DE10297329T5

DE10297329T5 - Dexibuprofen enthaltende Weichgelatinekapseln und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE10297329T5
Application number: DE10297329T
Authority: DE
Inventors: V. S. Iyer; Shivaraj B. Katageri
Original assignee: Strides Arcolab Ltd
Current assignee: Strides Pharma Science Ltd
Priority date: 2001-10-18
Filing date: 2002-10-17
Publication date: 2005-01-05
Also published as: WO2003032896A3; GB0408776D0; US6551615B1; GB2397017A; AU2002356421B2; GB2397017B; WO2003032896A2

Abstract

Pharmazeutische Formulierung, umfassend:
eine im wesentlichen klare Lösung in einer Weichgelatinekapsel, worin die Lösung umfaßt:
etwa 40 Gew.-% Dexibuprofen;
etwa 40 Gew.-% eines Löslichmachers;
etwa 0,8 bis 5 Gew.-% Tenside;
etwa 14 bis 20 Gew.-% Hilfstenside;
etwa 2 Gew.-% einer Kaliumsalz erzeugenden Spezies; und
etwa 2 Gew.-% eines Viskosität verleihenden Mittels.

Description

TECHNISCHER HINTERGRUND Gebiet der Erfindung
Diese Erfindung betrifft allgemein oral verabreichbare pharmazeutische Zusammensetzungen und insbesondere Dexibuprofen enthaltende Weichgelatinekapseln.
Beschreibung der verwandten Technik
Die Unlöslichkeit von festen Arzneimittelformen in üblichen Medien, wie Wasser, stellt aufgrund der resultierenden niedrigen Bioverfügbarkeit der Wirkstoffe eine große Herausforderung dar. Flüssige Dosierungsformen haben dagegen im allgemeinen eine bessere Bioverfügbarkeit. Eine dieser flüssigen Formen ist die Weichgelatine- oder Softgel-Kapsel. Die Therapietreue der Patienten ist mit Softgel-Formulierungen verbessert, da Softgel-Kapseln durch ihre weiche, elastische Beschaffenheit leichter zu schlucken sind als herkömmliche Tabletten oder Hartgelatinekapseln. Da diese Dosierungsform im allgemeinen geschluckt wird, ist es ferner unnötig, sie mit Geschmacksstoffen zu versehen oder einen etwaigen unangenehmen Geschmack der pharmazeutischen Wirkstoffe anderweitig zu maskieren. Und schließlich lösen sich anders als bei Tabletten von Softgel-Kapseln keine Bröckchen oder Pulverteilchen.
Ein weiterer Punkt bei der Arzneimittelabgabe ist die Homogenität des Inhalts. Falls es sich bei einer Formulierung um eine echte Lösung handelt, kann diese Homogenität des Inhalts erreicht werden. Der Wirkstoff kann in einer Softgel-Formulierung völlig gelöst werden.
Dexibuprofen ist ein nicht-steroidales entzündungshemmendes (NSAID), analgetisches (schmerzstillendes) und antipyretisches (fiebersenkendes) Arzneimittel. NSAID ist die allgemeine Bezeichnung für eine bestimmte Gruppe von Arzneimitteln, die wirksam Entzündungen und Schmerzen lindern. NSAIDs hindern den Körper daran, Prostaglandine und andere Verbindungen – wie Cyclooxygenase, Lipoxygenase, Leukotriene und lyosomale Enzyme – zu produzieren, welche die Schmerzrezeptoren sensibilisieren und Entzündungsantworten stimulieren. NSAIDs werden im allgemeinen in den Blutkreislauf integriert. Die Abnahme von Schmerzen und Fieber tritt normalerweise innerhalb von 1 Stunde nach Einnahme der ersten Dosis auf und kann bis zu 6 Stunden anhalten. Es dauert im allgemeinen länger, bis die entzündungshemmende Wirkung dieser Mittel einsetzt (mehrere Tage bis 2 Wochen) und es kann einen Monat oder länger dauern, bis die maximale Wirkung erreicht ist (Physician's Desk Reference, 53. Ausgabe, 1667-76 (1999).
Dexibuprofen ist auch als (S)-(+)-2-(4 Isobutylphenyl)propionsäure oder (S)-Ibuprofen bekannt. Es ist in Wasser praktisch unlöslich, aber ungehindert in Methanol, Methylenchlorid und Aceton löslich. Dexibuprofen ist in den meisten organischen Lösemitteln ohne weiteres löslich und ist in wäßrigen Lösungen von Alkalihydroxiden und Carbonaten löslich (Martindale, 32. Ausgabe, K. Parfitt 44. Ausgabe).
Dexibuprofen ist ein wirksames nicht-steroidales, entzündungshemmendes Arzneimittel mit einer bemerkenswerten Dosis/Wirkungs-Beziehung in Patienten mit schmerzhafter Hüft-Osteoarthritis. Verglichen mit razemischem Ibuprofen zeigt die Hälfte der täglichen Dosis von Dexibuprofen eine mindestens gleichwertige Wirksamkeit (F. Singer, et al., Int. J. Clin. Pharm. Ther., 38(1), 25-29 (2000)). Dexibuprofen ist in Wasser jedoch praktisch unlöslich, was das Problem der Bioverfügbarkeit aufwirft.
Ibuprofen enthaltende Weichgelatinekapseln sind bekannt. Das US-Patent 4,690,823, Lohner et al., beschreibt Weichgelatinekapseln, die, bezogen auf das Gewicht, eine Lösung aus 15 bis 30 Teilen Ibuprofen in 70 bis 85 Teilen Polyoxyethylen/Polyoxypropylen-Polymer oder eine Mischung aus 30 bis 76 Teilen Polyalkylenglycol und 7 bis 40 Teilen Tensid enthalten. Diese Softgele zeigen eine sehr schnelle und hohe Bioverfügbarkeit des Wirkstoffs. Der Wirkstoff wird durch wäßrige Medien, wie künstlichen Magensaft, nicht wieder gefällt.
Mit Gelatine-umhüllte flüssige Softgel-Formulierungen, die Ibuprofen als freie Säure enthalten, sind im US-Patent 6,251,426, Gullapalli, beschrieben. Die Softgele werden durch Auflösen von mehr als 30 Gew.-% freier Ibuprofen-Säure in Polyethylenglycol und mindestens 10 % Polyvinylpyrrolidon mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von etwa 2 000 bis 54 000 hergestellt. Diese Formulierungen können auch ein Tensid einschließen, um die Bioverfügbarkeit von Ibuprofen zu steigern.
Das US-Patent 6,255,347, Xiaotao et al., beschreibt die Verwendung des R-Enantiomers von Ibuprofen, das bisher für unwirksam gehalten wurde. Insbesondere offenbaren Xiaotao et al., daß (R)-Ibuprofen ein antineoplastischer Wirkstoff ist, und ebenso eine prophylaktische und therapeutische Behandlung von Alzheimer und mit Alzheimer verwandten Krankheiten.
Die europäische Patentanmeldung EP 0 439 344 beschreibt ein Ibuprofen enthaltendes, topisches, wäßrig-alkoholisches Gel für die Behandlung von Entzündungen oder Schmerzen. Das korrespondierende US-Patent 5,093,133 beschreibt ein Ibuprofen enthaltendes, topisches, wäßrig-alkoholisches Gel für die Behandlung von Entzündungen oder Schmerzen, Verfahren für die Verabreichung von Ibuprofen durch die Haut, um Entzündungen oder Schmerzen mit diesem Gel zu behandeln, und die Verwendung von (S')-Ibuprofen, um Entzündungen oder Schmerzen topisch zu behandeln.
Das US-Patent 5,869,102, beschreibt eine feste pharmazeutische Zusammensetzung, die (5)-Ibuprofen als Wirkstoff enthält. Diese Zusammensetzungen sind für die Herstellung von Tabletten, Sachets und Kapseln geeignet. Die Tabletten enthalten (S)-Ibuprofen, kolloidales Siliciumdioxid, mikrokristalline Cellulose und Magnesiumstearat. Tabletten werden durch direktes Verpressen der pharmazeutischen Zusammen- setzung hergestellt und können gemäß herkömmlichen Verfahren mit einem Überzug oder einem Film versehen werden.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Dementsprechend haben wird versucht, eine Weichgelatinekapsel-Dexibuprofenformulierung zu entwickeln. Da das Dexibuprofen in dieser Formulierung im Softgel vorgelöst ist, ist es möglicherweise stärker bioverfügbar als festes Dexibuprofen.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform werden Formulierungen von im wesentlichen klaren Dexibuprofen-Lösungen bereitgestellt. Genauer umfassen die hierin offenbarten bevorzugten pharmazeutischen Zusammensetzungen eine im wesentlichen klare Dexibuprofen-Lösung, die zu etwa 40 Gew.-% aus Dexibuprofen, zu etwa 40 Gew.-% aus einem Löslichmacher, zu etwa 0,8 bis 5 Gew.-% aus Tensiden, zu etwa 14 bis 20 Gew.-% aus Hilfstensiden, zu etwa 2 Gew.-% aus Kaliumsalz erzeugenden Spezies und zu etwa 2 Gew.-% aus einem viskos machenden Mittel besteht.
Gemäß einer anderen bevorzugten Ausführungsform werden Dexibuprofen-Weichgelatinekapseln aus einer pharmazeutischen Zusammensetzung hergestellt, die eine im wesentlichen klare Dexibuprofen-Lösung umfaßt, die zu etwa 40 Gew.-% aus Dexibuprofen, zu etwa 40 Gew.-% aus einem Löslichmacher, zu etwa 0,8 bis 5 Gew.-% aus Tensiden, zu etwa 14 bis 20 Gew.-% aus Hilfstensiden, zu etwa 2 Gew.-% aus Kaliumsalz erzeugenden Spezies und zu etwa 2 Gew.-% aus einem viskos machenden Mittel besteht.
Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform werden Verfahren zur Herstellung dieser Dexibuprofen enthaltenden Weichgelatinekapseln bereitgestellt, welche eine im wesentlichen klare Dexibuprofen-Lösung umfassen, die zu etwa 40 Gew.-% aus Dexibuprofen, zu etwa 40 Gew.-% aus einem Löslichmacher, zu etwa 0,8 bis 5 Gew.-% aus Tensiden, zu etwa 14 bis 20 Gew.-% aus Hilfstensiden, zu etwa 2 Gew.-% aus Kaliumsalz erzeugenden Spezies und zu etwa 2 Gew.-% aus einem viskos machenden Mittel besteht.
Ein bevorzugter Löslichmacher ist Diethylenglycolmonoethylether. Bevorzugte Tenside sind Caprylocaproyl-Macrogolglyceride oder Polyoxyethylenrizinusöl-Derivate. Besonders bevorzugte Polyoxyethylenrizinusöl-Derivate sind mit Polyoxyl (40) hydriertes Rizinusöl oder mit Polyoxyl (35) hydriertes Rizinusöl. Ein bevorzugtes Hilfstensid ist Polyethylenglycol 400. Eine bevorzugte Kaliumsalz erzeugende Spezies ist Kaliumhydroxid. Ein bevorzugtes viskos machendes Mittel ist Polyvinylpyrrolidon. Ein besonders bevorzugtes viskos machendes Mittel ist Povidon (PVP K-30).
Einer der Vorteile der bevorzugten Ausführungsformen ist, daß die hohe Löslichkeit von Dexibuprofen in Diethylenglycolmonoethylether die Herstellung von Softgelen mit annehmbaren Größen ermöglicht. In der vorliegenden Erfindung liegt das Dexibuprofen im Softgel als sowohl das Kaliumsalz als auch die freie Säure vor.
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER BEVORZUGTEN AUSFÜHRUNGSFORM
Die vorliegende Erfindung betrifft Dexibuprofen-Lösungen in Weichgelatinekapseln. Wir führten Löslichkeitsstudien mit verschiedenen Lösemitteln durch, einschließlich von Polyethylenglycol, Propylenglycol, Alkohol und Diethylenglycolmonoethylether. Wir fanden, daß Dexibuprofen sich in Diethylenglycolmonoethylether auflöste. Wir fanden, daß Dexibuprofen sich in Diethylenglycolmonoethylether (Transcutol^®, P, Gattefosse) ohne Erwärmen in einem Verhältnis löste, das besser als 1 : 1 war.
Bevorzugte Formulierungen sind Diethylenglycolmonoethylether, ein wirkungsvoller Löslichmacher, um das Dexibuprofen zu lösen. Ein hochgradig gereinigter Diethylenglycolmonoethylether ist im Handel als Transcutol^® P (Gattefosse) erhältlich. Diethylenglycolmonoethylether solubilisiert Arzneimittel, die nach allgemeiner Über zeugung unlöslich oder schwierig zu solubilisieren sind (Europäische Pharmakopöe). Er ist in Wasser, Ethanol, Hexylenglycol und Propylenglycol löslich und ist in Pflanzenölen teilweise löslich (Transcutol Product Profile, Gattefosse, 1-9).
Bevorzugte Formulierungen enthalten Caprylocaproyl-Makroglyceride (Labrasol^®, Gattefosse), bei dem es sich um eine Mischung aus Mono-, Di- und Triglyceriden und Mono- und Diestern von Macrogol mit einem mittleren Molekulargewicht von etwa 200 bis 400 handelt (Britische Pharmakopöe; Europäische Pharmakopöe, 1184 (1998, korrigiert 2001)). Die Caprylocaproyl-Macrogolglyceride wirken als Tenside und emulgieren die Formulierung, wenn sie wäßrigen Medien ausgesetzt wird, wodurch sie die Bioverfügbarkeit von Dexibuprofen verbessern.
Mit Polyoxyl (40) hydriertes Rizinusöl oder mit Polyoxyl (35) hydriertes Rizinusöl kann anstelle von Caprylocaproyl-Macrogolglyceriden als Tensid verwendet werden. Diese Verbindungen sind als Cremophor RH 40 und Cremophore RH 35 im Handel erhältlich (BASF). Polyoxyethylenrizinusöl-Derivate sind komplexe Mischungen aus verschiedenen hydrophoben und hydrophilen Komponenten. Etwa 75 % der Komponenten ist hydrophob und sind hauptsächlich aus Fettsäureestern von Glycerolpolyethylenglycolen und Fettsäureestern von Polyethylenglycol zusammengesetzt. Der hydrophile Teil besteht aus Polyethylenglycol und Glycerolethoxylaten. Mit Polyoxyl (40) hydriertes Rizinusöl ist eine leicht schillernde Flüssigkeit, während mit Polyoxyl (35) hydriertes Rizinusöl eine klare Flüssigkeit ist. Mit Polyoxyl (40) hydriertes Rizinusöl hat einen HLB-Wert von 11 bis 14 (A. Wade, P.J. Weller, Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2. Ausgabe, 371 (1994)).
Wir haben gefunden, daß Polyethylenglycol 400 in der Formulierung als Hilfslösemittel nützlich ist, um die Emulgierung zu unterstützen. Polyethylenglycole werden verwendet, um die Wasserlöslichkeits- oder Auflösungseigenschaften von schlecht löslichen Arzneimitteln zu verbessern (A. Wade, P.J. Weller, Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2. Ausgabe, 355-61, (1994)).
Die Softgel-Formulierung enthält vorzugsweise auch Polyvinylpyrrolidon (Povidon, PVP). Povidon (PVP K-30) wird in einer Reihe von pharmazeutischen Formulierungen verwendet. Polyvinylpyrrolidon mit einem Molekulargewicht von etwa 2 500 bis 50 000 ist bevorzugt. Es ist bekannt, daß Povidon ein Ausfallen von Dexibuprofen verhindert (A. Wade, P.J. Weiler, Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2. Ausgabe, 392-401 (1994). Es macht die Lösungen außerdem viskos, was beim Befüllen der Arzneimittel-Abgabevorrichtung, in diesem Fall einer Weichgelatinekapsel, hilft.
Eine bevorzugte Ausführungsform offenbart Weichgelatinekapseln, in denen das Dexibuprofen als sowohl das Kaliumsalz als auch die freie Säure vorliegt. Kaliumhydroxid wurde verwendet, um Dexibuprofen in sein Kaliumsalz umzuwandeln. Weil Salze von Säuren bekanntlich besser als die entsprechende freie Säure in einer wäßrigen Lösung löslich sind, sollte die Verwendung des Salzes die Bioverfügbarkeit vom Dexibuprofen verbessern. Der Fachmann wird erkennen, daß auch andere Verbindungen, beispielsweise Kaliumcarbonat von Kaliumcarbonat oder Kaliumbicarbonats verwendet werden könnten, um das Kaliumsalz von Dexibuprofen zu erzeugen. Ebenso liegen außer Kalium auch andere Kationen, einschließlich anderer einwertiger Kationen, zweiwertiger und mehrwertiger Kationen oder organischer Kationen, im Bereich der Erfindung.
Bevorzugte Ausführungsformen werden in den folgenden Beispielen weiter erläutert.
BEISPIELE
Beispiel 1
Beispiel 2
Beispiel 3
Im allgemeinen bestehen Gelatinekapselformulierungen für Weichgelatinekapseln aus roher Gelatine und einem oder mehreren Weichmachern, die zugegeben werden, um die Härte der Kapsel einzustellen. Typische Weichmacher schließen Glycerin, Sorbitol und Anidrisorb 85/70 ein. Ein bevorzugter Weichmacher ist Anidrisorb 85/70, eine wäßrige Lösung von D-Sorbitol und Sorbitanen. In einigen Fällen fanden wir, daß Glycerin mit Dexibuprofen unter Bildung unerwünschter Glycerolester von Dexibuprofen reagiert. Eine bevorzugte Gelatineformulierung für die Weichgelatinekapseln, die gemäß der vorliegenden Erfindung verwendet werden, schließt Gelatine im Bereich von etwa 40 % bis 48 % und einen Weichmacher ein, dessen Menge im Bereich von etwa 20 % bis 35 % liegt. Ein anderer bevorzugter Weichmacher ist Sorbitol BP, eine nicht kristallisierende Sorbitollösung. Wenn entweder eine 70%-ige, nicht kristallisierende Sorbitollösung oder Anidrisorb 85/70 allein verwendet werden, liegt die Menge des verwendeten Weichmachers vorzugsweise im Bereich von etwa 25 % bis 35 %. Kapselformulierungen können auch andere geeignete Zusätze, beispielsweise Farbmittel einschließen, die für bestimmte Eigenschaften sorgen, wie das Aussehen und das Anfühlen der Kapsel. FD & C-Farbstoffe und D & C-Farbstoffe sind Beispiele für pharmazeutisch akzeptable Farbmittel, die in bevorzugten Ausführungsformen verwendet werden können.
Die folgenden Beispiele erläutern die bevorzugten Ausführungsformen von mehreren mit Weichgelatine umhüllten Dexibuprofen-Formulierungen. Diese Beispiele erläutern spezielle Ausführungsformen der Erfindung und sollen den Bereich der Erfindung in keiner Weise beschränken.
Beispiel 4
Beispiel 5
Beispiel 6
Beispiel 7
Beispiel 8
Die Lösungsprofile von Dexibuprofen-Weichgelatinekapseln, die gemäß den Beispielen 1 und 8 hergestellt wurden und die in 8 Minim länglichen Weichgelatinekapseln verkapselt waren, wurden mittels einer USP-Auflösungsvorrichtung Nr. 2 bei 37 °C in drei Medien bestimmt: Phosphatpuffer mit einem pH von 7,5, Phosphatpuffer mit einem pH von 6,5 und Wasser. Das Rührpaddel wurde 1 Stunden lang auf 50 UpM eingestellt, die Freisetzung von Dexibuprofen wurde durch UV bei 264 nm angegeben. Die Ergebnisse sind in Tabelle I gezeigt: Tabelle I
Für den Fachmann wird es ersichtlich sein, daß bestimmte Modifikationen und Verbesserungen der offenbarten Erfindung durchgeführt werden können, ohne vom Bereich der Erfindung abzuweichen, der nur von den beigefügten Ansprüchen begrenzt wird.
ZUSAMMENFASSUNG
DEXIBUPROFEN ENTHALTENDE WEICHGELATINEKAPSELN UND VERFAHREN ZU IHRER HERSTELLUNG
Die vorliegende Erfindung betrifft eine Formulierung und ein Verfahren zur Herstellung von Dexibuprofen-Weichgelatinekapseln, die Dexibuprofen gelöst in Diethylenglycolmonoethylether umfassen. Die Dexibuprofen enthaltende Weichgelatinekapsel enthält eine im wesentlichen klare Lösung von etwa 40 Gew.-% Dexibuprofen, etwa 40 Gew.-% eines Löslichmachers, etwa 0,8 bis 5 Gew.-% Tensiden, etwa 14 bis 20 Gew.-% Hilfstensiden, etwa 2 Gew.-% Kaliumsalz erzeugenden Spezies und etwa 2 Gew.-% eines Viskosität verleihenden Mittels.

Claims

Pharmazeutische Formulierung, umfassend: eine im wesentlichen klare Lösung in einer Weichgelatinekapsel, worin die Lösung umfaßt: etwa 40 Gew.-% Dexibuprofen; etwa 40 Gew.-% eines Löslichmachers; etwa 0,8 bis 5 Gew.-% Tenside; etwa 14 bis 20 Gew.-% Hilfstenside; etwa 2 Gew.-% einer Kaliumsalz erzeugenden Spezies; und etwa 2 Gew.-% eines Viskosität verleihenden Mittels.
Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 1, worin der Löslichmacher Diethylenglycolmonoethylether ist.
Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 1, worin das Tensid Carpylocaproyl-Macrogolglycerid mit einem mittleren relativen Molekulargewicht zwischen etwa 200 und 400 ist.
Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 1, worin das Viskosität verleihende Mittel Polyvinylpyrrolidon mit einem Molekulargewicht von etwa 2 550 bis 50 000 ist.
Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 1, worin das Tensid ein Polyoxyethylenrizinusöl mit einem HLB-Wert von etwa 11 bis 16 ist.
Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 1, worin es sich bei Kaliumsalz erzeugenden Spezies um Kaliumhydroxid handelt.
Verfahren zur Herstellung einer Dexibuprofen enthaltenden Weichgelatinekapsel, die folgenden Schritte umfassend: Mischen von Dexibuprofen mit einem Löslichmacher, einem Tensid, einem Hilfstensid, einer Kaliumsalz erzeugenden Spezies und einem Viskosität verleihenden Mittel, um eine im wesentlichen klare Dexibuprofen-Lösung zu erhalten; und Einbringen der Lösung in eine Weichgelatinekapsel.
Verfahren nach Anspruch 7, worin es sich bei dem Löslichmacher um Diethylenglycolmonoethylether handelt; das Tensid aus der Gruppe ausgewählt wird, die aus Caprylocaproyl-Macrogolglyceriden und Polyoxyethylenrizinusöl-Derivaten besteht; es sich bei Kaliumsalz erzeugenden Spezies um Kaliumhydroxid handelt; und es sich bei dem Viskosität verleihenden Mittel um Polyvinylpyrrolidon handelt.