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Präparat mit synergistischer bronchienerweiternder
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Wirkung und Verfahren zu dessen Herstellung Die Erfindung betrifft
neue pharmazeutische Präparate mit verbesserter bronchienerweiternder Wirkung, ein
Verfahren zur Herstellung solcher pharmazeutischer Präparate und die Verwendung
solcher Präparate bei der Behandlung von Verstopfungen der Luftwege. Die Präparate,
die eine langsame und kontinuierliche Freisetzung der Wirkstoffe ergeben, sind besonders
brauchbar für Patienten mit einer chronischen verstopfenden Lungenerkrankung mit
teilweise reversibler Luftwegeverstopfung.
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Es ist bekannt, daß Theophyllin kontrahierte Bronchialmuskeln entspannt.
Theophyllin wird daher für orale Behandlung von Patienten verwendet, die an chronischen
verstopfenden Lungenerkrankungen leiden.
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Terbutalin ist eine andere Verbindung, die auch einen broncholytischen
Effekt hat.
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Theophyllin und Terbutalin haben jeweils Nebenwirkungen, die dosisbegrenzend
sind. Die Nebenwirkungen einer jeden Substanz sind anders.
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H. Lamont et al beschreiben in einem Artikel in Eur. J.
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Respir. Dis. (1982) 63, Seiten 13 bis 22, die kombinierte Wirkung
von Theophyllin und Terbutalin. In dieser Studie wurden die beiden Substanzen in
zwei getrennten pharmazeutischen Präparaten verabreicht, von denen eine 375 mg Theophyllin
und die andere 5 mg Terbutalin enthielt, d.h. in einem Gewichtsverhältnis zwischen
Theophyllin und Terbutalin von 75:1.
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Gemäß der vorliegenden Erfindung wurde ein Präparat von Theophyllin
und Terbutalin mit verzögerter Wirkstoffabgabe erhalten, das eine langsame und kontinuicLliche
Auflö-
sung der Wirkstoffe ergibt. Wenn Theophyllin und Terbutalin
in einem pharmazeutischen Präparat vereinigt werden, ist es möglich, eine niedrigere
Dosis jedes der Wirkstoffe zu verabreichen und dennoch in der Wechselwirkung zwischen
den beiden Wirkstoffen die erwünschte bronchienerweiternde Wirkung zu erhalten.
Die Nebenwirkungen der Kombination sind geringer als die der Maximaldosis jedes
der Arzneimittel alleine wegen des unterschiedlichen Bildes der Nebenwirkungen.
Somit kann man im Hinblick auf die geringeren Nebenwirkungen sagen, daß das neue
Präparat einen synergistischen Effekt ergibt.
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In den pharmazeutischen Präparaten, die für die Behandlung von Erkrankungen
mit Verstopfen der Luftwege bestimmt sind, kann es bevorzugt sein, die Wirkstoffe
in einem Gewichtsverhältnis von Theophyllin zu Terbutalin von 100:1 bis 30:1, vorzugsweise
von 50:1 einzuarbeiten.
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Die typische Tagesdosis der Wirkstoffe variiert in einem bestimmten
Bereich und hängt von verschiedenen Faktoren ab, wie von den individuellen Erfordernissen
eines jeden Patienten, der Verabreichungsart und der Type der Luftwegerkrankung.
Im allgemeinen liegen orale Dosierungen im Bereich von 150 bis 400 mg je Tag Theophyllin
und 2 bis 8 mg je Tag Terbutalin.
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In einem bevorzugten Präparat nach der Erfindung sind 150 mg Theophyllin
mit 3 mg Terbutalin vereinigt.
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In einem weiteren bevorzugten Präparat sind 200 mg Theophyllin mit
4 mg Terbutalin vereinigt.
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In den pharmazeutischen Präparaten wird Theophyllin in seiner wasserfreien
Form und Terbutalin in der Form seines Sulfats verwendet.
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Nach einem weiteren Aspekt der Erfindung bekommt man ein Verfahren
zur Herstellung eines synergistischen bronchien-
erweiternden Präparates,
das Theophyllin und Terbutalin in den oben definierten Gewichtsverhältnissen enthält,
und dieses Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man a) mikroeingekapselte Pellets
jedes der Wirkstoffe herstellt und b) die mikroeingekapselten Pellets jedes der
Wirkstoffe in den erforderlichen Gewichtsverhältnissen in harte Gelatinekapseln
einfüllt.
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Die Erfindung liefert auch ein Verfahren zur Behandlung von Erkrankungen
mit Verstopfung der Luftwege bei Menschen durch Verabreichung einer therapeutisch
wirksamen Menge von Theophyllin zusammen mit einer therapeutisch wirksamen Menge
von Terbutalin. Die Verabreichung der beiden Verbindungen erfolgt mit Hilfe eines
pharmazeutischen Präparates, das beide Verbindungen, nämlich Theophyllin und Terbutalin,
enthält. Gegebenenfalls können die Verbindungen zusammen mit einem pharmazeutisch
verträglichen Trägermaterial verabreicht werden.
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Die Präparate nach der vorliegenden Erfindung können in der Humanmedizin
bei der Behandlung von Erkrankungen mit Verstopfungen der Luftwege, wie bei Bronchialasthma
und chronischer Bronchitis, verwendet werden.
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Für die klinische Verwendung werden die beiden Verbindungen in pharmazeutische
Formulierungen für orale Verabreichung eingearbeitet. Diese enthalten die Wirkstoffe
in Kombination mit einem pharmazeutisch verträglichen Trägermaterial. Das Trägermaterial
kann in der Form eines festen, halbfesten oder flüssigen Verdünnungsmittels oder
einer Kapsel vorliegen. Gewöhnlich liegen die Mengen an Wirkstoffen zwischen 1 und
50 Gew.-% in Präparaten für orale Verabreichung.
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Bei der Herstellung pharmazeutischer Präparate, die die beiden Verbindungen
in Form von Dosierungseinheiten für orale Verabreichung enthalten, können die ausgewählten
Verbindungen mit einem festen, pulverförmigen Trägermate-
rial,
wie Laktose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärke, Amylopectin, Cellulosederivaten,
Gelatine oder einem anderen geeigneten Trägermaterial sowie mit Schmiermittel, wie
Magnesiumstearat, Calciumstearat, Natriumstearylfumarat und Polyäthylenglycolwachsen
vermischt werden. Das Gemisch wird dann zu Granalien oder Pellets verarbeitet. Wenn
überzogene Pellets erwünscht sind, wird der wie oben hergestellte Kern beispielsweise
mit einer konzentrierten Zukkerlösung überzogen, die z.B. Gummi arabicum, Gelatine,
Talkum, Titandioxid oder dergleichen enthalten kann. Außerdem können die Pellets
mit in einem organischen Lösungsmittel von niedrigem Siedepunkt oder einem Gemisch
solcher Lösungsmittel gelöstem Lack überzogen werden. Zu diesem Uberzug kann ein
Farbstoff zugegeben werden, um die Unterscheidung zwischen Präparaten mit unterschiedlichen
Wirkstoffen oder mit unterschiedlichen Mengen enthaltenen Wirkstoffe zu erleichtern.
Die mikroeingekapselten Pellets werden gemäß der Erfindung in harte Gelatinekapseln
eingefüllt.
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Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung pharmazeutischer
Präparate nach der Erfindung.
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Beispiel 1 Eine Kapsel mit einem Gehalt von 2 mg Terbutalinsulfat
und 150 mg wasserfreiem Theophyllin wurde aus den beiden Präparaten A und B hergestellt.
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A. Wasserfreies Theophyllin 150,00 mg Saccharose 33,66 mg Maisstärke
5,94 mg Stearinsäure 0,05 mg raffinierter Lack 25,50 mg Talkum 2,25 mg
B.
Terbutalinsulfat 2,00 mg Saccharose 55,51 mg Maisstärke 18,53 mg Stearinsäure 0,07
mg raffinierter Lack 0,65 mg Polymethacrylat (Eudragitt ) 2,60 mg Talkum 11,57 mg
Von jedem der Präparate A und B wurden getrennt mikroeingekapselte Pellets hergestellt,
von A durch Vermischen der Bestandteile mit Äthanol und von B durch Vermischen der
Bestandteile mit einem Gemisch von Äthanol, Aceton und Isopropylalkohol. Die flüchtigen
Substanzen verschwinden, wenn die Pellets getrocknet werden, und die erhaltenen
Pellets haben die angegebene Zusammensetzung. Die beiden erhaltenen Granalienarten
wurden in harte Gelatinekapseln gefüllt, von denen jede 150 mg Theophyllin und 2
mg Terbutalinsulfat enthielt.
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Beispiel 2 Eine Kapsel mit einem Gehalt von 3 mg Terbutalinsulfat
und 150 mg wasserfreiem Theophyllin wurde aus den beiden Präparaten A und B hergestellt.
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A. Wasserfreies Theophyllin 150,00 mg Saccharose 33,66 mg Maisstärke
5,94 mg Stearinsäure 0,05 mg raffinierter Lack 25,50 mg Talkum 2,25 mg B. Terbutalinsulfat
3,00 mg Saccharose 83,25 mg Maisstärke 27,80 mg Stearinsäure 0,10 mg raffinierter
Lack 0,98 mg Polymethacrylat (Eudragit L) 3,90 mg Talkum 17,35 mg
Von
jedem der Präparate A und B wurden getrennt mikroeingekapselte Pellets hergestellt,
von A durch Vermischen der Bestandteile mit Äthanol und von B durch Vermischen der
Bestandteile mit einem Gemisch von Äthanol, Aceton und Isopropylalkohol. Die flüchtigen
Substanzen verschwinden, wenn die Pellets getrocknet werden, und die erhaltenen
Pellets haben die oben angegebene Zusammensetzung. Die erhaltenen beiden Granulatarten
wurden in harte Gelatinekapseln gefüllt, von denen jede 150 mg Theophyllin und 3
mg Terbutalinsulfat enthielt.
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Beispiel 3 Eine Kapsel mit einem Gehalt von 4 mg Terbutalinsulfat
und 200 mg wasserfreiem Theophyllin wurde aus den beiden Präparaten A und B hergestellt.
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A. Wasserfreies Theophyllin 200,00 mg Saccharose 44,88 mg Maisstärke
7,92 mg Stearinsäure 0,06 mg raffinierter Lack 34,00 mg Talkum 3;00 mg B Terbutalinsulfat
4,00 mg Saccharose 47,00 mg Maisstärke 15,69 mg Stearinsäure 0,06 mg raffinierter
Lack 0,90 mg Polymethacrylat (EudragitO L) 1,92 mg Talkum 10,43 mg Mikroeingekapselte
Pellets wurden getrennt aus jedem der Präparate A und B hergestellt, von A durch
Vermischen der Bestandteile mit Äthanol und B durch Vermischen der Bestandteile
mit einem Gemisch von Äthanol, Aceton und Isopropylalkohol. Die flüchtigen Substanzen
verschwinden, wenn die Pellets getrocknet werden, und
die erhaltener.
Pellets haben die oben angegebene Zusammensetzung. Die erhaltenen beiden Granulatarten
wurden in harte Gelatinekapseln gefüllt, von denen jede 200 mg Theophyllin und 4
mg Terbutalinsulfat enthielt.
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Klinische Untersuchungen Patienten wurden mit einem Präparat nach
jedem der Beispiele 2 bzw. 3 behandelt und erhielten als Vergleich übliche, auf
dem Markt erhältliche bronchienerweiternde Mittel.
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Nach der Behandlung erklärten 67 % der Patienten, daß sie eines der
Präparate nach der Erfindung bevorzugten.
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Ein wasserfreies Theophyllin zusammen Terbutalinsulfat enthaltendes
Präparat ergibt eine wesentlich bessere bronchienerweiternde Wirkung als jedes der
Mittel alleine. So ist die neue Kombination von großem Wert, wenn es sonst unmöglich
ist, genügend bronchienerweiternde Wirkung mit Theophyllin oder Terbutalin alleine
zu erhalten. Wenn eine höhere Dosierung jeder Verbindung verabreicht wird, treten
Nebenwirkungen auf. Wenn die beiden Verbindungen zusammen verabreicht werden, treten
geringere Nebenwirkungen auf, obwohl eine größere bronchienerweiternde Wirkung erhalten
wird. Es ist auch sehr hpåufig möglich, die Wirkung bereits zu erhalten, wenn kleinere
als übliche Dosen der Wirkstoffe verabreicht werden. Außerdem ist das neue pharmazeutische
Präparat von weiterem Vorteil für den Patienten, der anstatt an zwei nur an eine
Medizin denken und diese verabreichen muß.