DE60009652T2

DE60009652T2 - Pharmazeutische mischung, die ein profen und weitere aktivsubstanzen enthält

Info

Publication number: DE60009652T2
Application number: DE60009652T
Authority: DE
Inventors: Heinz Einig; Harald Hach; Raymond Eason; W. Bernd MÜLLER; C. Richard THOMPSON
Original assignee: BASF SE
Current assignee: BASF SE
Priority date: 1999-01-14
Filing date: 2000-01-07
Publication date: 2005-03-24
Anticipated expiration: 2020-01-08
Also published as: DE60009652D1; DK1128820T3; HUP0105097A3; RU2001122815A; EP1128820A1; ZA200106625B; ES2218138T3; AU771574B2; JP2002534457A; CN1188113C; IL144006A0; ATE263547T1; CA2360227A1; US6251945B1; PT1128820E; KR20010101521A; WO2000041680A1; CN1336819A; MXPA01006791A; EP1128820B1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft eine pharmazeutische Mischung, enthaltend eine Kombination aus einem Profen und anderen Wirkstoffen.
Bei der Entwicklung von Arzneiformen insbesondere bei Profen-haltigen Wirkstoffkombinationen besteht generall die Aufgabe, ein Optimum zwischen 3 gegenläufigen Zielrichtungen zu finden:

1. Sowohl aus Sicht des pharmazeutischen Herstellers als auch des Patienten sollte eine Arzneiform so preiswert wie möglich hergestellt werden können. Im Falle von Tabletten heißt dies, daß bei einer aus therapeutischer Notwendigkeit vorgegebenen festen Wirkstoffdosis die Menge der übrigen Hilfsstoffe, die den Tabletten zugesetzt werden, so gering wie möglich gehalten werden sollte. Denn je geringer die Menge an Hilfsstoffen ist, desto niedriger sind die Produktionskosten, die sich ebenfalls auf den Verkaufspreis auswirken können. Auch sollte die Herstellung von Tabletten so einfach wie möglich sein und nur wenige Arbeitsschritte umfassen, um auf diesem Weg ebenfalls Kosten einsparen zu können.
2. Eine Tablette sollte den darin enthaltenen Wirkstoff optimal für den Patienten zur Einfaltung bringen. Das heißt, eine insutant-release-Tablette sollte sehr schnell in den Verdauungsflüssigkeiten zerfallen und den Wirkstoff rasch freisetzen.
3. Die Tablette sollte, damit sie einfach einzunehmen ist, eine möglichst kleine Form besitzen (das gilt besonders für hoch dosierte Wirkstoffe). Kleine Arzneiformen werden von Patienten eher akzeptiert und erhöhen deutlich die sogenannte Patienten-compliance.

Es ist nahezu unmöglich, diese 3 Forderungen gleichzeitig zu erfüllen. Eine schnelle Freisetzung eines Wirkstoffs aus einer Tablette erreicht man bei der Verarbeitung von nicht extrem gut löslichen Wirkstoffen nur durch den Zusatz größerer Mengen solubilisierender Hilfsstoffe und größerer Anteile von Stoffen, die einen schnellen Zerfall und damit auch eine schnelle Auflösung der Tabletten bewirken. Ist der Wirkstoff darüber hinaus noch schlecht tablettierbar, so gelingt die Herstellung einer Tablette nur mit zusätzlichen Hilfsstoffen, die die Nachteile der schlechten Tablettierbarkeit kompensieren. Außerdem ist bei der Herstellung von preßfertigen Tablettiermassen in sehr vielen Fällen vorweg noch ein aufwendiger Granulierschritt erforderlich. Es ist daher meist unmöglich, eine kleine und preiswerte Form zu entwickeln.
Alle diese Nachteile gelten insbesondere für Kombinationen aus Profenen und anderen Arzneistoffen.
Ein weiterer nachteiliger Aspekt von Profen-Mono-Präparaten ist, daß sich die darin enthaltenen Profene nicht gut lösen. Daher können Probleme hinsichtlich der Bioverfügbarkeit auftreten. Deshalb fordert zum Beispiel die amerikanische Pharmacopöe USP XXIII für das Profen Ibuprofen eine Lösegeschwindigkeit von mindestens 80% des Wirkstoffs nach 60 Minuten, um eine gute Bioverfügbarkeit zu gewährleisten.
Weiter zeigt zum Beispiel das Profen Ibuprofen ein sehr schlechtes Tablettierverhalten. Die zugesetzten Hilfsstoffe müssen daher gleichzeitig auch diesen Nachteil ausgleichen. Eine Prüfung der meisten auf dem Markt erhältlichen Tabletten, die nur Ibuprofen enthalten, zeigt, daß der Wirkstoffanteil am Gesamtgewicht der Tabletten in der Regel bei nur 55–65% liegt.
Allen diesen Tabletten gemeinsam ist ferner, daß zur Herstellung des preßfähigen Tablettierguts eine klassische Granulation oder Kompaktierung vorgeschaltet sein muß, da sonst keine genügende Festigkeit beim Tablettieren zu erzielen ist. Eine Granulation ist aber teuer und zeitaufwendig.
Ein weiteres Kriterium der Qualität von Profene enthaltenden Tabletten ist die Freisetzung des Wirkstoffs in vitro. So sollte nach Sucker, Fuchs, Speiser in: Pharmazeutische Technologie, Georg Thieme Verlag Stuttgart, 1978, Seite 283, die Lösegeschwindigkeit von schwer löslichen Substanzen in vielen Fällen durch die Zugabe von Solubilisatoren erhöht werden können. Versucht man jedoch, die Lösegeschwindigkeit beispielsweise von Ibuprofen durch den Zusatz eines Solubilisators vom Typ der Polyethylenglycole zu erhöhen, so erzielt man nur einen geringen Erfolg. Dasselbe gilt, wenn man den Stabilisator durch ein Tensid wie Natriumdodecylsulfat ersetzt.
Erschwert werden diese vorstehend erwähnten Bedingungen noch, wenn Profene mit einem oder weiteren Wirkstoffen kombiniert werden, was in der pharmazeutischen Praxis sehr oft vorkommt. In diesem Fall kommen zu den schlechten pharmazeutischen Verarbeitungseigenschaften von Profenen noch solche von weiteren Wirkstoffen hinzu.
So hat z. Beispiel die Kombination von 200 mg Ibuprofen mit 60 mg Pseudoephedrinhydrochlorid, einem nasalen Decongestivum, das Problem, daß sich beide Wirkstoffe sehr schlecht tablettieren lassen. Die schlechte Tablettierbarkeit bei Pseudoephedrinhydrochlorid läßt sich dadurch belegen, daß sich mit diesem Wirkstoff eine Tablette im sogenannten Direkttablettierverfahren nur mit bis maximal 35% Gewichtsanteilen Pseudoephedrinhydrochlorid herstellen läßt. Werden bei Pseudoephedrinhydrochlorid höhere Konzentrationen als 35% gewünscht, ist ein aufwendiger und teurer Granulationsschritt der Tablettierung vorzuschalten. So kann nur durch eine aufwendige Granulation aus Ibuprofen und Pseudoephedrinhydrochlorid mit weiteren pharmazeutischen Hilfsstoffen, wie im Vergleichsbeispiel 5 dargelegt ist, die Konzentration beider Wirkstoffe in einer Tablette auf 68% gesteigert werden. In diesem Falle verschlechterte sich jedoch die Freisetzung von Ibuprofen beträchtlich.
Einige Kombinationspräparate von Profenen, insbesondere von Ibuprofen, mit weiteren Wirkstoffen sind auf dem Markt bereits vorhanden, so mit Pseudoephedrinhydrochlorid, Coffein und neuerdings eine Kombination aus 200 mg Ibuprofen und 7,5 mg Hydrocodonbitartrat. Das Tablettengewicht dieser Kombination beträgt 400 mg.
Alle diese Kombinationspräparate haben einen Wirkstoffanteil bezogen auf das Tablettengewicht von etwa 50–60%. Das bedeutet, daß die Tabletten alle recht groß sind und schlecht zu schlucken sind.
Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß sich Profene in Kombination mit zusätzlichen Wirkstoffen, die einen sehr hohen Anteil am Gesamtgewicht besitzen können, sehr einfach zu Tabletten verarbeiten lassen, die höchsten pharmazeutischen Ansprüchen genügen. Diese Tabletten sind klein und leicht zu schlucken und zeigen einen sehr schnellen Wirkungseintritt.
Gegenstand der Erfindung ist eine ein Profen und einen oder mehrere weitere Wirkstoffe enthaltende pharmazeutische Mischung, die einen Gesamtwirkstoffgehalt von über 85%, vorzugsweise über 90% aufweist und bis zu 1% eines nichtionogenen Tensids mit einem HLB-Wert von ≥9 sowie ein übliches Desintegrationsmittel und ein Lubricant und gegebenenfalls Cellulosen und/oder Hydroxyalkylcellulosen enthält.
Unter HLB-Wert wird die "hydrophilic-lipophilicbalance" verstanden, vgl. Sucker, Fuchs, Speiser in: Pharmazeutische Technologie, Georg Thieme Verlag Stuttgart, 1978, Seite 305. Der HLB-Wert in der erfindungsgemäßen Mischung liegt bei ≥9, vorzugsweise bei ≥11 und insbesondere bei ≥12.
Die Angaben in Prozent (%) beziehen sich überall in der Anmeldung auf Gewichtsprozent.
Die Bezeichnung "Profen" bedeutet entzündungshemmende Substanzen mit dem Strukturelement
worin die gestrichelten Linien freie Valenzen darstellen.
Beispiele für solche Verbindungen sind vorzugsweise Ibuprofen und dessen optisch aktive S-Form. Weiter kommen als Profene Flunoxaprofen, Flurbiprofen, Ibufenac, Ibuproxam, Ketoprofen und Loxoprofen in Betracht. Die Verbindungen können gegebenenfalls in Form ihrer physiologisch verträglichen Salze vorliegen. Als solche sind die Alkali- und Erdalkali-Salze sowie Salze mit Aminosäuren wie Lysin zu verstehen. Bevorzugte Salze sind das Na-Salz und das Lysinat.
Als weitere Wirkstoffe in der Mischung seien beispielhaft Pseudoephedrin, Ephedrin, Phenylpropanolamin, Tripolidin, Acetylcystin, Ambroxol, Azelainsäure, Dihydrocodein, Hydrocodon und Coffein genannt.
Die Menge an weiterem Wirkstoff in der Mischung liegt im Bereich von etwa 0,5 bis 70% der Menge an Profen. Sie ist abhängig von der Stärke des Wirkstoffs, der dem Profen zugesetzt wird, und von der Stärke des Effekts, den man mit dem zusätzlichen Wirkstoff erzielen möchte.
Die Bezeichnung "pharmazeutische Mischung" schließt insbesondere Applikationsformen wie Tabletten, Filmtabletten, Dragees sowie die Mischungen und Pellets, die in die Hartgelatinekapseln gefüllt werden, ein.
Der hohe Wirkstoffgehalt in der Applikationsform wird dadurch erreicht, daß man in die Applikationsform eine Menge von bis zu 1%, vorzugsweise 0,01–0,8%, (bezogen auf die Menge an Profen in der Applikationsform) eines nichtionogenen Tensids einarbeitet. Größere Mengen an Tensid bewirken keine weiteren Vorteile.
Als nichtionogene Tenside mit einem HLB-Wert von 9 und darüber eignen sich beispielsweise Saccharoseester; partielle Fettsäureester des Polyhydroxyethylensorbitans, wie Polyethylenglycol(20)sorbitanmonolaurat, -monopalmitat, -monostearat, -monooleat; Polyethylenglycol(20)sorbitan-tristearat und -trioleat (die beispielsweise unter den Marken Tween^® erhältlich sind); Polyethylenglycol(4)sorbitan-monolaurat und -monostearat; Polyethylenglycol(5)-sorbitanmonooleat, Polyhydroxyethylenfettalkoholether wie Polyoxyethylencetylstearylether (die beispielsweise unter der Marke Cremophor^® O erhältlich sind); entsprechende Laurylether (die beispielsweise unter den Marken Brij^® 30 und Brij^® 35 erhältlich sind); Polyhydroxyethylenfettsäureester (die beispielsweise unter dem Markenzeichen Myrj^® 45, Myrj^® 52 und Myrj^® 59 erhältlich sind); Ethylenoxidpropylenoxid-Blockpolymere (die beispielsweise unter den Marken Pluronic^® und Lutrol^® erhältlich sind); ferner Zuckerether und Zuckerester; Phospholipide und deren Derivate; und ethoxylierte Triglyceride wie die Derivate des Rizinusöles (die beispielsweise unter den Marken Cremophor^® EL, Cremophor^® RH, Cremophor^® RH 40, Cremophor^® RH 60 erhältlich sind). Unter diesen sind Cremophor^® RH 40 und Cremophor^® RH 60 besonders geeignet. Ebenfalls sehr günstig verhalten sich die unter der Bezeichnung Tween^® erhältlichen Tenside. Ganz besonders ist Tween^® 80 zu nennen. Vorteilhaft ist ebenfalls die Anwendung von Mischungen dieser Tenside.
Übliche Desintegrationsmittel sind beispielsweise Natriumcarboxymethyl-Stärke und Natriumcarboxymethyl-Cellulose. Grobkörnige Cellulosen haben dieselben Eigenschaften.
Die Menge an Desintegrationsmittel in der Arzneiform liegt normalerweise im Bereich von 1 bis 4%.
Als Lubricantien kommen beispielsweise Magnesium- und Calciumstearat, Stearinsäure, Stearinsäurederivate (die beispielsweise unter den Marken Precirol^® erhältlich sind), Talkum, Aerosil^®, Polyethylenglycole (hauptsächlich Typen mit einem Molekulargewicht von 4000 und größer) und hydrierte Baumwollsamen- und Rizinusöle in Betracht.
Die Menge an Lubricant in der Arzneiform liegt normalerweise im Bereich von 0,1 bis 0,7%.
Die Zugabe von Cellulosen bzw. Hydroxyalkylcellulosen zur Arzneiform ist nicht unbedingt notwendig, jedoch erweist sich die Zugabe einer kleinen Menge eines solchen Stoffes als vorteilhaft. Bevorzugt ist die Zugabe von Hydroxyalkylcellulosen, insbesondere von Hydroxymethylpropylcellulose 3cp, Hydroxymethylpropylcellulose 6 cp oder Hydroxypropylcellulose wie z.B. Klucel^® EF.
Die Menge an Cellulosen und Hydroxyalkylcellulosen in der Arzneiform liegt normalerweise im Bereich von 1 bis 4°
Weitere galenische Hilfsstoffe können zwar den Arzneiformen zugesetzt werden, sie sind aber zu deren Herstellung nicht erforderlich.
Die mittlere Partikelgröße des verwendeten Profens spielt für die Herstellung der Applikationsformen keine große Rolle, in der Regel liegt sie bei 10–100 μm, vorzugsweise 20–80 μm.
Die neue Mischung eignet sich vorzüglich zur Herstellung von festen Arzneiformen wie Granulaten in Gelatinesteckkapseln oder Tabletten, die die Wirkstoffe in einer Menge von 85–90, vorzugsweise 90–98% ihres Gesamtgewichtes enthalten.
Der Ausdruck "Arzneiform" soll nicht nur die sogenannte "fertige Arzneiform" kennzeichnen, sondern auch Tabletten ohne Überzug oder bei Mehrschichttabletten die die Wirkstoffe enthaltende Schicht oder das die Wirkstoffe enthaltende Granulat, das zu Pellets geformt sein kann.
Tablettenüberzüge werden bei der Berechnung des -Gehalts der Arzneimittelform nicht mitberücksichtigt. Handelt es sich bei den Tabletten um Mantel- oder Mehrschichttabletten, so betreffen die %-Angaben für die Wirkstoffe und die Hilfsstoffe also lediglich die Anteile bzw. Schichten der Arzneiform, die die Wirkstoffe enthalten.
Zur Herstellung beispielsweise von Tabletten werden die Tenside vorzugsweise in trockener Form mit der Wirkstoffmischung vermischt, d.h. im Falle eines flüssigen Tensids erfolgt die Zugabe und Verteilung des Tensids ohne weitere Zugabe eines Verdünnungsmittels und bei einem festen Tensid in manchen Fällen ohne eine vorherige Mikronisierung.
Die Tenside können aber auch in Wasser oder organischen Lösungsmitteln gelöst und gleichmäßig auf die Wirkstoffe verteilt werden. Dann muß aber das feuchte Gemisch noch getrocknet werden. Die dabei verwendete Menge an Wasser oder Lösungsmittel liegt mit 3–10% (bezogen auf die Gesamtmenge) deutlich unter der Flüssigkeitsmenge, die für eine Granulation benötigt wird (etwa 35–40% bezogen auf die Gesamtmenge).
In einigen Fällen ist es ausreichend, wenn das Profen allein ohne den zusätzlichen weiteren Wirkstoff mit den Tensiden behandelt wird. In der Regel aber ist es günstiger, alle Wirkstoffe des Kombinationspräparats gleichzeitig mit den eingesetzten nichtionogenen Tensiden zu behandeln.
Das so erhaltene Gemisch kann nach Zusatz der übrigen Hilfsstoffe direkt, das heißt ohne Granulierung, zu Tabletten verpreßt werden.
Es war außerordentlich überraschend, daß sich durch die Zugabe der genannten Tenside, die beispielsweise im Falle der Polyoxyethylensorbitanester meist hochviskose Flüssigkeiten mit einer honigartigen Konsistenz sind, Profene wie Ibuprofen in Kombination mit anderen Wirkstoffen einfach zu Tabletten mit höchsten pharmazeutischen Ansprüchen verarbeiten lassen. Es widerspricht allen bisherigen Erfahrungen, daß sich durch die Zugabe eines Tensids zu einem schlecht tablettierbaren Wirkstoff wie Ibuprofen eine gute Verpreßbarkeit erreichen läßt. Denn die bisherigen Erfahrungen gehen davon aus, daß eine Verpreßbarkeit durch die Zugabe von Tensiden eher abnimmt.
Weiterhin ist es erstaunlich, daß sich in den meisten Fällen nicht nur die Lösungsgeschwindigkeit des Profens gegenüber herkömmlichen Formulierungen deutlich steigert, sondern daß dies ebenfalls auf die der Kombination zugefügten weiteren Wirkstoffe zutrifft.
Darüber hinaus ist es sehr erstaunlich, daß die neuen Tabletten bereits eine sehr hohe Härte besitzen, wenn sie mit einer nur relativ geringen Kompressionskraft gepreßt werden.
Außerordentlich überraschend ist weiter das gute Fließverhalten dieser Mischungen, das deutlich besser ist, als wenn das Gemisch nicht mit einem nichtionogenen Tensid behandelt wird. Außerdem neigen die mit einem nichtionogenen Tensid behandelten Mischungen nicht zum Entmischen.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Sofern nicht anders angegeben, wurden alle Messungen der Wirkstoff-Freisetzungen nach USP XXIII durchgeführt. Es wurde ein Paddle-Apparat benutzt und mit 50 rpm bei pH 7,2 gearbeitet.
Beispiel 1
2 kg Ibuprofen und 600 g Pseudoephedrinhydrochlorid wurden miteinander gemischt. Anschließend wurden 10 g Cremophor® RH 40 untergemischt und weitere 10 min gerührt. Danach wurden 100 g Avicel^® PH 102, 5 g Aerosil^® 200, 5 g Magnesiumstearat und 50 g Primojel^® zugesetzt und die Mischung zu Tabletten mit einem Gewicht von 277 mg auf einem runden und linsenförmigen Stempel von 9 mm Durchmesser gepreßt. Bei einer Preßkraft von 5 kN wurden Tabletten mit einer Härte von 70–80 N erhalten. Die Friabilität lag unter 0,4% (Roche Friabilator 400 UpM). In Wasser zerfielen diese Tabletten innerhalb von 40 Sekunden und setzten den Wirkstoff Ibuprofen nach der USP-XXIII-Methode nach 5 Minuten zu 100 frei. Die Freisetzung von Pseudoephedrinhydrochlorid wurde in einem separaten Versuch ebenfalls nach USP XXIII (Paddle-Apparatur, 900 ml Wasser, 50 rpm) durchgeführt. Auch hier waren nach 5 Minuten 100 des Wirkstoffes gelöst.
Ein Teil der vorstehend erhaltenen Tabletten wurde mit einem Filmlack folgender Zusammensetzung überzogen:

Polydextrose 28%

Hydroxymethylpropylcellulose 2910 3 cp 30%

Hydroxymethylpropylcellulose 2910 15 cp 10%

Polyethylenglycol 400 6%

Titandioxid 18%

Eisenoxid 8%
1 Gewichtsteil dieser Mischung wurde mit 4 Gewichtsteilen einer Mischung aus deionisiertem Wasser und Ethanol unter intensivem Rühren zu einer Suspension verarbeitet. Das Coating der Tabletten mit dieser Suspension erfolgte in einem Laborcoater. Das Gewicht des Filmüberzugs pro Tablette betrug 15 mg.
Die Zerfallszeit dieser Filmtabletten in Wasser betrug 1 min, nach 5 min waren sowohl das Ibuprofen als auch das Pseudoephedrinhydrochlorid zu 100 gelöst.
Beispiel 2
2 kg Ibuprofen und 10 g Cremophor® RH 40 wurden miteinander vermischt und etwa 10 min gerührt. Danach wurden 631 g Pseudoephedrin DTP (Pseudoephedrinhydrochlorid mit Zusatz von 5% Hydroxypropylmethylcellulose, Hersteller: Knoll AG, D-67008 Ludwigshafen), 70 g Avicel^® PH 102, 5 g Aerosil^® 200, 5 g Magnesiumstearat und 50 g Primojel^® zugesetzt und die Mischung zu Tabletten mit einem Gewicht von 278 mg auf einem runden und linsenförmigen Stempel von 9 mm Durchmesser gepreßt. Bei einer Preßkraft von 5 kN wurden Tabletten mit einer Härte von 100–120 N erhalten. Die Friabilität lag unter 0,3% (Roche Friabilator 400 UpM). In Wasser zerfielen diese Tabletten innerhalb von 30 s und setzten den Wirkstoff Ibuprofen nach der USP-XXIII-Methode nach 5 min zu 100 frei. Die Freisetzung von Pseudoephedrinhydrochlorid wurde in einem separaten Versuch ebenfalls nach USP XXIII durchgeführt. Auch hier waren nach 5 min 100% des Wirkstoffes gelöst.
Beispiel 3
200 g Ibuprofen wurden mit 0,5 g Myrj^® 59 gemischt und 50 g Coffein, 1 g Aerosil^® 200, 1 g Magnesiumstearat, 5 g Avicel^® PH 102 und 12,5 g AcDiSol^® zugefügt und die Mischung anschließend auf einer Excenterpresse mit einem 10 mm Stempel, linsenförmig, mit einer Preßkraft von 6 kN zu Tabletten mit einem Gewicht von 270 mg und einer Härte von 120 N gepreßt. Die Tabletten zerfielen innerhalb 1 min in Wasser, besaßen eine geringe Friabilität von 0,6%. Nach 5 min waren sowohl Ibuprofen (nach USP XXIII) als auch Coffein zu 85% in Lösung. Die Freisetzung von Coffein wurde analog der in USP XXII angegebenen Vorschrift für Acetaminophen- und Coffein-Tabletten gemessen.
Beispiel 4
256 g Natrium-Ibuprofen-Dihydrat wurden mit 1 g Myrj^® 59 gemischt, 50 g Coffein, 1 g Aerosil^® 200, 1 g Magnesiumstearat, 5 g Avicel^® PH 102 und 12,5 g AcDiSol^® zugefügt und die Mischung anschließend auf einer Excenterpresse mit einem 10 mm Stempel, linsenförmig, unter einer Preßkraft von 6 kN zu Tabletten mit einem Gewicht von 326 mg und einer Härte von 130 N gepreßt. Die Tabletten zerfielen innerhalb 1 min in Wasser, besaßen eine geringe Friabilität von 0,6% und setzten Ibuprofen innerhalb von 5 min nach USP XXIII und Coffein ebenfalls innerhalb von 5 Minuten quantitativ in Lösung. Die Freisetzung von Coffein wurde wie in Beispiel 3 durchgeführt.
Beispiel 5
256 g Natrium-Ibuprofenat-Dihydrat und 10 g Dihydrocodeinhydrogentartrat wurden mit 0,8 g Myrj^® 59 gemischt. Danach wurden 1 g Aerosil^® 200, 1 g Magnesiumstearat, 5 g Avicel^® PH 102 und 12,2 g AcDiSol^® zugefügt. Die Mischung wurde anschließend auf einer Excenterpresse mit einem 10 mm Stempel, linsenförmig, unter einer Preßkraft von 4 kN zu Tabletten mit einem Gewicht von 286 mg und einer Härte von 90 N gepreßt. Die Tabletten zerfielen innerhalb 30 s in Wasser, besaßen eine geringe Friabilität von 0,4% und setzten Ibuprofen innerhalb von 3 min nach USP XXIII und Dihydrocodeinhydrogentartrat innerhalb von 5 min quantitativ in Lösung frei.
Die Freisetzung von Dihydrocodeinhydrogentartrat aus den Tabletten wurde wie folgt durchgeführt:
Als Dissolution-Modell wurde eine Paddle-Apparatur nach USP XXIII mit 900 ml 0,1 N Salzsäure bei 37°C und 50 rpm eingesetzt. Nach 5 Minuten wurden 50 ml als Meßprobe entnommen und über ein 0,45 μm Filter filtriert. Als Vergleich diente eine Meßlösung von 0,556 mg Dihydrocodeinhydrogentartrat in 50 ml 0,1 N Salzsäure. Die Messungen der Prüflösung und der Vergleichslösung erfolgten in einem Spektralphotometer mit 5 cm-Küvette bei der Wellenlänge von 260–300 nm. Die Auswertung wurde nach der 1. Ableitung des Absorptionsspektrums mit MCA-Kurvenanpassung/Maximum nach Likelihood durchgeführt.
Beispiel 6
Das Beispiel 5 wurde wiederholt, jedoch wurde anstelle des Hydrocodeinsalzes dieselbe Menge Hydrocodonhydrogentartrat eingesetzt. Die Ergebnisse waren praktisch gleich.
Vergleichsbeispiele
Vergleichsbeispiel 1
Analog Beispiel 1 wurde versucht, Tabletten herzustellen, in die jedoch kein Tensid eingearbeitet war. Erst bei einer Preßkraft von über 29 kN ließen sich Tabletten mit einer Härte von 20 N erhalten, die eine hohe Friabilität von über 20%, eine Zerfallszeit von 5 min und eine Wirkstoff-Freisetzung von 15% Ibuprofen nach 5 min aufwiesen. Wegen der hohen Friabilität und der extrem hohen Preßkraft sind solche Tabletten jedoch in der Praxis nicht brauchbar.
Vergleichsbeispiel 2
Dieses Vergleichsbeispiel zeigt den positiven Einfluß der nichtionogenen Tenside:
Das Beispiel 2 wurde wiederholt, jedoch ohne Zugabe des Tensids Cremophor^® RH40. Alle übrigen Bestandteile wurden miteinander vermischt und zu Tabletten von 277 mg gepreßt. So sind zwar durch das vorbehandelte Pseudoephedrin DTP Härten von 40–50 N bei einer Preßkraft von 17–18 kN zu erhalten. Diese Tabletten zerfielen aber erst nach 10 min und setzten Ibuprofen nach 5 min nur zu 10% und nach 30 min zu 55% frei.
Vergleichsbeispiel 3
Direkttablettierung von Ibuprofen/Pseudoephedrinhydrochlorid
Zusammensetzung pro Tablette:
Alle Bestandteile wurden in einer Ansatzgröße von 3 kg gemischt und zu Tabletten von 475 mg in 11 mm Stempeln gepreßt. Folgende physikalische Daten der Tabletten wurden erhalten:
Höhere Konzentrationen der Wirkstoffe führten zu nicht akzeptablen Tablettierergebnissen. Mit dem vorstehend erwähnten Avicel^® PH 102 waren bei weitem die besten Ergebnisse zu erzielen. Stärke oder Laktose anstelle von Avicel^® verschlechterten die Resultate.
Vergleichsbeispiel 4
Kompaktierung Ibuprofen/Pseudoephedrinhydrochlorid
Zusammensetzung pro Tablette:
Die Mischung wurde in einer Ansatzgröße von 3 kg auf einem Laborkompaktor kompaktiert. Die so gepreßte Masse (Schülpen, engl.: flakes) wurde zunächst auf einer Frewitt-Maschine mit einem 4 mm Sieb und anschließend mit einem 1,2 mm Sieb zerkleinert.
Pro Tablette wurden anschließend folgende Hilfsstoffe zugemischt:

f. Avicel® PH 102 46 mg

g. Pharmacoat^® 603 19 mg

h. AcDiSol^® 25 mg

i. Aerosil^® 200 2 mg

j. Magnesiumstearat 2 mg

und Tabletten mit 475 mg Gewicht in 11 mm Stempeln gepreßt. Das Ergebnis ist der nachfolgenden Tabelle zu entnehmen:
Gegenüber der Direkttablettierung waren größere Härten zu erreichen, die jedoch mit schlechterer Zerfallszeit und geringerer Wirkstoff-Freisetzung von Ibuprofen einhergingen.
Vergleichsbeispiel 5
Feuchtgranulierung Ibuprofen/Pseudoephedrinhydrochlorid
Bei der Feuchtgranulierung gelang es nach folgender Rezeptur, die Anteile der Wirkstoffe bei reduziertem Tablettengewicht zu erhöhen.
Rezeptur pro Tablette
In einem Gesamtansatz von 3 kg wurden die Substanzen a–d miteinander gemischt und mit Wasser granuliert. Nach Feuchtsiebung durch ein 3 mm Sieb und Trocknung im Umluftschrank bei 45°C wurde erneut über ein 1 mm Sieb gesiebt und die Stoffe e–h zugemischt. Es wurden Tabletten mit einem Gewicht von 380 mm gepreßt.
Die Feuchtgranulation führte zwar zu höheren Wirkstoffkonzentrationen in der Tablette, die aber mit einer geringeren Freisetzung des Wirkstoffs Ibuprofen als in den Vergleichsbeispielen 3 und 5 einhergehen.

Claims

Eine ein das Strukturelement
worin die gestrichelten Linien freie Valenzen darstellen, enthaltendes Profen und einen oder mehrere zusätzliche Wirkstoffe enthaltende pharmazeutische Mischung, dadurch gekennzeichnet, daß sie einen Gesamtwirkstoffanteil von über 85% aufweist und bis zu 1%, bezogen auf den Anteil des Profens, eines nichtionogenen Tensids mit einem HLB-Wert von ≥9 sowie ein übliches Desintegrationsmittel und ein Lubricant enthält.
Eine pharmazeutische Mischung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das eingesetzte Tensid vorzugsweise einen HLB-Wert von ≥11 besitzt.
Eine pharmazeutische Mischung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das eingesetzte Tensid vorzugsweise einen HLB-Wert von ≥12 besitzt.
Eine pharmazeutische Mischung nach den Ansprüchen 1–3, dadurch gekennzeichnet, daß die Mischung eine Tablette ist.
Eine pharmazeutische Mischung nach den Ansprüchen 1–5, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine in-vitro Freisetzung des Wirkstoffs von ≥80% nach 5 Minuten besitzt.
Eine pharmazeutische Mischung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine in-vitro-Freisetzung des Wirkstoffs von ≥90% nach 5 Minuten besitzt.
Eine pharmazeutische Mischung nach den Ansprüchen 1–6, dadurch gekennzeichnet, daß sie ein Profen aus der Gruppe Flunoxaprofen, Flurbiprofen, Ibufenac, Ibuproxam, Ketoprofen, Ibuprofen oder Loxoprofen enthält.
Eine pharmazeutische Mischung nach den Ansprüchen 1–7, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Profen Ibuprofen enthält.
Eine pharmazeutische Mischung nach den Ansprüchen 1–7, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Profen Flurbiprofen enthält.
Eine pharmazeutische Mischung nach den Ansprüchen 1–7, dadurch gekennzeichnet, daß sie den oder die zusätzlichen Wirkstoffe in einer Menge von etwa 0,5 bis 70% bezogen auf das eingesetzte Profen enthält.