DE2611183C2 - Stabilisierte Formulierung prostaglandinartiger Arzneimittel des PGE-Typs - Google Patents
Stabilisierte Formulierung prostaglandinartiger Arzneimittel des PGE-TypsInfo
- Publication number
- DE2611183C2 DE2611183C2 DE2611183A DE2611183A DE2611183C2 DE 2611183 C2 DE2611183 C2 DE 2611183C2 DE 2611183 A DE2611183 A DE 2611183A DE 2611183 A DE2611183 A DE 2611183A DE 2611183 C2 DE2611183 C2 DE 2611183C2
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- pge
- type
- prostaglandin
- compounds
- triacetin
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Die Erfindung betrilfft die In den Patentansprüchen beschriebene stabilisierte Formulierung prostaglandinartiger
Arzneimittel des PGE-Typs. Das Lösungsmittel für diese Formulierung ist das noimalenvelse flüssige Giycerintriacetat
(Triacetin). Triacetin ist der Triessigsäureester von 1,2,3-Trihydroxypropan oder Glycerin. Der
Einfachheit halber wird im nachstehenden diese Substanz als Triacetin bezeichnet.
Die erfindungsgemiSße Formulierung Ist überraschender- und unerwarteterweise stabil Im Vergleich λι anderen
bekannten Lösungen von prostaglandinartigen Verbindungen vom PGE-Typ und bietet zusätzlich zur Lagerungsstabllität
den Vorteil, daß sie direkt als pharmazeutische Formulierung geeignet Ist, da sie ein relativ nlchtloxischss
Vehikel, nämlich ass Triacetin, aufweist und nach Verabreichung an ein Tier oder einen Menschen
die prostaglandlnartige Verbindung in geeigneter Weise freisetzt.
Prostaglandins sindi in der Struktur mit den als Prostansäure bekannten Substanzen verwandt, die folgende
Formel und Atomnumerierung aufweisen
COOH
Prostagiandine vom Typ E (Typ PGE) besitzen alle folgendes Strukturmerkmal:
O
O
HO
Das als Prostaglandin Ei (PGEi) bekannte Prostaglandin hat die Formel:
COOH
in
HO H OH
Das als Prostaglandin E^ (PGE2) bekannte Prostaglandin hat die Fornel:
O
O
IV
HO H OH
Das als Prostaglandin E3 (PGE3) bekannte Prostaglandin hat die Formel:
O
O
CCOH
HO
H OH
Das als Dihydroprcstaglandin Ei (Dihydro-PGEi) bekannte Prostaglandin hat die Formel:
O
O
HO
COOH
OH
Ester von Prostaglandinen des Typs E sind ebenfalls bekannt, vgl. beispielsweise US-PSS 30 69 322 und
35 98 858.
Es ist ferner bekannt, daß Prostaglandine vom Typ E uind deren Ester außergewöhnlich potent bei der Verursachung
verschiedener biologischer Rekationen sind. Aus diesem Grunde sind diese Verbindungen für pharmakologische
und pharmazeutische Zwecke geeignet, vgl. beispielsweise Bergström et al., Pharmacol. Rev. 20, 1
(1968) und die darin genannten Druckschriften. Einige dieser biologischen Reaktionen sind systemische Blutdurcksenkung,
wie sie beispielsweise bei anästhesierten (Pentobarbiatalnatrium), pentolinium-behandelten
Ratten mit Dauerkanülen in der Aorta und in der rechte« Herzkammer gemessen wird; Stimulierung der glatten
Muskulatur, wie sie beispielsweise durch Tests an Streifen von Meerschweinchenileum, Kanlnchenduodenum
öder Rcnnrnäüscüion gezeigt wird; Potenzfcning anderer Stimulanzen der glatten Muskulatur; anUUpolytische
Aktivität, wie sie durch Antagonismus von epinephrininduzierter Mobilisierung von freien Fettsäuren oder Inhibierung
von spontaner Freisetzung von Glycerin aus Isolierten Rattenfettpolstern gezeigt wird; Inhibierung von
gastrischer Sekretion, wie sie bei Hunden gezeigt wird, wobei die Sekretion durch Futter oder Hlstamininfusion
stimuliert wurde; Aktivität auf das zentrale Nervensystem; Steuerung von Spasmen und Atmungserleichterung
bei asthmatischen Zuständen und Herabsetzung der Blunplättchenklebfähigkeit, wie durch Plättchen-an-Glas-Klebfähigkeit
und Inhibierung der Blutplättchenaggregai;lon und Thrombusbüdung gezeigt wird, die durch
verschiedene physikalische Stimuli, z. B. arterielle Schädigung und verschiedene biochemische Stimuli, z. B.
ADP, ATP, Serotonin, Thrombin und Collagen, induziert wurde.
Wegen dieser biologischen Reaktionen eignen sich diese bekannten Prostaglandine vom Typ E und deren
Ester zum Studium, ur Verhinderung, zur Bekämpfung oder Linderung einer Vielzahl von Krankheiten und
unerwünschten physiologischen Zuständen bei Vögeln und Säugern, einschließlich Menschen, Nutzvieh, Haustieren,
zoologischen .specimen und Laboratoriumstieren, beispielsweise Mäusen, Ratten, Kaninchen und Affen.
Beispielswelse sind die Prostaglandine vom Typ E bei Säugern, einschließlich Menschen, als nasale kongestlonsver-nlndernde
Mittel geeignet. Für diesen Zweck werden die Verbindungen in einer Dosis zwischen etwa
10 μg bis etwa 10 mg je ml eines pharmakoiogisch geeigneten flüssigen Vehikels verwendet oder als ein Aerosolspray,
beide für topische Anwendungen.
Die E-Typ-Prostaglandlne eignen sich zur Behandlung von Asthma. Beispielsweise eignen sich diese Verbindungen
als Bronchodllatoren oder als Inhibitoren von Mediatoren, wie SRS-A und Histamin, die von 7^len freigesetzt
werden, die durch einen Antlgen-Antlkörper-Kompiex aktiviert wurden.
Diese Verbindungen bekämpfen somit Spasmen und erleichtern die Atmung In Zuständen wie Bronchialasthma,
Bronchitis, Bronchlectasls, Pneumonie und Emphysem. Für diese Zwecke werden diese Verbindungen
in einer Vielzahl an Dosierungsformen verabreicht, z. B. oral In Form von Tabletten, Kapseln oder Flüssigkeiten;
rektal In Form von Supposltorlen; parenteral, subkutan oder intramuskulär oder durch Inhalierung in Form
von Aerosols oder Lösungen zum Zerstäuben. Dosen von etwa 0,01 bis 5 mg je kg Körpergewicht werden 1 bis
4 χ täglich angewandt, wobei die exakte Dosis vom Alter, vom Gewicht und vom Zustand des Patienten und
von der Häufigkeit und vom Weg der Verabreichung abhäng' Für die vorstehenden Zwecke können diese
Prostaglandine vortellhafterwelse mit anderen antlasthmatlsclien Mitteln kombiniert werden, wie sympathomimetlsche
Mittel (Isoproterenol, Phenylephrln, Ephedrln usw.); Xanthlnderlvate {Theophyllin und Aminophyllin)
und Corticosteroide (ACTH und Prednisolon). Die Verwendung dieser Verbindungen ist aus der ZA-PS
6 81 055 ersichtlich.
Die E-Typ-Prostaglandlne eignen sich für Säuger, einschließlich Menschen, und gewisse Nutztiere, z. B.
Hunde und Schweine, zur Reduzierung und Bekämpfung übermäßiger gastrischer Sekretion, wobei gastroiniestinale
Ulcusbildung reduziert oder verhindert und die Hellung solcher Im Gastrointestinal-Trakt bereits vorhandenen
Ulcera beschleunigt wird. Für diesen Zweck werden die Verbindungen intravenös, subkutan oder intramuskulär
Injiziert oder als Infusion verabreicht In einer Menge von etwa 0,1 μg bis etwa 500 \i% je kg Körpergewicht
je Minute oder In einer täglichen Gesamtdosis durch Injektion oder Infusion zwischen etwa 0,1 bis etwa 20 mg
je kg Körpergewicht pro Tag, wobei die exakte Dosierung vom Aiter, vom Gewicht und vom Zustand des
Fatlenten und von der Häufigkeit und dem Weg der Verabreichung abhängt.
Die E-Typ-Prostaglandine sind Immer dann geeignet, wenn man die Blutplältchenaggregatlon hemmen will,
um den klebrigen Charakter der Plättchen zu reduzieren und die Bildung von Thrombi In Säugern, einschließlich
Menschen, Kaninchen und Ratten zu beseitigen oder zu verhindern. Beispielswelse eignen sich diese
Verbindungen bei der Behandlung und bei der Vorbeugung gegenüber Myocardlallnfai'kten, zur Behandlung und
Vorbeugung gegen postoperative Thrombose, zur Förderung der Durchgängigkeit von Gefäßtransplantaten nach
Operationen und zur Behandlung von Zuständen, wie Atherosklerose, Arteriosklerose, Blutgerinnungsdefekte
Infolge von Llpemie und anderen klinischen Zuständen, bei denen die Athlologle mit Lipoldunglelchgewlcht
oder Hyperlipidemle verbunden Ist. Für diese Zwfccke werden die Verbindungen systemisch z. B. intravenös,
subkutan, Intramuskulär öder in Form von sterilen Implantaten zur verlängerten Wirkung verabreicht. Es
werden Dosen von etwa 0,005 bis etwa 20 mg je kg Körpergewicht pro Tag verabreicht, wobei die exakte Dosis
vom Alter, dem Gewicht und dem Zustand des Patienten und von der Häufigkeit und dem Weg der Verabreichung
abhängt.
Die E-Typ-Prostaglandine sind außergewöhnlich potent bei der Stimulierung der glatten Muskulatur und sind
außerdem höchst wirksam bei der Potenzierung anderer bekannter Stimulantien Für die glatte Muskulatur,
beispielsweise weheneinleitende Mittel, z. B. Oxytocin, und die verschiedenen Mutterkornalkaloide einschließlich
Derivate und Analoge davon. So kann PGE2 beispielsweise anstelle von oder in Kombination mit weniger
als den üblichen Mengen dieser bekannten Stimulatoren der glatten Muskulatur verwendet werden, beispielsweise
um den Symptomen des paralytischen Heus abzuhelfen oder atonische Utennblutungen nach einer Fehlgeburt
oder Entbindung zu bekämpfen oder zu verhindern, um die Ausstoßung der Placenta zu fördern, und
ίο während des Wochenbetts. Für diesen letzteren Zweck wird das E-Typ-Prostaglandin durch Intravenöse Infusion
unmittelbar nach der Fehlgeburt oder Entbindung in Dosen von etwa 0,01 bis etwa 50 μg je kg Körpergewicht je
Minute verabreicht, bis die gewünschte Wirkung erzielt worden ist. Anschließende Dosen werden durch intravenöse,
subkutane oder intramuskuläre Injektion oder Infusion während des Wochenbetts in Mengen von 0,01 bis
2 mg je kg Körpergewicht pro Tag verabreicht, wobei die genaue Dosis vom Alter, Gewicht und dem Zustand
des Patienten abhängt.
Die E-Typ-Prostaglandine eignen sich außerdem anstelle von Oxytocin, um Wehen bei trächtigen bzw.
schwangeren weiblichen Säugern, einschließlich Menschen, Kühen, Schafen und Schweinen bei oder nahe der
Niederkunft oder bei trächtigen Tieren mit intrauterinem Tod des Fötus etwa ab 20 Wochen vor der Niederkunft
zu injizieren. Für diesen Zweck wird die Verbindung als intravenöse Infusion in einer Dosis von 0,01 bis
50 μσ je kg Körpergewicht pm Minute verabreicht, bis oder nahezu bis zur Beendigung de» zweiten Stadiums
der Wehen, d. h. der Ausstoßung des F^tus. i>iese Verbindungen sind besonders geeignet, wenn bei einem
weiblichen Wesen die Zeit der Niederkunft 1 bis 2 Wochen überschritten ist und die natürlichen Wehen noch
nicht eingesetzt haben oder wenn 12 bis 60 Stunden, nachdem die Membranen geplatzt sind, eine natürliche
Wehe noch nicht eingesetzt hat. Ein weiterer möglicher Verabreichungsweg insbesondere für PGE2 ist der orale
Weg.
Die E-Typ-Prostaglandine eignen sich zur Steuerung des reproduktiven Zyklus bei ovulierenden weiblichen
Säugern, einschließlich Menschen und Tieren, wie Affen, Ratten, Kaninchen, Hunde und Rindvieh. Mit dem
.Ausdruck ovulierende weibliche Säuger sind Säuger gemeint, die reif genug sind, um zu ovuüeren, jedoch nicht
so alt, daß die regelmäßige Ovulation aufgehört hat. Für diesen Zweck v/ird PGE2 beispielsweise systemisch in
einer Dosis von 0,001 mg bis etwa 2 mg je kg Körpergewicht des weiblichen Säugers verabreicht, vorteilhafterweise
während einer Zeitspanne, die etwa zur Zeit der Ovulation anfängt und etwa zur Zeit der Mensis oder
kurz vor der Mensis aufhört. Weitere mögliche Verabreichungswege sind intravaginal und intrauterln. Außerdem
wird die Ausstoßung eines Embryos oder eines Fötus durch ähnliche Verabreichung der Verbindung
während des ersten oder zweiten Drittels der normalen Schwangerschaftszeit herbeigeführt.
Die E-Typ-Prostaglandine eignen sich zur Bewirkung von Cervikaldllatlon bei schwangeren und nichtschwangeren
weiblichen Säugern zum Zwecke der Gynäkologie und der Geburtshilfe. Bei der Einleitung von Wehen
und bei durch diese Verbindungen herbeigeführten klinischen Abortus ist die durch die PGE-Typ-Verbindungen
erzeugte Cervikaldilatlon wertvoll zur Unterstützung der Spermienbewegung zum Uterus. Cervikaldllation durch
Prostaglandine ist außerdem wertvoll bei operativer Gynäkologie, wie D und C (Cervikaldilation und Uterinecurettage),
wo mechanische Dilation Performation des Uteru , Cervikalrisse oder Infektionen hervorrufen kann,
j Sie sind außerdem wertvoll für Diagnosen, wo Dilation für Gewebeuntersuchungen erforderlich Ist. Für diese
j ■· Zwecke werden die Verbindungen vom PGE-Typ lokal oder systemisch verabreicht. PGE2 wird beispielsweise
j oral oder vaginal In Dosen von etwa 5 bis 59 mg je Behandlung einer erwachsenen Frau mit 1 bis 5 Behandlun-
j gen je 24 Stunden verabreicht. PGE2 wird außerdem intramuskulär oder subkutan bei Dosen von etwa I bis 25
-15 mg je Behandlung verabreicht. JIe genaue Dosierung für diese Zwecke hängt vom Alter, dem Gewicht und
j dem Zustand des Patienten ab.
! Wie vorstehend ausgeführt, sind die E-Typ-Prostaglandine potente Antagonisten für die durch Eplnephrln-
« Induzierte Mobilisierung von freien Fettsäuren. Aus diesem Grund eignet sich diese Verbindung für die experi-
mentelle Medizin sowohl für In vitro- als auch in vlvo-Studien bei Säugern, einschließlich Menschen, Kanin-
so chen und Ratten, die dazu bestimmt sind, zum Verständnis, zur Verhütung, Symptomlinderung und Hellung
! von Ksankhelten zu führen, zu denen abnormale Llpoldmoblllslerung und hohe freie Fettsäurespiegel gehören,
z. B. Diabetes mellltus, Vaskularkrankheiten und Hyperthyrolrlismus.
j Viele prostaglandlnartlge Verbindungen des PGE-Typs sind bekannt. Alle diese Verbindungen haben das glei-
jj ehe Cyclopentanmgstrukturmerkmal der vorstehenden Formel II, unterscheiden sich jedoch von den Prostv
55 glandinen des Ε-Typs in einem oder mehreren anderen strukturellen Aspekten, wie beispielsweise dadurch, daß
sie 1 oder mehrere Substituenten aufweisen, z. B. Alkyl, Fluor, Phenyl oder Cycloalkyl, an einer von beiden
: oder beiden Seitenketten, daß sie einige oder mehrere Methylengruppen In einer oder in beiden der Seltenketten
{ aufweisen, daß sie ein Heteroatom aufweisen, beispielsweise Sauerstoff anstelle der Seitenkettenmethylengruppe,
ί daß sie eis- anstelle von trans- oder trans- anstelle von cls-Konflguratlon In der Seitenketten-Kohlenstoff-
Kohlenstoff-Doppelbindung aufweisen oder daß sie irgendeine Kombination dieser strukturellen Aspekte aufweisen.
Unter Zugrundelegung des Numerierungssystems von Prostansäure (vorstehende Formel I) weiden nachstehend
einige Beispiele für prostaglandlnartlge Verbindungen vom Typ E aufgezeigt: 15-Methyl-PGE|, 15(R)-15-Methyl-PGE,,
15-Methyi-PGEj, 15(R)-15-Methyl-POE2, 16,16-Dimethyl-PGE,, 16,16-Dlmethyl-PGE2, 3-Oxa-PGE1,
3-Oxa-PGEj, 5-Oxa-PGEj, 7-Oxa-PGE,, n-Pbenyl-lSJVO-trlnor-PGEi, PGE,-15-methyläther, PGEj-15-
« methyläther, 5,6-trans-PGE2, 20-Äthyl-PGE2, 20-Methyl-PGE,, 16-Fluor-PGE2, 16-Phenoxy-17,18,19,20-tetranor-PGE2
und die Esier aller dieser Verbindungen. Als Beispiele für den Stand der Technik, worin diese prostaglandinartlgen
Verbindungen vom Typ E und andere vom Typ E beschrieben werden, selen genannt: US-PSS
.36 39 463, 37 59 978 37 67 695, 37 81325, 38 04 889, 38 12179, 3813 433, 38 33 640, 38 35 180, 38 42118,
38 47 966, 38 49 487, 38155 270 und 38 64 387. Ferner DT-OSS 19 37 675, 19 37 912, 20 11969, 20 36 471,
2118 686, 2121980, 2HI4 048, 2150 361, 2154 309, 2165 184, 22 09 990, 2217 044,, 22 21443, 23 lV019,
23 20 552, 23 22 673, 23 32'40O, 23 45 695, 24 23 155 und 24 23 156. Ferner FR-PS 21 19 855,. NL-PA 7206 316
und BE-PSS 7 79 898 und 1 82 822.
{j Die vorstehend beschriebenen Strukturvarianten der E-Typ-Prostaglandlne eignen sich für die gleichen
{j Die vorstehend beschriebenen Strukturvarianten der E-Typ-Prostaglandlne eignen sich für die gleichen
Zwecke, wie sie vorstehend für die E-Typ-Prostaglandlnc beschrieben wurden und werden auf die gleiche Welse
wie vorstehend beschrieben verwendet. Außerdem haben viele dieser Prostaglandlnanalogen beispielsweise die
15-Methyl-, 16,16-Dlmethyl-, n-Phenyl-ie^^O-trinor- und lo-Phenoxy-n.lS.^O-tetranor-Verbindungen,
Insbesondere vom PGE2-Typ, eine lungere Wirkungsdauer im Körper als beispielsweise PGE2 selbst, und lassen
sich über Verabreichungswege verwenden, beispielsweise oral für pharmakologlsche oder medizinische Zwecke,
' bei denen PGEj beispielsweise nicht wirksam 1st.
Im vorliegenden schließt der Ausdruck prostagiandlnartlge Verbindungen vom Typ E sowohl Prostaglandine
• I vom Typ E ein, nämlich PGEi, PGEj, PGEi, Dihydro-PGE, und die Ester davon, als auch die anderen Carbon-
' j sUuren und Ester der vorstehend aufgezeigten Typen, nämlich diejenigen, die d«n Prostaglandin vom E-Typ
strukturell ähnlich sind und einen Cyclopentanrest der Formel II aufweisen, jedoch mit strukturellen Varianten
In einer oder beiden Seltenketten und die mindestens einen Teil der biologischen Reaktionen erzeugen, die von
den Prostaglandin des Ε-Typs erzeugt werden.
Der Ausdruck prostagiandlnartlge Verbindungen vom Typ E schließt im vorliegenden außerdem optisch
aktive Verbindungen ein mit der gleichen absoluten Konfiguration, wie optisch aktives PGEi, das aus gewissen
, I Säugetiergewebe erhalten wurde, beispielsweise von Veslculärdrüsen von Schafen oder von menschlichem Semi-
j nalplasma, vgl. Bergström et al., J. Blol. Chem. 238, 3555 (1963). Dieser Ausdruck umfaßt außerdem racerni-
sehe Verbindungen, jedoch nicht die Enantlomeren dieser optisch aktiven Verbindungen. So bedeutet beispielsweise
die als PGE2 bezeichnete Verbindung eine optisch aktive Verbindung mit der natürlichen Konfiguration
und das entsprechende Racemat, und die als 15-Methyl-PGEj bezeichnete Verbindung bedeutet eine optisch
aktive Verbindung mit der absoiuten Konfiguration von PGEi und außerdem das entsprechende Racemat.
Der Ausdruck prostagiandlnartlge Verbindungen von Typ E umfaßt Jti vorliegenden außerdem nicht nur die
Carbonsäuren, sondern auch die Ester dieser Carbonsäuren. Typische Ester sind diejenigen, worin der Esteirrest
ein Alkylrest mit 1 bis 12 C-Atomen, ein Cycloalkylrest mit 3 bis 10 C-Atomen, ein Aralkylrat mit 7 bis 12 C-Atomen,
ein Phenylresi oder ein Phenylrest, der mit 1, 2 oder 3 Chloratomen oder einem Alkylrest mit 1 bis 4
C-Atomen substituiert ist. Besonders geeignet für die vorstehend beschriebenen Zwecke sind AJkylester mit 1 -5°
bis 4 C-Atomen, insbesondere Methyl- und Äthylester.
Ein Problem, das bei der Verwendung und Formulierung von prostaglandlnartllgen Verbindungen des Typs E
beobachtet wurde, ist die Stabilität der Verbindungen. Diese Verbindungen neigen zur Zersetzung, insbesondere
bei Raumtemperatur, z. B. etwa 25° C und darüber, und Insbesondere In Gegenwart von kleinen Mengen einer
Säure oder Base. Insbesondere wandelt sich In Gegenwart einer Säure beispielsweise PGE2 in IPGA2 der folgen- ls
den Formel um:
40
COOH
\
\
OH
45
- In Gegenwart einer Base wandelt sich PGE2 In PGB2 der nachstehenden Formel um:
O
O
Ii " COOH
55
Auf ähnliche Weise wandeln sich die anderen prostaglandinartigen Verbindungen vom Typ E in die entsprechenden
Verbindungen vom Typ A oder vom Typ B um. Selbst in neutralen wäßrigen Lösungen oder in feistem
Zustand findet eine allmähliche Umwandlung vom Typ E zu den Typen A und dien Typen B statt.
Aus der DE-OS 22 16 717 sind bereits prostaglandinartige Verbindungen in verschiedenen galenischen Zubereitungsformen,
z. B. In Weichgelatlnekapseln, bekannt. Über die Stabilität dieser Zubreitungsformen wird ω
nichts ausgesagt
Eine einigermaßen gute Stabilität von prostaglandinartigen Verbindungen des Typs E wurde in einigen Lösungen
oder In fester Form beobachtet, wenn diese bei sehr niedrigen Temperaturen, beispielsweise bei -20° C oder
darunter, gelagert wurden. Jedoch Ist die Lagerung unter solchen Temperaturbedingungen Im allgemeinen unbequem,
wenn die Verbindungen für vorstehend beschriebene Zwecke verwendet werden sollen. Bessere Stabilislerungserfolge
wurden mit anderen Lösungen und anderen Zusammensetzungen erzielt, vgl. beispielsweise US-PSS
37 49 800, 38 26 823, 38 29 579 und 38 51 052.
Von Srlvastava u. a.. Lipids 8, Nr. 10 (1973) S. 592 wurde die mögliche Verweadung von Allylacetat, Chloro-
form und Äthanol als stabilisierende Lösungsmittel für PGE,, PGE2 und PGE3 beschrieben. Diese Lösungsmittel
ergaben jedoch keine ausreichend stabilen Lösungen der Prostaglandine des PGE-Typs, Insbesondere nicht
bei Raumtemperatur. Von Robert u. a. wurden In Life Sciences 14 (1974), S. 533 bis 538 Versuche mit 15(S)-15-Methyl-PGE2-methylester
und 16,16-Dimeihyl-PGE2 beschrieben, bei denen die Prostaglandlnderlvate In
Vorralslösungen in absolutem Äthanol bei -20° C aufbewahrt und vor der Anwendung mit Kochsalzlösung
verdünnt wurden. Aus J. Pharm. ScI. 61, Nr. 12 (Dezember 1972), S. 1872 bis 1873 Ist bekannt, daß PGE2 In
9£tigern Äthanol bei -!!0° C über 6 Monate beständig war. Dieser Stand der Technik ergab jedoch keine brauchbar
stabilisierte Formulilerung prostaglandlnartiger Arzneimittel des PGE-Typs, die direkt an Säugetiere und
Menschen verabreicht werden konnte, ohne Verdünnung mit Wasser oder irgendeiner wäßrigen Lösung. Alle
It) bisherigen Anstrengungen, eine lagerurigsstablle Form von Verbindungen des PGE-Typs zu schaffen, resultieren
In festen Präparaten, öle gelöst oder auf eine andere Welse In einem pharmazeutischen Träger dlsperglert
werden mußten, oder Im Lösungen, die mit irgendeinem pharmazeutischen Trägerstoff, beispielsweise Wasser,
vor der Verabreichung verdünnt werden mußten. Beispielswelse ergibt die Verwendung von Dlmethylacetamld
und den anderen In deir US-PS 38 29 579 genannten Lösungsmitteln Lösungen, die trotz brauchbarer Stabilität
als Dosierungsformen nicht geeignet sind, da jedes davon wesentliche Verdünnung mit Wasser, wäßrigen
Lösungen oder anderen pharmazeutischen Trägerstoffen vor der pharmakologlschen oder medizinischen
Verwendung erfordert. Außerdem entsteht, wenn diese bekannten PGE-Typ-Feststoffe und -Lösungen In
Kuniaki rnii wcäcfiiiichefi Mengen an Wasser oäcT 'Wäßrigen Lösungen gebracht werden, wie es vor dsr Vsrab
reichung bei den meisten üblichen Verabreichungswegen an Tiere oder Menschen der Fall sein muß, eine
Lösung, die sich ziemlich schnell zersetzt. Zwar kann diese Situation In der pharmakologlschen und medizinischen
Praxis toleriert werden, jedoch fehlt Ihr die pharmazeutische Eleganz, und sie muß nicht toleriert werden,
wenn es eine andere Alternative gibt. Eine solche Alternative stellt die vorliegende Erfindung dar.
Es wurde gefunden, daß Lösungen von Prostaglandinen des PGE-Typs In der als Trlacetln bekannten normalerweise
flüssigen Substanz unerwartet stabil sind und sich außerdem als Formulierungen für die direkte Verabreichung
des Prostaglandins an Tiere und Menschen, insbesondere auf oralem Wege, eignen.
Triacetln Ist bei einem NF-Reinheltsgrad eine farblose, etwas ölige Flüssigkeit mit einem etwas fettigen j
Geruch und für einige Personen einem etwas bitteren Geschmack. Mindestens 95% des Triacetlns mit einem
NF-Reinheitsgrad destilliert zwischen 257 und 2600C, und der NF-Relnheltsgrad enthält höchstens etwa 0,2% ß
Wasser. Triacetln ist außerdem In der GRAS-Llste (generally regarded as safe = allgemein als sicher anerkannt)
dui U.S. Food and Drug Administration enthalten. Triacetln ist In Wasser bis zu etwa 1 Teil Trlacetln auf 14
Teile Wasser löslich. Der NF-Reinheltsgrad des Triacetlns wird for die Herstellung der erfindungsgemäßen
stabilen Dosierungsformen bevorzugt. (NF ist die Abkürzung für den Reinheitsgrad gemäß »National Formularity«,
vgl. National Formularity Ed. XIII vom 1. 9. 1970, veröffentlicht von der American Pharmacentical Association,
Washington).
Trlacetin ist ein wohlbekannter handelsüblicher Artikel, der in der Hauptsache für verschiedene industrielle
Zwecke verwendet w!«S. Es wurden jedoch auch einige nharrna-sutische Verwendungen für Trlacetln vorgeschlagen.
Beispielsweise wurde Triacetln als Wirkstoff In verschiedenen funglzlden Mitteln vorgeschlagen, vgl.
US-PS 30 70 497 und GB-PS 8 45 029. Eine Lösung von Chlorazodin in Trlacetin Ist im NF X als ein topisches
Antiseptikum aufgeführt, obgleich diese Lösung In den nachfolgenden Auflagen von NF nicht offiziell aufgeführt
wurde (vgl. NF XI). Vgl. auch US-PSS 26 30 399 und 26 38 434 bezüglich topischer Präparate, die andere
wirksame Chlorverbindungen in Kombination mit Triacetln enthalten. US-PS 32 19 529 beschreibt die Verwendung
einer großen Auswahl an organischen Substanzen, einschließlich Trlacetln als Lösungsmittel, die stabile
Lösungen der neutralen oder amphoteren Tetracycline ergeben. Gemäß diesem Patent sind diese Lösungen In
der Hauptsache als Formen für die Lagerung gedacht, die vor der Verwendung als Antibiotika mit Wasser zu
verdünnen sind. US-PS 35 77 516 beschreibt die Verwendung einer großen Vielzahl von organischen Substanzen,
einschließlich Trlacetln als Weichmacherlösungsmittel für die Herstellung von Aerosolpackungen, die als Sprühverband
gedacht sind und ein wasserdlspergierbares polymeres Material enthalten. Außerdem wurden Monoacetin,
Dlacetln und Triaciitln als mögliche stabilisierende Substanzen in wäßrigen Lösungen von «-Chymotrypsin
untersucht [vgl. Matsuoka et al., Yakuzaigaku 25, 59 (1965), Japan, in Kurzfassung wiedergegeben durch
Chemical Abstracts 65, 18432d (1966)].
In den vorstehend genannten Druckschriften finden sich jedoch keinerlei Angaben bezüglich Prostaglandine
vom PGE-Typ und Tria,cetin, die auf die unerwartete Stabilität von Triacetinlösungen dieser Prostaglandine und
die überraschende Wirksamkeit dieser Lösungen als Formulierung für die direkte Verabreichung an Tiere oder
Menschen hinweisen. f§
Als ein Beispiel für die überraschende Stabilität von Triacetinlösungen der PGE-Typ-Verbindungen wurde
eine Lösung von 16,16-Dimethyl-PGE2 in Trlacetin mit einem Gehalt von etwa 2 mg des Prostaglandins je ml
Triacetin hergestellt. Portionen dieser Lösung wurden bei verschiedenen Temperaturen gehalten, wobei Teilmengen
in Abständen von vier Wochen analysiert wurden. Es wurden folgende Daten erhalten, wobei die Zahl
unter jeder Temperatur die Konzentration von Prostaglandin in der Lösung in mg/ml darstellt:
4° C | 25° C | 26 11 | 183 | 47° C | 56° C | 70° C | |
Woche | 2,25 | 2,20 | 40° C | 2,08 | 1,82 | 1,77 | |
4 | 2,21 | 2,15 | 2,18 | 1,98 | 1,82 | 1,53 | |
8 | 2,15 | 2,14 | 2,09 | 1,83 | 1,90 | 1,44 | |
12 | 2,21 | 2,06 | 1,93 | 1,86 | + | + | |
16 | 2,20 | 2,15 | 1,95 | 1,95 | + | + | |
20 | 2,23 | 2,10 | 2,06 | 1,83 | + | + | |
24 | 2,25 | 2,18 | 1,93 | 2,06 | + | + | |
28 | 2,18 | ||||||
ίλ
τ TJ Tin ι οι ι οι j. j.
(+ Analyse beendet)
naten 7eigen, daß hei 4° C und 25° C keine Zersetzung des Prostaglandins innerhalb der experimentellen
Fehlergrenze der Analyse feststellbar 1st.
In der erfindungsgemäßen Formulierung beträgt vorzugsweise die Konzentration der PGE-Typ-Verbindung In
der Trlacetinlösung 0,1 bis 10 mg der Verbindung je ml Triacetin, obgleich für diese PGE-Typ-Verbindungen,
die hochwirksam sind, für gewisse pharmakologlsche oder medizinische Zwecke, niedrigere Konzentrationen
angewandt werden können, wobei das einzige Kriterium darin besteht, daß der Wassergehalt des jeweiligen
Gewebeberelchs des Tier- oder Menschenkörpers, an den die Triacetlnlösung verabreicht wird, ausreichen sollte,
um das Triacetin zu lösen und somit das Prostaglandin Im Körpergewebe freizusetzen. Aber selbst dieses Kriterium
ist nicht von Bedeutung, wenn die Triacetlnlösung beispielsweise durch Intramuskuläre Injektion mit der
Absicht verabreicht wird, daß ein Depot-Effekt entsteht, wobei das Prostaglandin nach und nach aus der Trlacetinlösung
Innerhalb des Körpergewebes freigesetzt wird. Prostaglandlnkonzentratlonen von über 10 mg je ml
können ebenfalls verwendet werden, wobei das einzige Kriterium darin besteht, daß die Löslichkeit der PGE-Typ-Verbindung
im Triacetin nicht überstiegen wird. Ein besonders bevorzugter Konzentrationsbereich, Insbesondere
wenn der orale Verabreichungsweg angewandt wird, beträgt 0,5 bis 5 mg des Prostaglandins je ml
Triacetin.
Zur Herstellung der erfindungsgemäßen stabilisierten Formulierung wird die gewünschte Menge der PGE-Typ-Verbindung
einfach der gewünschten Menge Triacetin zugemischt und das GemiSGh bei etwa 25° C solange
gerührt, bis eine homogene Lösung erhalten wurde.
Die erfindungsgemäßen Triacetinlösungen werden an das Tier oder den Menschen mit Hilfe irgendeines für
PGE-Typ-Prostaglandlne bekannten Verabreichungsweges verabreicht, außer daß diese Lösungen gewöhnlich
nicht zur Verabreichung direkt In den Blutstrom verwendet werden, beispielsweise durch Intravenöse oder
Intraarterielle Injektion oder Infusion. Die Triacetlnlösung wird somit subkutan oder Intramuskulär Injiziert.
Außerdem kann die Triacetlnlösung nach bekannten Verfahren in Packungen eingearbeitet werden, die
Imstande sind, ein Aerosol wi entwickeln, das kleine Tröpfchen der Triacetlnlösung enthalt, beispielsweise für
die Behandlung der oberen Atemwege, z. B. bei der Behandlung von Asthma, Die Triacetinlösungen werden
außerdem mit Hilfe von Spritzen oder anderen bekannten geeigneten mechanischen Vorrichtungen In das
Rektum, die Vagina, den Ohrkanal oder die Nasenlöcher verabreicht, um In diesen Bereichen die gewünschten
medizinischen Ergebnisse zu erzielen. Für die rektale und vaginale Verabreichung der PGE-Typ-Verblndungen
werden diese Triacetinlösungen In bekannte Supposltoriengrundstoffe eingearbeitet, vorzugsweise Grundstoffe,
die keine wesentlichen Mengen an Wasser enthalten.
Die erfindungsgemäßen Triacetinlösungen sind besonders als Dosierungsformen zur Verabreichung der PGE-Typ-Verbindungen
auf oralem Wege geeignet. Obgleich diese Lösungen im Hinblick auf Geruch und ölige
Natur annehmbar genug sind, um direkt in den Mund des Tieres oder des Menschen verabreicht zu werden,
kann der Geschmack für einige Patienten zu bitter sein. Außerdem Ist die zu verabreichende Lösungsmenge so
klein, daß ein Teil der Lösung und somit ein Teil des Prostaglandins die entsprechende Stelle Im Ernährungstrakt unter Umständen nicht erreichen kann. Deshalb wird vorzugsweise für die Verabreichung der Triacetlnlösung
auf oralem Wege die Lösung entweder mit Wasser oder irgendeinem wäßrigen Medium vermischt,
beispielsweise Fruchtsaft, direkt vor der oralen Verabreichung oder, was noch bevorzugter ist, die Triacetinlösung
wird eingekapselt unter Verwendung von irgendeinem üblichen wasserdisperglerbaren Verkapselungsmaterial.
Die Kapseln können Mikrokapseln sein, die nach irgendeiner bekannten Methode hergestellt wurden, wobei
die gewünschte Prostaglandlndosls als Gewichtsmenge oder Volumenmenge der Mikrokapseln gemessen wird,
oder die Kapseln können von größerer Sorte sein, wobei eine oder eine geringe Anzahl an Kapseln verabreicht
wird.
Wenn die größere Kapsel verwendet wird, ist das bevorzugte Kapselmaterial ein solches, das Gelatine enthält,
wobei die dabei entstehenden Kapseln entweder sogenannte Hartgelatinekapseln oder bevorzugterweise Weichgelatinekapseln
sind. Diese erfindungsgemäßen Triacetinlösungen sind gut geeignet zum Verkapseln mit Hilfe
der Vorrichtung und der Gelatinemassen, wie sie üblicherweise zur Herstellung von Gelatinekapseln verwendet
werden. Außerdem besitzt Triacetin selbst eine .minimale Wirkung auf das gelatlnehaltige Verkapselungsmaterlal.
Falls bei der oralen Verabreichung der Triacetinlösungen des PGE-Typ-Prostaglandms die Lösung aus der
Kapsel nicht freigesetzt wenden soll, bevor die Kapsel den Magen passiert hat, wird Irgendeines der Verfahren
zum Aufbringen eines enterischen Überzugs angewandt.
Triacetinlösungen von PGE-Typ-Prostaglandlnen, insbesondere in Kapselform, sind besonders zur oralen
Verabreichung geeignet, um Wehen beim Menschen kurz vor der Niederkunft einzuleiten. Für diesen Zweck
wird als Prostaglandin PGE2 bevorzugt, wobei die angewandten Mengen derart sind, daß die geeigneten bekannten
Dosierungsmengen zugeführt werden. Trlacetlnlösungen der PGE-Typ-Verblndungen, Insbesondere In
Kapselform, sind außerdem besonders wertvoll zur Reduktion der gastrischen Sekretion und somit z"r Vorheugung
gegen oder Heilung von peptischen Ulcera beim Menschen. Für diesen Zweck sind PGF-Typ-Verblndungen,
wie 16,16-Dlmethyl-PGE2, 15-Methyl-PGE2 oder 15(R)-15-Methy!-PGE2 oder deren Methylester als
Prostaglandine bevorzugt.
Nachstehendes Beispiel dient der weiteren Erläuterung der Erfindung.
Nachstehendes Beispiel dient der weiteren Erläuterung der Erfindung.
Es wurde soviel 16,16-Dlmethyl-PGE2 In Triacetln NF gelöst, daß man eine Lösung mit einer Konzentration
von 1,0 mp des Prostaglandins je ml Triacetln erhielt. Eine Gelatinemasse wurde derart hergestellt, daß je kg
4896 Gelatine USP, 24,296 Glycerin USP, 27,8795 gereinigtes Wasser USP, 0,172» Methylparaben USP, 330 mg
F. D. & C. Gelb Nr. 5, 500 mg Äthylvanillin NF und 250 mg Vanlllleverstärker 51 609/A enthielt. Unter
Verwendung einer Verkapselungsmaschlne wurden 0,1 ml-Portlonen der Trlacetlnlösung In Weichkapseln dieser
Gelatinemasse gefüllt. Jede Kapsel enthielt 100 μg 16,16-Dimethyl-PGE2.
Proben der auf diese Weise hergestellten Kapsein wurden bei 4" C 16 Wochen iaiig gelagert. Untersuchungen
des 16,16-üimethyl-PGE2 In den Kapsein zeigte dann einen Prostaglandlngehalt innerhalb von 296 des ursprüngliehen
Gfciialts.
Diese Kapseln wurden zum Reduzieren von gastrischer Sekretion beim Menschen verwendet, indem man 2
bis 4 Kapseln pro Tag an Erwachsene verabreichte.
Nach vorstehendem Verfahren wurden außerdem Weichgelallnekapseln hergestellt, wobei jede Kapsel 100 μg
einer der Verbindungen 16,16-Dlmethyl-PGE2-methy!ester, 15-MeUyI-PGE2, 15-Methyi-PGE2-methylester,
15(R)-15-Methyl-PGE2 oder 15(R)-15-methyl-PGE2-methylester in 0,1 ml Triacetln enthielt und oral an erwachsene
Menschen zum Reduzieren gastrischer Sekretion verabreicht.
Claims (2)
1. Stabilisierte Formulierung prostaglandinartiger Arzneimittel des PGE-Typs, dadurch gekennzeichnet,
daß alls Lösungsmittel Giycerintriacetat (Triacetin) diene
2. Formulierung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Prostaglandin eine der folgenden
Verbindungen umfaßt: PGE2, 16,16-Dimethyl-PGE2, 15-Methyl-PGE2, 15(R)-15-Methyl-PGE2 oder deren
Methylester In einer Menge von 0,1 bis 10 mg pro ml Triacetin gelöst ist.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US05/562,535 US3966962A (en) | 1975-03-27 | 1975-03-27 | Triacetin solutions of PGE-type compounds |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE2611183A1 DE2611183A1 (de) | 1976-10-14 |
DE2611183C2 true DE2611183C2 (de) | 1985-08-14 |
Family
ID=24246672
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE2611183A Expired DE2611183C2 (de) | 1975-03-27 | 1976-03-17 | Stabilisierte Formulierung prostaglandinartiger Arzneimittel des PGE-Typs |
Country Status (11)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US3966962A (de) |
JP (1) | JPS6020365B2 (de) |
BE (1) | BE840075A (de) |
CA (1) | CA1044140A (de) |
DE (1) | DE2611183C2 (de) |
FR (1) | FR2305177A1 (de) |
GB (1) | GB1493092A (de) |
HK (1) | HK10481A (de) |
MX (1) | MX3794E (de) |
NL (1) | NL190539C (de) |
ZA (1) | ZA761306B (de) |
Families Citing this family (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU510190B2 (en) * | 1976-08-14 | 1980-06-12 | Carlson, Lars A | Prostaglandin method |
DE2740953A1 (de) * | 1977-09-12 | 1979-03-22 | Thera Ges Fuer Patente | Verwendung von prostaglandinen zur senkung des blutzuckerspiegels |
US4301175A (en) * | 1980-12-29 | 1981-11-17 | The Upjohn Company | E-Type prostaglandin compositions |
ZA831186B (en) * | 1982-03-22 | 1983-11-30 | Upjohn Ltd | Gelled pge2/triacetin solutions |
JPS5931711A (ja) * | 1982-07-19 | 1984-02-20 | シンテツクス(ユ−・エス・エイ)インコ−ポレ−テツド | 酸単離ゼラチンにより被包したpge型組成物 |
US4431833A (en) * | 1982-12-27 | 1984-02-14 | American Cyanamid Company | Prostaglandin and hydroxylated fatty acid ester formulations |
US4820732A (en) * | 1985-10-04 | 1989-04-11 | The Upjohn Company | Method and compositions for reducing dysfunction in angioplasty procedures |
US4955878A (en) * | 1986-04-04 | 1990-09-11 | Biotechnology, Inc. | Kit for preventing or treating arterial dysfunction resulting from angioplasty procedures |
AU5018693A (en) * | 1992-09-21 | 1994-04-12 | Upjohn Company, The | Sustained-release protein formulations |
CZ303625B6 (cs) | 1999-10-15 | 2013-01-16 | Sucampo Ag | Stabilní farmaceutický prostredek obsahující bicyklickou slouceninu a acyglycerol, bicyklická sloucenina, zpusob stabilizace bicyklické slouceniny, farmaceutický prostredek obsahující bicyklickou slouceninu |
CA2761039A1 (en) * | 2009-05-07 | 2010-11-11 | Tolmar, Inc. | Pharmaceutical composition including a corticosteroid and a vitamin d analog having improved stability |
US9796919B2 (en) | 2014-06-24 | 2017-10-24 | Saudi Arabian Oil Company | Encapsulation of an acid precursor for oil field applications |
US20230338322A1 (en) * | 2020-05-04 | 2023-10-26 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Ltd. | Glyceryltriacetate (gta) for use in improving breathing |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ZA721937B (en) * | 1971-10-22 | 1972-12-27 | Upjohn Co | Pharmaceutical preparations and uses thereof |
US3829579A (en) * | 1971-11-01 | 1974-08-13 | Upjohn Co | Stable solutions of pge-type compounds |
US3833725A (en) * | 1972-12-08 | 1974-09-03 | Syntex Corp | Dialkylated glycol compositions and medicament preparations containing same |
JPS5729463B2 (de) * | 1973-12-07 | 1982-06-23 |
-
1975
- 1975-03-27 US US05/562,535 patent/US3966962A/en not_active Expired - Lifetime
-
1976
- 1976-02-11 CA CA245,490A patent/CA1044140A/en not_active Expired
- 1976-02-26 MX MX7623U patent/MX3794E/es unknown
- 1976-03-04 ZA ZA761306A patent/ZA761306B/xx unknown
- 1976-03-10 GB GB9508/76A patent/GB1493092A/en not_active Expired
- 1976-03-10 JP JP51025163A patent/JPS6020365B2/ja not_active Expired
- 1976-03-17 DE DE2611183A patent/DE2611183C2/de not_active Expired
- 1976-03-24 NL NLAANVRAGE7603064,A patent/NL190539C/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-03-26 FR FR7608916A patent/FR2305177A1/fr active Granted
- 1976-03-26 BE BE165594A patent/BE840075A/xx not_active IP Right Cessation
-
1981
- 1981-03-19 HK HK104/81A patent/HK10481A/xx unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
BE840075A (fr) | 1976-09-27 |
JPS6020365B2 (ja) | 1985-05-21 |
CA1044140A (en) | 1978-12-12 |
MX3794E (es) | 1981-07-22 |
FR2305177B1 (de) | 1982-10-08 |
GB1493092A (en) | 1977-11-23 |
US3966962A (en) | 1976-06-29 |
HK10481A (en) | 1981-03-27 |
FR2305177A1 (fr) | 1976-10-22 |
NL7603064A (nl) | 1976-09-29 |
ZA761306B (en) | 1977-02-23 |
NL190539B (nl) | 1993-11-16 |
AU1194876A (en) | 1977-09-15 |
JPS51112508A (en) | 1976-10-05 |
NL190539C (nl) | 1994-04-18 |
DE2611183A1 (de) | 1976-10-14 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP0586621B1 (de) | Linsidomin zur behandlung erektiler dysfunktionen | |
DE3788984T2 (de) | Verwendung von Prostaglandin-D2-aktiven-Substanzen zur Behandlung von Augen-Hypertension und von Glaukom. | |
DE68912459T2 (de) | Verwendung von Thromboxan-A2-Rezeptorantagonisten zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung von Hautkrankheiten. | |
DE2611183C2 (de) | Stabilisierte Formulierung prostaglandinartiger Arzneimittel des PGE-Typs | |
DE3785602T2 (de) | Verwendung von a-, b- und c-prostaglandinen und deren derivaten zur behandlung von augen-hypertension und glaukom. | |
CH649921A5 (de) | Festes cerebralwirksames mittel. | |
DE69819515T2 (de) | Hydroxy-prostaglandinderivaten zur behandlung der erektilen dysfunktion | |
EP0233849B1 (de) | Zubereitung von Pregnanolol in einer stabilen Öl-in-Wasser-Emulsion | |
DE68904358T2 (de) | Prostaglandinanaloge zur verwendung in der medizin. | |
DE3873007T2 (de) | Kathartica. | |
EP0185210A2 (de) | Verwendung von Dipeptidderivaten für die Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von an amyotropher Lateralsklerose Erkrankten | |
DE68909135T2 (de) | Insulinzubereitung. | |
DE69423528T2 (de) | Arzneimittel enthaltend Argatroban Analoga | |
DE69004532T2 (de) | Topisch anzuwendende Defibrotid enthaltende Arzneizubereitungen. | |
EP0277462B1 (de) | Verfahren zur Herstellung nasaler Lösungen enthaltend synthetisches Human calcitonin. | |
DE69125204T2 (de) | Therapeutische Anwendung von Histamin-H3-Agonisten, neue Wirkstoffe und Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln | |
DE60318453T2 (de) | Analgetikum für neugeborene und föten | |
US4602026A (en) | Ophthalmic topical agent for remedy of diseases of iris and ciliary body | |
EP0116358A1 (de) | Komplexe von Prostaglandinen | |
JPH08505400A (ja) | 生体に作用するステロイドを含有する製薬用エマルジョン | |
DE3688503T2 (de) | Erhöhung des ausfliessens wässriger körperfluessigkeit. | |
DE69307197T2 (de) | Verwendung von 24,25-Dihydroxyvitamin-D3 zur Herstellung eines Arzneimittel zur Behandlung der Rachitis | |
DE3736691A1 (de) | Oestradiolderivathaltiger immunregulator | |
DE69113391T2 (de) | Fettige Emulsion. | |
DE2502678C3 (de) | Arzneimittel zur Behandlung primärer und sekundärer Hyperlipoproteinämien |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
8110 | Request for examination paragraph 44 | ||
D2 | Grant after examination | ||
8364 | No opposition during term of opposition |