DE4114330A1 - Neue arzneimittelkombination - Google Patents

Description

Die vorliegende Erfindung beschreibt eine neue Arzneimittelkombination zur Prophylaxe und Behandlung von koronarer Herzkrankheit und arterieller Ver­ schlußkrankheit.

Calciumantagonisten sind ein wesentlicher Bestandteil fortschrittlicher Therapie der koronaren Herzkrankheit und des Myokardinfarktes (Handbuch der Inneren Medizin Band IX/3: Koronarerkrankungen Kapitel 33, Springer Verlag 1984; Spektrum Koronartherapeutika, Aesopus Verlag, Zug, 1985). Die therapeutische Wirkung der Calciumantagonisten beruht primär auf einer ge­ fäßerweiternden Wirkung, bedingt durch Hemmung des Calcium-Einstroms. Ur­ sache der Gefäßkontraktion, insbesondere bei der koronaren Herzkrankheit, sind primär die vasoaktiven Substanzen Serotonin und Thromboxan-A_2, die als Folge einer Thrombozytenaktivierung im Bereich eines pathologisch ver­ änderten Blutgefäßes freigesetzt werden. Pathophysiologisch relevant ist dieser Prozeß durch seinen kaskadenartigen Verlauf, denn bereits geringste Mengen Thromboxan-A₂ reichen zur Aktivierung von Thrombozyten aus. Diese wiederum setzen Serotonin und TXA₂ in erheblicher Menge frei, wobei dieser Vorgang im Endstadium durch die gleichzeitige Aktivierung der Gerinnungs­ kaskade zum stabilen thrombotischen Gefäßverschluß führen kann. Im Tier­ experiment kann dieser pathophysiologische Prozeß durch eine mechanisch induziert lokal begrenzte Läsion an einem arteriellen Blutgefäß in Verbindung mit einer definierten Stenose simuliert werden (Circulation 54, 365 (1976). In diesem Modell konnte gezeigt werden, daß sowohl Calcium­ antagonisten allein als auch eine Kombination, bestehend aus Serotonin- und TXA₂-Rezeptor-Antagonisten die als Folge der Thrombozytenadhäsion und -aggregation entstehenden zyklischen Blutflußveränderungen reduzieren und besonders in hohen Dosen ganz verhindern (Circulation 78, 701 (1988), Circulation 79, 911 (1989), J. Pharmacol. Exper. Ther. 244, 1164 (1988).

Es wurde nun gefunden, daß sich durch Kombination der drei Wirkprinzipien in Form eines Calcium-/Serotonin-Antagonisten mit einem TXA₂-Rezeptoranta­ gonisten eine Potenzierung der Wirkungen der Einzelsubstanzen erzielen läßt, die durch Addition der Einzeleffekte nicht zu erklären ist.

Gegenstand der Erfindung sind Arzneimittel, die einen Calcium-/Serotonin- Antagonisten und einen Thromboxan-A₂-Rezeptorantagonisten enthalten.

Die Arzneimittel können als Kombinationspräparate zur gleichzeitigen An­ wendung in fixer Kombination oder getrennt zur gleichzeitigen oder zeit­ lich abgestuften Anwendung vorliegen.

Calcium-/Serotonin-Rezeptorantagonisten sind solche Substanzen, die gleichzeitig als Calcium- und Serotonin-Rezeptorantagonisten wirken. Solche Substanzen lassen sich leicht in einem Screening-System finden, in dem die Substanzen zuerst auf calciumantagonistische und anschließend auf serotoninantagonistische Wirkung geprüft werden. Als Calcium-Serotonin- Rezeptorantagonisten sind Gallopamil (Merck-Index, 11. Auflage, Nr. 4257), Verapamil (Merck-Index, 11. Auflage, Nr. 9851) 1[4-[3-[4-[Bis(4-fluor­ phenyl)-hydroxymethyl]-1-piperidinyl]propoxyl]phenyl]-2-methyl-1-pro-panon (J. Med. Chem. 32, 105 (1989)) und besonders die in der EP-OS 3 45 572 genannten Substanzen, vorzugsweise das (2s)-5-Hexylmethylamino-2-isopropyl- 2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-valeronitril (= A) zu nennen.

Als Thromboxan-A₂-Rezeptorantagonisten kommen beispielsweise Daltroban (Merck-Index 11. Auflage, Nr. 2807), Sulotroban (Clin. Pharm. Therapeutics 39 (1986) 145), (3R)-3(4-Fluorophenylsulfonamido)-1,2,3,4-tetrahydro-9- carbazolpropansäure (Bay U 3405, Arzneim.-Forsch. (1989) 1519), [1R-[1α(Z),2β, 3β, 5α] ]-(+)7-[5-[ [1,1′Biphenyl]-4-yl]-methoxyl]-3-hydroxy- 2-(1-piperidinyl)cyclopentyl]-4-heptansäure (GR 32191, Thrombosis and Haemastasis, 61 (1989) 429), [(1α(Z), 2β, 5α]-7-]5-[ [(1,1′-Biphenyl)-4yl-] methoxy]-2-(4-morpholinyl)-3-oxocyclopentyl]-4-heptansäure), (AH 23848, Circulation 72 (1985) 1208), [1β, 2α(5Z), 3α(1E)4β]-7-[3-(3-cyclohexyl-3- hydroxy-1-propenyl)-7-oxybicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-heptensäure (SQ 29548, J. Pharm. exp. Therapeutics 234 (1985), 435), insbesondere aber die in der EP-OS 2 71 013 genannten Verbindungen, vorzugsweise die R(-)-4-[1-Methoxy- 2-(4-chlorphenylsulfonamido)ethyl]-phenylessigsäure (= B) in Betracht.

Sowohl die Calcium-/Serotonin-Rezeptorantagonisten als auch die TXA₂-Re­ zeptorantagonisten können saure oder basische Gruppen enthalten. Ist das der Fall, können sie in Form von Salzen in dem Arzneimittel vorliegen. Zur Salzbildung kommen physiologisch verträgliche Säuren wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Zitronensäure, Malonsäure, Salicylsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Ascorbinsäure, Äpfelsäure, Methansulfonsäure, Milchsäure, Gluconsäure, Glucuronsäure, Amimdosulfonsäure, Benzoesäure oder Weinsäure oder aber physiologisch verträgliche Basen wie die Hydroxide und Hydrogencarbonate von Aluminium, Calcium, Kalium, Natrium, Lithium, Magnesium, Diethanolamin, Ethylendiamin oder Meglumin in Frage.

Calcium-/Serotonin-Antagonist und TXA₂-Rezeptorantagonist liegen in der Mischung in Mengen vor, die um den Faktor 2 bis 5 unter der unteren Grenze der Einzeldosierungen liegen. In der Regel liegt das Verhältnis der Mengen TXA₂-Rezeptorantagonist zu Calcium-Serotonin-Antagonist im Bereich von 10 : 1 bis 1 :10. Für eine Kombination aus A und B liegt dieses Verhältnis vorzugsweise bei 5 : 1 bis 1 : 5.

Die neue Arzneimittelkombination verbessert die thrombosehemmenden und antivasospastischen Eigenschaften im Vergleich zu den Einzelbestandteilen der Kombination in unerwarteter, überadditiver Stärke. Insbesondere kann durch die Kombination die Dosis der Einzelbestandteile und somit die Intensität und Häufigkeit unerwünschter Nebenwirkungen drastisch vermin­ dert werden. Sie eignet sich daher zur Therapie und Prophylaxe von Symptomen, die durch Störungen der Myokarddurchblutung bei koronarer Herzerkrankung bedingt sind, d. h. aller Angina-pectoris-Formen, zur Nach­ behandlung des Herzinfarktes, zur Anwendung vor und nach Ballondilatation und Bypass-Operationen, sowie als Begleitmedikation während und nach thrombolytischer Therapie.

Die erfindungsgemäßen Erzeugnisse können parenteral, vorzugsweise aber oral verabfolgt werden. Zur oralen Applikation eignen sich insbesondere Tabletten, Dragees und Kapseln. Besonders geeignet sind Retardformen. Für die Herstellung der genannten Formen eignen sich die bekannten Verfahren, wie sie beispielsweise in H. Sucker et al., Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart 1978, beschrieben sind. Es ist auch möglich, die Einzelbestandteile der Mischung zu Applikationsformen zu verarbeiten und diese zusammen zu verpacken, beispielsweise in einer Durchdrückpackung.

Beispiel 1

Auf einer Tablettenpresse werden in üblicher Weise Tabletten folgender Zusammensetzung gepreßt:

10 mg Substanz A
50 mg Substanz B
80 mg Maisstärke
 5 mg PVP
45 mg Milchzucker
 1 mg Magnesium-Stearat

Beispiel 2

Es wurden Filmtabletten folgender Zusammensetzung hergestellt:

10 mg Substanz A
50 mg Substanz B
60 mg Kernmasse
10 mg Filmcoatingschicht.

Die Kernmasse besteht aus 9 Teilen Maisstärke, 3 Teilen Milchzucker und 1 Teil Luviskol® VA 64 (Vinylpyrrolidon-Vinylacetat-Mischpolymerisat 60 : 40, vgl. Pharm. Ind. 1962, 586).

Die Filmcoatingschicht besteht aus

50% Methylhydroxypropylcellulose
10% PEG 400
20% Talkum
15% PEG 8000
 5% Farbanteil (davon 4% TiO₂)

Beispiel 3

Herstellung von Retardtabletten:

 10 mg Substanz A
 50 mg Substanz B
200 mg Natriumalginat
 20 mg Eudragit®RS (Methyl-Acrylsäurepolymerisat)
 20 mg PVP
 17 mg Cellulose
  3 mg Magnesium-Stearat
 15 mg Lack (Filmcoatingschicht wie in Beispiel 2).

Claims (3)

1. Erzeugnisse, enthaltend einen Calcium-/Serotonin-Antagonisten und einen TXA₂-Rezeptorantagonisten.

2. Erzeugnisse gemäß Anspruch 1 als Kombinationspräparat zur gleich­ zeitigen Anwendung in fixer Kombination oder getrennt zur gleich­ zeitigen oder zeitlichen abgestuften Anwendung.

3. Erzeugnisse gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Ver­ hältnis von Calcium-/Serotonin-Antagonist zu TXA₂-Rezeptorantagonist im Bereich von 10 : 1 bis 1 : 10 liegt.