CH654743A5

CH654743A5 - Pharmaceutical composition with antiulcer, spasmolytic and local anaesthetic action

Info

Publication number: CH654743A5
Application number: CH4782/83A
Authority: CH
Inventors: Ludek Benes; Anna Babulova; Viera Nosalova; Svorad Stolc; Alois Borovansky; Viktor Bauer
Original assignee: Slovenska Akademia Vied
Priority date: 1983-09-13
Filing date: 1983-08-31
Publication date: 1986-03-14
Also published as: NL8303098A; SE8304818L; SE8304818D0; BE897823A; JPS6067421A; DE3333008A1; JPH045003B2; DE3333008C2; SE462420B

Abstract

The invention relates to a pharmaceutical composition which has an antiulcer, spasmolytic and local anaesthetic action and is intended for oral administration and which contains as active component trans-2-(1-pyrrolidinyl)cyclohexyl 3-n-pentyloxycarbanilate or its salt with a pharmaceutically acceptable organic or inorganic acid, preferably hydrochloride, together with a physiologically acceptable vehicle and/or an antacid component. At a daily dose of 10 to 200 mg, the pharmaceutical composition prevents the development of ulcers, inhibits their spread and reduces the healing time, specifically at doses at which pharmaceutical compositions of a similar type do not have such effects. A combination with antacid substances is particularly advantageous.

Description

Die Erfindung betrifft ein Arzneimittel mit antiulzeröser, spasmolytischer und lokalanästhetischer Wirkung, das zur peroralen Applikation bestimmt ist. The invention relates to a medicament with antiulcerous, spasmolytic and local anesthetic activity, which is intended for oral administration.

Bei der Behandlung der Ulkus-Krankheit werden eine Reihe von Arzneimitteln angewandt, insbesondere aus der Gruppe der sg. Histamin-H2-Rezeptorblocker, beispielsweise Cimetidin und dessen Derivate, Pirenzepin und andere Derivate aus der Gruppe der Anxiolytika (S. Kobayashi u. Mitarb., Arzneim.-Forsch. 31,679,1931), aus der Gruppe der Darm-Antiphlogistika, beispielsweise Carbenoxolon (F. Târnok, Drugs exp. clin. Res. 5,157,1979) und Proglu-mid (S.E. Miederer u. Mitarb., Drugs exp. clin. Res. 5,205, 1979) und der ParaSympatholytika und Anticholinergika, wie beispielsweise Oxyphenoniumbromid, Propanthelinium-bromid, Drotaveriniumchlorid, Skopolaminiumbromid, gegebenenfalls Atropiniumchlorid, ferner aus Naturquellen isolierte Stoffe, wie beispielsweise der Extrakt aus Glycyrrhi-za glabra oder Stoffe vom Typ der Polyisoprenoide (M. Mu-rakami u. Mitarb., Arzneim.-Forsch. 31, 799, 1981). Im Gemisch mit einer antaciden Suspension wird auch das Lokalanästhetikum Oxethakain (J. Seifert u. Mitarb., Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 109,664, 1962) oder auch Prokain (F. Svec, Farmakodynamika liekov I, SAV Bratislava, 1953) eingesetzt. A number of drugs are used in the treatment of ulcer disease, in particular from the group of the so-called. Histamine H2-receptor blockers, for example cimetidine and its derivatives, pirenzepin and other derivatives from the group of anxiolytics (S. Kobayashi and co-workers, Arzneimittel.-Forsch. 31, 679, 1931), from the group of intestinal anti-inflammatory agents, for example carbenoxolone (F. Târnok, Drugs exp. Clin. Res. 5,157,1979) and Proglu-mid (SE Miederer et al., Drugs exp. Clin. Res. 5,205, 1979) and the Parasympatholytics and anticholinergics such as oxyphenonium bromide, propanthelinium -bromide, drotaverinium chloride, skopolaminium bromide, optionally atropinium chloride, furthermore substances isolated from natural sources, such as, for example, the extract from Glycyrrhi-za glabra or substances of the polyisoprenoid type (M. Mu-rakami and co-workers., Medik.-Forsch. 31, 799 , 1981). The local anesthetic oxethacaine (J. Seifert et al., Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 109,664, 1962) or also Prokain (F. Svec, Farmakodynamika liekov I, SAV Bratislava, 1953) is also mixed with an antacid suspension ) used.

Einen Nachteil der bisher angewandten erwähnten Stoffe stellen ihre Nebenwirkungen dar, beispielsweise die Beschädigung der Magenschleimhaut, wie es bei Cimetidin und dessen Derivaten der Fall ist (M. Guslandi, Int. J. Clin. Pharmacol. 18,140,1980), ungünstige Wirkung auf die Motilität und eine geringe oder keine Herabsetzung der Acidität usw. (V. Jirâsek, Farmakotherap. zprâvy c. 4,43,1980). A disadvantage of the previously mentioned substances are their side effects, for example damage to the gastric mucosa, as is the case with cimetidine and its derivatives (M. Guslandi, Int. J. Clin. Pharmacol. 18, 140, 1980), unfavorable effect on the Motility and little or no reduction in acidity, etc. (V. Jirâsek, Farmakotherap. Zprâvy c. 4,43,1980).

Die erwähnten Nachteile beseitigt das Arzneimittel mit antiulzeröser, spasmolytischer und lokalanästhetischer Wirkung, das zur peroralen Applikation bestimmt ist, gemäss The mentioned disadvantages are remedied by the drug with antiulcer, spasmolytic and local anesthetic effect, which is intended for oral administration, according to

0C5H11 0C5H11

20 oder dessen Salz mit einer pharmazeutisch annehmbaren anorganischen oder organische Säure, vorzugsweise Hy-drochlorid, zusammen mit einem physiologisch unschädlichen Trägerstoff und/oder einem antaciden Bestandteil, enthält. 20 or its salt with a pharmaceutically acceptable inorganic or organic acid, preferably hydrochloride, together with a physiologically harmless carrier and / or an antacid component.

25 Der wirksame Bestandteil des Arzneimittels gemäss der Erfindung, d.h. der 3-n-Pentyloxykarbanilsäure-trans-2(l-pyrrolidinyl)cyklohexylester, bzw. dessen Hydrochlorid, ist eine bekannte Verbindung, die im Zusammenhang mit dem Studium der Karbanilsäurederivate mit lokalanästhetischer 30 Wirkung hergestellt worden ist (tschechoslowakische Patente Nr. 125 666 und 126 102). Der Komplex der pharmakody-namischen Wirkungen der Verbindung, der auf der allgemein membranstabilisierenden, lokalanästhetischen und spasmolytischen Wirksamkeit und auf der Fähigkeit die 35 Wirkung bei niedrigen pH-Werten aufrechtzuerhalten beruht, stellt eine bedeutsame und bestätigte Voraussetzung für die antiulzeröse Wirkung dar. 25 The active ingredient of the drug according to the invention, i.e. the 3-n-pentyloxycarbanilic acid trans-2 (l-pyrrolidinyl) cyclohexyl ester, or its hydrochloride, is a known compound which has been produced in connection with the study of carbanilic acid derivatives with a local anesthetic effect (Czechoslovakian patents No. 125 666 and 126 102). The complex of the pharmacodynamic effects of the compound, which is based on the general membrane-stabilizing, local anesthetic and spasmolytic activity and on the ability to maintain the activity at low pH values, represents a significant and confirmed prerequisite for the antiulcer effect.

Das Arzneimittel gemäss der Erfindung weist eine höhere antiulzeröse Aktivität als analoge bisher benutzte Pharmaka 40 auf, und zwar unter den Bedingungen der Bildung von experimentellen durch eine akuten Stress hervorgerufenen Geschwüren, wobei es eine ausgeprägte Schutzwirkung sogar nach einer einmaligen Applikation hat. Es zeigt die bereits bekannten lokalanästhetischen und spasmolytischen Wir-45 kungen (P. Svec u. Mitarb., Farm, obzor 45,355,1976). Der Charakter der Wirkung, ihr Eintritt, Entfaltung, Dauer, Abklingen auf Aufrechterhaltung der lokalanästhetischen Aktivität sogar in einem Milieu mit einem auf die sauere Seite herabgesetzten pH-Wert (S. Stole u. Mitarb., Brat. Lék. Liso sty 70,297,1978), geringe akute Toxicität, insbesondere nach der peroralen Verabreichung, und minimale Nebenwirkungen und die bei der einmonatigen Applikation peros ermittelte Toxicität, Stellen ausgezeichnete Voraussetzungen für die Behandlung der Magengeschwüre dar. The medicament according to the invention has a higher antiulcer activity than analog pharmaceuticals 40 used to date, under the conditions of the formation of experimental ulcers caused by acute stress, whereby it has a pronounced protective effect even after a single application. It shows the already known local anesthetic and spasmolytic effects (P. Svec and co-workers, Farm, obzor 45,355,1976). The character of the effect, its onset, development, duration, decay to maintain local anesthetic activity even in an environment with a reduced pH on the acidic side (S. Stole et al., Brat. Lék. Liso sty 70, 297, 1978) ), low acute toxicity, especially after oral administration, and minimal side effects and the toxicity determined with per-month application peros, are excellent prerequisites for the treatment of gastric ulcers.

ss Der wirksame Bestandteil des Arzneimittels gemäss der Erfindung, d.h. der 3-n-Pentyloxykarbanilsäure-trans-2(l-pyrrolidinyl)cyklohexylester, verabreicht in Gaben von 1,0 und 10,0 mg • kg~1 den Ratten, Stamm Wistar, 30 min vor Beginn des durch Schwimmen ausgelösten akuten Stresses, 60 der 30 min dauerte, und zwar 3 x wiederholt mit Pausen von je 90 min, wies eine signifikante Schutzwirkung auf, was die Häufigkeit des Vorkommens der Geschwüre, der Grösse der Magenbeschädigungen und Ulzerationsindexe betrifft. Unter diesen Bedingungen setzte die wirksame Komponente des 65 Arzneimittels gemäss der Erfindung in einmaligen Gaben von 1,0 und 10,0 mg - kg -1 bei den Ratten im Vergleich mit einer Kontrolltiergruppe das Vorkommen der Geschwüre um 27, bzw. 33% herab: ihre wiederholten Gaben 5 x je ss The active ingredient of the drug according to the invention, i.e. the 3-n-pentyloxycarbanilic acid trans-2 (l-pyrrolidinyl) cyclohexyl ester, administered in doses of 1.0 and 10.0 mg • kg ~ 1 to the rats, strain Wistar, 30 minutes before the acute stress caused by swimming began, 60 of the 30 minutes lasted, repeated three times with breaks of 90 minutes each, had a significant protective effect with regard to the frequency of the occurrence of the ulcers, the size of the stomach damage and ulcer indices. Under these conditions, the effective component of the drug according to the invention in single doses of 1.0 and 10.0 mg - kg -1 reduced the incidence of ulcers by 27 and 33% in the rats compared to a control animal group: her repeated gifts 5 times each

3 3rd

654 743 654 743

2 mg ■ kg"1 und 5 x je 10 mg • kg"1 setzen die Anzahl der Tiere mit dem Vorkommen der Geschwüre um 30, bzw. 37% herab. Die mittlere Grösse der Magenbeschädigungen nach der einmaligen, sowie wiederholten Verabreichung des Wirkstoffes gemäss der Erfindung verminderte sich in Abhängigkeit von der Grösse der Gabe signifikant. Das unter denselben Versuchsbedingungen zum Vergleich verwendete Oxethakain beeinflusste die Grösse der Magenbeschädigungen nicht, im Gegensatz, in einigen Fällen kam es zur Ver-grösserung derselben. 2 mg ■ kg "1 and 5 x 10 mg • kg" 1 each reduce the number of animals with the occurrence of ulcers by 30 or 37%. The mean size of the gastric damage after the single and repeated administration of the active ingredient according to the invention decreased significantly depending on the size of the dose. The oxethakain used for comparison under the same experimental conditions did not influence the size of the gastric damage, in contrast, in some cases the same was enlarged.

Der Wirkstoff gemäss der Erfindung setzte in einem Vergleichstest mit Oxethakain, Atropin und mit der Kontrolle den Wert des Ulzerationsindexes bedeutend herab. Bei wiederholter Applikation war bloss die Gabe von 10 mg - kg"1 wirksam. Demgegenüber beeinflusst Oxethakain den Ulzera-tionsindex nicht oder es erhöht ihn sogar. The active substance according to the invention significantly reduced the value of the ulceration index in a comparison test with oxethakaine, atropine and with the control. With repeated application, only the administration of 10 mg - kg "1 was effective. In contrast, oxethacaine does not influence the ulceration index or even increases it.

In Versuchen bei derselben Anordnung, welche die Wirkung des Wirkstoffes gemäss der Erfindung, antacider Präparate und einer Kombination des Wirkstoffes gemäss der Erfindung mit einem Aluminiumphosphat und Pektin (Gel I) enthaltenden antaciden Gel und einem handelsüblichen Aluminium- und Magnesiumhydroxid zusammen mit Oxethakain enthaltenden Gel, verfolgten, wies die grösste Hemmung der Bildung und Grösse der Magenbeschädigungen die Kombination des Wirkstoffes gemäss der Erfindung mit Gel I auf, durch welche eine 73-, bzw. 78%ige Hemmung erzielt wurde. Diese Kombination ist die wirksamste auch nach der wiederholten Applikation in Gaben von 5x2 mg • kg-1 und 5x10 mg • kg" \ wobei eine bis 80%ige Hemmung erzielt wird. Der Kontrollgruppe wurden immer 5 ml destilliertes Wasser pro kg Körpergewicht der Ratten verabreicht. Ebenfalls bei der Bestimmung des Wertes des Ulzerationsindexes war die Wirkung der angeführten Kombination die meist ausgeprägte. In experiments with the same arrangement which demonstrated the effect of the active ingredient according to the invention, antacid preparations and a combination of the active ingredient according to the invention with an antacid gel containing aluminum phosphate and pectin (Gel I) and a commercially available aluminum and magnesium hydroxide together with gel containing oxethacain, followed, the greatest inhibition of the formation and size of the gastric damage was the combination of the active ingredient according to the invention with Gel I, by means of which a 73% or 78% inhibition was achieved. This combination is the most effective even after repeated administration in doses of 5x2 mg • kg-1 and 5x10 mg • kg "\, whereby up to 80% inhibition is achieved. The control group was always given 5 ml of distilled water per kg of body weight of the rats Also when determining the value of the ulceration index, the effect of the combination mentioned was the most pronounced.

Bei der Ermittlung der akuten Toxicität des Wirkstoffes gemäss der Erfindung, als LD50 in mg - kg"1 ausgedrückt, wurden diese Werte erhalten: When determining the acute toxicity of the active substance according to the invention, expressed as LD50 in mg - kg "1, these values were obtained:

Versuchstiere Laboratory animals

Applikationsweise Mode of application

intra sub intraperi peroral intra sub intraperi orally

venös cutan toneal venous cutan toneal

Mäuse Stamm H Mice strain H

13 13

125 125

57,5 57.5

815 815

Ratten Wistar Rats Wistar

12,4 12.4

289 289

72,5 72.5

1070 1070

Kaninchen Rabbits

2,9 2.9

150 150

46,5 46.5

- -

Meerschweinchen Guinea pig

- -

73,2 73.2

- -

Bei der Verfolgung der einmonatigen Toxicität an Ratten, Stamm Wistar, nach peroraler Verabreichung in Gaben von 0,1, 1,0 und 10,0 mg • kg~ ^ wurden keine Zeichen einer toxischen Beeinflussung weder auf das Verhalten noch auf das Gewicht der Tiere festgestellt, die zwei höchsten Gaben ausgenommen, nach welchen die Gewichtszunahme in einigen Fällen geringer war als die mittlere Gewichtszunahme. Am Ende des Versuches wurden keine bedeutenden Unterschiede im Prozent der Gewichtszunahme beobachtet. Aus der Analyse des Gewichtes der verfolgten Organe ergaben sich nur vereinzelte Gewichtserhöhungen der Nebennieren und der Nieren, welche von der Grösse der Gabe abhängig waren. Die hämatologischen Veränderungen zeigten keine Zeichen einer toxischen Wirkung, im Gegensatz, die Ery-throcytenzahl und der Hämoglobingehalt waren nach der Beendigung des Versuches günstiger als zu Beginn. Ebenfalls zeigten die biochemischen Parameter auf keine Zeichen einer toxischen Wirkung. Nach den Ergebnissen der histologischen Untersuchung lässt sich die Mehrzahl der Befunde von der Kontrollgruppe nicht unterscheiben. Vereinzelt kommen vakuolare Dystrophie und andere Typen von Dystrophien vom reversiblen Charakter vor, bei welchen möglich ist nach Beseitigung des hervorrufenden Agens die Rückkehr zur Norm voraussetzen. Die Untersuchung der Lokalreizung bei s der intradermalen und intramuskulären Applikation bewies keine ausserordentlichen Reizwirkungen. In the pursuit of one-month toxicity to rats, strain Wistar, after oral administration in doses of 0.1, 1.0 and 10.0 mg • kg ~ ^, no signs of toxic effects were observed neither on the behavior nor on the weight of the animals found, with the exception of the two highest doses, according to which the weight gain was in some cases less than the mean weight gain. No significant differences in percent weight gain were observed at the end of the trial. From the analysis of the weight of the organs followed, only isolated increases in the weight of the adrenal glands and the kidneys, which depended on the size of the dose. The haematological changes showed no signs of a toxic effect, in contrast, the erythrocyte number and the hemoglobin content were more favorable after the end of the experiment than at the beginning. The biochemical parameters also showed no signs of toxic effects. According to the results of the histological examination, the majority of the findings cannot be undercut by the control group. Occasionally, vacuolar dystrophy and other types of reversible dystrophy occur, in which it is possible to presume a return to the norm after removal of the causative agent. The investigation of local irritation during intradermal and intramuscular application showed no extraordinary irritant effects.

Das Arzneimittel gemäss der Erfindung lässt sich herstellen durch Auflösen eines geeigneten Salzes des Wirkstoffes in Wasser oder in anderen pharmazeutisch annehmbaren io Flüssigkeiten und halbflüssigen Grundlagen, gegebenenfalls der Base des Wirkstoffes in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise Äther, ferner in Form eines festen Präparates, beispielsweise Tabletten, unter Zusatz von üblichen Hilfsstoffen. Für die flüssigen Arzneimittelformen seien die übli-i5 chen Zusätze genannt: Stabilisatoren, beispielsweise Phosphatpuffer, Emulgatoren (Sorbimakrogole), Suspensionsoder Emulsionsstabilisatoren (beispielsweise Zelluloseester, hydratisiertes Siliziumdioxid, Bentonit u.ähnl.), für feste Formen beispielsweise Stärke, Laktose, Methylzellulose, Ge-20 latine, Dextran, Magnesiumstearat, mikrokristalline Zellulose u.ähnl. Hinsichtlich der vorausgesetzten therapeutischen täglichen Gabe im Bereich von 1 bis 50 mg kommt es zu keiner Beeinflussung der Arzneimittelformgrundlage, zur Erhöhung des Zerfalls, zur Zersetzung u.ähnl. The medicament according to the invention can be prepared by dissolving a suitable salt of the active ingredient in water or in other pharmaceutically acceptable liquids and semi-liquid bases, optionally the base of the active ingredient in a suitable solvent, preferably ether, furthermore in the form of a solid preparation, for example tablets , with the addition of usual auxiliary substances. The usual additives for the liquid pharmaceutical forms are: stabilizers, for example phosphate buffers, emulsifiers (sorbimacrogols), suspensions or emulsion stabilizers (for example cellulose esters, hydrated silicon dioxide, bentonite and the like), for solid forms for example starch, lactose, methyl cellulose, Ge -20 latine, dextran, magnesium stearate, microcrystalline cellulose and the like With regard to the presumed therapeutic daily dose in the range from 1 to 50 mg, there is no influence on the pharmaceutical form base, an increase in decay, decomposition and the like.

25 Der als Ausgangsmaterial dienende Wirkstoff gemäss der Erfindung ist, wie oben schon erwähnt, nach den tschechoslowakischen Patenten Nr. 125 666 und 126 102 zugänglich. As already mentioned above, the active substance according to the invention which serves as the starting material is accessible according to Czechoslovakian Patent Nos. 125 666 and 126 102.

Das Arzneimittel gemäss der Erfindung kann man anwenden bei allen Indikationen der Ulkus-Krankheit oder 30 auch bei Störungen neurogenen Ursprungs, die durch Schmerzhaftigkeit des Magens gekennzeichnet sind, und zwar in üblichen festen, halbflüssigen, gegebenenfalls flüssigen Applikationsformen, in einer täglichen Gabe von 10 bis 200 mg/Mensch, gegebenenfalls verteilt in mehrere kleinere 35 Gaben. Es ist ebenfalls die Anwendung in der Veterinärmedizin möglich, beispielsweise zur Verminderung der neurogen bedingten Beschädigungen der Magenschleimhaut bei Wirtschaftstieren. The medicament according to the invention can be used for all indications of ulcer disease or for disorders of neurogenic origin, which are characterized by gastric pain, in customary solid, semi-liquid, optionally liquid administration forms, in a daily dose of 10 to 200 mg / person, possibly divided into several smaller 35 doses. It is also possible to use it in veterinary medicine, for example to reduce the neurogenic damage to the gastric mucosa in farm animals.

In nachfolgenden Beispielen sind zur Illustration zwei 40 Möglichkeiten der Applikationsform des Arzneimittels gemäss der Erfindung angeführt; die Erfindung ist aber keinesfalls bloss auf diese begrenzt. In the following examples, two 40 possibilities of the form of administration of the medicament according to the invention are given for illustration; the invention is in no way limited to these.

Ausführungsbeispiele Embodiments

45 Beispiel 1 45 Example 1

Arzneimittel mit antiulzeröser Wirkung in Form von Tabletten Der Wirkstoff wird in einer Menge von 10 g mit 10 g Laktose und 138 g Stärke vermischt und mit der erforderli- Medicinal products with an antiulcer effect in the form of tablets The active ingredient is mixed in an amount of 10 g with 10 g lactose and 138 g starch and mixed with the required

50 50

chen Menge eines Sätrkehydrogels angefeuchtet. Nach Granulation und Homogenisierung dieses Gemisches werden 2 g Magnesiumstearat zugegeben und es werden Tabletten mit etwa 250 mg Gewicht und einem Durchmesser von 5 mm ge-5S presst. Eine Tablette entspricht 10 mg Wirkstoff. amount of a hydrochloric acid moistened. After granulation and homogenization of this mixture, 2 g of magnesium stearate are added and tablets with a weight of approximately 250 mg and a diameter of 5 mm are pressed. One tablet corresponds to 10 mg of active ingredient.

In analoger Weise werden Tabletten mit einem Gehalt von 5 mg Wirkstoff hergestellt. Tablets containing 5 mg of active ingredient are produced in an analogous manner.

Beispiel 2 Example 2

äo Arzneimittel mit antiulzeröser Wirkung in Form einer Suspension Der Wirkstoff wird in einer Menge von 50 mg in 20 ml destilliertes oder deionisiertes Wasser gelöst und mit einer Suspension, hergestellt aus 14,55 g Aluminiumhydroxid und 65 4,90 g Magnesiumhydroxid, homogenisert. Die erhaltene Suspension enthält in 5 ml 1 mg Wirkstoff, 291 mg Aluminiumhydroxid und 98 mg Magnesiumhydroxid. ao Medicinal product with an antiulcer effect in the form of a suspension The active ingredient is dissolved in an amount of 50 mg in 20 ml of distilled or deionized water and homogenized with a suspension made of 14.55 g of aluminum hydroxide and 65 4.90 g of magnesium hydroxide. The suspension obtained contains 5 mg of 1 mg of active ingredient, 291 mg of aluminum hydroxide and 98 mg of magnesium hydroxide.

s s

Claims

654 743

2nd

PATENT CLAIMS 1. Medicament with antiulcerous, spasmolytic and local anesthetic effect, which is intended for oral administration, characterized in that it is an effective component 3-n-pentoxyoxycarbanilic acid trans-2 1-pyrrolidinyl / cyclohexyl ester of the formula

NHCOO

of the invention: the principle of this drug is that it is an active ingredient 3-n-Pentyloxykarba-nilsäure-trans-2 (l-pyrrolidinyl) cyclohexyl ester of the formula

10th

or its salt with a pharmaceutically acceptable inorganic or organic acid, together with a physiologically harmless carrier and / or an antacid component.

2. Medicament according to claim 1, characterized in that it contains the active compound in the form of its hydrochloride.