DE2502678C3 - Arzneimittel zur Behandlung primärer und sekundärer Hyperlipoproteinämien - Google Patents

Description

I	25 02	II, sowie 25 bis	500,00 mg	5	678 4	Rektalkapseln:	Beispiel 7
1 hältnis 1 :5 bis 1 :8, das Verhältnis 1	:6 ist besonders	der Verbindung	75,00 mg		Wasser ad 100,00 ml	Clofibrat 250,00 mg Cinnarizin 25,00 mg	Kapsel mit Retard wirkung:
β bevorzugt			40,00 mg		Farbstoffe, Aroma q.s.	Sojalecithin 25,00 mg	Clofibrat 300,00 mg
gj Bei der pharmazeutischen Anwendung, beträgt die	B Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung	10,00 mg			Wachsmischung 180,00 mg	(mikroverkapselt retardiert)
H Einzeldcsis 250 bis 750 mg, vorzugsweise 500 mg der	if näher erläutern:	10,00 mg	]0	5,0 ml der Emulsion enthalten	Pflanzenöl 360,00 mg	Cinnarizin 60,00 mg
H Verbindung der allgemeinen Formel	K Beispiel 1	250,00 mg		500 mg Clofibrat (Wirkstubstanz H)	partiell hydrierte Pflanzenöle 121,00 mg	(mikroverkapseli)
S 100 mg, vorzugsweise 50—80 mg,	B Weichgelatinekapseln:			und		Vergleichsversuche
S gemäß Formel I.	I Clofibrat (Wirksubstanz II)	220,00 mg		75 mg Cinnarizin (Wirksubstanz I)	Gelatinehalle:	Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Wirkstoff
H Cinnarizin (Wirksubstanz I)	50,00 mg	15		Gelatine, Glyzerin, Äthyl- und Propylparabene, Farbstoff.	kombination wurde in einer ersten Studie an normo-
M Wachs	47,00 mg		Beispiel 6		lipämischen Ratten (Körpergewicht 60—95 g) unter
g Sojalecithin			Überzug:	sucht, die über den gesamten Htägigen Versuchszeit
S partiell hydrierte Pflanzenöle			Polyglykol 20 000, Glyzerin-mono- und di-oleat	raum eine standardisierte, pelletierte Labordiät er
Ij Aerosil			Polyvinylacetat	hielten (Normaldiät). Die Diät bestand im wesentlichen
B Zusammensetzung der KapselhüJle:		20	aus Rohproteinen und Kohlehydraten bei einem Roh
Wt Gelatine	250,00 mg		fettgehalt von max. 3,9%, angereichert mit Vitaminen,
m Glycerin	30,00 mg		Mineralstoffen und Aminosäuren. Die Verbindungen
1 ?°rbit	10,00 mg		bzw. das Vehikel (l°/oige Traganthlösung) wurden
ii Äthyl- und Propylparabene	20,00 mg	25	täglich mittels Schlundsonde verabfolgt 24 Stunden
gs rarDstoii			nach der letzten Gabe wurden die Blutproben zur Be
I Beispiel 2			stimmung der Serumcholesterin- und Sen->"triglyzerid-
W Hartgelatinekapseln:		i0	Spiegel entnommen. In einer gleichen Stunde (Normal
1 Ciofibrinsäure	250,00 mg		diät) wurden zudem die Wirksamkeit der erfindungs
•fe Cinnarizin	50,00 mg		gemäßen Wirkstoffkombination gegen die aus der DE-
§s Maisstärke	100,00 mg		OS 21 61 588 bekannten Kombination von Clofibrat und
|| Laktose	30,00 mg	j>	/3-Pyridylcarbinol als Referenz untersucht. Die Ergeb
B Beispiel 3	15,00 mg		nisse sind in Tabelle 1 zusammengefaßt.
Ψ	2,00 mg		In einer zweiten Studie wurde die Wirksamkeit an
m Dragees:			hypercholesterinämischen Ratten gemäß den Angaben
H Ciofibrinsäure			von Berger et. al., Proc. Soc. Exp. Biol. 132, 293 (1969)
H Cinnarizin		4(1	untersucht.
Ρ Aerosil			Die anfangs normolipämischen Tiere erhielten zur
f| Lactose			Erzielung einer artefiziellen Hypercholesterinämie die
[| Maisstärke	250,00 mg		oben beschriebene standardisierte Labordiät in pulve
N Magnesiumstearat	25,00 mg		risierter Form, die mit 2% Cholesterin sowie 1% Chol-
P	80,00 mg	45	säure versetzt wurde. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2
m	90,00 mg		zusammengefaßt.
i B e i s ρ i e 1 4	80,00 mg		Zur weiteren Wertbemessung der antilipämischen
m Tabletten-	14,00 mg		Aktivität wurde die erfindungsgemäße Wirkstoffkombi-
Rpjrf 1 cLL/lwllWll*	6,00 mg		nuuün unter Einschluß der bekannten Kombination
|| Ciofibrinsäure		50	Clofibrat-^-Pyridylcarbinol an der hyperlipämischen
fn! Cinnarizin
'& mikrofeine Cellulose
p Lactose
I Kartoffelstärke
I Talk	10,00 g	55
I* Magnesiumstearat	1,5 g
p Überzugslack	12,00 g
'M	30,00 g
ψ Beispiel5	0,09 g
!*-■■■ Fmnlcinn ·	0,01g	b0
y .-' LjII I UlOlV-/11 ·	4,00 g
b Clofibrat
Cinnarizin
> Polyäthylenglykol 400
Invertsirup		b5
p-Oxybenzoesäuremtthylester
p-Oxybenzoesäurepropylester
Carboxymethylcellulose

Ratte (weibliche und männliche Tiere; Körpergewicht 120—140 g) getestet, wobei die Versuchsbedingungen in modifizierter Form einer Untersuchung von Timms et. al, ßiochero. Pharmakol. 18,1861 (1969) angeglichen wurden.

Hierbei erhielten die Tiere über 3 Wochen eine Fettdiät folgender Zusammensetzung:

Casein	12%
Saccharose	10%
Stärke	24,8%
Cellulose	1,0%
Mineralmischung	6,0%
Vitaminmischung	1,0%
Cholesterin	5,0%
Cholinchlorid	0,2%
Butterfett (oral)	20,0%
Butterfett (eingemischt)	20,0%

Ab der 3. Testwoche erhielten die Tiere die Testverbindungen als Beimischung zur FettdJit. Die Blutuntersuchungen zur Bestimmung der Serumcholesterin- und Serumtriglyzerid-Spiegel wurden nach 0,21 und 35 Tagen durchgeführt Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 zusammengefaßt.

Wie die Ergebnisse unter Normaldiät zeigen, besitzt die Kombination Cinnarizin-Clofibrinsäure eine ausgeprägte Wirksamkeit auf den Cholesterin- und insbesondere Triglyzeridspiegel. Unter den Testbedingungen

Tabelle 1

Normaldiät/Ratte (10 Tiere/Gruppe)

zeigt zwar die bekannte Kombination Clofibrat-ß-Pyridylcarbinol eine hohe signifikante Wirksamkeit auf den Cholesterinspiegel, dem steht jedoch eine ebenfalls signifikante starke Erhöhung des Triglyzeridspiegels gegenüber. Einen ähnlichen Nachteil zeigt die erfindungsgemäße Wirkstoffkombination nicht Unter der Hypercholesterindiät zeigt die erfindungsgemäße Wirkstoffkombination insbesondere eine starke signifikante Senkung des Triglyzeridspitgels, eine Wirksamkeit, die weder Clofibrat noch Ciofibrinsäure unter denselben Versuchsbedingungen eigen ist

Wie die Versuche unter der extremen Fettdiät zeigen, besitzt die erfindungsgemäße Wirkstoffkombination gegenüber der bekannten Kombination Clofibrat-/?-Pyridylcarbinol sowohl im Einfluß auf die Triglyzeride (Cinnarizin-CIofibrat 44+ 206 mg/kg) als auch auf den Cholesterinspiegel (Cinnarizin-Clofibratsäure 35,7 + 214,3 mg/kg) eine höhere Wirksamkeit

Wie ferner aus einer tierexperimentellen Arbeit aus Med. Welt 25,1096 (1974) bekannt ist, besitzt Cinnarizin eine Wirkung auf die hochdruckbedingte Zellproliferation in Herz und Aorta. Da eine Verminderung der ZeIlproliferation als nützliche Hemmung des arteriosklerotischen Prozesses gewertet werden kann, stellt die erfindungsgemäße Wirkstoffkombination auch in diesem Sinne einen wesentlichen therapeutischen Fortschritt dar, da erhöhte Lipidwerte auch mit erhöhtem Arterioskleroserisiko verbunden sind.

Verbindung	mg/kg	Cholesterin	±%	Triglyzeride	±%
		mg %		mg%
Kontrolle		93,8	- 4,5	87,0	-10,6
I+ 111	14,3 + 85,7	89,6	- 5,3	77,8	-20,2
	35,7 + 214,3	88.8	-	69,4*)	—
Kontrolle	-	66,8	+ 12,6	48,5	+ 24,1
I + II	80 + 200	75,2	- 1,4	60,2	+ 3,3
I + H	20 + 200	65,9	-25,2	50,1	+44,5
Il + Pyridylcarbinol	300+15	50,0")		70,1*)
*) ρ < 0,05. **) ρ < 0,01.
I — Cinnarizin.
Il - Chlofibrat
III = Ciofibrinsäure
Tabelle 2
Hypercholesterindiät	Ratte (10 Tiere/Gruppe)
Verbindung	mg/kg	Cholesterin	± %	Triglyzeride	±%
		mg %	mg%

Kontrolle	—
I + III	14,3 + 85,7 35,7 + 214,3
Kontrolle	-
IH	250
Kontrolle	-
II	250
···) ρ < 0,001. 1 = Cinnarizin. II = Clofibrat. III = Ciofibrinsäure.

318,9

258,1 333,8

536,7 587,8 358,6 347,9

-19,1
+ 4,7

+ 9,5
- 3,0

86,0

67,0*") 65,7*··)

75,9
62,7
864
75,6

-22.1
-23,6

-17,4
-12,5

Tabelle 3 Fettdiät Ratte (10 Tiere/Gruppe)

Verbindung	mg/kg	80 + 200	*) ρ < 0,05. I = Cinnarizin. II = Clofibrat III - Ciofibrinsäure.	mg/kg Cholesterin	Cholesterin	±%	Triglyzeride	±%	±%
		20 + 200	Tabelle 4 Fettdiät Ratte (10 Tiere/Gruppe)	mg<VO ±	mg%	—	mg%	_	_
Kontrolle	-	-	Verbindung	101,4	157,0	+ 7,4	84,6	- 6,3	+ 15,5 - 53,52)
11 + Pyridylcarbinol 300 +15	44 + 206		44 + 206 132,3 +30,5	168,6	+ 11,7	79,3	± 0	+ 148,4') + 115,13)
I + H	-	Kontrolle	250 138,22) +36,3	175,4	+ 7,6	84,0	+ 30,7
I + II	35,7 + 214,3	I + II	169,0	—	110,6	-
Kontrolle	125+125	II	101,4	+ 30,5	94,5	-25,3
l + II	—	132,3	-	70,6	-
Kontrolle	250	118,6	-13,0	204,0	+ 12,2
I + III	103,2	- 1,9	228,9	- 6,0
I + II	116,3	-	190,0	-
Kontrolle	101,4	+ 36,3	94,5	+ 12,6
II	138,2*)		106,4
	Gesamtlipide		ß- und 0-Lipoproteide
Triglyzeride	mg %		± TE»)
mg °/o ±	478,0	162,7
94,5	490.7*2)	+ 2,7·) 187.9**2) -22,52)
70,6*2) -25,6') -33,62)	632.9**·)	+ 32,4') 404,2***') + 29,03) «3)
106,4 +12,6") + 50,73)

') Trübungseinheiten bezogen auf Testreagens Cito-Test. ') Signifikante Veränderung bezogen auf Kontrolle.

Signifikante Veränderung bezogen auf Verbindung Il (Clofibrat). Signifikante Veränderung bezogen auf Kombination I + II. ρ < 0,05. ρ < 0,01. "*) ρ < 0.001.

Die in den Vergleichsversuchen als Referenz eingesetzte Kombination von Pyridylcarbinol und Clofibrat stellt ein anerkanntes Antilipämikum dar. Die Verglsichsversuche sind im einzelnen folgendermaßen zu bewerten.

Gegenüber der Vergleichskombination ist die erfindungsgemäße Kombination sowohl im Verhältnis 1 :6 als auch im Verhältnis 1:10 aktiver. Sicher ist daß die Vergleichskombination die hohe Aktivität im Cholesterinteil durch eine negative Aktivität im Triglyzeridteil kompensiert, was durch die Testverbindungen nicht gegeben ist. Die Steigerung im Triglyzeridteil der Kombination I + II (1 :10) von nicht signifikanten 3,3% sagt jedoch nur aus, daß die Ausgangslage unverändert bleibt, was keine negative Aussage beinhaltet da die Ausgangslage normal ist Die Inaktivität der Kombination I + II im Verhältnis 1 :15 ist daher ebenso zu beurteilen.

Die erfindungsgemäße Kombination im Verhältnis von 1:6 ist sowohl Clofibrat als auch Ciofibrinsäure hinsichtlich der Aktivität überlegen. Beide Referenzverbindungen sind anerkannte Antilipämika im therapeutischen Sinne, aber bekanntermaßen inaktiv im exogen beeinflußten Stoffwechselgeschehen. Dies ist speziell in der Humantherapie eine wenig befriedigende Eigenschaft dieser Wirkstoffe.

Die erfindungsgemäße Kombination I+ 11 (1 :1) sowie I + III (1 :6) sind aktivitätsmäßig den Referenzverbindungen Clofibrat sowie der entsprechenden Kombination mit Pyridylcarbinol überlegen.

Die Überlegenheit zeigen auch die Ergebnisse des Tests unter Erfassung des Parameters ß- und prä-ß-Lipoproteine. Signifikante Tendenzen sind in diesem wie auch dem vorstehend genannten Modell problematisch, da für diese Aktivitäten der exogen überspielte Lipidmetabolismus individuell den limitierten Faktor darstellt

In dem Fettmodell werden bezüglich der Referenzverbindung Clofibrat signifikante Steigerungen im Cholesterinteil gefunden, zusammen mit einer nicht

Signifikaten Erhöhung im Triglyzeridteil. In diesem Modell verursachen die erfindungsgemäßen Kombinationen im Verhältnis 1 :10 sowie 1 :2,5 praktisch keine Veränderung der Ausgangslage und sind somit der »negativen« Aktivität von Clofibrat überlegen. Lediglich die Kombination im Verhältnis 1 :6 verursacht eine nicht signifikante Senkung der Triglyzeride.

Weitere Vergleichsversuche wurden an insgesamt 185 Patienten durchgeführt. Die Therapie/.eit lag zwischen 1 Monat und 12 Monaten. Die erfindungsgemäße Kombination bestand aus den Einzelkomponenten 75 mg Cinnarizin und 425 mg Clofibrat, d. h. entsprach einem Verhältnis von 1 :5,66 und wurde zweimal bzw. dreimal täglich oral verabreicht. Die Tagesdosis von 150 mg Cinnarizin und 850 mg Clofibrat war hinsichtlich der Senkung der Blutfettwerte eindeutig der Medikation von 1500 mg Clofibrat überlegen. Eine Senkung hypertoner Blutdruckwerte sowie der subjektiven Symptome von Durchblutungsstörungen wurde zusätzlich in signifikanter Weise beobachtet. Ferner wurde VLDL als kritischer Lipidparameter höchst signifikant gesenkt unter gleichzeitiger Erhöhung der Werte der «-Lipoproteine (HDL). Diese günstige Verschiebung der Flelation VLDL : HDL ist mit Clofibrat nicht erreichbar.

Die antithrombotische Aktivität der erfindungsgemäßen Kombination im Vergleich zu den Einzelverbindungen sowie zu einer Kombination von Acetylsalicylsäure und Dipyridamol als marktüblichem Antithrombotikum wurde an männlichen Goldhamstern mit 95 bis 110 g Körpergewicht in vivo nach der Methode von Born et al. gemessen. Methode und Technik sind in Microvascular Research 1 (1968), 158, Brit. J. Pharmacol. 43 (1971), 580 sowie Nature (London), 227 (1970), 926 beschrieben. Die Test- und Kontrollgruppen bestanden aus jeweils fünf Tieren. Die Testgruppen erhielten die Verbindungen 3mal täglich über 14 Tage, die K.ontrollgruppe entsprechend eine l°/oige Lösung des Trägers in Form von Natriumcarboxymethylcellulose. Die Thrombusbildung wurde jeweils 30 Minuten nach der letzten Gabe mit 10~² M ADP-Lösung eingeleitet und die Bildungsrate der Thromben zwischen 30 und 90 Minuten im Abstand von jeweils 5 Minuten gemessen. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle 5 zusammengestellt.

Tabelle 5 Verbindung

Cinnarizin

Clofibrinsaurc

1 + 111(1 :5,01)

Acetylsalicylsäure-Dipyridamol

Maximale	Aktivitäts
Hemmung	bereich
(%>	(60 Min.)
11	2-11
14	5-14
15	0-15
i:	0-17
20	0-20
18	0-18
43	29-43
16	0-16

Aus dieser Ergebnissen ist ersichtlich, daß die erfindungsgemäße Kombination in de^r antithrombotischen Aktivität sowohl den Einzelkomponenten als auch der Referenzkombination eindeutig überlegen ist. Die erfindungsgemäße Kombination zeigt nach 60 Minuten Testzeit noch 32% Aktivität, während die Referenzkombination nur mehr 4% Aktivität aufweist.

Aufgrund dieser hohen antithrombotischen Eigenschaften zusammen mit einer guten antilipämischen Wirksamkeit sowie einem blutdrucksenkenden Effekt sind die erfindungsgemäßen Kombinationen im Gegensatz zu den Einzelkomponenten vorzu^'lch zur Behandlung und Prävention von arteriosklerotischen Prozessen, insbesondere Hyperlipoproteinämie, Hypertonie und Thrombose, geeignet.

Claims (2)

Patentansprüche:

1. Arzneimittel zur Behandlung von Hyperlipoproteinämien enthaltend

a) Cinnarizin der Formel I

N-CH₂-CH=CH-

(D

und/oder seiner pharmazeutisch verträglichen Salze und b) eine Verbindung der allgemeinen Formel II

CH₃

Cl- <f ^O-C-COOR CH₃

20

(II)

in der R ein Wasserstoffatom oder die Äthylgruppe bedeutet, im Gewichtsverhältnis von 1 Teil a): 2,5 Teilen b) bis 1 Teil a): 10 Teilen b).

2. Arzneimittel nach Anspruch 1, enthaltend die Verbindungen gemäß Formel I und Formel II im «1 Gewichtsverhältnis 1 Teil a): 6 Teilen b).

Die Erfindung betrifft neue Arzneimittel zur Behandlung von Hyperlipoproteinämien enthaltend

a) Cinnarizin der Formel I

N-CH₂-CH=CH

(I)

und/oder eines seiner pharmazeutisch verträglichen Salze und b) eine Verbindung der allgemeinen Formel Il

(II)

in der R ein Wasserstoffatom oder die Äthylgruppe bedeutet, im Gewichtsverhältnis von 1 Teil a) zu 2,5 Teilen b) bis 1 Teil a): 10 Teilen b).

Wie aus zahlreichen Untersuchungen hervorgeht, wirken Verbindungen der allgemeinen Formel II lipidsenkend. Zu den Verbindungen dieser Gruppe gehören der 2-(p-ChIorphenoxy)-2-methyl-propionsäure-äthylester (Clofibrat), sowie die 2-(p-Chlorphenoxy)-2-methyl-propionsäure (Ciofibrinsäure), bzw. deren Salze.

Im Tierversuch zeigt Clofibrat bzw. Ciofibrinsäure an der Ratte p.o. einen guten antilipämischen Effekt, ersichtlich aus einer hohen Senkungsrate der Serumcholesterin- und Serumtriglyzeridwerte.

Diese Eigenschaft wird heute allgemein der Fähigkeit von Clofibrat zugeschrieben, in das endogene Stoffwechselgeschehen der Leber, hemmend einzugreifen.

Diese ausschließlich endogene Wirksamkeit kann auch im Tierversuch dadurch demonstriert werden, daß die Tiere in der Diät, zusätzlich Cholsäure und Cholesterin bzw. eine spezielle Fettdiät erhalten. Hierbei zeigt sich, daß die exogene Fettzufuhr die endogene Wirksamkeit von Clofibrat zunichte macht, bzw. überspielt, so daß nur noch eine verringerte Senkung der Lipidwerte, insbesondere der Triglyzeridwerte, resultiert

Überraschend konnte nun gefunden werden, daß eine Kombination von Clofibrat bzw. Ciofibrinsäure mit der Vei bindung I (Cinnarizin), besonders erfolgreich zur Senkung erhöhter Serumlipidwerte eingesetzt werden kann, da diese Kombination einen synergistischen Effekt zeigt, der sich in einer die Wirksamkeit der Einzelverbindungen übertreffenden Aktivität, äußert

Ciinnarizin selbst besitzt antihistaminische und insbesondere cerebral und peripher durchblutungsfördemde Eigenschaften.

Eine Untersuchung der lipidsenkenden Wirksamkeit von Cinnarizin wurde bisher nicht beschrieben.

Hingegen war bekannt, daß ähnliche Diarylalkylpiperazine im Tierversuch, lipidsenkende Eigenschaften besitzen, wobei besonders erhöhte Serumcholesterinwerte erniedrigt wurden (Toxicol. and Appl. Pharmacol. 7, 257, 1965).

Die erhöhte Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Kombination zeigt sich besonders in einer verbesserten Senkung erhöhter Cholesterinwerte, auch unter Bedingungen, bei denen mit alleiniger Gabe von Clofibrat nur noch ein geringer Effekt zu erzielen ist

Zu dem zeigt die Kombination noch eine gute antithrombotische, sowie insbesondere eine peripher vasodilatorische Wirkung.

Die zur Herstellung der erfindungsgemäßen Kombination benötigten Einzelverbindungen, Clofibrat bzw. Ciofibrinsäure, sowie Cinnarizin, sind in der Literatur hinreichend beschriebene Verbindungen von geringer Toxizität

So beträgt die akute Toxizität (p.o. Maus) von Cloribrat ca. 1480 mg/kg, die von Cinnarizin > 1280 mg/kg (Literaturangaben).

Die Verbindung der hohen antilipämischen, mit der peripher durchblutungsfördernden Wirksamkeit, macht die erfindungsgemäße Arzneistoffkombination geeignet, zur Behandlung von Stoffwechselerkrankungen mit erhöhten Lipidwerten, insbesondere von Erkrankungen mit erhöhten Cholesterinwerten, die einen entscheidenden Risikofaktor beim Entstehen der Arteriosklerose und peripheren Gefäßsklerose, darstellen.

Aus der DE-OS 21 61 588 sind Mittel zur Behandlung von Hyperlipoproteinämien bekannt, die aus einer Kombination von Ciofibrinsäure oder ihrer Derivate und 3-Pyridylcarbinol oder Nicotinsäure bestehen. Wie die nachstehenden Vergleichsversuche zeigen besitzt das erfindungsgemäße Arzneimittel gegenüber der bekannten Kombination überraschende Vorteile.

Das Gewichtsverhältnis der Verbindung I und der Verbindung der allgemeinen Forme! II, in der erfindungsgemäßen Kombination, beträgt 1 :2,5 bis 1:10.

Bevorzugt wird die Kombination im Gewichtsver-