ29548の
用量に、SQ31765を加えると、急性冠閉塞後に機能回復
の増大が得られるかどうかを決定した。
方法 雑種成犬（10〜15kg）を、ペントバルビタール・ナト
リウム（30mg/kgi.v.）にて麻酔する。右頚動脈にミク
ロ−チップ（Mikro−Tip）カテーテルトランスデューサ
（ミラー・インストルメンツ）を挿入し、大動脈の血圧
を測定する。右大腿部の動脈にカテーテルを入れ、血圧
を採取して血圧ガスを測定する。左大腿部の静脈にカテ
ーテルを入れ、薬物を注入し、かつ麻酔を補給する。
リウム（30mg/kgi.v.）にて麻酔する。右頚動脈にミク
ロ−チップ（Mikro−Tip）カテーテルトランスデューサ
（ミラー・インストルメンツ）を挿入し、大動脈の血圧
を測定する。右大腿部の動脈にカテーテルを入れ、血圧
を採取して血圧ガスを測定する。左大腿部の静脈にカテ
ーテルを入れ、薬物を注入し、かつ麻酔を補給する。
各犬に挿管し、呼吸正常が維持できるように人工呼吸
を行う。次に各犬の左胸を切開し、クレードル（cradl
e）の中に心膜を形成する。左腹側の下向き冠動脈をそ
の第１分枝付近で単離し、そのまわりにシルク結紮糸を
結ぶ。左心房にカテーテルを入れ、実験の終わりに染料
を注入する（危険領域を限定する）。左腹側下向き動脈
（LAD）（直ちに虚血）の潅流部位の心内膜下に、超音
波発振器を入れ、局所機能を測定する。各組の発振器
は、約10mm離しておく。いったん犬が平衡状態となれ
ば、基線血圧、心拍数およびセグメント短縮を記録す
る。
を行う。次に各犬の左胸を切開し、クレードル（cradl
e）の中に心膜を形成する。左腹側の下向き冠動脈をそ
の第１分枝付近で単離し、そのまわりにシルク結紮糸を
結ぶ。左心房にカテーテルを入れ、実験の終わりに染料
を注入する（危険領域を限定する）。左腹側下向き動脈
（LAD）（直ちに虚血）の潅流部位の心内膜下に、超音
波発振器を入れ、局所機能を測定する。各組の発振器
は、約10mm離しておく。いったん犬が平衡状態となれ
ば、基線血圧、心拍数およびセグメント短縮を記録す
る。
この時点で、各犬を３つのグループに分ける。グルー
プ１にはSQ29548（0.20mg/kg＋0.20mg/kg/時間、ｎ＝
７）をi.v.投与し、グループ２にはSQ29548（0.20mg/kg
＋0.20mg/kg/時間）＋SQ31765（0.20mg/kg、ｎ＝６）を
i.v.投与し、グループ３には食塩水（４〜5ml、ｎ＝
９）をi.v.投与する。薬物注入の開始から15分後に、血
行／セグメント短縮の変動を再度測定し、15分間LADを
完全閉塞する。閉塞を解除し、再潅流をさらに５時間続
ける。LAD期間中および再潅流期間を通じ間隔をあけ
て、血行およびセグメント短縮のデータを集める。実験
の終わりに、上述の如く、左心房にカテーテルを入れ
て、ブルーバイオレット染料を注入し、一方、犬が生存
する動脈血圧にて、LADにリンゲル乳酸塩を潅流しなが
ら、危険領域を調べる。次いで心臓を取出し、危険領域
を調べる。
プ１にはSQ29548（0.20mg/kg＋0.20mg/kg/時間、ｎ＝
７）をi.v.投与し、グループ２にはSQ29548（0.20mg/kg
＋0.20mg/kg/時間）＋SQ31765（0.20mg/kg、ｎ＝６）を
i.v.投与し、グループ３には食塩水（４〜5ml、ｎ＝
９）をi.v.投与する。薬物注入の開始から15分後に、血
行／セグメント短縮の変動を再度測定し、15分間LADを
完全閉塞する。閉塞を解除し、再潅流をさらに５時間続
ける。LAD期間中および再潅流期間を通じ間隔をあけ
て、血行およびセグメント短縮のデータを集める。実験
の終わりに、上述の如く、左心房にカテーテルを入れ
て、ブルーバイオレット染料を注入し、一方、犬が生存
する動脈血圧にて、LADにリンゲル乳酸塩を潅流しなが
ら、危険領域を調べる。次いで心臓を取出し、危険領域
を調べる。
セロウクスらの「Circulation」（53:302頁、1976
年）およびシムシヤックらの「Cardiovasc.Res.」（20:
621頁、1986年）に記載の如く、セグメント短縮データ
を正常化する。左心室等容収縮の開始時に拡張終期長さ
（EDL）を測定し、最大−dp/dt時に収縮末期長さ（ES
L）を測定する。セグメント短縮の百分率（SS％）を、
下式から計算する。
年）およびシムシヤックらの「Cardiovasc.Res.」（20:
621頁、1986年）に記載の如く、セグメント短縮データ
を正常化する。左心室等容収縮の開始時に拡張終期長さ
（EDL）を測定し、最大−dp/dt時に収縮末期長さ（ES
L）を測定する。セグメント短縮の百分率（SS％）を、
下式から計算する。
SS％＝（EDL−ESL）/EDL 全てのデータは平均値±S.E.で示す。治療の中間で、
ワンウェー分散分析を用いて血行比較を行い、ノイマン
−カイルス（Neuman−Keuls）テストを用いてマルチ比
較を行う。なお、セグメント短縮は初期基線値の％で示
し、非パラメーターデータのクルスカル−ウオーリス
（Kruskal−Wallis）テストを用いて治療比較を行っ
た。
ワンウェー分散分析を用いて血行比較を行い、ノイマン
−カイルス（Neuman−Keuls）テストを用いてマルチ比
較を行う。なお、セグメント短縮は初期基線値の％で示
し、非パラメーターデータのクルスカル−ウオーリス
（Kruskal−Wallis）テストを用いて治療比較を行っ
た。
結果 全グループの血行データを下記表１に示す。動脈血圧
は全グループの実験中を通じて比較的に一定であった。
基線心拍数は、SQ31765＋SQ29548で治療したグループで
低くなる傾向にあるが、これは食塩水で治療した対照グ
ループと比較した場合それほどの差はなかった。組合せ
治療によって心拍数のわずかな減少が起こったが、その
対になった基線値と比較してそれほどの差はなかった。
実験を通じて、血液ガスを正常な生理的範囲内に保持し
た。
は全グループの実験中を通じて比較的に一定であった。
基線心拍数は、SQ31765＋SQ29548で治療したグループで
低くなる傾向にあるが、これは食塩水で治療した対照グ
ループと比較した場合それほどの差はなかった。組合せ
治療によって心拍数のわずかな減少が起こったが、その
対になった基線値と比較してそれほどの差はなかった。
実験を通じて、血液ガスを正常な生理的範囲内に保持し
た。
食塩水またはSQ29548で治療したグループの心内膜下L
AD局所のセグメント短縮データを第１図に示す。薬物治
療および食塩水治療の両グループの場合、LAD閉塞によ
って、閉塞局所で有意義な収縮期の一時的増加が起こっ
た。再潅流すると直ちに、両グループのセグメント短縮
は基線値の方へリターンした。しかしながら、両グルー
プ共５分以内でセグメント短縮は再び下降し始める。但
し、SQ29548治療グループのやや少ない程度までであ
る。この実験中、SQ29548によって、ほとんど再潅流期
間を通じ、高いセグメント機能が生じた。実験の終わり
に（再潅流後５時間）、セグメント短縮はSQ29548で治
療したグループの60％と比較して、食塩水治療グループ
の基線値の約25％レベルまでリターンした。冠閉塞後の
セグメント短縮に関する、SQ29548およびSQ31765の両組
合せによる治療効果を第２図に示す。第２図では食塩水
で治療したグループの値は示されていないが、SQ29548
またはSQ31765で治療すると、測定時間のほとんどで食
塩水治療グループと比較して、収縮機能の有意義な改善
が認められた。SQ29548はSQ31765と比較して、早期の機
能回復をもたらすと思われるが、この重要点は現在のと
ころ知られていない。またこの両化合物による治療は食
塩水治療対照と比較して、選定したほぼ全ての再潅流時
間ポイントでセグメント短縮の有意義な改善をもたらし
た。かかる組合せ治療はSQ31765治療グループの値と比
較して、５〜30分で有意義な高い再潅流機能をもたらし
た。また組合せ治療は再潅流の45分および１時間後のSQ
31765およびSQ29548治療グループと比較して、機能状態
の改善をもたらした。他の相違点は見られなかった。
AD局所のセグメント短縮データを第１図に示す。薬物治
療および食塩水治療の両グループの場合、LAD閉塞によ
って、閉塞局所で有意義な収縮期の一時的増加が起こっ
た。再潅流すると直ちに、両グループのセグメント短縮
は基線値の方へリターンした。しかしながら、両グルー
プ共５分以内でセグメント短縮は再び下降し始める。但
し、SQ29548治療グループのやや少ない程度までであ
る。この実験中、SQ29548によって、ほとんど再潅流期
間を通じ、高いセグメント機能が生じた。実験の終わり
に（再潅流後５時間）、セグメント短縮はSQ29548で治
療したグループの60％と比較して、食塩水治療グループ
の基線値の約25％レベルまでリターンした。冠閉塞後の
セグメント短縮に関する、SQ29548およびSQ31765の両組
合せによる治療効果を第２図に示す。第２図では食塩水
で治療したグループの値は示されていないが、SQ29548
またはSQ31765で治療すると、測定時間のほとんどで食
塩水治療グループと比較して、収縮機能の有意義な改善
が認められた。SQ29548はSQ31765と比較して、早期の機
能回復をもたらすと思われるが、この重要点は現在のと
ころ知られていない。またこの両化合物による治療は食
塩水治療対照と比較して、選定したほぼ全ての再潅流時
間ポイントでセグメント短縮の有意義な改善をもたらし
た。かかる組合せ治療はSQ31765治療グループの値と比
較して、５〜30分で有意義な高い再潅流機能をもたらし
た。また組合せ治療は再潅流の45分および１時間後のSQ
31765およびSQ29548治療グループと比較して、機能状態
の改善をもたらした。他の相違点は見られなかった。
解説 現在、短期の一時的冠閉塞に伴う収縮機能の損失に関
する研究への関心は多大である。この運動機能減少が起
こる正確な機構についてはあまり知られていないが、か
かる現象はある臨床設定において重要なかかわり合いを
持つものと思われる［シムサックT.M.らの「Cardiovas
c.Res.」（20:621頁、1986年）参照］。トロンボキサン
（TXA）は、その正確な機能が依然として明らかでない
が、多種の心筋虚血において有害な機能を演じると思わ
れる。本研究の以前では、TXAが短い冠閉塞後に見られ
る収縮機能損失または“昏倒”にかかわり合うかについ
ては知られていなかった。比較的低い程度の虚血モデル
におけるTXAの機能に関する二・三の研究が行われ、こ
れらの研究結果が混在している［デボノP.らの「Br.Hea
rtJ.」（56:509頁、1986年）、イトウT.らの「J.Mol.Ce
ll Cardiol.」（19（増補Ｉ）、S12頁、1987年）参
照］。すなわち、本研究の第１目的は、この臨床関連モ
デルにおいて、選択性TXAレセプタ拮抗剤SQ29548が15分
のLAD閉塞後の収縮機能回復を増進せしめ、TXAの機能に
かかわり合うことができるかどうかを決定することであ
る。
する研究への関心は多大である。この運動機能減少が起
こる正確な機構についてはあまり知られていないが、か
かる現象はある臨床設定において重要なかかわり合いを
持つものと思われる［シムサックT.M.らの「Cardiovas
c.Res.」（20:621頁、1986年）参照］。トロンボキサン
（TXA）は、その正確な機能が依然として明らかでない
が、多種の心筋虚血において有害な機能を演じると思わ
れる。本研究の以前では、TXAが短い冠閉塞後に見られ
る収縮機能損失または“昏倒”にかかわり合うかについ
ては知られていなかった。比較的低い程度の虚血モデル
におけるTXAの機能に関する二・三の研究が行われ、こ
れらの研究結果が混在している［デボノP.らの「Br.Hea
rtJ.」（56:509頁、1986年）、イトウT.らの「J.Mol.Ce
ll Cardiol.」（19（増補Ｉ）、S12頁、1987年）参
照］。すなわち、本研究の第１目的は、この臨床関連モ
デルにおいて、選択性TXAレセプタ拮抗剤SQ29548が15分
のLAD閉塞後の収縮機能回復を増進せしめ、TXAの機能に
かかわり合うことができるかどうかを決定することであ
る。
TXAレセプタ拮抗剤SQ29548は、虚血性心内膜下領域の
機能回復を増進しうることが認められた。これはTXAの
心筋昏倒を仲介する機能の必要性を示すものである。TX
Aは短期間の冠閉塞中に放出するが、この放出効果は依
然として検討中であることが知られている。SQ29548の
有益な効果が、冠閉塞または再潅流中のその作用に基づ
くものであるかについては知られていない。SQ29548は
冠閉塞中に有益な効果を発揮しうるが、これは再潅流中
の有益な効果の可能性を排除するものでないことがわか
った。
機能回復を増進しうることが認められた。これはTXAの
心筋昏倒を仲介する機能の必要性を示すものである。TX
Aは短期間の冠閉塞中に放出するが、この放出効果は依
然として検討中であることが知られている。SQ29548の
有益な効果が、冠閉塞または再潅流中のその作用に基づ
くものであるかについては知られていない。SQ29548は
冠閉塞中に有益な効果を発揮しうるが、これは再潅流中
の有益な効果の可能性を排除するものでないことがわか
った。
上述の如く、本研究で用いたSQ29548の用量によっ
て、実質上完全なTXAレセプタ遮断が得られる。この認
識によって、他種の抗虚血剤が独自の機構で作用しうる
かを決定することが可能となる。TXA拮抗剤およびカル
シウム拮抗剤は異なる機構で厳しい心筋虚血を低下せし
める。このように、異なる機構で作用する２種の化合物
を組合せることにより、同じ機構で作用する組合せ化合
物の不利（たとえばβ−アドレノレセプタ拮抗剤および
カルシウム拮抗剤による心うつ病）を伴うことなく、マ
ルチ心臓病または未知の病因を治療することができる。
従って、SQ29548およびSQ31765が付加的な方法で、昏倒
心筋組織の機能回復を増進しうることかどうかを決定す
ることに興味があった。
て、実質上完全なTXAレセプタ遮断が得られる。この認
識によって、他種の抗虚血剤が独自の機構で作用しうる
かを決定することが可能となる。TXA拮抗剤およびカル
シウム拮抗剤は異なる機構で厳しい心筋虚血を低下せし
める。このように、異なる機構で作用する２種の化合物
を組合せることにより、同じ機構で作用する組合せ化合
物の不利（たとえばβ−アドレノレセプタ拮抗剤および
カルシウム拮抗剤による心うつ病）を伴うことなく、マ
ルチ心臓病または未知の病因を治療することができる。
従って、SQ29548およびSQ31765が付加的な方法で、昏倒
心筋組織の機能回復を増進しうることかどうかを決定す
ることに興味があった。
SQ31765は以前に閉塞した領域の再潅流後に見られる
昏倒の程度を有意的に減少せしめることがわかった。SQ
29548とSQ31765の組合せを同時に投与すると、実質上完
全なTXAレセプタ遮断に拘わらず、SQ31765は少しではあ
るが満足できる有意義な機能改善をもたらした。このこ
とは、これらの化合物が別々の機構によって部分的に作
用していることを暗示するものである。他の重要な観点
は、これら両化合物の組合せによって、顕著な有害血行
作用が起こらないことである。これは、組合せ治療がマ
ルチ病因の冠疾病の広い適用範囲をもたらしあるいは一
定病因に対し有益な作用を増進する点で重要であり、し
かも加算される否定的結果に関し、代償を払う必要がな
い。
昏倒の程度を有意的に減少せしめることがわかった。SQ
29548とSQ31765の組合せを同時に投与すると、実質上完
全なTXAレセプタ遮断に拘わらず、SQ31765は少しではあ
るが満足できる有意義な機能改善をもたらした。このこ
とは、これらの化合物が別々の機構によって部分的に作
用していることを暗示するものである。他の重要な観点
は、これら両化合物の組合せによって、顕著な有害血行
作用が起こらないことである。これは、組合せ治療がマ
ルチ病因の冠疾病の広い適用範囲をもたらしあるいは一
定病因に対し有益な作用を増進する点で重要であり、し
かも加算される否定的結果に関し、代償を払う必要がな
い。
第１図は実施例13におけるSQ29548の昏倒心筋層に対す
る薬理効果を示すグラフ、および第２図は実施例13にお
けるSQ29548、SQ31765、またはSQ29548＋SQ31765の昏倒
心筋層に対する薬理効果を示すグラフである。
る薬理効果を示すグラフ、および第２図は実施例13にお
けるSQ29548、SQ31765、またはSQ29548＋SQ31765の昏倒
心筋層に対する薬理効果を示すグラフである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/557 Ａ６１Ｋ 31/557 (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) A61K 45/00 A61K 31/55 A61K 31/44 A61K 31/135 A61K 31/19 A61K 31/557 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ) ＷＰＩＤＳ（ＳＴＮ)
Claims (12)
- 【請求項１】カルシウム管遮断剤およびトロンボキサン
A2レセプタ拮抗剤またはトロンボキサンシンセターゼ抑
制剤から成ることを特徴とする虚血治療用組成物。 - 【請求項２】カルシウム管遮断剤がジルチアゼム、ニフ
ェジピン、ニトレンジピン、ベラパミールまたはチアパ
ミールである請求項第１項記載の組成物。 - 【請求項３】カルシウム管遮断剤が、式： 〔式中、R1は水素、アルキル、アルカノイル、アルケニ
ル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニルま
たは R2およびR3はそれぞれ独立して水素、アルキル、シクロ
アルキルまたはアリールアルキル、またはR2とR3はそれ
らが結合する窒素原子と合してピロリジニル、ピペリジ
ニルまたはモルホリニル； R4およびR5はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、アルキ
ル、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルコキ
シ、ジアリールアルコキシ、アリールアルキル、シア
ノ、ヒドロキシ、アルカノイルオキシ、 フルオロ置換アルコキシ、フルオロ置換アルキル、（シ
クロアルキル）アルコキシ、−NO2、−NX3X4、−Ｓ
（Ｏ）ｍアルキル、−Ｓ（Ｏ）ｍアリール、 ｎは２または3; ｍは０、１または2; X1およびX2はそれぞれ独立して水素、アルキル、アリー
ルもしくはヘテロアリール、またはX1とX2はそれらが結
合する窒素原子と合してピロリジニル、ピペリジニルま
たはモルホリニル、 X3およびX4はぞれぞれ独立して水素、アルキル、アルカ
ノイル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニ
ルまたは X5はヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アミ
ノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノ、および X6はアルキル、アルコキシまたはアリールオキシであっ
て、R4が７−アルキル基のとき、R4は環に結合する第三
級炭素原子を有しなければならない。 なお、上記アリールとはフェニルおよび置換フェニル
（置換基として１、２または３個のアミノ、アルキルア
ミノ、ジアルキルアミノ、ニトロ、ハロゲン、ヒドロキ
シル、トリフルオロメチル、炭素数１〜４のアルキル、
炭素数１〜４のアルコキシ、アルカノイルオキシ、カル
バモイルまたはカルボキシル）を指称し、またヘテロア
リールとはピリジニル、ピロリル、イミダゾリル、フリ
ル、チェニルまたはチアゾリルを指称する〕 で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩であ
る請求項第１項記載の組成物。 - 【請求項４】カルシウム管遮断剤が、（ｄ−シス）−３
−（アセチルオキシ）−１−［（２−ジメチルアミノ）
エチル］−1,3,4,5−テトラヒドロ−４−（４−メトキ
シフェニル）−６−（トリフルオロメチル）−2H−１−
ベンズアゼピン−２−オン・モノ塩酸塩〔SQ31765〕ま
たは（ｄ−シス）−３−（アセチルオキシ）−1,3,4,5
−テトラヒドロ−４−（４−メトキシフェニル）−１−
［２−（メチルアミノ）エチル］−６−（トリフルオロ
メチル）−2H−１−ベンズアゼピン−２−オン・モノ塩
酸塩〔SQ32324〕である請求項第１項記載の組成物。 - 【請求項５】カルシウム管遮断剤が、４−フェニル−1,
4−ジヒドロピリジンである請求項第１項記載の組成
物。 - 【請求項６】カルシウム管遮断剤およびトロンボキサン
A2レセプタ拮抗剤から成る請求項第１項記載の組成物。 - 【請求項７】トロンボキサンA2レセプタ拮抗剤が、７−
オキサビシクロヘプタン置換アミノプロスタグランジン
類緑体である請求項第６項記載の組成物。 - 【請求項８】トロンボキサンA2レセプタ拮抗剤が、７−
オキサビシクロヘプタン置換ジアミドプロスタグランジ
ン類緑体、フェノキシアルキルカルボン酸、スルホンア
ミドフェニルカルボン酸またはアリールチオアルキルフ
ェニルカルボン酸である請求項第１項記載の組成物。 - 【請求項９】トロンボキサンA2レセプタ拮抗剤が、 ［1S−［１α,2β（5Z）,3β（1E,3R,4S）,4α］］−７
−［３−（３−ヒドロキシ−４−フェニル−１−ペンテ
ニル）−７−オキサビシクロ［2.2.1］ヘプト−２−イ
ル］−５−ヘプテン酸、 ［1S−［１β,2α（5Z）,3α,4β］］−７−［３−
［［［［（１−オキソヘプチル）アミノ］アセチル］ア
ミノ］メチル］−７−オキサビシクロ［2.2.1］ヘプト
−２−イル］−５−ヘプテン酸もしくはその対応テトラ
ゾール、 ［1S−［１α,2β（Ｚ）,3β,4α］］−７−［３−
［［［［（４−シクロヘキシル−１−オキソブチル）ア
ミノ］アセチル］アミノ］メチル］−７−オキサビシク
ロ［2.2.1］ヘプト−２−イル］−５−ヘプテン酸、 ［1S−［１α,2β（5Z）,3β,4α］］−７−［３−
［［２−（フェニルアミノ）カルボニル］ヒドラジノ］
メチル］−７−オキサビシクロ［2.2.1］ヘプト−２−
イル］−５−ヘプテン酸、 ４−（３−（（４−クロロフェニル）スルホニル）プロ
ピル）ベンゼン酢酸、 ４−［２−（ベンゼンスルファミド）エチル］−フェノ
キシ酢酸、または ４−［２−（４−クロロベンゼンスルホンアミド）エチ
ル］フェニル酢酸である請求項第１項記載の組成物。 - 【請求項１０】カルシウム管遮断剤およびトロンボキサ
ンシンセターゼ抑制剤から成る請求項第１項記載の組成
物。 - 【請求項１１】トロンボキサンシンセターゼ抑制剤が、
ダゾキシベン、イミダゾール、１−ベンジルイミダゾー
ル、イミタゾ［1,5−ａ］ピリジン−５−ヘキサン酸,7
−（１−イミダゾリル）ヘプタン酸、ダズメグレルまた
はオゼグレルである請求項第10項記載の組成物。 - 【請求項１２】カルシウム管遮断剤とトロンボキサンA2
レセプタ拮抗剤またはトロンボキサンシンセターゼ抑制
剤の重量比が、約0.1:1〜10:1である請求項第１項記載
の組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US222,671 | 1988-07-21 | ||
| US07/222,671 USH1139H (en) | 1988-07-21 | 1988-07-21 | Combination of a calcium channel blocker and thromboxane A2 receptor antagonist or synthetase inhibitor and method for treating ischemia employing such combination |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0288527A JPH0288527A (ja) | 1990-03-28 |
| JP2810426B2 true JP2810426B2 (ja) | 1998-10-15 |
Family
ID=22833206
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1190365A Expired - Fee Related JP2810426B2 (ja) | 1988-07-21 | 1989-07-21 | 虚血治療用組成物 |
Country Status (5)
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|---|---|
| US (1) | USH1139H (ja) |
| EP (1) | EP0351755B1 (ja) |
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|---|---|---|---|---|
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| KR100517210B1 (ko) * | 1994-12-12 | 2006-06-07 | 오메로스 코포레이션 | 통증,염증및경련억제용관주용액 |
| JPH10510540A (ja) * | 1994-12-12 | 1998-10-13 | オメロス メディカル システムズ，インコーポレーテッド | 灌注用溶液並びに疼痛、炎症及びけいれんの抑制法 |
| MX9703988A (es) * | 1994-12-12 | 1998-02-28 | Omeros Med Sys Inc | SOLUCIaN Y MÉTODO DE IRRIGACIaN PARA LA INHIBICIaN DEL DOLOR, LA INFLAMACIaN Y ES ESPASMO. |
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| US7091181B2 (en) | 1994-12-12 | 2006-08-15 | Omeros Corporation | Method of inhibition of pain and inflammation during surgery comprising administration of soluble TNF receptors |
| US6413961B1 (en) | 1995-12-12 | 2002-07-02 | Omeros Medical Systems, Inc. | Irrigation solution and method for inhibition of pain and inflammation |
| WO2017094029A2 (en) * | 2015-12-01 | 2017-06-08 | Sun Pharmaceutical Industries Ltd. | Parenteral dosage form of diltiazem |
| CN105841404B (zh) * | 2016-05-18 | 2018-09-07 | 珠海格力电器股份有限公司 | 一种换热装置和具有该换热装置的储液箱以及热水器 |
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| DE3526362A1 (de) * | 1985-07-19 | 1987-01-22 | Schering Ag | Prostacycline, ihre analoga oder prostaglandine und thromboxanantagonisten zur behandlung von thrombotischen und thromboembolischen krankheitsbildern |
-
1988
- 1988-07-21 US US07/222,671 patent/USH1139H/en not_active Abandoned
-
1989
- 1989-07-17 AT AT89113073T patent/ATE81017T1/de not_active IP Right Cessation
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- 1989-07-17 DE DE8989113073T patent/DE68903064T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-07-21 JP JP1190365A patent/JP2810426B2/ja not_active Expired - Fee Related
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| USH1139H (en) | 1993-02-02 |
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