DE3333008C2 - - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft die Verwendung des 3-n-Pentyloxycarbanilsäure-trans-(1-pyrrolidinyl)-cyclohexylesters des Wirkstoff in Arzneimitteln mit antiulceröser Wirkung, die zur peroralen Applikation bestimmt sind.

Bei der Behandlung von Ulcus-Krankheiten werden eine Reihe von Arzneimitteln angewandt, insbesondere aus der Gruppe der sog. Histamin-H₂-Receptorblocker, beispielsweise Cimetidin und dessen Derivate, Pirenzepin und andere Derivate aus der Gruppe der Anxiolytica (S. Kobayashi et al., Arzneim.-Forsch. 31 (1931) 679), aus der Gruppe der Darm-Antiphogistica, beispielsweise Carbenoxolon (F. Tárnok, Drugs Exp. Clin. Res. 5 (1979) 157) und Proglumid (S. E. Miederer et al., Drugs Exp. Clin. Res. 5 (1979) 205) und der Parasympatholytica und Anticholinergica, beispielsweise Oxyphenoniumbromid, Propantheliniumbromid, Drotaveriniumchlorid, Scopolaminiumbromid, gegebenenfalls Atropiniumchlorid, ferner aus natürlichen Quellen isolierte Stoffe, wie beispielsweise der Extrakt aus Glycyrrhiza glabra, oder Stoffe vom Typ der Polyisoprenoide (M. Murakami et al., Arzneim.-Forsch. 31 (1981) 799). Im Gemisch mit einer antaciden Suspension wird ferner auch das Localanästheticum Oxethacain (J. Seifert et al., Proc. Soc. Exo. Biol. Med. 109 (1962) 664) oder auch Procain (F. vec, Farmakodynamika liekov I, SAV Bratislava, 1953) eingesetzt.

Einen Nachteil der bisher angewandten oben erwähnten Stoffe stellen ihre Nebenwirkungen dar, beispielsweise die Schädigung der Magenschleimhaut, wie dies bei Cimetidin und dessen Derivaten der Fall ist (M. Guslandi, Int. J. Clin. Pharmacol. 18 (1980) 140), die ungünstige Wirkung auf die Motilität sowie eine nur geringe oder überhaupt fehlende Herabsetzung der Acidität etc. (V. Jirásek, Farmakotherap. zprávy . 4 (1980) 43).

Die Erfindung betrifft die Verwendung des 3-n-Pentyloxycarbanilsäure-trans-2-(1-pyrrolidinyl)-cyclohexylesters- der Formel

oder seiner Salze mit pharmazeutisch geeigneten anorganischen oder organischen Säuren, vorzugsweise des Hydrochlorids als Wirkstoff zur Behandlung von Magengeschwüren und neurogenen Magenstörungen. Entsprechende pharmazeutische Mittel enthalten einen physiologisch unschädlichen Träger und/oder einen antaciden Bestandteil.

Der Wirkstoff 3-n-Pentyloxycarbanilsäure trans-2-(1-pyrrolidinyl)-cyclohexylester und seine Salze sind bekannte Verbindungen, die im Zusammenhang mit der Untersuchung von Carbanilsäurederivaten mit lokalanästhetischer Wirkung hergestellt wurden (CS-PS 1 25 666 und 1 26 102). Die spasmolytische und lokalanästhetische Wirkung dieses Wirkstoffs war auch aus C. A. 95: 54621h in Verbindung mit Chemical Abstracts, Teuth Collective Index, 1977-1981, Seite 14221F, bekannt. Der Komplex der pharmakodynamischen Wirkungen dieser Verbindung, der auf der allgemeinen membranstabilisierenden, lokalanästhetischen und spasmolytischen Wirksamkeit sowie darauf beruht, daß die Wirkung bei niedrigen pH-Werten erhalten bleibt, stellt eine bedeutsame und bestätigte Voraussetzung für die antiulceröse Wirkung dar, die erfindungsgemäß ausgenutzt wird.

Die obenerwähnten Nachteile des Standes der Technik treten bei der erfindungsgemäß als antiulcerösen Wirkstoff verwendeten Verbindung in Mitteln die zur peroralen Applikation bestimmt sind, nicht auf.

Der gemäß der Erfindung eingesetzte Wirkstoff weist eine höhere antiulceröse Wirksamkeit als bisher auf diesem Indikationsgebiet benutzte Pharmaka auf, wie an experimentellen, durch akuten Streß hervorgerufenen Geschwüren nachgewiesen wurde, wobei eine ausgeprägte Schutzwirkung sogar nach einmaliger Applikation erzielt wird. Ferner treten die bereits bekannten lokalanästhetischen und spasmolytischen Wirkungen auf (P. vec at al., Farm. obzor 45 (1976) 355). Die Art der Wirkung, Eintritt, Entfaltung, Dauer und Abklingen der Wirkung und die Beibehaltung der lokalanästhetischen Wirksamkeit sogar in Medien mit saurem pH-Wert (S. tolc et al., Brat. Lek. Listy (1978) 297), die geringe akute Toxizität, insbesondere nach peroraler Verabreichung, die minimalen Nebenwirkungen sowie die bei einmonatiger Verabreichung per os ermittelte Toxizität stellen ausgezeichnete Voraussetzungen für die Anwendung zur Behandlung von Magengeschwüren dar.

Der Wirkstoff 3-n-Pentyloxycarbanilsäure-trans-2-(1-pyrrolidinyl)-cyclohexylester wurde in Dosen von 1,0 und 10,0 mg · kg^-1 Ratten (Stamm Wistar) 30 min vor Beginn des durch Schwimmen ausgelösten akuten Stresses, der 30 min dauerte und mit Pausen von je 90 min dreimal wiederholt wurde verabreicht; bei diesen Versuchen ergab sich eine signifikante Schutzwirkung hinsichtlich der Häufigkeit des Vorkommens der Geschwüre, der Größe der Magenläsionen sowie des Ulcerationsindex. Unter diesen Bedingungen wurde durch den erfindungsgemäß eingesetzten Wirkstoff in einmaligen Gaben von 1,0 und 10,0 mg · kg^-1 bei Ratten im Vergleich mit einer Kontrolltiergruppe das Auftreten von Geschwüren um 27 bzw. 33% verringert; wiederholte Gaben von 5mal je 2 mg · kg^-1 und 5mal je 10 mg · kg^-1 führten zu einer Verringerung der Anzahl von Tieren mit Geschwüren von 30 bzw. 37%. Die mittlere Größe der Magenläsionen nach einmaliger sowie wiederholter Verabreichung des Wirkstoffs der Mittel gemäß der Erfindung verminderte sich in Abhängigkeit von der Dosis signifikant. Das unter gleichen Versuchsbedingungen zum Vergleich verwendete Oxethacain beeinflußte die Größe der Magenläsionen nicht; in einigen Fällen kam es sogar zur Vergrößerung der Läsionen.

Der gemäß der Erfindung verwendete Wirkstoff ergab in einem Vergleichstest mit Oxethacain und Atropin bei gleichzeitigen Kontrollversuchen einen erheblich niedrigeren Ulcerationsindex. Bei wiederholter Verabreichung war lediglich die Dosis von 10 mg · kg^-1 wirksam. Demgegenüber beeinflußt Oxethacain den Ulcerationsindex nicht oder erhöht ihn sogar.

In ähnlichen Versuchen wurden unter vergleichbaren Bedingungen ebenfalls an Ratten die Wirkung des erfindungsgemäß eingesetzten Wirkstoffs, die Wirksamkeit antacider Präparate und die Wirksamkeit einer Kombination des Wirkstoffs mit einem Aluminiumphosphat und Pectin enthaltenden antaciden Gel (Gel I) sowie eines handelsüblichen, Aluminium- und Magnesiumhydroxid zusammen mit Oxethacain enthaltenden Gels untersucht und verglichen. Dabei ergab sich, daß die größte Hemmung der Bildung und Größe der Magenläsionen durch die Kombination des gemäß der Erfindung verwendeten Wirkstoffs mit Gel I erzielt wurde, wobei eine 73%ige bzw. 78%ige Hemmung festgestellt wurde. Diese Kombination erwies sich auch bei wiederholter Verabreichung in Dosen von 5mal 2 mg · kg^-1 und 5mal 10 mg · kg^-1 als die wirksamste, wobei eine bis zu 80%ige Hemmung erzielt werden konnte. Den Tieren der Kontrollgruppe wurden jeweils 5 ml destilliertes Wasser pro kg Körpermasse verabreicht. Auch bei der Bestimmung des Wertes des Ulcerationsindex war die Wirkung der angeführten Kombinationen am ausgeprägtesten.

Bei der Ermittlung der akuten Toxizität des erfindungsgemäß eingesetzten Wirkstoffs wurden die in der nachstehenden Tabelle aufgeführten LD₅₀-Werte erhalten.

Bei der Ermittlung der einmonatigen Toxizität an Ratten (Stamm Wistar) nach peroraler Verabreichung in Dosen von 0,1, 1,0 und 10,0 mg · kg^-1 wurden keine Anzeichen einer toxischen Beeinflussung weder beim Verhalten noch beim Gewicht der Tiere festgestellt; bei den beiden höchsten Dosen war die Gewichtszunahme in einigen Fällen geringer als die mittlere Gewichtszunahme. Am Ende der Versuche wurden keine signifikanten Unterschiede der prozentualen Gewichtszunahme festgestellt. Aus der Analyse des Gewichts der untersuchten Organe ergaben sich nur vereinzelte Gewichtserhöhungen der Nebennieren und die Nieren, von der Größe der Dosis abhängig waren. Die hämatologischen Veränderungen ergaben keine Hinweise auf eine toxische Wirkung; im Gegenteil waren die Erythrocytenzahl und der Hämoglobingehalt nach Beendigung der Versuche günstiger als zu Beginn. Auch die biochemischen Parameter ergaben keine Anzeichen für eine toxische Wirkung. Nach den Ergebnissen der histologischen Untersuchung läßt sich die Mehrzahl der Befunde von denen der Kontrollgruppe nicht unterschieden. Vereinzelt kamen vakuolare Dystrophie und andere Arten von Dystrophien von reversiblem Charakter vor, bei denen nach Absetzen des Mittels eine Rückkehr zur Norm vorausgesetzt werden konnte. Die Untersuchung der lokalen Reizung bei intradermaler und intramuskulärer Verabreichung ergab keine außergewöhnlichen Reizwirkungen.

Die erfindungsgemäß erhaltenen pharmazeutischen Mittel lassen sich durch Auflösen eines geeigneten Salzes des Wirkstoffs in Wasser oder in anderen pharmazeutisch geeigneten Flüssigkeiten und halbflüssigen Trägern, gegebenenfalls der Base des Wirkstoffs in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise Ether, herstellen. Die Mittel können ferner auch in Form eines festen Präparates, beispielsweise von Tabletten, unter Zusatz von üblichen Hilfsstoffen hergestellt werden. Für die flüssigen Arzneimittelformen können die üblichen Zusätze verwendet werden, z. B. Stabilisatoren, beispielsweise Phosphatpuffer, Emulgatoren (Sorbimakrogole), Suspensions- oder Emulsionsstabilisatoren (beispielsweise Celluloseester, hydratisiertes Siliciumdioxid, Bentonit u. ähnl,), für feste Formen beispielsweise Stärke, Lactose, Methylcellulose, Gelatine, Dextran, Magnesiumstearat, mikrokristalline Cellulose u. dgl. Aufgrund der anzusetzenden therapeutischen täglichen Dosis im Bereich von 1 bis 50 mg treten ferner auch keine Beeinflussung der Arzneimittelgrundlage, Erhöhung des Zerfalls, Zersetzung u. dgl. auf.

Der als Ausgangsmaterial dienende Wirkstoff ist, wie oben erwähnt, z. B. nach den CS-PS 1 25 666 und 1 26 102 zugänglich.

Der erfindungsgemäß eingesetzte Wirkstoff kann bei allen Ulcus-Indikationen sowie bei Störungen neurogenen Ursprungs, die durch Auftreten von Magenschmerzen gekennzeichnet sind, angewandt werden, und zwar z. B. in der Humanmedizin in üblichen festen, halbflüssigen und gegebenenfalls flüssigen Applikationsformen in täglichen Dosen von 10 bis 200 mg, gegebenenfalls verteilt auf mehrere kleinere Gaben. Die Anwendung in der Veterinärmedizin ist ebenfalls möglich, beispielsweise zur Verminderung neurogenen bedingter Schädigungen der Magenschleimhaut bei landwirtschaftlichen Nutztieren.

Die folgenden Beispiele erläutern zwei Applikationsformen des erfindungsgemäß verwendeten Wirkstoffs.

Beispiel 1 Arzneimittel mit antiulceröser Wirkung in Form von Tabletten

10 g Wirkstoff werden mit 10 g Lactose und 138 g Stärke vermischt und mit der erforderlichen Menge eines Stärkehydrogels angefeuchtet. Nach Granulation und Homogenisierung dieses Gemischs werden 2 g Magnesiumstearat zugegeben; aus dem Gemisch werden anschließend Tabletten mit etwa 250 mg Masse und einem Durchmesser von 5 mm gepreßt, wobei eine Tablette 10 mg Wirkstoff entspricht.

In analoger Weise werden Tabletten mit einem Gehalt von 5 mg Wirkstoff hergestellt.

Beispiel 2 Arzneimittel mit antiulceröser Wirkung in Form einer Suspension

50 mg Wirkstoff werden in 20 ml destilliertem oder entionisiertem Wasser gelöst und mit einer aus 14,55 g Aluminiumhydroxid und 4,90 g Magnesiumhydroxid hergestellten Suspension homogenisiert. Die erhaltene Suspension enthält in 5 ml 1 mg Wirkstoff, 291 mg Aluminiumhydroxid und 98 mg Magnesiumhydroxid.

Claims (2)

1. Verwendung von 3-n-Pentyloxycarbanilsäure-trans-2-(1- pyrrolidinyl)-cyclohexylester oder eines seiner Salze mit einer pharmazeutisch geeigneten anorganischen oder organischen Säure als Wirkstoff zur Behandlung von Magengeschwüren und neurogenen Magenstörungen.

2. Verwendung des Wirkstoffs nach Anspruch 1 in einem ein Aluminiumphosphat und Pectin enthaltenden Gel.