DE68912459T2 - Verwendung von Thromboxan-A2-Rezeptorantagonisten zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung von Hautkrankheiten. - Google Patents
Verwendung von Thromboxan-A2-Rezeptorantagonisten zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung von Hautkrankheiten.Info
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft die Behandlung von Hautverletzungen bei einem Säuger durch Verabreichung eines Thromboxan A&sub2;-Rezeptorantagonisten, wodurch die Heilung gefördert und/oder das Ausmaß dieser Hautverletzungen eingeschränkt wird.
- Es ist bekannt, daß Thromboxan A&sub2; bei einem ischämischen Gewebeschaden eine Rolle spielt. Eine Anzahl von Untersuchungen beim Menschen haben nachgewiesen, daß Aspirin, ein Inhibitor bei der Thromboxansynthese, bei bestimmten Patientengruppen die Häufigkeit eines Schlaganfalls (zerebrale Ischämie) und Herzinfarkts (myokardiale Ischämie) verringert. Die Rolle von Thrombaxan bei einer Hautverletzung ist nicht so klar. Ergebnisse von Tieruntersuchungen legen jedoch nahe, daß Thromboxan A&sub2; bei einer Hautverletzung eine wichtige Rolle spielt.
- Thromboxan A&sub2; ist in verbrannter Haut vorhanden (J.P. Heggers, G.L. Loy, M.C. Robson und E.J. Del Beccaro, Histological Demonstration of Prostaglandins and Thromboxanes in Burned Tissue, Journal of Surgical Research, 28(2), (1980), 110-117), und systemisch verabreichtes Imidazol, Methylprednisolon und topische Dermoid-Aloe, nichtspezifische Inhibitoren der Thromboxanherstellung, verringern eine Verletzung infolge elektrischer Verbrennungen (M.C. Robson, R.C. Murphy und J.P. Heggers, A New Explanation for the Progressive Tissue Loss in Electrical Injuries, Plastic and Reconstructive Surgery, 73(3) (1984), 431-437 und J.P. Heggers, M.C. Robson und L.S. Zachary, Thromboxane Inhibitors for the Prevention of Progressive Dermal Ischemia Due to the Thermal Injury, Burn Care, 6(6) (1985), 466-468). Nebennieren-Steroide, Indometacin, Aspirin und Methimazol (alles nichtspezifische Inhibitoren der Thromboxan A&sub2;-Herstellung) erhalten den Blutfluß der Haut und verbessern die Heilung nach Brandwunden durch Verbrühungen (M.C. Robson, E.J. Del Beccaro und J.P. Heggers, The Effect of Prostaglandins on the Dermal Microcirculation After Burning, and the Inhibition of the Effect by Specific Pharmacological Agents, Plastic and Reconstructive Surgery, 63(6) (1979), 781- 787 und E.J. Del Beccaro, M.C. Robson, J.P. Heggers und R. Swaminathan, The Use of Specific Thromboxane Inhibitors to Preserve the Dermal Microcirculation After Burning, Surgery, 87(2) (1980), 137-141). Außerdem verbesserte die topische Anwendung von Imidazol oder UK 38485 oder U 63557A (nichtspezifische Inhibitoren der Thromboxan A&sub2;-Herstellung) die Heilung nach Verbrennungen durch Verbrühen (J.P. Heggers et al., Burn Care, 6(6) (1985), 466-468). Bei einem Modell einer traumatischen Hautverletzung fördert UK 38485 das Überleben des Gewebes (L.S. Zachary, J.P. Heggers, M.C. Robson, R.C. Murphy, Combined Prostacyclin and Thromboxane Synthetase Inhibitor UK 38485 in Flap Survival, Annals of Plastic Surgery, 17(2) (1986), 112-115).
- Außerdem legen die Ergebnisse von Untersuchungen in vitro nahe, daß die Freisetzungsreaktion von Thrombozyten (ein von Thromboxan A&sub2; abhängiges Verfahren) bei einer Thrombozytenverletzung eine Rolle spielt, die mit einer Hautnekrose nach dem Biß der giftigen braunen Einsiedlerspinne verbunden ist (R. Rees, J. Hawiger, R.M. Des Prez und L.E. King, Mechanism of Platelet Injury Associated with Dermonecrosis Resulting from Brown Recluse Spider Venom, Clinical Research, 30 (1982), 265A).
- Bis heute wurden bei Untersuchungen der Rolle von Thromboxan A&sub2; bei einer Hautverletzung Inhibitoren verwendet, die nichtspezifisch sind, wobei die Herstellung einer Vielzahl von Substanzen zusätzlich zum Thromboxan A&sub2; geändert wurde.
- Bei der vorliegenden Erfindung wird ein Thromboxan A&sub2;-Rezeptorantagonist für die Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung von Hautverletzungen verwendet, die durch ein Trauma oder Verbrennungen durch Wärme hervorgerufen wurden, wobei dieses Mittel während oder nachdem die Haut dem Trauma oder Verbrennungen durch Wärme ausgesetzt wurde, systematisch oder topisch angewendet wird, um die Heilung zu fördern und/oder das Ausmaß dieser Verletzungen zu begrenzen. Außerdem ist das nach der vorliegenden Erfindung hergestellte Mittel für die Verhinderung oder Behandlung von Hautverletzungen durch Druckeinwirkung, z.B. das Wundliegen, bestimmt, bei denen der Thromboxan A&sub2;-Rezeptorantagonist vor, während oder nachdem die Haut dieser Verletzung durch Druckeinwirkung ausgesetzt wird, systemisch oder topisch auf die Haut angewendet wird.
- Thromboxan A&sub2;-Antagonisten, die hier verwendet werden können, sind spezifische Inhibitoren für die Wirkungen von Thromboxan A&sub2;, und rufen folglich den gewünschten Effekt der Thromboxan A&sub2;-Hemmung hervor, ohne daß andere nichtspezifische Wirkungen verursacht werden, die unerwünscht sein können. Beispiele dieser Thromboxan A&sub2;-Antagonisten, die hier zur Anwendung geeignet sind, umfassen die 7-Oxabicycloheptan- und 7- Oxabicyclohepten-Verbindungen, die in US-A-4 537 981 offenbart sind, insbesondere [1S-[1α,2β(5Z),3β(1E,3R,4S),4α]]-7-[3-(3-Hydroxy-4- phenyl-1-pentenyl)-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5- heptensäure; die in US-A-4 416 896 offenbarten 7- Oxabicycloheptan-substituierten Aminoprostaglandin- Analoga, insbesondere [1S-[1α,2β(5Z),3β,4α]]-7-[3-[[2- (Phenylamino)carbonyl]hydrazino]methyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-heptensäure; die in US-A- 4 663 336 offenbarten 7-Oxabicycloheptan-substituierten Diamidprostaglandin-Analoga, insbesondere [1S- [1β,2α(5Z),3α,4β]]-7-[3-[[[[(1-Oxoheptyl)-amino]acetyl]amino]methyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-heptensäure (SQ 30 471), die bevorzugt ist, und das entsprechende Tetrazol und [1S-[1α,2β(Z),3β,4α]]-7-[3- [[[[(4-Cyclohexyl-1-oxobutyl)amino]acetyl]amino]methyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl-5-heptensäure; die in US-A-4 258 058 offenbarten Phenoxyalkylcarbonsäuren, insbesondere 4-[2-(Benzolsulfamido)ethyl]phenoxyessigsäure (BM 13 177 - Boehringer Mannheim), die in US-A-4 443 477 offenbarten Sulphonamidophenylcarbonsäuren, insbesondere 4-[2-(4-Chlorbenzolsulfonamido)ethyl]phenylessigsäure (BM 13 505, Boehringer Mannheim), die in US-A-4 752 676 offenbarten Arylthioalkylphenylcarbonsäuren, insbesondere 4-(3-((4-Chlorphenyl)sulfonyl)propyl)benzolessigsäure, sind jedoch nicht darauf begrenzt.
- Andere Beispiele der hier zur Verwendung geeigneten Thromboxan A&sub2;-Inhibitoren umfassen (E)-5- [[[(Pyridinyl)[3-(trifluormethyl)phenyl]methylen]amino]oxy]pentansäure, die auch als R68 070 bezeichnet wird - Janssen Research Laboratories, 3-[1-(4-Chlorphenylmethyl)-5-fluor-3-methylindol-2-yl]-2,2-dimethylpropansäure [(L-655240 Merck-Frosst) Eur. J. Pharmacol. 135(2) (17. März 87), 193], 5(Z)-7-([2,4,5-cis]-4-(2- Hydroxyphenyl)-2-trifluormethyl-1,3-dioxan-5-yl)heptensäure (ICI 185282, Brit. J. Pharmacol 90 (Proc. Suppl.) (März 87), 228, P-Abs.), 5(Z)-7-[2,2-Dimethyl-4-phenyl- 1,3-dioxan-cis-5-yl]heptensäure (ICI 159995, Brit. J. Pharmacol. 86 (Proc. Suppl.) (Dez. 85), 808, P-Abs.), N,N'-Bis[7-(3-chlorbenzolaminosulfonyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolyl]disulfonylimid (SKF 88046, Pharmacologist 25(3) (Aug. 83), 116 Abs., 117 Abs.), [1α(Z)2β,5α]-(+)-7-[5-[[(1,1'-Biphenyl)-4-yl]methoxy]-2-(4- morpholinyl)-3-oxocyclopentyl]-4-heptensäure (AH 23848 - Glaxo, Circulation 72(6) (Dez. 85), 1208, Levallorphanallylbromid (CM 32 191, Sanofi, Life Sci. 31 (20- 21) (15. Nov. 82), 2261), (Z,2-Endo-3-oxo)-7-(3-acetyl- 2-bicyclo[2.2.1]heptyl-5-hepta-3Z-ensäure, 4-Phenylthiosemicarbazon (EP092 - Univ. Edinburgh, Brit. J. Pharmacol. 84(3) (März 85), 595), sind jedoch nicht darauf begrenzt.
- Bei der Durchführung des erfindungßgemäßen Verfahrens kann der Thromboxan A&sub2;-Rezeptorantagonist Säugern, z.B. Affen, Hunden, Katzen, Ratten, Menschen, verabreicht werden.
- Obwohl der Thromboxan A&sub2;-Rezeptorantagonist systemisch, z.B. oral oder parenteral, verabreicht werden kann, ist es bevorzugt, daß der Thromboxan A&sub2;-Rezeptorantagonist örtlich verabreicht wird, so daß er im verletzten Bereich der Haut absorbiert werden kann. Wenn eine durch Druckeinwirkung hervorgerufene Verletzung, z.B. Wundliegen, problematisch ist, kann der Thromboxan A&sub2;-Rezeptorantagonist auch prophylaktisch verwendet werden.
- Die topischen Mittel, die hier angewendet werden können, umfassen einen topischen Träger, der in Form von Creme, Lotion, Salbe, Gel, Fettstift, Flüssigkeit, Pulver, Aerosol u.ä. vorliegen kann. Beispiele dieser topischen Träger sind in US-A-3 892 856, 3 892 857, 4 082 881 und 4 233 295 aufgeführt, deren Beschreibungen hier als Bezug aufgenommen werden.
- Hinsichtlich der Dosierung des Thromboxan A&sub2;-Rezeptorantagonisten bei der topischen Anwendung des Medikamentes enthält diese topische Zubereitungsform von etwa 0,01 bis 5 Gew.-% des Thromboxan A&sub2;-Rezeptorantagonisten. Die Anzahl der Anwendungen hängt vom Ausmaß der Hautverletzung ab. Üblicherweise sind von 1 bis 5 Behandlungen pro Tag während eines Zeitraums von 5 Tagen notwendig. Wenn die topische Zubereitungsform prophylaktisch verwendet wird, kann sie auch solange verwendet werden, wie die Möglichkeit der Hautverletzung andauert.
- Der Thromboxan A&sub2;-Antagonist kann auch in eine herkömmliche Dosierungsform eingebracht werden, z.B. eine Tablette, Kapsel, ein Elexier, oder er ist injizierbar. Die vorstehenden Dosierungsformen umfassen auch notwendige Trägermaterialien, Excipienten, Gleitmittel, Puffer, Bakterizide, Ballaststoffe (z.B. Manitol) oder Antioxidantien (Ascorbinsäure oder Natriumbisulfit). Orale Dosierungsformen sind bevorzugt, obwohl auch parenterale Formen sehr befriedigend sind.
- Bei diesen systemischen Zubereitungsformen können Einzel- oder Teildosierungen von 5 bis 2500 mg, vorzugsweise von 10 bis 2000 mg ein- bis viermal täglich in systemischen Dosierungsformen, wie es vorstehend beschrieben wurde, in einem ausreichenden Zeitraum angewendet werden, um die Heilung zu fördern und die Hautverletzung zu verringern.
- Die nachstehenden Beispiele stellen bevorzugte Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung dar.
- Nachstehend wird eine Zubereitungsform eines Thromboxan A&sub2;-Rezeptorantagonisten aufgeführt, die für eine orale Verabreichung geeignet ist.
- Aus den folgenden Ingredientien wurden 1000 Tabletten hergestellt, die jeweils 400 mg des Thromboxan A&sub2;-Antagonisten enthalten.
- [1S-[1β,2α(5Z),3α,4β]]-7-[3-[[[[(1- Oxoheptyl)-amino]acetyl]amino]methyl]- 7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5- heptensäure (SQ 30 741) 400 g
- Maisstärke 50 g
- Gelatine 7,5 g
- Avicel (mikrokristalline Cellulose) 25 g
- Magnesiumstearat 2,5 g
- Der Thromboxan-Antagonist und die Maisstärke werden mit einer wäßrigen Gelatinelösung gemischt. Dieses Gemisch wird getrocknet und zu einem feinen Pulver gemahlen. Mit diesem Granulat werden Avicel und anschließend Magnesiumstearat gemischt. Anschließend wird es zu Tabletten gepreßt, wodurch 1000 Tabletten erzeugt werden, die jeweils 400 mg des Wirkstoffs enthalten.
- Die folgenden topischen Aerosol-Zubereitungsformen können bei der Behandlung einer Hautverletzung angewendet werden. Beispiel 2 Menge, Gew.-% Spezifische Menge, Gew.-% Ethanol Freon 11 oder 114 Freon 12 50/50-Gemisch Beispiel 3 Gew.-% Oberflächenaktives Mittel (Oleinsäure, Oleylalkohol, Lecithin) Wasser Freon 11 oder 114 Freon 12 50/50-Gemisch
- Eine injizierbare Lösung zur Verwendung bei der Verabreichung des Thromboxan A&sub2;-Rezeptorantagonisten wird wie folgt hergestellt:
- [1S-[1α,2β(5Z),3β,4α]]-7-[3-[[2- (Phenylamino)carbonyl]hydrazino]methyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]- 5-heptensäure (SQ 29 548) 2500 mg
- Methylparaben 5 mg
- Propylparaben 1 mg
- Natriumchlorid 25 g
- Wasser zur Injektion q.s. 5 l
- Der Thromboxan A&sub2;-Antagonist, Konservierungsmittel und Natriumchlorid werden für die Injektion in 3 Liter Wasser gelöst, dieses Volumen wird anschließend auf 5 Liter gebracht. Diese Lösung wird durch einen sterilen Filter filtriert und aseptisch in sterilisierte Ampullen gefüllt, die dann mit sterilisierten Gummiverschlüssen verschlossen werden. Jede Ampulle enthält eine Konzentration von 75 mg des Wirkstoffs pro 150 ml der Lösung.
- Eine injizierbare Lösung zur Verwendung bei der Behandlung einer Hautverletzung wird wie in Beispiel 4 beschrieben hergestellt, außer daß der verwendete Thromboxan A&sub2;-Antagonist die in US-A-4 258 058 offenbarte Phenoxyalkylcarbonsäure 4-[2-(Benzolsulfamido)ethyl]phenoxyessigsäure ist.
- Eine injizierbare Lösung zur Verwendung bei der Behandlung einer Hautverletzung wird wie in Beispiel 4 beschrieben hergestellt, außer daß der verwendete Thromboxan A&sub2;-Antagonist [1S-[1α,2β(Z),3β,4α]]-7-[3- [[[[(4-Cyclohexyl-1-oxobutyl)amino]acetyl]amino]methyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-heptensäure ist.
- Eine orale, injizierbare oder topische Lösung zur Verwendung bei der Behandlung einer Hautverletzung wird wie folgt hergestellt.
- Es wird eine Lösung von SQ 30 741 mit einer Konzentration von 50 mg/ml hergestellt, indem eine geeignete Menge SQ 30 741 in destilliertem Wasser gelöst und der pH-Wert mit 1 n NaOH auf 12,0 eingestellt wird, wodurch eine klare Lösung erhalten wird. Diese Lösung wird dann mit verdünnter Phosphorsäure auf pH = 8,0 zurücktitriert, das Volumen wird mit destilliertem Wasser eingestellt und die Lösung wird durch einen Filter mit 0,45 um filtriert. Durch fortlaufende Verdünnung der filtrierten Lösung mit 50 mg/ml werden Lösungen im Konzentrationsbereich von 0,1 bis 10,0 mg/ml hergestellt.
- Eine orale, injizierbare oder topische Suspension zur Verwendung bei der Behandlung einer Hautverletzung wird wie folgt hergestellt.
- Suspensionen von SQ 30 741 werden in einer 1%igen Lösung von Carboxymethylcellulose (CMC) hergestellt. In destilliertem Wasser wird eine 1%ige CMC-Lösung hergestellt und mit Natriumbicarbonat auf pH = 8,2 titriert. Diese 1%ige CMC-Lösung wird langsam zu einer geeigneten Menge des Pulvers von SQ 30 741 in einen Meßkolben gegeben, wodurch eine gleichmäßige Dispersion erhalten wird. Das Volumen wird mit 1%iger CMC aufgefüllt.
- Die folgenden weiteren topischen Zubereitungsformen werden wie nachstehend beschrieben hergestellt.
- Eine Creme, die 0,5 % SQ 30 741 enthält.
- SQ 30 741, mikronisiert 0,5 g
- Dibutylsebacat 5g
- Glyceryltristearat 4g
- Weißes Wachs 4g
- Promulgen, Typ D (PEG-Fettalkoholether)-Cetearylalkohol & Ceteareth-20 (Robinson-Wagner) 7 g
- Propylenglycol 15 g
- Dimethicon 350 1g
- Ausreichend gereinigtes Wasser bis auf 100,0 g
- Das SQ 30 741 wird bei mäßiger Wärme von nicht mehr als 50ºC mit Dibutylsebacat gemischt. Das Glyceryltristearat, das weiße Wachs, Dimethicon 350 und Promulgen werden miteinander geschmolzen und auf 75 bis 80ºC erwärmt, auf Raumtemperatur abgekühlt und anschließend mit der vorstehenden Lösung und dem Propylenglycol gemischt. Das resultierende Gemisch wird unter kräftigem Rühren gereinigtem Wasser zugesetzt, um es zu emulgieren und durchzurühren. Danach wird ausreichend gereinigtes Wasser zugesetzt, um 100 g zu erhalten. Während der Phase des Festwerdens wird anschließend bei geringer Geschwindigkeit weiter gemischt, bis die Creme Raumtemperatur erreicht.
- Lotion 0,7 %
- SQ 30 741 0,7 g
- Dibutylsebacat 7g
- Polysorbat 60 5g
- Natriumcarboxymethylcellulose 5 g
- Cetylalkohol 2g
- Methylparaben 0,3 g
- Propylparaben 0,03 g
- Gereinigtes Wasser q.s. 100 g
- SQ 30 741 und die Parabene werden bei mäßiger Wärme, nicht über 50ºC, mit Dibutylsebacat gemischt und miteinander geschmolzen, und Polysorbat 60 und Cetylalkohol werden zugegeben. Das Wasser wird auf 80ºC erwärmt, um die Natriumcarboxymethylcellulose zu lösen, wodurch eine wäßrige Phase gebildet wird, die zur Emulsion unter kräftigem Rühren der öligen Phase zugesetzt wird. Das Rühren wird fortgesetzt, bis die Temperatur auf 48ºC abfällt. Es wird ausreichend Wasser mit 50ºC zugesetzt, um 100 g zu erhalten. Das Mischen wird bei geringer Geschwindigkeit fortgesetzt, damit die Mischung fest wird, bis die Lotion Raumtemperatur erreicht.
- Salbe, 0,5 %
- SQ 30 741 0,5 g
- (a) Dibutylsebacat 50 g
- (b) Mineralöl 44 g
- (a) und (b) mit Polyethylen geliert 5 g
- Titandioxid 0,5 g
- SQ 30 741 wird mit Dibutylsebacat gemischt und dem gelierten Gemisch aus Mineralöl und Polyethylen zugegeben, das Titandioxid enthält.
- Lotion, 0,5 %
- SQ 29 548 0,5 g
- Dimethylisosorbid, USP 45 g
- Petrolatum, USP 3g
- Promulgen, Typ D (PEG-Fettalkoholether)-Cetearylalkohol & Ceteareth-20 (Robinson-Wagner) 1,5 g
- Methylparaben, USP 0,15 g
- Propylparaben 0,02 g
- Ausreichend gereinigtes Wasser bis auf 100 g
- Das SQ 29 548 und die Parabene werden bei mäßiger Wärme von nicht mehr als 50ºC mit Dimethylisosorbid gemischt. Petrolatum und Promulgen werden miteinander geschmolzen und auf 75 bis 80ºC erwärmt, auf Raumtemperatur abgekühlt und anschließend mit der vorstehenden Lösung gemischt. Das resultierende Gemisch wird zur Emulgierung unter kräftigem Rühren dem gereinigten Wasser zugesetzt. Es wird weiter gerührt, bis die Temperatur auf 48ºC sinkt. Anschließend wird ausreichend heißes gereinigtes Wasser (48 - 50ºC) zugegeben, um 100 g zu erhalten. Während der Phase des Festwerdens wird das Mischen bei geringer Geschwindigkeit fortgesetzt, bis die Temperatur der Lotion 42ºC erreicht.
- Topische Creme, 0,1 %
- SQ 30 741 0,1 g
- Dimethylisosorbid 55 g
- Petrolatum, USP 16 g
- Promulgen, Typ D (PEG-Fettalkoholether) 8g
- Methylparaben 0,15 g
- Propylparaben 0,02 g
- Ausreichend gereinigtes Wasser bis auf 100 g
- Das SQ 30 741 und die Parabene werden bei mäßiger Wärme von nicht mehr als 50ºC mit Dimethylisosorbid gemischt. Petrolatum und Promulgen D werden miteinander geschmolzen. Nach dem Mischen wird das Gemisch unter gründlichem Mischen der Dimethylisosorbid-Lösung zugegeben, wobei die Temperatur unter 50ºC gehalten wird. Der öligen Phase wird zur Emulgierung unter kräftigem Rühren Wasser zugegeben. Es wird weiter gerührt, bis die Temperatur auf 48ºC sinkt. Ausreichend Wasser mit 50ºC wird zugesetzt, um 100 g zu erhalten. Das Mischen wird bei geringer Geschwindigkeit fortgesetzt, damit das Gemisch fest wird, bis die Temperatur auf 42ºC sinkt.
- Salbe, 0,25 %
- SQ 29 548 0,25 g
- Dimethylisosorbid 1g
- Titandioxid 0,5 g
- Plastibase 50W (Mineralöl) (95 %) mit Polyethylen (5 %) geliert, ausreichende Menge bis auf 100 g
- SQ 29 548 wird bei mäßiger Wärme von nicht mehr als 50ºC mit Dimethylisosorbid gemischt. Diese Lösung wird auf Raumtemperatur abgekühlt, und in das Öl wird Titandioxid homogen dispergiert. Diese Suspension wird durch eine geringe Geschwindigkeit beim Mischen in die Plastibase eingebracht, bis sie homogen ist, wodurch die Salbe erzeugt wird.
- Durchsichtiges lipophiles Gel, 0,5 %
- SQ 30 741 0,5 g
- Dimethylisosorbid 1 g
- Mineralöl, USP 80,375 g
- Paraflint RG (Paraffinwachs mit hohem Schmelzpunkt), Moore and Munger 6 g
- Span 65 (Sorbitantristearat, ICI) 3,6 g
- Paraflint RG und Span 65 werden geschmolzen und auf 100ºC erwärmt. Das geschmolzene Gemisch wird in heißes Mineralöl (100ºC) eingeführt und gut gemischt. Die Temperatur des Öls wird schnell auf 50ºC gebracht, wodurch ein Gel hergestellt wird.
- SQ 30 741 wird durch mäßige Wärme mit Dimethylisosorbid gemischt, das Öl wird auf Raumtemperatur abgekühlt und danach homogen in das Gel eingearbeitet.
- Fettstift
- SQ 30 741 0,1 g
- Dimethylisosorbid 2,5 g
- Carnaubawachs 8g
- Bienenwachs 16 g
- Petrolatum 3,4 g
- Ceraphyl 365, Van Dyk (Isostearylneopentanoat) 10 g
- SQ 30 741 wird bei mäßiger Wärme von nicht mehr als 50ºC mit Dimethylisosorbid gemischt. Das geschmolzene Gemisch der restlichen Ingredientien wird der vorstehenden Lösung bei 50ºC zugesetzt. Das Gemisch wird in eine Form gegossen und abgeschreckt, wodurch sich das Gemisch zu einem Stift verfestigt.
- Topische Cremes werden aus den folgenden Ingredientien zubereitet:
- A. SQ 30 741
- B. Glycerylmonostearat
- C. Cetylalkohol
- D. Myristylstearat
- E. Isopropylpalmitat
- F. Tween 60
- G. Propylenglycol
- H. Wasser, USP Beispiel Ingredienz Gewichtsteile Gew.-% SQ 30 741 in Lösung
- (1) Myristylstearat, Cetylalkohol, Glycerylmonostearat, Isopropylpalmitat und etwa ein Drittel des Tween 60 werden auf etwa 90º erwärmt und geschmolzen. (2) SQ 30 741 wird bei mäßigem Erwärmen mit etwa 90 % des Propylenglycol gemischt. (3) Der Rest des Tween 60 wird mit dem Wasser gemischt, das Gemisch wird auf etwa 50º erwärmt und dem Gemisch aus SQ 30 741-Propylenglycol zugesetzt, das ebenfalls eine Temperatur von etwa 90º hat. (4) Die ölige Phase vom Schritt 1 wird der wäßrigen Glycolphase zugegeben und bei etwa 90º schnell gemischt. Das Mischen wird fortgesetzt, bis die Emulgierung abgeschlossen ist. Danach wird die Creme auf Raumtemperatur abgekühlt. (5) Das restliche SQ 30 741 wird im restlichen Propylenglycol aufgeschlämmt und bei Raumtemperatur in die Creme gemischt, bis diese gleichmäßig ist.
- Salbe Ingredientien Gewichtsteile Polyethylenglycol* 1500 Polyethylenglycol 400 Polyethylenglycol 6000-distearat SQ 30 741 Weißes Petrolatum, USP Gesamt *Ein Gemisch zu gleichen Teilen aus Polyethylenglycol 300 und 1540
- Die Polyethylenglycole und Polyethylenglycol 6000-distearat werden kombiniert und unter Rühren auf 65ºC erwärmt. Ein geeigneter Rührkessel, der mit rostfreiem Stahl oder Glas ausgekleidet ist, wird ummantelt und für die Erwärmung und Abkühlung ausgestattet. Dann wird diesem geschmolzenen Gemisch SQ 30 741 zugegeben, und das Erwärmen und Rühren wird etwa 20 Minuten lang fortgesetzt. Danach wird das getrennt geschmolzene Petrolatum zugegeben. Nachdem die Zugabe abgeschlossen ist, wird das Rühren fortgesetzt. Das Erwärmen wird unterbrochen, und die Zusammensetzung kann sich unter Rühren abkühlen, bis das Festwerden beginnt (etwa 46ºC). Die resultierende Salbe weist das Petrolatum als kontinuierliche Phase und das Polyethylenglycol mit dem darin gelösten SQ 30 741 als diskontinuierliche Phase auf.
- Durch Umkehr des vorstehenden Verfahrens können ebenfalls geeignete Zubereitungsformen hergestellt werden, d.h. indem die Glycolphase der Phase aus geschmolzenem Petrolatum zugegeben wird.
Claims (13)
1. Verwendung eines Thromboxan A&sub2;-Rezeptorantagonisten zur
Herstellung eines Arzneimittels für die Vorbeugung oder
Behandlung von Hautverletzungen bei einem Säuger.
2. Verwendung nach Anspruch 1, wobei das Mittel für die
intravenöse, orale oder topische Anwendung ist.
3. Verwendung nach Anspruch 1, wobei das Mittel zur
Anwendung vor, während oder nach einer durch Druck
verursachten Hautverletzung ist.
4. Verwendung nach Anspruch 1, wobei das Mittel für die
Anwendung während oder nach einer Hautverletzung ist.
5. Verwendung nach Anspruch 1, wobei das Mittel für die
topische Anwendung ist.
6. Verwendung nach Anspruch 1, wobei der Thromboxan A&sub2;-
Antagonist ein 7-Oxabicycloheptan-substituiertes
Aminoprostaglandinanalogon ist.
7. Verwendung nach Anspruch 1, wobei der Thromboxan A&sub2;-
Antagonist ein 7-Oxabicycloheptan-substituiertes
Diamidprostaglandinanalogon, eine Phenoxyalkylcarbonsäure,
eine Sulfonamidophenylcarbonsäure oder eine
Arylthioalkylphenylcarbonsäure ist.
8. Verwendung nach Anspruch 1, wobei der Thromboxan A&sub2;-
Antagonist [1S-[1α,2β(5Z),3β(1E,3R,4S),4α]]-7-[3-(3-
Hydroxy-4-phenyl-1-pentenyl)-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-
yl]-5-heptensäure
ist.
9. Verwendung nach Anspruch 1, wobei der Thromboxan A&sub2;-
Antagonist
[1S-[1β,2α(5Z),3α,4β]]-7-[3-[[[[(1-oxoheptyl)-amino]acetyl]amino]methyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-heptensäure oder das entsprechende Tetrazol
ist.
10. Verwendung nach Anspruch 1, wobei der Thromboxan A&sub2;-
Antagonist [1S-[1α,2β(Z),3β,4α]]-7-[3-[[[[(4-Cyclohexyl-
1-oxobutyl)amino]acetyl]amino]methyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-heptensäure ist.
11. Verwendung nach Anspruch 1, wobei der Thromboxan A&sub2;-
Antagonist
[1S-[1α,2β(5Z),3β,4α]]-7-[3-[[2-(Phenylamino)-carbonyl]hydrazino]methyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-heptensäure ist.
12. Verwendung nach Anspruch 1, wobei der Thromboxan A&sub2;-
Antagonist
4-(3-((4-Chlorphenyl)sulfonyl)propyl)benzolessigsäure ist.
13. Verwendung nach Anspruch 1, wobei der Thromboxan A&sub2;-
Antagonist 4-[2-(Benzolsulfamido)ethyl]phenoxyessigsäure
oder
4-[2-(4-Chlorbenzolsulfonamido)ethyl]-phenylessigsäure ist.
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