ES2218138T3 - Mezcla farmaceutica que comprende una combinacion de un profeno y otros compuestos activos. - Google Patents

Mezcla farmaceutica que comprende una combinacion de un profeno y otros compuestos activos.

Info

Publication number
ES2218138T3
ES2218138T3 ES00912425T ES00912425T ES2218138T3 ES 2218138 T3 ES2218138 T3 ES 2218138T3 ES 00912425 T ES00912425 T ES 00912425T ES 00912425 T ES00912425 T ES 00912425T ES 2218138 T3 ES2218138 T3 ES 2218138T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
tablets
pharmaceutical mixture
ibuprofen
pharmaceutical
mixture according
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES00912425T
Other languages
English (en)
Inventor
Heinz Einig
Harald Hach
Raymond Eason
Bernd W. Muller
Richard C. Thompson
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
BASF SE
Original Assignee
BASF SE
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by BASF SE filed Critical BASF SE
Application granted granted Critical
Publication of ES2218138T3 publication Critical patent/ES2218138T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Engine Equipment That Uses Special Cycles (AREA)
  • Cosmetics (AREA)

Abstract

Una mezcla farmacéutica que comprende un profeno que contiene el elemento estructural donde las líneas de trazos representan valencias libres, y uno o más compuestos activos adicionales, que tiene un contenido total de compuesto activo mayor que el 85% y contiene hasta un 1%, con respecto al contenido del profeno, de un tensioactivo no iónico que tiene un HLB 9, un disgregante habitual y un lubricante.

Description

Mezcla farmacéutica que comprende una combinación de un profeno y otros compuestos activos.
La presente invención se refiere a una mezcla farmacéutica que comprende una combinación de un profeno y otros compuestos activos.
En el desarrollo de formas farmacéuticas, en particular en el caso de combinaciones de compuestos activos que contienen profeno, el objetivo generalmente es encontrar un óptimo entre 3 objetivos opuestos:
1.
Tanto desde el punto de vista del fabricante farmacéutico como desde el punto de vista del paciente, debería ser posible preparar una forma farmacéutica lo más económica posible. En el caso de los comprimidos, esto significa que con una dosis fija de compuesto activo preestablecida independientemente de la necesidad terapéutica, la cantidad de los demás auxiliares que se añaden a los comprimidos debe mantenerse tan baja como sea posible. Cuanto menor sea la cantidad de auxiliares, menor será el coste de producción, lo cual también puede tener un efecto sobre el precio de venta. La producción de comprimidos también debe ser tan sencilla como sea posible y sólo comprende unas pocas etapas de trabajo para poder ahorrar costes también de esta manera.
2.
Un comprimido debe liberar de manera óptima el compuesto activo contenido en el mismo al paciente. Esto significa que un comprimido de liberación instantánea debe disgregarse rápidamente en los fluidos digestivos y liberar rápidamente el compuesto activo.
3.
Para que se pueda tragar fácilmente, el comprimido debe tener una forma tan pequeña como sea posible (esto se aplica particularmente a compuestos activos de alta dosis). Las formas farmacéuticas pequeñas se aceptan mejor por los pacientes y aumentan notablemente el denominado cumplimiento de la terapia por parte del paciente.
Es casi imposible cumplir estos 3 requisitos al mismo tiempo. Cuando se procesan compuestos activos que no son muy solubles, la liberación rápida del compuesto activo desde un comprimido se consigue sólo por medio de la adición de cantidades relativamente grandes de auxiliares solubilizantes y cantidades relativamente grandes de substancias que provocan una disgregación rápida y, de esta manera, también la disolución rápida de los comprimidos. Además, si el compuesto activo sólo puede transformarse en comprimidos con dificultad, la producción de un comprimido sólo es posible usando auxiliares adicionales que compensan los inconvenientes de la deficiente comprimibilidad. Además, en la producción de materiales para fabricar comprimidos listos para prensar, en muchos casos también es necesario realizar de antemano una etapa de granulación laboriosa. Por lo tanto, normalmente es imposible crear una forma pequeña y económica.
Todos estos inconvenientes se aplican en particular a combinaciones de profenos y otros agentes farmacéuticos.
Otro aspecto desventajoso de las monopreparaciones de profeno es que los profenos contenidos no se disuelven bien. Por lo tanto, se pueden producir problemas en relación con la biodisponibilidad. Por lo tanto, en el caso del ibuprofeno, la Farmacopea de Estados Unidos USP XXIII, por ejemplo, requiere una velocidad de disolución de profeno de al menos un 80% del compuesto activo después de 60 minutos para asegurar una buena biodisponibilidad.
El profeno ibuprofeno, por ejemplo, muestra un comportamiento muy deficiente en el proceso de fabricación de comprimidos. Por lo tanto, los auxiliares añadidos también deben compensar al mismo tiempo este inconveniente. Una inspección de la mayoría de los comprimidos disponibles en el mercado que sólo contienen ibuprofeno demuestra que la cantidad de compuesto activo en el peso total de los comprimidos, generalmente, es sólo del 55%-65%.
También es común en todos estos comprimidos que, para la preparación del material comprimible para fabricar comprimidos, debe añadirse una granulación o compactación convencional, ya que de lo contrario no puede conseguirse una solidez adecuada durante el proceso de fabricación de los comprimidos. Sin embargo, la granulación es cara y requiere mucho tiempo.
Otro criterio de la calidad de comprimidos que contienen profeno es la liberación del compuesto activo in vitro. De esta manera, de acuerdo con Sucker, Fuchs y Speiser en: Pharmazeutische Technologie [Pharmaceutical Technology], Georg Thieme Verlag Stuttgart, 1978, página 283, la velocidad de disolución de substancias poco solubles puede aumentarse en muchos casos por la adición de solubilizantes. Sin embargo, si se intenta aumentar la velocidad de disolución, por ejemplo, del ibuprofeno por medio de la adición de un solubilizante del tipo del polietilenglicol, sólo se consigue un éxito minoritario. Ocurre esto mismo si el solubilizante se reemplaza por un tensioactivo iónico tal como dodecilsulfato sódico.
Estas estipulaciones mencionadas anteriormente se dificultan adicionalmente si los profenos se combinan con varios compuestos activos, lo cual ocurre muy a menudo en la práctica farmacéutica. En este caso, a las deficientes propiedades de procesamiento farmacéutico de los profenos se añaden las de los otros compuestos activos.
De esta manera, por ejemplo, la combinación de 200 mg de ibuprofeno con 60 mg de clorhidrato de seudoefedrina, un descongestionante nasal, tiene el problema de que los dos compuestos activos son difíciles de transformar en comprimidos. El deficiente comportamiento en el proceso de transformación en comprimidos del clorhidrato de seudoefedrina puede confirmarse en que, con este compuesto activo, por medio de la denominada compresión directa, sólo pueden prepararse comprimidos con un contenido de hasta un 35% en peso de clorhidrato de seudoefedrina como máximo. Si, en el caso del clorhidrato de seudoefedrina, se desean concentraciones mayores que el 35%, tiene que realizarse una etapa de granulación más complicada y más cara antes de la obtención de los comprimidos. De esta manera, la concentración de los dos compuestos activos en un comprimido sólo puede aumentarse hasta un 68% por medio de una granulación complicada de ibuprofeno y clorhidrato de seudoefedrina con auxiliares farmacéuticos adicionales, como se demuestra en el ejemplo comparativo 5. Sin embargo, en este caso, la liberación de ibuprofeno empeora considerablemente.
Algunas preparaciones de combinación de profenos, en particular de ibuprofeno, con otros compuestos activos ya están en el mercado, es decir, con clorhidrato de seudoefedrina, cafeína y, recientemente, una combinación de 200 mg de ibuprofeno y 7,5 mg de bitartrato de hidrocodona. El peso del comprimido de esta combinación es de 400 mg.
Todas estas preparaciones de combinación tienen un contenido de compuesto activo, con respecto al peso del comprimido, de aproximadamente un 50-60%.
Esto significa que los comprimidos son muy grandes y son difíciles de tragar.
Sorprendentemente, ahora se ha descubierto que ciertas combinaciones de profenos con otros compuestos activos que pueden tener un contenido muy alto en el peso total, pueden procesarse de forma muy sencilla para dar comprimidos que cumplan las altas demandas farmacéuticas. Estos comprimidos son pequeños y fáciles de tragar y presentan un inicio de la acción muy rápido.
La invención se refiere a una mezcla farmacéutica que contiene un profeno y uno o más compuestos activos distintos, que tiene un contenido total de compuesto activo mayor que el 85%, preferiblemente mayor que el 90%, y que contiene hasta un 1% de un tensioactivo no iónico que tiene un HLB = 9, un disgregante habitual y un lubricante y, si es apropiado, celulosas y/o hidroxialquilcelulosas.
Se entiende que HLB significa "equilibrio hidrófilo-lipófilo", cf. Sucker, Fuchs y Speiser en: Pharmazeutische Technologie [Pharmaceutical Technology], Georg Thieme Verlag Stuttgart, 1987, página 305. El HLB en la mezcla de acuerdo con la invención es = 9, preferiblemente = 11 y en particular = 12. Los detalles en porcentaje (%) en cualquier parte de esta solicitud se refieren al porcentaje en peso.
La designación "profeno" significa substancias antiinflamatorias que contienen el elemento estructural
1
en el que las líneas de trazos representan valencias libres.
Son ejemplos de tales compuestos preferiblemente el ibuprofeno y su forma ópticamente activa S. Otros profenos adecuados son flunoxaprofeno, flurbiprofeno, ibufenac, ibuproxam, ketoprofeno y loxoprofeno. Los compuestos opcionalmente pueden estar presentes en forma de sus sales fisiológicamente tolerables. Se entenderá que estas sales son sales de metales alcalinos y sales de metales alcalinotérreos, y sales con aminoácidos tales como lisina. Son sales preferidas la sal de sodio y el lisinato.
Otros compuestos activos en la mezcla que pueden mencionarse a modo de ejemplo son seudoefedrina, efedrina, fenilpropanolamina, tripolidina, acetilcistina, ambroxol, ácido azelaico, dihidrocodeína, hidrocodona y cafeína.
La cantidad del otro compuesto activo en la mezcla está en el intervalo de aproximadamente un 0,5 a un 70% de la cantidad de profeno. Depende de la potencia del compuesto activo al que se añade el profeno, y de la fuerza del efecto que se desea conseguir con el compuesto activo adicional.
La expresión "mezcla farmacéutica" incluye particularmente formas de administración tales como comprimidos, comprimidos recubiertos con película, comprimidos recubiertos con azúcar y las mezclas y granulados que se introducen en las cápsulas de gelatina dura.
El alto contenido de compuesto activo en la forma de administración se consigue incorporando en la forma de administración una cantidad de hasta un 1%, preferiblemente un 0,01-0,8% (con respecto a la cantidad de profeno en la forma de administración) de un tensioactivo no iónico. Si se añaden cantidades mayores de tensioactivo no se obtiene ninguna ventaja adicional.
Son tensioactivos no iónicos adecuados que tienen un HLB de 9 y superior, por ejemplo, ésteres de sacarosa; ésteres parciales de ácidos grasos de polihidroxietilenosorbitán, tales como monolaurato, monopalmitato, monoestearato y monooleato de polietilenglicol(20) sorbitán; triestearato y trioleato de polietilenglicol(20) sorbitán (que se pueden obtener, por ejemplo, con el nombre comercial Tween®; monolaurato y monoestearato de polietilenglicol(4) sorbitán; monooleato de polietilenglicol(5) sorbitán, éteres de polihidroxietileno alcohol graso tales como polioxietileno cetil estearil éter (que se pueden obtener, por ejemplo, con el nombre comercial Cremophor® O); lauril éteres correspondientes (que se pueden obtener, por ejemplo, con los nombres comerciales Brij®30 y Brij®35); ésteres de polihidroxietileno ácido graso (que se pueden obtener, por ejemplo, con las marcas comerciales Myrj® 45, Myrj® 52 y Myrj® 59); copolímeros de bloque de óxido de etileno/óxido de propileno (que se pueden obtener, por ejemplo, con los nombres comerciales Pluronic® y Lutrol®); además, éteres de azúcar y ésteres de azúcar; fosfolípidos y sus derivados; y triglicéridos etoxilados tales como los derivados de aceite de ricino (que se pueden obtener, por ejemplo, con los nombres comerciales Cremophor® EL, Cremophor® RH, Cremophor® RH 40, y Cremophor® RH 60). Entre éstos, son particularmente adecuados el Cremophor® RH 40 y el Cremophor® RH 60. Asimismo, los tensioactivos que se pueden obtener con la denominación Tween® se comportan muy favorablemente. Debe mencionarse de forma muy particular Tween® 80. También es ventajoso el uso de mezclas de estos tensioactivos.
Son disgregantes habituales, por ejemplo, el carboximetil almidón sódico y la carboximetilcelulosa sódica. Las celulosas de grano grueso tienen las mismas propiedades.
La cantidad de disgregante en la forma farmacéutica normalmente está en el intervalo del 1 al 4%.
Son lubricantes adecuados, por ejemplo, el estearato de magnesio y el estearato cálcico, ácido esteárico, derivados de ácido esteárico (que se pueden obtener, por ejemplo, con los nombres comerciales Precirol®), talco, Aerosil®, polietilenglicoles (teniendo los tipos principales un peso molecular de 4000 y superior), aceite de semilla de algodón hidrogenado y aceite de ricino.
La cantidad de lubricante en la forma farmacéutica normalmente está en el intervalo del 0,1 al 0,7%.
La adición de celulosas o hidroxialquilcelulosas a la forma farmacéutica no es absolutamente necesaria, pero la adición de una pequeña cantidad de tal substancia resulta ventajosa. Se prefiere la adición de hidroxialquilcelulosas, en particular de hidroximetilpropilcelulosa 3 cp, hidroximetilpropilcelulosa 6 cp o hidroxipropilcelulosa tal como, por ejemplo, Klucel® EF.
La cantidad de celulosas e hidroxialquilcelulosas en la forma farmacéutica normalmente está en el intervalo del 1 al 4%.
Aunque pueden añadirse otros auxiliares farmacéuticos a las formas farmacéuticas, no son necesarios para su producción.
El tamaño medio de las partículas del profeno usado no es muy importante para la preparación de las formas de administración, siendo generalmente de 10-100 \mum, preferiblemente de 20-80 \mum.
La nueva mezcla es especialmente adecuada para la producción de formas farmacéuticas sólidas tales como gránulos en cápsulas de gelatina dura o comprimidos que contienen los compuestos activos en una cantidad del 85-98%, preferiblemente del 90-98% de su peso total.
La expresión "forma farmacéutica" debe distinguir no sólo la denominada "forma farmacéutica terminada", sino también comprimidos sin un recubrimiento o, en el caso de comprimidos de múltiples capas, la capa que contiene los compuestos activos o los gránulos que contienen los compuestos activos, que pueden modelarse para dar píldoras.
Los recubrimientos de los comprimidos no se consideran en el cálculo del % de contenido de la forma farmacéutica. De esta manera, si los comprimidos son comprimidos recubiertos en una prensa o de múltiples capas, los detalles de % para los compuestos activos y los auxiliares se refieren sólo a las porciones o capas de la forma farmacéutica que contienen los compuestos activos.
Para la preparación de, por ejemplo, comprimidos, los tensioactivos preferiblemente se mezclan en forma seca con la mezcla de compuestos activos, es decir, en el caso de un tensioactivo líquido, la adición y dispersión del tensioactivo se realiza sin la adición adicional de un diluyente y, en el caso de un tensioactivo sólido, en algunos casos sin micronización previa.
Sin embargo, los tensioactivos también pueden disolverse en agua o en disolventes orgánicos y distribuirse uniformemente sobre los compuestos activos. Sin embargo la mezcla húmeda después tiene que secarse. La cantidad de agua usada en este caso es del 3-10% (con respecto a la cantidad total), claramente por debajo de la cantidad de líquido que se necesita para la granulación (aproximadamente un 35-40%, con respecto a la cantidad total).
En algunos casos es adecuado que el propio profeno se trate con los tensioactivos sin otro compuesto activo adicional. Sin embargo, generalmente es más favorable tratar todos los compuestos activos de la preparación combinada al mismo tiempo con los tensioactivos no iónicos empleados.
Después de la adición de los auxiliares habituales, la mezcla obtenida de esta manera puede comprimirse directamente, es decir sin granulación, para dar comprimidos.
Fue extremadamente sorprendente que como resultado de la adición de los tensioactivos mencionados, que, por ejemplo, en el caso de los ésteres de polioxietileno sorbitán son normalmente líquidos muy viscosos que tienen una consistencia parecida a la de la miel, los profenos tales como el ibuprofeno en combinación con otros compuestos activos pudieran procesarse de manera sencilla para dar comprimidos con exigencias farmacéuticas muy altas. Contradice todas las experiencias previas el hecho de que como resultado de la adición de un tensioactivo a un compuesto activo que tiene un comportamiento deficiente en la fabricación de comprimidos tal como el ibuprofeno, puede conseguirse una buena comprimibilidad. La experiencia previa asume que es muy probable que la comprimibilidad se reduzca como resultado de la adición de tensioactivos.
Además, es sorprendente que en la mayoría de los casos no sólo aumente notablemente la velocidad de disolución del profeno en comparación con las formulaciones convencionales, sino que esto también ocurrirá con los otros compuestos activos añadidos a la combinación.
Además, es muy sorprendente que los nuevos comprimidos tengan una dureza muy alta incluso cuando se prensan usando una fuerza de compresión relativamente baja.
Además, es extremadamente sorprendente el buen comportamiento de fluidez de estas mezclas, que es notablemente mejor que cuando la mezcla no se trata con un tensioactivo no iónico. Además, las mezclas tratadas con un tensioactivo no iónico no son propensas a desmezclarse.
Los siguientes ejemplos ilustran la invención.
Si no se indica otra cosa, todas las mediciones de las liberaciones de compuesto activo se realizaron de acuerdo con la USP XXIII.
Ejemplo 1
Se mezclaron 2 kg de ibuprofeno y 600 g de seudoefedrina entre sí. Después se mezclaron 10 g de Cremophor® RH 40 y la agitación se continuó durante 10 minutos más. Después de esto, se añadieron 100 g de Avicel® PH 102, 5 g de Aerosil® 200, 5 g de estearato de magnesio y 50 g de Primojel® y la mezcla se prensó para dar comprimidos con un peso de 277 mg en una matriz circular y lenticular de 9 mm. A una fuerza de prensado de 5 kN, se obtuvieron comprimidos que tenían una dureza de 70-80 N. La friabilidad fue inferior al 0,4% (Roche Friabilator 400 rpm). En el agua, estos comprimidos se disgregan en 40 segundos y liberan el 100% del compuesto activo ibuprofeno después de 5 minutos de acuerdo con el método de la USP XXIII. La liberación de clorhidrato de seudoefedrina se realizó en otro experimento de forma similar de acuerdo con la USP XXIII (aparato con paletas, 900 ml de agua, 50 ppm). En este caso también se disolvió el 100% del compuesto activo después de 5 minutos.
Algunos de los comprimidos obtenidos anteriormente se recubrieron con un recubrimiento de película de la siguiente composición:
Polidextrosa 28%
Hidroximetilpropilcelulosa 2910 3 cp 30%
Hidroximetilpropilcelulosa 2910 15 cp 10%
Polietilenglicol 400 6%
Dióxido de titanio 18%
Óxido de hierro 8%
1 parte en peso de esta mezcla se procesó con 4 partes en peso de una mezcla de agua desionizada y etanol (1:1) con agitación intensiva para dar una suspensión. Los comprimidos se recubrieron con esta suspensión en una revestidora de laboratorio. El peso del recubrimiento de película por comprimido fue de 15 mg.
El tiempo de disgregación de estos comprimidos recubiertos con película en agua fue de 1 minuto, después de 5 minutos, tanto el ibuprofeno como el clorhidrato de seudoefedrina se habían disuelto hasta el 100%.
Ejemplo 2
Se mezclaron 2 kg de ibuprofeno y 10 g de Cremophor® RH 40 entre sí y se agitaron durante aproximadamente 10 minutos. Después se añadieron 631 g de seudoefedrina DTP (clorhidrato de seudoefedrina con la adición de hidroxipropilmetilcelulosa al 5%, fabricante: Knoll AG, D-67008 Ludwigshafen), 70 g de Avicel® PH 102, 5 g de Aerosil® 200, 5 g de estearato de magnesio y 50 g de Primojel® y la mezcla se prensó para dar comprimidos con un peso de 278 mg en una matriz circular y lenticular de 9 mm de diámetro. A una fuerza de prensado de 5 kN, se obtuvieron comprimidos que tenían una dureza de 100 - 120 N. La friabilidad fue inferior al 0,3% (Roche Friabilator, 400 rpm). En agua, estos comprimidos se disgregaron en 30 segundos y liberaron el 100% del compuesto activo ibuprofeno después de 5 minutos de acuerdo con el método de la USP XXIII. La liberación del clorhidrato de seudoefedrina también se realizó en un experimento separado de acuerdo con la USP XXIII. En este caso también se disolvió el 100% del compuesto activo después de 5 minutos.
Ejemplo 3
Se mezclaron 200 g de ibuprofeno con 0,5 g de Myrj® 59 y 50 g de cafeína, 1 g de Aerosil® 200, 1 g de estearato de magnesio, 5 g de Avicel® PH 102 y 12,5 g de AcDiSol® y la mezcla después se prensó en una prensa de excéntrica que tenía una matriz lenticular de 10 mm a una fuerza de prensado de 6 kN para dar comprimidos que tenían un peso de 270 mg y una dureza de 120 N. Los comprimidos se disgregaron en 1 minuto en agua y tuvieron una baja friabilidad del 0,6%. Después de 5 minutos, tanto el ibuprofeno (de acuerdo con la USP XXIII) como la cafeína se disolvieron hasta un 85%. La liberación de la cafeína se midió de manera análoga al procedimiento indicado en la USP XXII para comprimidos de acetaminofeno y cafeína.
Ejemplo 4
Se mezclaron 256 g de ibuprofenato sódico dihidrato con 1 g de Myrj® 59, 50 g de cafeína, 1 g de Aerosil® 200, 1 g de estearato de magnesio y 5 g de Avicel® PH 102, se añadieron 12,5 g de AcDiSol®, y la mezcla después se prensó en una prensa de excéntrica que tenía una matriz lenticular de 10 mm a un fuerza de prensado de 6 kN para dar comprimidos que tenían un peso de 326 mg y una dureza de 130 N. Los comprimidos se disgregaron en 1 minuto en agua, tenían una baja friabilidad del 0,6% y liberaron ibuprofeno en 5 minutos de acuerdo con la USP XXIII y también cafeína cuantitativamente en 5 minutos. La liberación de cafeína se realizó como en el ejemplo 3.
Ejemplo 5
Se mezclaron 256 g de ibuprofenato sódico dihidrato y 10 g de dihidrogenotartrato de dihidrocodeína con 0,8 g de Myrj®59. Después se añadieron 1 g de Aerosil®200, 1 g de estearato de magnesio, 5 g de Avicel® PH 102 y 12,2 g de AcDiSol®. La mezcla después se prensó en una prensa de excéntrica que tenía una matriz lenticular de 10 mm a una fuerza de prensado de 4 kN para dar comprimidos que tenían un peso de 286 mg y una dureza de 90 N. Los comprimidos se disgregaron en 30 segundos en agua, tenían una friabilidad baja del 0,4% y liberaron ibuprofeno en 3 minutos de acuerdo con la USP XXIII y el hidrogenotartrato de dihidrocodeína se disolvió cuantitativamente en 5 minutos.
La liberación del hidrogenotartrato de dihidrocodeína desde los comprimidos se realizó como se indica a continuación:
El modelo de disolución empleado era un aparato de paletas de acuerdo con la USP XXIII con 900 ml de ácido clorhídrico 0,1 N a 50 rpm y a 37ºC. Después de 5 minutos, se cogieron 50 ml como una muestra de medición y se filtraron a través de un filtro de 0,45 \mum. La comparación usada era una solución de medición de 0,556 mg de hidrogenotartrato de dihidrocodeína en 50 ml de ácido clorhídrico 0,1 N. Las mediciones en la solución de ensayo y la solución de comparación se realizaron en un espectrofotómetro con una cubeta de 5 cm a una longitud de onda de 260-300 nm. El análisis se realizó de acuerdo con el primer derivado del espectro de absorción con un ajuste de curva MCA/máximo de acuerdo con Likelihood.
Ejemplo 6
Se repitió el ejemplo 5, pero en lugar de la sal de hidrocodeína se empleó la misma cantidad de hidrogenotartrato de hidrocodona. Los resultados fueron prácticamente idénticos.
Ejemplos comparativos
Ejemplo comparativo 1
De forma análoga al ejemplo 1, se intentó preparar comprimidos en los que, sin embargo, no se incorporó tensioactivo. Sólo a una fuerza de prensado mayor que 29 kN pudieron obtenerse comprimidos con una dureza de 20 N, que tenían una alta friabilidad de más del 20%, un tiempo de disgregación de 5 minutos y una liberación de compuesto activo del 15% de ibuprofeno después de 5 minutos. Sin embargo, debido a la alta friabilidad y a la extremadamente alta fuerza de prensado, tales comprimidos no pueden usarse en la práctica.
Ejemplo comparativo 2
Este ejemplo comparativo muestra el efecto positivo de los tensioactivos no iónicos:
Se repitió el ejemplo 2, pero sin la adición del tensioactivo Cremophor® RH40. Todos los demás constituyentes se mezclaron entre sí y se prensaron para dar comprimidos de 277 mg. De esta manera, por medio de la seudoefedrina pretratada DTP, pudo obtenerse una dureza de 40-50 N a una fuerza de prensado de 17-18 kN. Sin embargo, estos comprimidos se disgregaron sólo después de 15 minutos y liberaron sólo un 10% de ibuprofeno después de 5 minutos y un 55% después de 30 minutos.
Ejemplo comparativo 3
Compresión directa de ibuprofeno/clorhidrato de seudoefedrina
Composición por comprimido:
a. Ibuprofeno 200 mg contenido/comprimido 42,1%
b. Seudoefedrina HCl 60 mg contenido/comprimido 12,6%
c. Avicel® PH 102 133 mg
d. Pharmacoat® 603 39 mg
e. Estearato de magnesio 3 mg
f AcDiSol® 37 mg
g. Aerosil® 200 3 mg
Todos los constituyentes se mezclaron en un tamaño de lotes de 3 kg y se prensaron para dar comprimidos de 475 mg en matrices de 11 mm. Se obtuvieron los siguientes datos físicos en los comprimidos:
Dureza (N) Descomposición (min) Friabilidad (%) Liberación del 90%
de ibuprofeno
Fuerza de prensado 2,9 kN 24,0 1,0 10,0 15 (min)
Fuerza de prensado 6,4 kN 59,7 3,5 0,6 25 (min)
Fuerza de prensado 32,2 kN 86,8 9,0 0,9 30 (min)
El uso de concentraciones superiores de los compuestos activos no condujo a resultados aceptables en el proceso de obtención de los comprimidos. Los mejores resultados se obtuvieron, con mucho, usando el Avicel® PH 102 mencionado anteriormente. El uso de almidón o lactosa en lugar de Avicel® tuvo un efecto adverso sobre los resultados.
Ejemplo Comparativo 4
Compactación de ibuprofeno/clorhidrato de seudoefedrina
Composición por comprimido:
a. Ibuprofeno 200 mg contenido/comprimido 42,1%
b. Seudoefedrina HCl 60 mg contenido/comprimido 12,6%
c. Pharmacoat® 603 20 mg
d. Lactosa 50 mg
e. Almidón de maíz 50 mg
f. Estearato de magnesio 1 mg
La mezcla se compactó en un tamaño de lotes de 3 kg en un compactador de laboratorio. El material prensado en esta forma (escamas) primero se trituró en una máquina Frewitt usando un tamiz de 4 mm y después usando un tamiz de 1,2 mm.
Después se añadieron los siguientes auxiliares por comprimido:
g. Avicel® PH 102 46 mg
h. Pharmacoat® 603 19 mg
i. AcDiSol® 25 mg
j. Aerosil® 200 2 mg
k. Estearato de magnesio 2 mg
y los comprimidos de 475 mg de peso se prensaron en matrices de 11 mm. Los resultados pueden verse en la siguiente tabla:
Dureza (N) Descomposición (min) Friabilidad (%) Liberación del 90%
de ibuprofeno
Fuerza de prensado 4,5 kN 75 15,5 0,3 30 (min)
Fuerza de prensado 7,8 kN 88 19,5 0,2 35 (min)
Fuerza de prensado 33,9 kN 105 28,0 0,3 45 (min)
En comparación con la compresión directa, pueden conseguirse mayores durezas que, sin embargo, estaban acompañadas por un peor tiempo de disgregación y una menor liberación del compuesto activo ibuprofeno.
Ejemplo Comparativo 5
Granulación en húmedo de ibuprofeno/clorhidrato de seudoefedrina
En el caso de la granulación en húmedo, fue posible de acuerdo con la siguiente receta aumentar el contenido de los compuestos activos con un menor peso de los comprimidos.
Receta por comprimido
a. Ibuprofeno 200 mg contenido/comprimido 52,5%
b. Seudoefedrina HCl 60 mg contenido/comprimido 15,8%
c. Avicel® PH 101 40 mg
d. Pharmacoat® 603 24 mg
e. Avicel® PH 102 28 mg
f. AcDiSol® 24 mg
g. Estearato de magnesio 2 mg
h. Aerosil® 200 2 mg
En un lote total de 3 kg, se mezclaron las substancias a-d entre sí y se granularon con agua. Después de un tamizado en húmedo a través de un tamiz de 3 mm y del secado en una estufa de recirculación de aire a 45ºC, la mezcla se tamizó de nuevo a través de un tamiz de 1 mm y se añadieron las substancias e - h. Se prensaron comprimidos que tenían un peso de 380 mm.
\newpage
Dureza (N) Descomposición (min) Friabilidad (%) Liberación del 90%
de ibuprofeno
Fuerza de prensado 4,1 kN 69 15 0,2 25 (min)
Fuerza de prensado 9,4 kN 114 25 0,2 40 (min)
Fuerza de prensado 33,9 kN 100 25 0,2 45 (min)
La granulación en húmedo condujo a mayores concentraciones de compuesto activo en el comprimido, pero estaba acompañada de una menor liberación del compuesto activo ibuprofeno que en los ejemplos comparativos 3 y 5.

Claims (10)

1. Una mezcla farmacéutica que comprende un profeno que contiene el elemento estructural
2
donde las líneas de trazos representan valencias libres, y uno o más compuestos activos adicionales, que tiene un contenido total de compuesto activo mayor que el 85% y contiene hasta un 1%, con respecto al contenido del profeno, de un tensioactivo no iónico que tiene un HLB \geq 9, un disgregante habitual y un lubricante.
2. Una mezcla farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, donde el tensioactivo empleado preferiblemente tiene un HLB \geq 11.
3. Una mezcla farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, donde el tensioactivo empleado preferiblemente tiene un HLB \geq 12.
4. Una mezcla farmacéutica de acuerdo con las reivindicaciones 1-3, donde la mezcla es un comprimido.
5. Una mezcla farmacéutica de acuerdo con las reivindicaciones 1-5, que tiene una liberación in vitro del compuesto activo \geq 80% después de 5 minutos.
6. Una mezcla farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 6, que tiene una liberación in vitro del compuesto activo \geq 90% después de 5 minutos.
7. Una mezcla farmacéutica de acuerdo con las reivindicaciones 1-6, donde el profeno se selecciona entre el grupo de flunoprofeno, flurbiprofeno, ibufenac, ibuproxam, ketoprofeno, ibuprofeno o loxoprofeno.
8. Una mezcla farmacéutica de acuerdo con las reivindicaciones 1-7, donde el profeno contenido es ibuprofeno.
9. Una mezcla farmacéutica de acuerdo con las reivindicaciones 1-7, donde el profeno contenido es flurbiprofeno.
10. Una mezcla farmacéutica de acuerdo con las reivindicaciones 1-7, que contiene el o los compuestos activos adicionales en una cantidad de aproximadamente un 0,5 a un 70%, con respecto al profeno empleado.
ES00912425T 1999-01-14 2000-01-07 Mezcla farmaceutica que comprende una combinacion de un profeno y otros compuestos activos. Expired - Lifetime ES2218138T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US245112 1999-01-14
US09/245,112 US6251945B1 (en) 1999-01-14 1999-01-14 Pharmaceutical mixture comprising a combination of a profen and other active compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2218138T3 true ES2218138T3 (es) 2004-11-16

Family

ID=22925340

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES00912425T Expired - Lifetime ES2218138T3 (es) 1999-01-14 2000-01-07 Mezcla farmaceutica que comprende una combinacion de un profeno y otros compuestos activos.

Country Status (22)

Country Link
US (1) US6251945B1 (es)
EP (1) EP1128820B1 (es)
JP (1) JP2002534457A (es)
KR (1) KR20010101521A (es)
CN (1) CN1188113C (es)
AT (1) ATE263547T1 (es)
AU (1) AU771574B2 (es)
BR (1) BR0007503A (es)
CA (1) CA2360227A1 (es)
CZ (1) CZ20012553A3 (es)
DE (1) DE60009652T2 (es)
DK (1) DK1128820T3 (es)
ES (1) ES2218138T3 (es)
HU (1) HUP0105097A3 (es)
IL (2) IL144006A0 (es)
MX (1) MXPA01006791A (es)
NO (1) NO20013499L (es)
PT (1) PT1128820E (es)
RU (1) RU2001122815A (es)
TW (1) TWI222883B (es)
WO (1) WO2000041680A1 (es)
ZA (1) ZA200106625B (es)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6726929B1 (en) * 1998-12-18 2004-04-27 Basf Aktiengesellschaft Pharmaceutical mixture comprising a profen
DE102005011786A1 (de) * 2005-03-11 2006-09-14 Pharmasol Gmbh Verfahren zur Herstellung ultrafeiner Submicron-Suspensionen
ES2338039T3 (es) * 2005-04-13 2010-05-03 ABBOTT GMBH & CO. KG Procedimiento para la obtencion cuidadosa de supensiones de particulas de elevada finura y particulas de elevada finura, asi como su aplicacion.
WO2008011426A2 (en) 2006-07-18 2008-01-24 Horizon Therapeutics, Inc. Methods and medicaments for administration of ibuprofen
DE102007001473A1 (de) 2007-01-08 2008-07-10 Andreas Lemke Verfahren zur Herstellung und Anwendung von Mikro- und/oder Nanosuspensionen durch aufbauende Mikronisierung in Gegenwart von Trockeneis und hohem Druck
TR201710637T1 (tr) * 2015-02-10 2018-04-24 Pharmactive Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Ibuprofen, psödoefedri̇n ve vi̇tami̇n c i̇çeren bi̇r farmasöti̇k kompozi̇syon

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4587252A (en) * 1984-12-18 1986-05-06 Brighton Pharmaceutical, Inc. Hydrocodone/ibuprofen pharmaceutical compositions and method
US4571400A (en) * 1984-12-18 1986-02-18 Belleview Pharmaceutical, Inc. Dihydrocodeine/ibuprofen pharmaceutical compositions and method
IE61676B1 (en) * 1987-07-08 1994-11-30 American Home Prod Spray dried ibuprofen composition
US4837031A (en) 1987-09-17 1989-06-06 Mallinckrodt, Inc. Compositions containing ibuprofen
US4911921A (en) 1989-02-02 1990-03-27 Mallinckrodt, Inc. High ibuprofen content granulations
NZ234587A (en) * 1989-08-04 1991-11-26 Mcneil Ppc Inc A chewable pharmaceutical tablet of compressed coated granules
GB9119052D0 (en) * 1991-09-06 1991-10-23 Boots Co Plc Pharmaceutical compositions
JPH08501796A (ja) * 1992-09-29 1996-02-27 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド イブプロフェン−カフェイン配合物
DK0607467T3 (da) 1992-12-01 1999-12-13 Spirig Ag Lægemidler, der indeholder S(+)-ibuprofen

Also Published As

Publication number Publication date
JP2002534457A (ja) 2002-10-15
EP1128820A1 (en) 2001-09-05
MXPA01006791A (es) 2003-07-14
CZ20012553A3 (cs) 2001-10-17
WO2000041680A1 (en) 2000-07-20
BR0007503A (pt) 2002-01-08
TWI222883B (en) 2004-11-01
DK1128820T3 (da) 2004-08-09
CA2360227A1 (en) 2000-07-20
ZA200106625B (en) 2002-08-13
PT1128820E (pt) 2004-07-30
IL144006A (en) 2006-08-20
NO20013499D0 (no) 2001-07-13
IL144006A0 (en) 2002-04-21
CN1336819A (zh) 2002-02-20
DE60009652D1 (de) 2004-05-13
DE60009652T2 (de) 2005-03-24
HUP0105097A2 (en) 2002-06-29
EP1128820B1 (en) 2004-04-07
US6251945B1 (en) 2001-06-26
CN1188113C (zh) 2005-02-09
NO20013499L (no) 2001-09-10
AU771574B2 (en) 2004-03-25
RU2001122815A (ru) 2004-02-20
HUP0105097A3 (en) 2006-07-28
AU3420600A (en) 2000-08-01
ATE263547T1 (de) 2004-04-15
KR20010101521A (ko) 2001-11-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2023112149A (ja) パルボシクリブの固形剤形
US8168221B2 (en) Composition 064
US20050276844A1 (en) Bioavailable compositions of metaxalone and processes for producing the same
JP2002529407A (ja) Ｌ−ｄｏｐａエチルエステル含有分散性組成物
PL220457B1 (pl) Kapsułka do leczenia dysurii
HU228825B1 (en) Glyburide composition
US10201542B2 (en) Formulations of pyrimidinedione derivative compounds
US6726929B1 (en) Pharmaceutical mixture comprising a profen
ES2218138T3 (es) Mezcla farmaceutica que comprende una combinacion de un profeno y otros compuestos activos.
US9675551B2 (en) Sublingual pharmaceutical composition containing an antihistamine agent and method for the preparation thereof
ES2224743T3 (es) Mezcla farmaceutica que comprende un profeno.
EP4302755A1 (en) Palbociclib formulation containing an amino acid
KR102136459B1 (ko) 바제독시펜과 비타민 d를 포함하는 복합제제
KR20160079178A (ko) 실로도신을 포함하는 고형 경구제제
CN116648243A (zh) 三苯基钙敏感化合物的制剂