CN116648243A - 三苯基钙敏感化合物的制剂 - Google Patents

三苯基钙敏感化合物的制剂 Download PDF

Info

Publication number
CN116648243A
CN116648243A CN202180066180.1A CN202180066180A CN116648243A CN 116648243 A CN116648243 A CN 116648243A CN 202180066180 A CN202180066180 A CN 202180066180A CN 116648243 A CN116648243 A CN 116648243A
Authority
CN
China
Prior art keywords
tablet
weight
amount
present
cltx
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202180066180.1A
Other languages
English (en)
Inventor
U·辛哈
A·斯里德哈
L·普拉萨德
A·柯梅力
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Kosilitix Therapy Co ltd
Original Assignee
Kosilitix Therapy Co ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kosilitix Therapy Co ltd filed Critical Kosilitix Therapy Co ltd
Publication of CN116648243A publication Critical patent/CN116648243A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2009—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2853—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers, poly(lactide-co-glycolide)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明提供了一种片剂，所述的片剂包含用于治疗常染色体显性低钙血症(ADH)的三苯基钙敏感化合物，或其溶剂合物、水合物、药学上可接受的盐、或其组合，所述的化合物如式(I)所示：

Description

三苯基钙敏感化合物的制剂
相关申请的交叉引用
本申请要求2020年8月4日提交的美国临时申请号63/061,050的优先权，出于所有目的将其全部内容并入本文。
背景技术
1型常染色体显性低钙血症(ADH1)是一种罕见的全身钙稳态障碍，由钙敏感受体(CaSR)基因的激活突变导致低钙血症(Hannan等，人类分子遗传学(Human MolecularGenetics)，2012,21(12),第2768–2778页；和Hofer等，自然评论：分子细胞生物学(NatureReviews:Molecular Cell Biology)，2003，4(7)，第530–538页)。CaSR通过控制甲状旁腺激素(PTH)分泌和尿钙排泄以响应血钙水平的变化，在调节全身钙稳态中起主导作用(Hofer等，自然评论：分子细胞生物学(Nature Reviews:Molecular Cell Biology)，2003；和Gunn等，临床生物化学年鉴(Ann.Clin.Biochem.)，2004，41(Pt 6)：第441-58页)。CaSR的负变构调节剂(所谓的钙化剂)可能代表ADH1的潜在靶向治疗。ADH1的患病率尚不确定，之前估计患病率为每70,000人中有1人(Gunn等，临床生物化学年鉴(Ann.Clin.Biochem.)，2004)或每100,000人中有3.9人(Dershem等，美国人类遗传学杂志(Am.J.Hum.Genet.)，2020)；然而，该疾病被美国国立卫生研究院(NIH)罕见病研究办公室(遗传和罕见病(GARD)编号：2877)和Orphanet(Orpha编号：428)认定为罕见病。
ADH1的特征是不同程度的低钙血症伴有异常低水平的甲状旁腺激素(PTH)、高磷血症和低镁水平，通常伴有持续性高钙尿症(Roszko等，生理学前沿(Frontiers inPhysiology)，2016，7，第458页)。低钙血症最常见的症状包括感觉异常、肌肉痉挛、抽筋、手足搐搦和口周麻木，并且有不同强度，包括诱发癫痫发作。低钙血症还可表现为喉痉挛、神经肌肉易激惹、认知障碍、人格障碍、QT间期延长、类似心肌梗塞的心电图变化和/或心力衰竭。
在ADH1患者中，低钙血症的发生主要是由于CaSR对细胞外离子钙的敏感性增加，这会抑制iPTH分泌并导致1,25-二羟基维生素D3水平降低(减少肠道对钙的吸收)和肾脏中钙重吸收水平降低(导致高钙尿症)。高钙尿症基于两种机制增加：减少的PTH介导的从初级肾滤液的钙重吸收，以及进一步减少的远端肾小管中的钙重吸收，其中突变的CaSR暴露于高钙浓度。此外，口服钙和骨化三醇(例如，1,25-二羟基维生素D3)补充剂的标准治疗往往会加重高钙尿症，高钙尿症与长期发病率相关，例如肾结石、肾钙质沉着症和可进展为肾功能衰竭的慢性肾病(Khan等，欧洲内分泌学杂志(European Journal ofEndocrinology)，2018；和Li等，衰老临床干预(Clinical Interventions in Aging)，2018，13，第2443–2452页)。
因此，管理ADH1的共识方法是平衡口服补充钙和骨化三醇与已知的肾钙化、肾结石和肾衰竭的高风险(Roszko等，生理学前沿(Frontiers in Physiology)，2016)。这意味着医疗保健提供者必须帮助患者找到一种能够维持与症状缓解相容的最低血清钙浓度的方案，以最大限度地减少高钙尿症。有时会添加噻嗪类利尿剂，因为它们具有适度的尿钙降低作用。
在ADH1受试者中施用PTH(1-34)的实验性治疗能够纠正血清钙，但不能消除高钙尿症(Winer等，临床内分泌学和新陈代谢杂志(The Journal of Clinical Endocrinologyand Metabolism)，2012，97(2)，第391–399页；Winer等，儿科杂志(The Journal ofPediatrics)，2014，165(3)，556-63；和Gafni等，骨与矿物质研究杂志(Journal of Boneand Mineral Research)，2015，30(11)，第2112–2118页)。外源性PTH(1-84)已被批准用于甲状旁腺功能减退症的孤儿适应症，但获批的患有甲状旁腺功能减退症患者的临床研究排除了由于钙敏感受体突变引起的甲状旁腺功能减退症患者(Chomsky等，世界外科杂志(World Journal ofSurgery)，2018，42(2)，第431–436页；和武田重组甲状旁腺激素(Natpara)产品插页)。
三苯基钙敏感化合物(calcilytic compound)是指一类具有钙敏感受体拮抗作用的化合物，如美国专利No.7,304,174所公开，如下式所示：
其中，R2”为C1-6烷基；R4”为甲基或环丙基；R6”为卤素原子或C1-6烷基；R7”为氢原子、卤素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基或卤代C1-6烷基，其光学活性形式、其药学上可接受的盐、或其盐的光学活性形式。具体地，所述的三苯基钙化化合物如式(I)所示：
其溶剂合物、水合物、药学上可接受的盐或其组合。在特定实施方式中，式(I)化合物是如下式所示的CLTX-305：
式(I)化合物或CLTX-305可能被证明是一种针对ADH1患者钙稳态改变的潜在发病机制的独特疗法，其中重置CaSR“设定点”可能使血清钙正常化，对口服补充剂的要求最低，并且不会增加医源性慢性高钙尿症的风险。
因此，需要开发包含式(I)化合物，特别是CLTX-305的制剂，其可以口服给药以治疗ADH1。
发明内容
本发明提供了包括钙敏感受体拮抗作用的制剂，例如本文提供的式(I)化合物。本发明还提供了使用本文提供的制剂治疗ADH1的方法。
因此，在第一方面，本发明提供了一种片剂。所述的片剂包含：
a)如式(I)所示的化合物：
其溶剂合物、水合物、药学上可接受的盐、或其组合；和
b)一种或多种选自下组的药学上可接受的辅料：一种或多种填充剂、一种或多种助流剂、一种或多种崩解剂、一种或多种表面活性剂、一种或多种粘合剂、一种或多种润滑剂及其组合；
其中，所述的化合物以无盐无水计，以至少约12重量％的量存在。
在第二方面，本发明提供了一种片剂，作为在所有剂量强度中的通用混合制剂。所述的通用混合片剂包含：
a)如下式所示的化合物：
b)七种或更多种药学上可接受的辅料，包括第一填充剂、第二填充剂、助流剂、崩解剂、表面活性剂、粘合剂和润滑剂；
其中，CLTX-305以约13重量％至约30重量％的量存在；
所述的第一填充剂为甘露糖醇；
所述的第二填充剂为微晶纤维素；
所述的助流剂为胶体二氧化硅；
所述的崩解剂为交联羧甲基纤维素钠；
所述的表面活性剂是一种或多种蔗糖脂肪酸酯，包括蔗糖棕榈酸酯；
所述的粘合剂为羟丙基甲基纤维素；
所述的润滑剂为硬脂酸镁；以及
在两种或更多种剂量强度中，所述的化合物的重量与所述的七种或更多种药学上可接受的辅料的总重量的比是恒定的。
在第三方面，本发明提供了一种治疗1型常染色体显性低钙血症(ADH1)的方法。所述的方法包括向有需要的受试者施用有效量的本发明提供的片剂，如包含以下的片剂：式(I)化合物或其溶剂合物、水合物、药学上可接受的盐或其组合(例如，CLTX-305)；和一种或多种选自下组的药学上可接受的辅料：一种或多种填充剂、一种或多种助流剂、一种或多种崩解剂、一种或多种表面活性剂、一种或多种粘合剂、一种或多种润滑剂及其组合，其中所述的化合物以无盐无水计，以至少约12重量％的量存在。
附图说明
图1显示了包含10mg、30mg和60mg CLTX-305的片剂的溶解曲线。
具体实施方式
I.综述
本发明提供了一种片剂，所述的片剂包含一种式(I)所示的三苯基钙敏感化合物，其溶剂合物、水合物、药学上可接受的盐，或其组合(例如，CLTX-305)，其中所述的片剂可以是通用混合制剂，并且其中所述的化合物与一种或多种辅料的比例可以在不同的剂量强度中保持恒定。例如，在一些实施方式中，含有约14.3％的CLTX-305的制剂可以成功地制备成片剂。各种剂量强度(例如，每片10毫克(mg)、30毫克和60毫克CLTX-305)满足口服制剂的必要稳定性和药代动力学要求。本文提供的片剂可能非常适合对人类和动物对象进行口服给药，以治疗1型常染色体显性低钙血症(ADH1)。
II.定义
除非另有特别说明，否则本文使用的所有技术和科学术语具有与本公开相关领域的普通技术人员通常理解的相同含义。此外，与本文所述的方法或材料相似或等同的任何方法或材料均可用于实施本文所述的组合物和方法。为了本公开的目的，定义了以下术语。
“片剂”是指有或没有包衣的固体药物制剂。术语“片剂”还指具有一层、两层、三层或更多层的固体药物制剂，其中每种前述类型的片剂可以具有或不具有一层或多层包衣。在一些实施方式中，本发明的片剂可以通过碾压法(roller compaction)或本领域已知的其他合适的方法来制备。术语“片剂”还包括微片(mini tablet)、融化片(melt tablet)、咀嚼片(chewable tablet)、泡腾片(effervescent tablet)和口腔崩解片(orallydisintegrating tablet)。在一些实施方式中，本发明提供的片剂包含CLTX-305和一种或多种选自下组的辅料：一种或多种填充剂、一种或多种助流剂、一种或多种崩解剂、一种或多种表面活性剂、一种或多种粘合剂、一种或多种润滑剂及其组合。在一些实施方式中，本发明提供的片剂还包含包衣剂。为了计算片剂的重量百分比，包衣剂的量不包括在计算中。也就是说，本文报告的重量百分比是未包衣片剂的重量百分比。
“药学上可接受的辅料”是指有助于将活性剂施用于受试者和/或帮助受试者吸收的物质。可用于本公开的药学上可接受的辅料包括但不限于粘合剂、填充剂、助流剂、崩解剂、表面活性剂、润滑剂、包衣、甜味剂、调味剂和着色剂。
“施用(或给药)”是指治疗性地向受试者提供制剂，例如通过口服施用。
“患者”或“受试者”是指患有或易患疾病或病症的活生物体，所述疾病或病症可以通过施用如本文提供的药物组合物来治疗。非限制性实例包括人类、非人类灵长类动物(例如猴子)、山羊、猪、绵羊、牛、鹿、马、牛、大鼠、小鼠、兔、仓鼠、豚鼠、猫、狗和其他非哺乳动物。在一些实施方式中，受试者是人类。
“治疗有效量”是指可用于治疗或改善确定的疾病或病症，或用于显示可检测的治疗或抑制作用的化合物或药物组合物的量。确切的量将取决于治疗的目的、安全性和受试者的反应，并且将由临床医生、药剂师等确定(参见，例如，Lieberman，药物剂型(Pharmaceutical Dosage Forms)(第1-3卷，1992年)；Lloyd，药物合成的艺术、科学和技术(The Art,Science and Technology of Pharmaceutical Compounding)(1999年)；Pickar，剂量计算(Dosage Calculations)(1999年)；以及雷明顿：药学科学与实践(Remington：The Science and Practice of Pharmacy)，第20版，2003，Gennaro编辑，Lippincott,Williams&Wilkins)。
“治疗(treat,treating,treatment)”是指在治疗或改善损伤、病理或病症或其症状方面取得成功的任何标志，包括任何客观或主观参数，例如：减轻；缓解；减轻症状或使患者更能耐受损伤、病理或病症；变性或衰退的速度减慢；使变性的最后一点不那么虚弱；以及改善患者的身体或心理健康。症状的治疗或改善可以基于客观或主观参数，包括身体检查、化验(例如，分析对象的液体，例如血液、血浆或尿液)、成像分析、神经精神病学检查、和/或精神评估。
“约”是指包括指定值在内的一系列值，本领域普通技术人员会认为该值与指定值合理地相似。在一些实施方式中，术语“约”是指在使用本领域通常可接受的测量的标准偏差内。在一些实施方式中，“约”表示延伸至指定值的+/-10％的范围。在一些实施方式中，“约”表示特定值。
“盐”是指本公开化合物的酸盐或碱盐。药学上可接受的酸加成盐的示例是无机酸(盐酸、氢溴酸、磷酸等)盐和有机酸(乙酸、丙酸、谷氨酸、柠檬酸等)盐。药学上可接受的碱加成盐的例子包括钠盐、钾盐、钙盐、铵盐、有机氨基盐或镁盐，或类似的盐。应理解，药学上可接受的盐是无毒的。关于合适的药学上可接受的盐的额外信息可以在雷明顿的药物科学(Remington's Pharmaceutical Sciences)，第17版，1985，麦克出版公司(MackPublishing Company)，宾夕法尼亚州伊斯顿(Easton，PA)中找到，其通过引用并入本文。
“溶剂合物”是指本文提供的化合物或其盐，其进一步包括化学计量或非化学计量量的通过非共价分子间力结合的溶剂。当溶剂是水时，溶剂合物是水合物。
“水合物”是指本文提供的化合物或其盐，其与水分子复合。本公开的化合物或其盐可以与1/2水分子或1至10个水分子复合。
除非另有说明，否则片剂中式(I)化合物的含量基于式(I)化合物在无盐和无水基础上的归一化重量计算。也就是说，式(I)化合物中的盐和/或水含量不包括在计算中。
III.制剂
本发明提供了一种片剂。所述的片剂包含：
a)如式(I)所示的化合物：
其溶剂合物、水合物、药学上可接受的盐、或其组合；和
b)一种或多种选自下组的药学上可接受的辅料：一种或多种填充剂、一种或多种助流剂、一种或多种崩解剂、一种或多种表面活性剂、一种或多种粘合剂、一种或多种润滑剂及其组合；
其中，所述的化合物以无盐无水计，以至少约12重量％的量存在。
在一些实施方式中，本发明提供了一种片剂作为在所有剂量强度中的通用混合制剂。所述的通用混合片剂包含：
a)如式(I)所示的化合物：
b)一种或多种选自下组的药学上可接受的辅料：一种或多种填充剂、一种或多种助流剂、一种或多种崩解剂、一种或多种表面活性剂、一种或多种粘合剂、一种或多种润滑剂及其组合；
其中，所述的化合物以无盐无水计，以至少约12重量％的量存在；并且在两种或更多种剂量强度中，所述的化合物的重量与所述的一种或多种药学上可接受的辅料的总重量的比是恒定的。
式(I)化合物可以是药学上可接受的盐形式、两性离子形式或中性形式，其中任何一种任选地为溶剂化物或水合物形式。
在一些实施方式中，式(I)化合物的药学上可接受的酸加成盐如式(Ia)所示：
其中HX为药学上可接受的酸加成物。
可接受的酸加成盐的例子包括衍生自无机酸的盐，例如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸、碳酸氢盐、磷酸、磷酸氢盐、磷酸二氢盐、硫酸、硫酸氢盐、氢碘酸或亚磷酸等，以及衍生自有机酸的盐，例如乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、富马酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸、甲磺酸等。在一些实施方式中，式(I)化合物呈硫酸盐形式。在一些实施方式中，式(I)化合物呈半硫酸盐形式。
在一些实施方式中，式(I)化合物的药学上可接受的碱加成盐为如式(Ib)所示：
其中M为药学上可接受的碱阳离子。
碱加成盐可通过使中性形式的式(I)化合物与足量的所需碱接触而获得，该碱可以是纯净的，也可以是在合适的惰性溶剂中。药学上可接受的碱加成盐的例子包括钠盐、钾盐、钙盐、铵盐、有机氨基盐或镁盐，或类似的盐。在一些实施方式中，式(I)化合物是其钠盐形式。
在一些实施方式中，式(I)化合物为如式(Ic)所示的两性离子形式：
在一些实施方式中，式(I)化合物呈中性形式。
在一些实施方式中，式(I)、(Ia)、(Ib)及(Ic)中任一所示的化合物为溶剂合物及/或水合物形式。在一些实施例中，式(I)、(Ia)、(Ib)及(Ic)中任一所示的化合物为水合物形式。
在一些实施方式中，式(I)化合物为半水合物半硫酸盐形式，如下式所示的CLTX-305：
本文提供的片剂可以是一种或多种剂量强度，其中式(I)化合物(例如CLTX-305)的存在量，以无水和无盐计，为至少约1毫克(mg)、约5mg、约10mg、约20mg、约50mg、约100mg、约200mg、约300mg、约400mg、约500mg或更多。在一些实施方式中，式(I)化合物(例如CLTX-305)在每片片剂中的存在量，以无水和无盐计，为约1至约1000mg、约1至约750mg、约1至约500mg、约1至约250mg、约50至约1000mg、约50至约750mg、约50至约500mg、约50至约250mg、约100至约1000mg、约100至约750mg、约100至约500mg、约100至约250mg、约200至约1000mg、约200至约750mg、约200至约500mg、约300至约1000mg、约300至约750mg、约300至约500mg、约400至约1000mg、约400至约750mg、约500至约1000mg、约500至约750mg、约600至约1000mg、约5至约250mg、约5至约100mg或其中任何合适的范围。在一些实施方式中，所述的片剂具有两种或更多种不同的剂量强度。在一些实施方式中，式(I)化合物(例如CLTX-305)在每片片剂中的存在量，以无水和无盐计，为约5mg、约10mg、约30mg、约60mg、约100mg、约150mg、约200mg、约250mg、约300mg、约400mg、约500mg、约600mg、约700mg、约800mg、约900mg或约1000mg。在一些实施方式中，式(I)化合物(例如CLTX-305)在每片片剂中的存在量，以无水和无盐计，为约5mg、约10mg、约30mg、约60mg、约100mg、约150mg、约200mg、约300mg、约400mg、约500mg或约700mg。
本文提供的片剂可以是一种或多种剂量强度，其中例如CLTX-305的存在量为至少约1mg、约5mg、约10mg、约20mg、约50mg、约100mg、约200mg、约300mg、约400mg、约500mg或更多。在一些实施方式中，例如CLTX-305在每片片剂中的存在量为约1至约1000mg、约1至约750mg、约1至约500mg、约1至约250mg、约50至约1000mg、约50至约750mg、约50至约500mg、约50至约250mg、约100至约1000mg、约100至约750mg、约100至约500mg、约100至约250mg、约200至约1000mg、约200至约750mg、约200至约500mg、约300至约1000mg、约300至约750mg、约300至约500mg、约400至约1000mg、约400至约750mg、约500至约1000mg、约500至约750mg、约600至约1000mg、约5至约250mg、约5至约100mg或其中任何合适的范围。在一些实施方式中，所述的片剂具有两种或更多种不同的剂量强度。在一些实施方式中，CLTX-305在每片片剂中的存在量为约5mg、约10mg、约30mg、约60mg、约120mg、约180mg、约240mg、约300mg、约360mg、约420mg、约480mg、约540mg、约600mg、约660mg或约720mg。在一些实施方式中，CLTX-305在每片片剂中的存在量为约5mg、约10mg、约30mg、约60mg、约120mg、约240mg、约360mg或约720mg。
本发明的片剂可以是通用混合制剂，其中化合物的重量与一种或多种药学上可接受的辅料的总重量的比在多种剂量强度中是恒定的。在一些实施方式中，所述的化合物的重量与一种或多种药学上可接受的辅料的总重量的比在两种或多种剂量强度中是恒定的。在一些实施方式中，所述的化合物(例如CLTX-305)的重量与一种或多种药学上可接受的辅料的总重量的比在两种或多种剂量强度中是恒定的，其中所述的式(I)化合物(例如CLTX-305)在每片片剂中的存在量，以无水和无盐计，为约5mg、约10mg、约30mg、约60mg、约100mg、约150mg、约200mg、约300mg、约400mg、约500mg或约700mg。在一些实施方式中，所述的化合物(例如CLTX-305)的重量与一种或多种药学上可接受的辅料的总重量的比在两种或多种剂量强度中是恒定的，其中所述的式(I)化合物(例如CLTX-305)在每片片剂中的存在量为约5mg、约10mg、约30mg、约60mg、约120mg、约240mg、约360mg或约720mg。
在一些实施方式中，式(I)化合物(例如CLTX-305)与一种或多种组合的药学上可接受的辅料的重量/重量比为至少约1:5，例如至少约1:5，约1:6、约1:7或更大，例如至少约1:7.4，其中所述的化合物以无盐和无水计。在一些实施方式中，式(I)化合物(例如CLTX-305)与一种或多种组合的药学上可接受的辅料的重量/重量比为约1:7.4至约1:2，其中所述的化合物以无盐和无水计。在一些实施方式中，式(I)化合物(例如CLTX-305)与一种或多种组合的药学上可接受的辅料的重量/重量比为约1:7，其中所述的化合物以无盐和无水计。在一些实施方式中，式(I)化合物(例如CLTX-305)与一种或多种组合的药学上可接受的辅料的重量/重量比在两种或多种剂量强度中为约1:7，其中以无盐和无水计，所述的式(I)化合物在每片片剂中的存在量为约10mg、约30mg、约60mg、约100mg、约150mg、约200mg、约300mg、约400mg、约500mg或约700mg。
在一些实施方式中，CLTX-305与一种或多种组合的药学上可接受的辅料的重量/重量比为至少约1:6.5。在一些实施方式中，CLTX-305与一种或多种组合的药学上可接受的辅料的重量/重量比为约1:6.5至约1:2，例如约1:3。在一些实施方式中，CLTX-305与一种或多种组合的药学上可接受的辅料的重量/重量比为约1:6。在一些实施方式中，CLTX-305与一种或多种组合的药学上可接受的辅料的重量/重量比在两种或多种剂量强度中为约1:6，其中CLTX-305在每片片剂中的存在量为约10mg、约30mg、约60mg、约120mg、约240mg、约360mg或约720mg。
在一些实施方式中，固体剂型(例如片剂)的总重量(例如，活性成分加辅料——不包括包衣)为约30至约3000mg。在一些实施方式中，固体剂型(例如片剂)的总重量为约70mg、210mg、420mg、700mg、1050mg、1400mg或1750mg。在一些实施方式中，固体剂型(例如片剂)的总重量为约70mg、210mg或420mg。
在一些实施方式中，式(I)化合物(例如CLTX-305)以无盐和无水计，以片剂的至少约12重量％的量存在。在一些实施方式中，式(I)化合物(例如CLTX-305)以无盐和无水计，以片剂的约12重量％至约32重量％的量存在。在一些实施方式中，式(I)化合物(例如CLTX-305)以无盐和无水计，以片剂的约12重量％至约30重量％、约12重量％至约25重量％、约12重量％至约20重量％或约12重量％至约15重量％的量存在。在一些实施方式中，式(I)化合物(例如CLTX-305)以无盐和无水计，以片剂的约12重量％至约15重量％的量存在。在一些实施方式中，式(I)化合物(例如CLTX-305)以无盐和无水计，以片剂的约13重量％的量存在。
在一些实施方式中，CLTX-305以片剂的至少约13重量％的量存在。在一些实施方式中，CLTX-305以片剂的约13重量％至约35重量％的量存在。在一些实施方式中，CLTX-305以片剂的约13重量％至约30重量％、约13重量％至约25重量％、约13重量％至约20重量％或约13重量％至约15重量％的量存在。在一些实施方式中，CLTX-305以片剂的约13重量％至约15重量％的量存在。在一些实施方式中，CLTX-305以片剂的约14.3重量％的量存在。
在一些实施方式中，所述的片剂包括至少两(2)种选自下组的药学上可接受的辅料：一种或多种填充剂、一种或多种助流剂、一种或多种崩解剂、一种或多种表面活性剂、一种或多种粘合剂、一种或多种润滑剂及其组合。在一些实施方式中，所述的片剂包括至少三(3)种选自下组的药学上可接受的辅料：一种或多种填充剂、一种或多种助流剂、一种或多种崩解剂、一种或多种表面活性剂、一种或多种粘合剂、一种或多种润滑剂及其组合。在一些实施方式中，所述的片剂包括至少四(4)种选自下组的药学上可接受的辅料：一种或多种填充剂、一种或多种助流剂、一种或多种崩解剂、一种或多种表面活性剂、一种或多种粘合剂、一种或多种润滑剂及其组合。在一些实施方式中，所述的片剂包括至少五(5)种选自下组的药学上可接受的辅料：一种或多种填充剂、一种或多种助流剂、一种或多种崩解剂、一种或多种表面活性剂、一种或多种粘合剂、一种或多种润滑剂及其组合。在一些实施方式中，所述的片剂包括至少六(6)种选自下组的药学上可接受的辅料：一种或多种填充剂、一种或多种助流剂、一种或多种崩解剂、一种或多种表面活性剂、一种或多种粘合剂、一种或多种润滑剂及其组合。在一些实施方式中，所述的片剂包括至少七(7)种选自下组的药学上可接受的辅料：一种或多种填充剂、一种或多种助流剂、一种或多种崩解剂、一种或多种表面活性剂、一种或多种粘合剂、一种或多种润滑剂及其组合。在一些实施方式中，所述的片剂包括至少八(8)种选自下组的药学上可接受的辅料：一种或多种填充剂、一种或多种助流剂、一种或多种崩解剂、一种或多种表面活性剂、一种或多种粘合剂、一种或多种润滑剂及其组合。在一些实施方式中，所述的片剂包含两种填充剂(即，第一种填充剂和第二种填充剂)、一种助流剂、一种崩解剂、一种表面活性剂、一种粘合剂和一种润滑剂。
在一些实施方式中，所述的片剂包括一种或多种填充剂。在一些实施方式中，所述的片剂包括两种或多种填充剂。合适的填充剂如本文所述。在一些实施方式中，所述的一种或多种填充剂以片剂的约15重量％至约70重量％、约20重量％至约70重量％、约30重量％至约70重量％、约40重量％至约70重量％、约50重量％至约70重量％、约40重量％至约60重量％或约50重量％至约60重量％的量存在。在一些实施方式中，所述的一种或多种填充剂以片剂的约15重量％至约70重量％、约40重量％至约70重量％、约50重量％至约70重量％、约40重量％至约60重量％或约50重量％至约60重量％的量存在。在一些实施方式中，所述的一种或多种填充剂以片剂的约50重量％至约60重量％的量存在。在一些实施方式中，所述的一种或多种填充剂以片剂的约55.2重量％的量存在。
在一些实施方式中，所述的片剂包括一至三种填充剂。在一些实施方式中，所述的片剂包括一至两种填充剂。在一些实施方式中，所述的片剂包括两至三种填充剂。在一些实施方式中，所述的片剂包括两种填充剂(即，第一填充剂和第二填充剂)。
合适的填充剂包括例如低聚糖(例如乳糖)、糖、淀粉、改性淀粉、糖醇(例如甘露糖醇、山梨糖醇、木糖醇、乳糖醇)、无机盐、纤维素衍生物(如微晶纤维素、硅化微晶纤维素、纤维素)、硫酸钙、硅酸铝镁的复合物和氧化物，及类似的填充剂。无机盐填充剂的实例包括磷酸盐(例如磷酸氢钙)和硫酸盐。在一些实施方式中，所述的一种或多种填充剂包括糖、糖醇、纤维素衍生物或其组合。在一些实施方式中，所述的一种或多种填充剂包括糖醇、纤维素衍生物或其组合。在一些实施方式中，所述的一种或多种填充剂为甘露糖醇、山梨糖醇、木糖醇、乳糖醇、微晶纤维素、硅化微晶纤维素、纤维素或其组合。在一些实施方式中，所述的一种或多种填充剂包括甘露糖醇和微晶纤维素。在一些实施方式中，所述的第一填充剂包括糖醇；所述的第二填充剂包括纤维素衍生物。在一些实施方式中，所述的第一填充剂为甘露糖醇；所述的第二填充剂为微晶纤维素。在一些实施方式中，所述的第一填充剂为甘露醇；所述的第二填充剂为微晶纤维素，其中甘露糖醇与微晶纤维素的比不大于5。在一些实施方式中，所述的第一填充剂为甘露醇；所述的第二填充剂为微晶纤维素，其中甘露糖醇与微晶纤维素的比不大于3。在一些实施方式中，所述的第一填充剂为甘露醇；所述的第二填充剂为微晶纤维素，其中甘露糖醇与微晶纤维素的比为约2.5。
在一些实施方式中，甘露糖醇和微晶纤维素剂以片剂的约15重量％至约70重量％、约20重量％至约70重量％、约30重量％至约70重量％、约40重量％至约70重量％、约40重量％至约60重量％、约50重量％至约70重量％或约50重量％至约60重量％的量存在。在一些实施方式中，甘露糖醇和微晶纤维素剂以片剂的约40重量％至约70重量％、约40重量％至约60重量％、约50重量％至约70重量％或约50重量％至约60重量％的量存在。在一些实施方式中，甘露糖醇和微晶纤维素剂以片剂的约50重量％至约60重量％的量存在。在一些实施方式中，甘露糖醇和微晶纤维素剂以片剂的约55.2重量％的量存在。在一些实施方式中，甘露糖醇和微晶纤维素剂以片剂的约55.2重量％的量存在，其中甘露糖醇与微晶纤维素的比不超过约3.0。在一些实施方式中，甘露糖醇和微晶纤维素剂以片剂的约55.2重量％的量存在，其中甘露糖醇与微晶纤维素的比为约2.5。在一些实施方式中，甘露糖醇以片剂的约10重量％至约60重量％、约20重量％至约60重量％、约30重量％至约60重量％或约30重量％至约50重量％的量存在。在一些实施方式中，甘露糖醇以片剂的约30重量％至约50重量％的量存在。在一些实施方式中，甘露糖醇以片剂的约39.5重量％的量存在。在一些实施方式中，微晶纤维素以片剂的约10重量％至约25重量％或约10重量％至约20重量％的量存在。在一些实施方式中，微晶纤维素以片剂的约10重量％至约20重量％的量存在。在一些实施方式中，微晶纤维素以片剂的约15.7重量％的量存在。
在一些实施方式中，所述的片剂包括一种或多种助流剂。合适的助流剂如下文所述。在一些实施方式中，所述的一种或多种助流剂以片剂的约0.1重量％至约5重量％、约0.5重量％至约5重量％、约1重量％至约5重量％、约1重量％至约4重量％或约2重量％至约4重量％的量存在。在一些实施方式中，所述的一种或多种助流剂以片剂的约1重量％至约5重量％、约1重量％至约4重量％或约2重量％至约4重量％的量存在。在一些实施方式中，所述的一种或多种助流剂以片剂的约2重量％至约4重量％的量存在。在一些实施方式中，所述的一种或多种助流剂以片剂的约3.0重量％的量存在。
在一些实施方式中，所述的片剂包含一种或两种助流剂。在一些实施方式中，所述的片剂包括一种助流剂。
合适的助流剂包括，例如：碳酸镁、锻制二氧化硅(胶体二氧化硅)和滑石粉。在一些实施方式中，所述的一种或多种助流剂是二氧化硅、滑石粉、碳酸镁或其组合。在一些实施方式中，所述的一种或多种助流剂包括胶体二氧化硅。在一些实施方式中，所述的片剂包括一种助流剂；并且所述的一种助流剂是胶体二氧化硅。
在一些实施方式中，胶体二氧化硅以片剂的约0.1重量％至约5重量％、约0.5重量％至约5重量％、约1重量％至约5重量％、约1重量％至约4重量％或约2重量％至约4重量％的量存在。在一些实施方式中，胶体二氧化硅以片剂的约1重量％至约5重量％、约1重量％至约4重量％或约2重量％至约4重量％的量存在。在一些实施方式中，胶体二氧化硅以片剂的约2重量％至约4重量％的量存在。在一些实施方式中，胶体二氧化硅以片剂的约3.0重量％的量存在。
在一些实施方式中，所述的片剂包含一种或多种崩解剂。合适的崩解剂如下所述。在一些实施方式中，所述的一种或多种崩解剂以片剂的约1重量％至约30重量％、约5重量％至约30重量％、约10重量％至约30重量％、约15重量％至约30重量％或约15重量％至约25重量％的量存在。在一些实施方式中，所述的一种或多种崩解剂以片剂的约10重量％至约30重量％、约15重量％至约30重量％或约15重量％至约25重量％的量存在。在一些实施方式中，所述的一种或多种崩解剂以片剂的约15重量％至约25重量％的量存在。在一些实施方式中，所述的一种或多种崩解剂以片剂的约20.0重量％的量存在。
当使用湿法制粒时，在一些实施方式中，在制粒过程中加入一部分所述的一种或多种崩解剂，使得崩解剂保留在颗粒之内(即颗粒内intragranular)；并且将所述的一种或多种崩解剂的剩余部分添加到最终混合物中，使得崩解剂存在于颗粒之外(即，颗粒外extragranular)。在一些实施方式中，所述的一种或多种崩解剂以颗粒内(intragranularly)、颗粒外(extragranularly)或其组合形式存在。在一些实施方式中，所述的一种或多种崩解剂存在于颗粒内和颗粒外。在一些实施方式中，所述的一种或多种崩解剂以片剂的约1重量％至约15重量％的量存在于颗粒内。在一些实施方式中，所述的一种或多种崩解剂以按片剂的约10.0重量％的量存在于颗粒内。在一些实施方式中，所述的一种或多种崩解剂以片剂的约1重量％至约15重量％的量存在于颗粒外。在一些实施方式中，所述的一种或多种崩解剂以按片剂的约10.0％的量存在于颗粒外。
在一些实施方式中，所述的片剂包括一至两种崩解剂。在一些实施方式中，所述的片剂包括一种崩解剂。
合适的崩解剂包括例如交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、羟基乙酸淀粉钠和玉米淀粉。在一些实施方式中，所述的一种或多种崩解剂包括交联羧甲基纤维素钠。在一些实施方式中，所述的片剂包括一种崩解剂；所述的一种崩解剂是交联羧甲基纤维素钠。
在一些实施方式中，交联羧甲基纤维素钠以片剂的约1重量％至约30重量％、约5重量％至约30重量％、约10重量％至约30重量％、约15重量％至约30重量％或约15重量％至约25重量％的量存在。在一些实施方式中，交联羧甲基纤维素钠以片剂的约10重量％至约30重量％、约15重量％至约30重量％或约15重量％至约25重量％的量存在。在一些实施方式中，交联羧甲基纤维素钠以片剂的约15重量％至约25重量％的量存在。在一些实施方式中，交联羧甲基纤维素钠以片剂的约20.0重量％的量存在。在一些实施方式中，交联羧甲基纤维素钠以颗粒内、颗粒外或其组合形式存在。在一些实施方式中，交联羧甲基纤维素钠存在于颗粒内和颗粒外。在一些实施方式中，交联羧甲基纤维素钠以片剂的约1％至约15％重量的量存在于颗粒内。在一些实施方式中，交联羧甲基纤维素钠以片剂的约10.0重量％的量存在于颗粒内。在一些实施方式中，交联羧甲基纤维素钠以片剂的约1重量％至约15重量％的量存在于颗粒外。在一些实施方式中，交联羧甲基纤维素钠以片剂的约10.0重量％的量存在于颗粒外。
在一些实施方式中，所述的片剂包含一种或多种表面活性剂。合适的表面活性剂如下所述。在一些实施方式中，所述的一种或多种表面活性剂以片剂的约0.5重量％至约5重量％、约1重量％至约5重量％、约1重量％至约4重量％或约1重量％至约3重量％的量存在。在一些实施方式中，所述的一种或多种表面活性剂以片剂的约1重量％至约5重量％、约1重量％至约4重量％或约1重量％至约3重量％的量存在。在一些实施方式中，所述的一种或多种表面活性剂以片剂的约1重量％至约3重量％的量存在。在一些实施方式中，所述的一种或多种表面活性剂以片剂的约2.0重量％的量存在。
在一些实施方式中，所述的片剂包含一种或两种表面活性剂。在一些实施方式中，所述的片剂包含一种表面活性剂。
可用于本发明的表面活性剂包括但不限于：非离子表面活性剂、阳离子表面活性剂、阴离子表面活性剂、两性表面活性剂、两性表面活性剂、脂肪醇、脂肪酸和脂肪酸盐。在一些实施方式中，所述的一种或多种表面活性剂包括非离子表面活性剂。合适的非离子表面活性剂包括多元醇酯(蔗糖脂肪酸酯、乙二醇脂肪酸酯、甘油脂肪酸酯和失水山梨糖醇脂肪酸酯)、聚氧乙烯酯和泊洛沙姆。在一些实施方式中，所述的一种或多种表面活性剂包括多元醇脂肪酸酯。在一些实施方式中，所述的一种或多种表面活性剂是蔗糖脂肪酸酯、乙二醇脂肪酸酯、甘油脂肪酸酯、失水山梨糖醇脂肪酸酯或其组合。在一些实施方式中，所述的一种或多种表面活性剂是一种或多种蔗糖脂肪酸酯。在一些实施方式中，所述的一种或多种表面活性剂是一种或多种蔗糖脂肪酸酯，包括蔗糖棕榈酸酯。在一些实施方式中，所述的片剂包含一种表面活性剂；所述的一种表面活性剂是一种或多种蔗糖脂肪酸酯，包括蔗糖棕榈酸酯。
在一些实施方式中，所述的一种或多种蔗糖脂肪酸酯以片剂的约0.5重量％至约5重量％、约1重量％至约5重量％、约1重量％至约4重量％或约1重量％至约3重量％的量存在。在一些实施方式中，所述的一种或多种蔗糖脂肪酸酯以片剂的约1重量％至约3重量％的量存在。在一些实施方式中，所述的一种或多种蔗糖脂肪酸酯以片剂的约2.0重量％的量存在。
在一些实施方式中，所述的片剂包含一种或多种粘合剂。合适的粘合剂如下所述。在一些实施方式中，所述的一种或多种粘合剂以片剂的约1重量％至约5重量％、约2重量％至约5重量％或约3重量％至约5重量％的量存在。在一些实施方式中，所述的一种或多种粘合剂以片剂的约3重量％至约5重量％的量存在。在一些实施方式中，所述的一种或多种粘合剂以片剂的约4.0重量％的量存在。
在一些实施方式中，所述的片剂包含一种或两种粘合剂。在一些实施方式中，所述的片剂包含一种粘合剂。
合适的粘合剂包括例如：聚维酮、乳糖、淀粉、改性淀粉、糖、阿拉伯胶、黄芪胶、瓜尔胶、果胶、蜡粘合剂、甲基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、共聚维酮、明胶、海藻酸钠等。在一些实施方式中，所述的一种或多种粘合剂是纤维素粘合剂。在一些实施方式中，所述的一种或多种粘合剂是甲基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素或其组合。在一些实施方式中，所述的一种或多种粘合剂包括羟丙基甲基纤维素。在一些实施方式中，所述的片剂包括一种粘合剂；所述的一种粘合剂是羟丙基甲基纤维素。
在一些实施方式中，羟丙基甲基纤维素以片剂的约1重量％至约5重量％、约2重量％至约5重量％或约3重量％至约5重量％的量存在。在一些实施方式中，羟丙基甲基纤维素以片剂的约3重量％至约5重量％的量存在。在一些实施方式中，羟丙基甲基纤维素以片剂的约4.0重量％的量存在。
在一些实施方式中，所述的片剂包含一种或多种润滑剂。合适的润滑剂如下所述。在一些实施方式中，所述的一种或多种润滑剂以片剂的约0.2重量％至约5重量％、1重量％至约5重量％、1重量％至约4重量％、约1重量％至约3重量％或约1重量％至约2重量％的量存在。在一些实施方式中，所述的一种或多种润滑剂以片剂的约1重量％至约3重量％或约1重量％至约2重量％的量存在。在一些实施方式中，所述的一种或多种润滑剂以片剂的约1重量％至约2重量％的量存在。在一些实施方式中，所述的一种或多种润滑剂以片剂的约1.5重量％的量存在。
在一些实施方式中，所述的片剂包含一种或两种润滑剂。在一些实施方式中，所述的片剂包含一种润滑剂。
合适的润滑剂包括，例如：硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酰富马酸钠、油酸乙酯、月桂酸乙酯、硬脂酸、棕榈酸、十二烷基硫酸钠、滑石粉、巴西棕榈蜡、氢化植物油、矿物油和聚乙二醇。在一些实施方式中，所述的一种或多种润滑剂是硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酰富马酸钠、油酸乙酯、月桂酸乙酯、硬脂酸、棕榈酸、月桂基硫酸钠或其组合。在一些实施方式中，所述的一种或多种润滑剂是硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酰富马酸钠、硬脂酸、月桂基硫酸钠或其组合。在一些实施方式中，所述的一种或多种润滑剂是硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酰富马酸钠或其组合。在一些实施方式中，所述的一种或多种润滑剂包括硬脂酸镁。在一些实施方式中，所述的片剂包含一种润滑剂；所述的一种润滑剂是硬脂酸镁。
在一些实施方式中，硬脂酸镁以片剂的约0.2重量％至约5重量％、1重量％至约5重量％、1重量％至约4重量％、约1重量％至约3重量％或约1重量％至约2重量％的量存在。在一些实施方式中，硬脂酸镁以片剂的约1重量％至约3重量％或约1重量％至约2重量％的量存在。在一些实施方式中，硬脂酸镁以片剂的约1重量％至约2重量％存在。在一些实施方式中，硬脂酸镁以片剂的约1.5重量％的量存在。
其他可用的合适的填充剂、助流剂、崩解剂、表面活性剂、粘合剂、润滑剂和辅料如以下文献中所述：药用辅料手册(Handbook of Pharmaceutical Excipients)，第5版，2006，American Lachman，Leon；药物剂型：片剂(Pharmaceutical Dosage Forms:Tablets)第1卷，第3版，2008年，Lieberman、Herbert A.等；现代药剂学(Modern Pharmaceutics)，第4版，2002年，Banker、Gilbert和Rhodes，Christopher T；以及雷明顿：药学科学与实践(Remington：The Science and Practice of Pharmacy)，第23版，2020，上述每一篇都通过引用将其全文并入本文。
在一些实施方式中，所述的片剂包括：
a)约13重量％至约35重量％的CLTX-305；和
b)两种或更多种选自下组的药学上可接受的辅料：第一填充剂、第二填充剂、助流剂、崩解剂、表面活性剂、粘合剂和润滑剂，
其中：
所述的第一填充剂为甘露糖醇、山梨糖醇、木糖醇、乳糖醇或其组合；
所述的第二填充剂为微晶纤维素、硅化微晶纤维素、纤维素或其组合；
所述的助流剂为二氧化硅、滑石粉、碳酸镁或其组合；
所述的崩解剂为交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、羟基乙酸淀粉钠、玉米淀粉或其组合；
所述的表面活性剂为一种或多种蔗糖脂肪酸酯、一种或多种乙二醇脂肪酸酯、一种或多种甘油脂肪酸酯、一种或多种失水山梨糖醇脂肪酸酯，或其组合；
所述的粘合剂为甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素，或其组合；以及
所述的润滑剂为硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酰富马酸钠，或其组合。
在一些实施方式中，所述的片剂包括：
a)约13重量％至约35重量％的CLTX-305；和
b)三种或更多种选自下组的药学上可接受的辅料：第一填充剂、第二填充剂、助流剂、崩解剂、表面活性剂、粘合剂和润滑剂，
其中：
所述的第一填充剂为甘露糖醇、山梨糖醇、木糖醇、乳糖醇或其组合；
所述的第二填充剂为微晶纤维素、硅化微晶纤维素、纤维素或其组合；
所述的助流剂为二氧化硅、滑石粉、碳酸镁或其组合；
所述的崩解剂为交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、羟基乙酸淀粉钠、玉米淀粉或其组合；
所述的表面活性剂为一种或多种蔗糖脂肪酸酯、一种或多种乙二醇脂肪酸酯、一种或多种甘油脂肪酸酯、一种或多种失水山梨糖醇脂肪酸酯，或其组合；
所述的粘合剂为甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素，或其组合；以及
所述的润滑剂为硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酰富马酸钠，或其组合。
在一些实施方式中，所述的片剂包括：
a)约13重量％至约35重量％的CLTX-305；和
b)四种或更多种选自下组的药学上可接受的辅料：第一填充剂、第二填充剂、助流剂、崩解剂、表面活性剂、粘合剂和润滑剂，
其中：
所述的第一填充剂为甘露糖醇、山梨糖醇、木糖醇、乳糖醇或其组合；
所述的第二填充剂为微晶纤维素、硅化微晶纤维素、纤维素或其组合；
所述的助流剂为二氧化硅、滑石粉、碳酸镁或其组合；
所述的崩解剂为交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、羟基乙酸淀粉钠、玉米淀粉或其组合；
所述的表面活性剂为一种或多种蔗糖脂肪酸酯、一种或多种乙二醇脂肪酸酯、一种或多种甘油脂肪酸酯、一种或多种失水山梨糖醇脂肪酸酯，或其组合；
所述的粘合剂为甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素，或其组合；以及
所述的润滑剂为硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酰富马酸钠，或其组合。
在一些实施方式中，所述的片剂包括：
a)约13重量％至约35重量％的CLTX-305；和
b)五种或更多种选自下组的药学上可接受的辅料：第一填充剂、第二填充剂、助流剂、崩解剂、表面活性剂、粘合剂和润滑剂，
其中：
所述的第一填充剂为甘露糖醇、山梨糖醇、木糖醇、乳糖醇或其组合；
所述的第二填充剂为微晶纤维素、硅化微晶纤维素、纤维素或其组合；
所述的助流剂为二氧化硅、滑石粉、碳酸镁或其组合；
所述的崩解剂为交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、羟基乙酸淀粉钠、玉米淀粉或其组合；
所述的表面活性剂为一种或多种蔗糖脂肪酸酯、一种或多种乙二醇脂肪酸酯、一种或多种甘油脂肪酸酯、一种或多种失水山梨糖醇脂肪酸酯，或其组合；
所述的粘合剂为甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素，或其组合；以及
所述的润滑剂为硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酰富马酸钠，或其组合。
在一些实施方式中，所述的片剂包括：
a)约13重量％至约35重量％的CLTX-305；和
b)六种或更多种选自下组的药学上可接受的辅料：第一填充剂、第二填充剂、助流剂、崩解剂、表面活性剂、粘合剂和润滑剂，
其中：
所述的第一填充剂为甘露糖醇、山梨糖醇、木糖醇、乳糖醇或其组合；
所述的第二填充剂为微晶纤维素、硅化微晶纤维素、纤维素或其组合；
所述的助流剂为二氧化硅、滑石粉、碳酸镁或其组合；
所述的崩解剂为交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、羟基乙酸淀粉钠、玉米淀粉或其组合；
所述的表面活性剂为一种或多种蔗糖脂肪酸酯、一种或多种乙二醇脂肪酸酯、一种或多种甘油脂肪酸酯、一种或多种失水山梨糖醇脂肪酸酯，或其组合；
所述的粘合剂为甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素，或其组合；以及
所述的润滑剂为硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酰富马酸钠，或其组合。
在一些实施方式中，所述的片剂包括：
a)约13重量％至约35重量％的CLTX-305；和
b)七种或更多种选自下组的药学上可接受的辅料：第一填充剂、第二填充剂、助流剂、崩解剂、表面活性剂、粘合剂和润滑剂，
其中：
所述的第一填充剂为甘露糖醇、山梨糖醇、木糖醇、乳糖醇或其组合；
所述的第二填充剂为微晶纤维素、硅化微晶纤维素、纤维素或其组合；
所述的助流剂为二氧化硅、滑石粉、碳酸镁或其组合；
所述的崩解剂为交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、羟基乙酸淀粉钠、玉米淀粉或其组合；
所述的表面活性剂为一种或多种蔗糖脂肪酸酯、一种或多种乙二醇脂肪酸酯、一种或多种甘油脂肪酸酯、一种或多种失水山梨糖醇脂肪酸酯，或其组合；
所述的粘合剂为甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素，或其组合；以及
所述的润滑剂为硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酰富马酸钠，或其组合。
在一些实施方式中，所述的片剂包括：
a)约13重量％至约35重量％的CLTX-305；和
b)两种或更多种选自下组的药学上可接受的辅料：第一填充剂、第二填充剂、助流剂、崩解剂、表面活性剂、粘合剂和润滑剂，
其中：
所述的第一填充剂为甘露糖醇；
所述的第二填充剂为微晶纤维素；
所述的助流剂为胶体二氧化硅；
所述的崩解剂为交联羧甲基纤维素钠；
所述的表面活性剂为一种或多种蔗糖脂肪酸酯，包括蔗糖棕榈酸酯；
所述的粘合剂为羟丙基甲基纤维素；以及
所述的润滑剂为硬脂酸镁。
在一些实施方式中，所述的片剂包括：
a)约13重量％至约35重量％的CLTX-305；和
b)三种或更多种选自下组的药学上可接受的辅料：第一填充剂、第二填充剂、助流剂、崩解剂、表面活性剂、粘合剂和润滑剂，
其中：
所述的第一填充剂为甘露糖醇；
所述的第二填充剂为微晶纤维素；
所述的助流剂为胶体二氧化硅；
所述的崩解剂为交联羧甲基纤维素钠；
所述的表面活性剂为一种或多种蔗糖脂肪酸酯，包括蔗糖棕榈酸酯；
所述的粘合剂为羟丙基甲基纤维素；以及
所述的润滑剂为硬脂酸镁。
在一些实施方式中，所述的片剂包括：
a)约13重量％至约35重量％的CLTX-305；和
b)四种或更多种选自下组的药学上可接受的辅料：第一填充剂、第二填充剂、助流剂、崩解剂、表面活性剂、粘合剂和润滑剂，
其中：
所述的第一填充剂为甘露糖醇；
所述的第二填充剂为微晶纤维素；
所述的助流剂为胶体二氧化硅；
所述的崩解剂为交联羧甲基纤维素钠；
所述的表面活性剂为一种或多种蔗糖脂肪酸酯，包括蔗糖棕榈酸酯；
所述的粘合剂为羟丙基甲基纤维素；以及
所述的润滑剂为硬脂酸镁。
在一些实施方式中，所述的片剂包括：
a)约13重量％至约35重量％的CLTX-305；和
b)五种或更多种选自下组的药学上可接受的辅料：第一填充剂、第二填充剂、助流剂、崩解剂、表面活性剂、粘合剂和润滑剂，
其中：
所述的第一填充剂为甘露糖醇；
所述的第二填充剂为微晶纤维素；
所述的助流剂为胶体二氧化硅；
所述的崩解剂为交联羧甲基纤维素钠；
所述的表面活性剂为一种或多种蔗糖脂肪酸酯，包括蔗糖棕榈酸酯；
所述的粘合剂为羟丙基甲基纤维素；以及
所述的润滑剂为硬脂酸镁。
在一些实施方式中，所述的片剂包括：
a)约13重量％至约35重量％的CLTX-305；和
b)六种或更多种选自下组的药学上可接受的辅料：第一填充剂、第二填充剂、助流剂、崩解剂、表面活性剂、粘合剂和润滑剂，
其中：
所述的第一填充剂为甘露糖醇；
所述的第二填充剂为微晶纤维素；
所述的助流剂为胶体二氧化硅；
所述的崩解剂为交联羧甲基纤维素钠；
所述的表面活性剂为一种或多种蔗糖脂肪酸酯，包括蔗糖棕榈酸酯；
所述的粘合剂为羟丙基甲基纤维素；以及
所述的润滑剂为硬脂酸镁。
在一些实施方式中，所述的片剂包括：
a)约13重量％至约35重量％的CLTX-305；和
b)七种或更多种选自下组的药学上可接受的辅料：第一填充剂、第二填充剂、助流剂、崩解剂、表面活性剂、粘合剂和润滑剂，
其中：
所述的第一填充剂为甘露糖醇；
所述的第二填充剂为微晶纤维素；
所述的助流剂为胶体二氧化硅；
所述的崩解剂为交联羧甲基纤维素钠；
所述的表面活性剂为一种或多种蔗糖脂肪酸酯，包括蔗糖棕榈酸酯；
所述的粘合剂为羟丙基甲基纤维素；以及
所述的润滑剂为硬脂酸镁。
在一些实施方式中，所述的片剂包含：
a)约13重量％至约15重量％的CLTX-305；
b)约40重量％至约70重量％的第一填充剂和第二填充剂；
c)约1重量％至约5重量％的助流剂；
d)约10重量％至约30重量％的崩解剂；
e)约1重量％至约5重量％的表面活性剂；
f)约1重量％至约5重量％的粘合剂；和
g)约1重量％至约3重量％的润滑剂，
其中a)至g)组分的总重量为100％。
在一些实施方式中，所述的片剂包含：
a)约13重量％至约15重量％的CLTX-305；
b)约40重量％至约70重量％的第一填充剂和第二填充剂；
c)约1重量％至约4重量％的助流剂；
d)约15重量％至约30重量％的崩解剂；
e)约1重量％至约4重量％的表面活性剂；
f)约2重量％至约5重量％的粘合剂；和
g)约1重量％至约3重量％的润滑剂，
其中a)至g)组分的总重量为100％。
在一些实施方式中，所述的片剂包含：
a)约13重量％至约15重量％的CLTX-305；
b)约45重量％至约65重量％的第一填充剂和第二填充剂；
c)约2重量％至约4重量％的助流剂；
d)约15重量％至约25重量％的崩解剂；
e)约1重量％至约3重量％的表面活性剂；
f)约3重量％至约5重量％的粘合剂；和
g)约1重量％至约2重量％的润滑剂，
其中a)至g)组分的总重量为100％。
在一些实施方式中，所述的片剂包含：
a)约13重量％至约15重量％的CLTX-305；
b)约30重量％至约60重量％的第一填充剂；
c)约10重量％至约30重量％的第二填充剂；
d)约1重量％至约5重量％的助流剂；
e)约10重量％至约30重量％的崩解剂；
f)约1重量％至约5重量％的表面活性剂；
g)约1重量％至约10重量％的粘合剂；和
h)约1重量％至约3重量％的润滑剂，
其中a)至h)组分的总重量为100％。
在一些实施方式中，所述的片剂包含：
a)约13重量％至约15重量％的CLTX-305；
b)约30重量％至约50重量％的第一填充剂；
c)约10重量％至约20重量％的第二填充剂；
d)约2重量％至约4重量％的助流剂；
e)约15重量％至约25重量％的崩解剂；
f)约1重量％至约3重量％的表面活性剂；
g)约3重量％至约5重量％的粘合剂；和
h)约1重量％至约2重量％的润滑剂，
其中a)至h)组分的总重量为100％。
在一些实施方式中，所述的片剂包含：
a)约13重量％至约15重量％的CLTX-305；
b)约30重量％至约50重量％的第一填充剂；
c)约10重量％至约20重量％的第二填充剂；
d)约2重量％至约4重量％的助流剂；
e)约5重量％至约15重量％的颗粒内崩解剂；
f)约5重量％至约15重量％的颗粒外崩解剂；
g)约1重量％至约3重量％的表面活性剂；
h)约3重量％至约5重量％的粘合剂；和
i)约1重量％至约2重量％的润滑剂，
其中a)至i)组分的总重量为100％。
在一些实施方式中，所述的片剂包含：
a)约13重量％至约15重量％的CLTX-305；
b)约30重量％至约50重量％的选自下组的第一填充剂：甘露糖醇、山梨糖醇、木糖醇和乳糖醇；
c)约10重量％至约20重量％的选自下组的第二填充剂：微晶纤维素、硅化微晶纤维素和纤维素；
d)约2重量％至约4重量％的选自下组的助流剂：二氧化硅、滑石粉和碳酸镁；
e)约15重量％至约25重量％的选自下组的崩解剂：交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、羟基乙酸淀粉钠和玉米淀粉；
f)约1重量％至约3重量％的选自下组的表面活性剂：蔗糖脂肪酸酯、乙二醇脂肪酸酯、甘油脂肪酸酯和失水山梨糖醇脂肪酸酯；
g)约3重量％至约5重量％的选自下组的粘合剂：甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素和羟丙基纤维素；和
h)约1重量％至约2重量％的选自下组的润滑剂：硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌和硬脂酰富马酸钠，
其中a)至h)组分的总重量为100％。
在一些实施方式中，所述的片剂包含：
a)约13重量％至约15重量％的CLTX-305；
b)约30重量％至约50重量％的选自下组的第一填充剂：甘露糖醇、山梨糖醇、木糖醇和乳糖醇；
c)约10重量％至约20重量％的选自下组的第二填充剂：微晶纤维素、硅化微晶纤维素和纤维素；
d)约2重量％至约4重量％的选自下组的助流剂：二氧化硅、滑石粉和碳酸镁；
e)约5重量％至约15重量％的选自下组的第一崩解剂：交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、羟基乙酸淀粉钠和玉米淀粉，其中所述的第一崩解剂存在于颗粒内；
f)约5重量％至约15重量％的选自下组的第二崩解剂：交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、羟基乙酸淀粉钠和玉米淀粉，其中所述的第二崩解剂存在于颗粒外；
g)约1重量％至约3重量％的选自下组的表面活性剂：蔗糖脂肪酸酯、乙二醇脂肪酸酯、甘油脂肪酸酯和失水山梨糖醇脂肪酸酯；
h)约3重量％至约5重量％的选自下组的粘合剂：甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素和羟丙基纤维素；和
i)约1重量％至约2重量％的选自下组的润滑剂：硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌和硬脂酰富马酸钠，
其中a)至i)组分的总重量为100％。
在一些实施方式中，所述的片剂包含：
a)约13重量％至约15重量％的CLTX-305；
b)约30重量％至约50重量％的甘露糖醇；
c)约10重量％至约20重量％的微晶纤维素；
d)约2重量％至约4重量％的胶体二氧化硅；
e)约15重量％至约25重量％的交联羧甲基纤维素钠；
f)约1重量％至约3重量％的一种或多种蔗糖脂肪酸酯，包括蔗糖棕榈酸酯；
g)约3重量％至约5重量％的羟丙基甲基纤维素；和
h)约1重量％至约2重量％的硬脂酸镁，
其中a)至h)组分的总重量为100％。
在一些实施方式中，所述的片剂包含：
a)约13重量％至约15重量％的CLTX-305；
b)约30重量％至约50重量％的甘露糖醇；
c)约10重量％至约20重量％的微晶纤维素；
d)约2重量％至约4重量％的胶体二氧化硅；
e)约5重量％至约15重量％的颗粒内交联羧甲基纤维素钠；
f)约5重量％至约15重量％的颗粒外交联羧甲基纤维素钠；
g)约1重量％至约3重量％的一种或多种蔗糖脂肪酸酯，包括蔗糖棕榈酸酯；h)约3重量％至约5重量％的羟丙基甲基纤维素；和
i)约1重量％至约2重量％重量的硬脂酸镁，
其中a)至i)组分的总重量为100％。
在一些实施方式中，所述的片剂包含：
a)约14.3重量％的CLTX-305；
b)约39.5重量％的甘露糖醇；
c)约15.7重量％的微晶纤维素；
d)约3.0重量％的胶体二氧化硅；
e)约20.0重量％的交联羧甲基纤维素钠；
f)约2.0重量％的一种或多种蔗糖脂肪酸酯，包括蔗糖棕榈酸酯；
g)约4.0重量％的羟丙基甲基纤维素；和
h)约1.5重量％的硬脂酸镁，
其中a)至h)组分的总重量为100％。
在一些实施方式中，所述的片剂包含：
a)约14.3重量％的CLTX-305；
b)约39.5重量％的甘露糖醇；
c)约15.7重量％的微晶纤维素；
d)约3.0重量％的胶体二氧化硅；
e)约10.0重量％的颗粒内交联羧甲基纤维素钠；
f)约10.0重量％的颗粒外交联羧甲基纤维素钠；
g)约2.0重量％的一种或多种蔗糖脂肪酸酯，包括蔗糖棕榈酸酯；
h)约4.0重量％的羟丙基甲基纤维素；和
i)约1.5重量％的硬脂酸镁，
其中a)至i)组分的总重量为100％。
在如上所述的任何一种片剂的实施方式中，所述的片剂为通用混合制剂，其中CLTX-305的重量与一种或多种药学上可接受的辅料的总重量的比在两种或更多种剂量强度中是恒定的。在一些实施方式中，CLTX-305的重量与两种或多种药学上可接受的辅料的总重量的比在两种或更多种剂量强度中是恒定的。在一些实施方式中，CLTX-305的重量与三种或多种药学上可接受的辅料的总重量的比在两种或更多种剂量强度中是恒定的。在一些实施方式中，CLTX-305的重量与四种或多种药学上可接受的辅料的总重量的比在两种或更多种剂量强度中是恒定的。在一些实施方式中，CLTX-305的重量与五种或多种药学上可接受的辅料的总重量的比在两种或更多种剂量强度中是恒定的。在一些实施方式中，CLTX-305的重量与六种或多种药学上可接受的辅料的总重量的比在两种或更多种剂量强度中是恒定的。在一些实施方式中，CLTX-305的重量与七种或多种药学上可接受的辅料的总重量的比在两种或更多种剂量强度中是恒定的。
在另一方面，本发明提供了一种片剂，作为在两种或更多种剂量强度中的通用混合制剂。所述的通用混合片剂包含：
a)如下式所示的CLTX-305：
和
b)七种或更多种药学上可接受的辅料，包括第一填充剂、第二填充剂、助流剂、崩解剂、表面活性剂、粘合剂和润滑剂；
其中，CLTX-305以约13重量％至约30重量％的量存在；
所述的第一填充剂为甘露糖醇；
所述的第二填充剂为微晶纤维素；
所述的助流剂为胶体二氧化硅；
所述的崩解剂为交联羧甲基纤维素钠；
所述的表面活性剂是一种或多种蔗糖脂肪酸酯，包括蔗糖棕榈酸酯；
所述的粘合剂为羟丙基甲基纤维素；
所述的润滑剂为硬脂酸镁；以及
在两种或更多种剂量强度中，所述的化合物的重量与所述的七种或多种药学上可接受的辅料的总重量的比是恒定的。
在一些实施方式中，所述的通用混合片剂包含：
a)如下式所示的CLTX-305：
和
b)七种或更多种药学上可接受的辅料，包括第一填充剂、第二填充剂、助流剂、崩解剂、表面活性剂、粘合剂和润滑剂；
其中，CLTX-305以约13重量％至约30重量％的量存在；
所述的第一填充剂为甘露糖醇；
所述的第二填充剂为微晶纤维素；
所述的助流剂为胶体二氧化硅；
所述的崩解剂为交联羧甲基纤维素钠；
所述的表面活性剂是一种或多种蔗糖脂肪酸酯，包括蔗糖棕榈酸酯；
所述的粘合剂为羟丙基甲基纤维素；
所述的润滑剂为硬脂酸镁；以及
在两种或更多种剂量强度中，所述的化合物的重量与所述的七种或多种药学上可接受的辅料的总重量的比是恒定的。
在通用混合制剂的一些实施方式中，所述的片剂具有两种或更多种剂量强度，其中CLTX-305在每片中以约5至约1000mg的量存在。在一些实施方式中，CLTX-305在每片中以约5mg、约10mg、约30mg、约60mg、约120mg、约240mg、约360mg或约720mg的量存在。
在通用混合制剂的一些实施方式中，CLTX-305与一种或多种组合的药学上可接受的辅料的重量比为约1:6.5至约1:5。在一些实施方式中，CLTX-305与一种或多种组合的药学上可接受的辅料的重量比为约1:6。在一些实施方式中，CLTX-305与一种或多种组合的药学上可接受的辅料的重量比在全部三种剂量强度中为约1:6，其中CLTX-305在每片中以约5mg、约10mg、约30mg、约60mg、约120mg、约240mg、约360mg或约720mg的量存在。
在通用混合制剂的一些实施方式中，甘露糖醇与微晶纤维素的比不大于3。在通用混合制剂的一些实施方式中，甘露糖醇和微晶纤维素剂以片剂的约40重量％至约70重量％、约40重量％至约60重量％、约50重量％至约70重量％或约50重量％至约60重量％存在，其中甘露糖醇与微晶纤维素的比不大于3。在通用混合制剂的一些实施方式中，甘露糖醇和微晶纤维素剂以片剂的约50重量％至约60重量％的量存在，其中甘露糖醇与微晶纤维素的比不大于3。在通用混合制剂的一些实施方式中，甘露糖醇和微晶纤维素剂以片剂的约55.2重量％的量存在，其中甘露糖醇与微晶纤维素的比为约2.5。在一些实施方式中，甘露糖醇以片剂的约20重量％至约60重量％、约30重量％至约60重量％或约30重量％至约50重量％的量存在。在一些实施方式中，甘露糖醇以片剂的约30重量％至约50重量％的量存在。在一些实施方式中，甘露糖醇以片剂的约39.5重量％的量存在。在一些实施方式中，微晶纤维素以片剂的约10重量％至约25重量％或约10重量％至约20重量％的量存在。在一些实施方式中，微晶纤维素以片剂的约10重量％至约20重量％的量存在。在一些实施方式中，微晶纤维素以片剂的约15.7重量％的量存在。
在通用混合制剂的一些实施方式中，胶体二氧化硅以片剂的约2重量％至约4重量％的量存在。在一些实施方式中，胶体二氧化硅以片剂的约3.0重量％的量存在。
在通用混合制剂的一些实施方式中，交联羧甲基纤维素钠以片剂的约10重量％至约30重量％、约15重量％至约30重量％或约15重量％至约25重量％的量存在。在一些实施方式中，交联羧甲基纤维素钠以片剂的约15重量％至约25重量％的量存在。在一些实施方式中，交联羧甲基纤维素钠以片剂的约20.0重量％的量存在。在一些实施方式中，交联羧甲基纤维素钠以颗粒内、颗粒外或其组合形式存在。在一些实施方式中，交联羧甲基纤维素钠存在于颗粒内和颗粒外。在一些实施方式中，交联羧甲基纤维素钠以片剂的约5重量％至约15重量％的量存在于颗粒内。在一些实施方式中，交联羧甲基纤维素钠以片剂的约10.0重量％的量存在于颗粒内。在一些实施方式中，交联羧甲基纤维素钠以片剂的约5重量％至约15重量％的量存在于颗粒外。在一些实施方式中，交联羧甲基纤维素钠以片剂的约10.0重量％的量存在于颗粒外。
在通用混合制剂的一些实施方式中，所述的一种或多种蔗糖脂肪酸酯以片剂的约1重量％至约3重量％的量存在。在一些实施方式中，所述的一种或多种蔗糖脂肪酸酯以片剂的约2.0重量％的量存在。
在通用混合制剂的一些实施方式中，羟丙基甲基纤维素以片剂的约3重量％至约5重量％的量存在。在一些实施方式中，羟丙基甲基纤维素以片剂的约4.0重量％的量存在。
在通用混合制剂的一些实施方式中，硬脂酸镁以片剂的约1重量％至约2重量％的量存在于颗粒外。在一些实施方式中，硬脂酸镁以片剂的约1重量％至约2重量％的量存在于颗粒外。在一些实施方式中，硬脂酸镁以片剂的约1.5重量％的量存在于颗粒外。
在通用混合制剂的一些实施方式中，所述的片剂包括：
a)如下式所示的CLTX-305：
和
b)七种或更多种药学上可接受的辅料，包括第一填充剂、第二填充剂、助流剂、崩解剂、表面活性剂、粘合剂和润滑剂；
其中：
CLTX-305以约14.3重量％的量存在；
所述的第一填充剂为以约39.5重量％的量存在的甘露糖醇；
所述的第二填充剂为以约15.7重量％的量存在的微晶纤维素；
所述的助流剂为以约3.0重量％的量存在的胶体二氧化硅；
所述的崩解剂为交联羧甲基纤维素钠，其以约10.0重量％的量存在于颗粒内，并以约10.0重量％的量存在于颗粒外；
所述的表面活性剂为一种或多种蔗糖脂肪酸酯，包括蔗糖棕榈酸酯，其以约2.0重量％的量存在；
所述的粘合剂为以约4.0重量％的量存在的羟丙基甲基纤维素；并且
所述的润滑剂为硬脂酸镁，其以约1.5重量％的量存在。
在任一种如本发明所述的制剂的一些实施方式中，所述的片剂以包衣剂包衣。合适的包衣剂包括羟丙甲纤维素、聚乙烯丙酮、乙基纤维素和聚甲基丙烯酸酯，以及包衣产品，例如由欧巴代(OPADRYTM)销售的包衣产品。在一些实施方式中，包衣剂为欧巴代白色包衣系统(White Coating System)、欧巴代包衣系统03B680008或其等同物、欧巴代透明(Clear)、欧巴代蓝13B50579、欧巴代QX 321A180025或欧巴代II(33G28707)。在一些实施方式中，包衣剂为欧巴代白色包衣系统。在一些实施方式中，包衣剂为欧巴代白色包衣系统，其包括羟丙基甲基纤维素、二氧化钛和聚乙二醇(Macrogol)/PEG(MW 400)。在一些实施方式中，包衣剂为欧巴代包衣系统03B680008或其等同物。为了计算片剂配方的重量百分比，包衣剂的量不包括在计算中。即，本文报告的重量百分比是未包衣片剂的重量百分比。
在任一种如本发明所述的制剂的一些实施方式中，所述的片剂在含有月桂基硫酸钠(SLS)的pH 6.8缓冲溶液中，在约60分钟后具有至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％或至少约95％的溶出度。在一些实施方式中，所述的含有10mg CLTX-305的片剂在含有月桂基硫酸钠(SLS)的pH 6.8缓冲溶液中，在约60分钟后具有至少约90％或至少约95％的溶出度。在一些实施方式中，所述的含有10mg CLTX-305的片剂在含有月桂基硫酸钠(SLS)的pH 6.8缓冲溶液中，在约60分钟后具有约95％的溶出度。在一些实施方式中，所述的含有30mg CLTX-305的片剂在含有月桂基硫酸钠(SLS)的pH 6.8缓冲溶液中，在约60分钟后具有至少约90％或至少约95％的溶出度。在一些实施方式中，所述的含有30mg CLTX-305的片剂在含有月桂基硫酸钠(SLS)的pH 6.8缓冲溶液中，在约60分钟后具有至少约90％的溶出度。在一些实施方式中，所述的含有60mg CLTX-305的片剂在含有月桂基硫酸钠(SLS)的pH 6.8缓冲溶液中，在约60分钟后具有至少约80％、至少约85％或至少约90％的溶出度。在一些实施方式中，所述的含有60mg CLTX-305的片剂在含有月桂基硫酸钠(SLS)的pH 6.8缓冲溶液中，在约60分钟后具有至少约85％的溶出度。在一些实施方式中，所述的含有60mgCLTX-305的片剂在含有月桂基硫酸钠(SLS)的pH 6.8缓冲溶液中，在约60分钟后具有至少约90％的溶出度。
在任一种如本发明所述的制剂的一些实施方式中，所述的片剂在约20、约30、约45或约60分钟后具有接近100％的最大溶出度。在任一种如本发明所述的制剂的一些实施方式中，所述的片剂在约20、约30、约45或约60分钟后具有约95％的最大溶出度。在一些实施方式中，所述的含有10mg CLTX-305的片剂在约20或约30分钟后具有约95％的最大溶出度。在一些实施方式中，所述的含有10mg CLTX-305的片剂在约20分钟后具有约95％的最大溶出度。在一些实施方式中，所述的含有30mg CLTX-305的片剂在约20或约30分钟后具有约95％的最大溶出度。在一些实施方式中，所述的含有30mg CLTX-305的片剂在约20分钟后具有约95％的最大溶出度。在一些实施方式中，所述的含有30mg CLTX-305的片剂在约30分钟后具有约95％的最大溶出度。在一些实施方式中，所述的含有60mg CLTX-305的片剂在约20、约30、约45或约60分钟后具有约95％的最大溶出度。在一些实施方式中，所述的含有60mg CLTX-305的片剂在约20分钟后具有约95％的最大溶出度。在一些实施方式中，所述的含有60mg CLTX-305的片剂在约30分钟后具有约95％的最大溶出度。在一些实施方式中，所述的含有60mg CLTX-305的片剂在约45分钟后具有约95％的最大溶出度。在一些实施方式中，所述的含有60mg CLTX-305的片剂在约60分钟后具有约95％的最大溶出度。
本发明的片剂在约25℃/60％相对湿度(RH)或约40℃/75％相对湿度(RH)的储存条件下表现出良好的稳定性，在储存期间，杂质、含量(式(I)化合物的含量)、溶出度或片剂外观均未观察到显著变化。在一些实施方式中，所述的片剂在约40℃的温度和约75％的相对湿度下，在约6个月的时间内稳定。在一些实施方式中，所述的片剂在约25℃的温度和约60％的相对湿度下，在约9个月的时间内稳定。在一些实施方式中，所述的片剂在约25℃的温度和约60％的相对湿度下，在约一(1)年的时间内稳定。在一些实施方式中，所述的片剂在约25℃的温度和约60％的相对湿度下，在约两(2)年的时间内稳定。在一些实施方式中，所述的片剂在约25℃的温度和约60％的相对湿度下，在约三(3)年的时间内稳定。
在一些实施方式中，所述的含有10mg CLTX-305的片剂在约40℃的温度和约75％的相对湿度下，在约6个月的时间内稳定，在此期间，式(I)化合物的含量相比于初始含量的变化小于约2％、约1％或约0.5％；并且在含有月桂基硫酸钠(SLS)的pH 6.8缓冲溶液中，在约60分钟后所述片剂的溶出度达到至少约90％。在一些实施方式中，所述的含有10mgCLTX-305的片剂在约40℃的温度和约75％的相对湿度下，在约6个月的时间内稳定，在此期间，式(I)化合物的含量相比于初始含量的变化小于约0.5％；并且在含有月桂基硫酸钠(SLS)的pH 6.8缓冲溶液中，在约60分钟后所述片剂的溶出度达到至少约95％。在一些实施方式中，所述的含有30mg CLTX-305的片剂在约40℃的温度和约75％的相对湿度下，在约6个月的时间内稳定，在此期间，式(I)化合物的含量相比于初始含量的变化小于约5％、约4％、约3％、约2％或约1％；并且在含有月桂基硫酸钠(SLS)的pH 6.8缓冲溶液中，在约60分钟后所述片剂的溶出度达到至少约75％。在一些实施方式中，所述的含有30mg CLTX-305的片剂在约40℃的温度和约75％的相对湿度下，在约6个月的时间内稳定，在此期间，式(I)化合物的含量相比于初始含量的变化小于约1％；并且在含有月桂基硫酸钠(SLS)的pH 6.8缓冲溶液中，在约60分钟后所述片剂的溶出度达到至少约80％。在一些实施方式中，所述的含有60mg CLTX-305的片剂在约40℃的温度和约75％的相对湿度下，在约6个月的时间内稳定，在此期间，式(I)化合物的含量相比于初始含量的变化小于约5％、约4％、约3％、约2％或约1％；并且在含有月桂基硫酸钠(SLS)的pH 6.8缓冲溶液中，在约60分钟后所述片剂的溶出度达到至少约75％。在一些实施方式中，所述的含有60mg CLTX-305的片剂在约40℃的温度和约75％的相对湿度下，在约6个月的时间内稳定，在此期间，式(I)化合物的含量相比于初始含量的变化小于约1％；并且在含有月桂基硫酸钠(SLS)的pH 6.8缓冲溶液中，在约60分钟后所述片剂的溶出度达到至少约80％。
在一些实施方式中，所述的含有10mg CLTX-305的片剂在约25℃的温度和约60％的相对湿度下，在约9个月的时间内稳定，在此期间，式(I)化合物的含量相比于初始含量的变化小于约2％、约1％或约0.5％；并且在含有月桂基硫酸钠(SLS)的pH 6.8缓冲溶液中，在约60分钟后所述片剂的溶出度达到至少约90％。在一些实施方式中，所述的含有10mgCLTX-305的片剂在约25℃的温度和约60％的相对湿度下，在约9个月的时间内稳定，在此期间，式(I)化合物的含量相比于初始含量的变化小于约0.5％；并且在含有月桂基硫酸钠(SLS)的pH 6.8缓冲溶液中，在约60分钟后所述片剂的溶出度达到至少约95％。在一些实施方式中，所述的含有30mg CLTX-305的片剂在约25℃的温度和约60％的相对湿度下，在约9个月的时间内稳定，在此期间，式(I)化合物的含量相比于初始含量的变化小于约5％、约4％、约3％、约2％或约1％；并且在含有月桂基硫酸钠(SLS)的pH 6.8缓冲溶液中，在约60分钟后所述片剂的溶出度达到至少约75％。在一些实施方式中，所述的含有30mg CLTX-305的片剂在约25℃的温度和约60％的相对湿度下，在约9个月的时间内稳定，在此期间，式(I)化合物的含量相比于初始含量的变化小于约1％；并且在含有月桂基硫酸钠(SLS)的pH 6.8缓冲溶液中，在约60分钟后所述片剂的溶出度达到至少约80％。在一些实施方式中，所述的含有60mg CLTX-305的片剂在约25℃的温度和约60％的相对湿度下，在约9个月的时间内稳定，在此期间，式(I)化合物的含量相比于初始含量的变化小于约5％、约4％、约3％、约2％或约1％；并且在含有月桂基硫酸钠(SLS)的pH 6.8缓冲溶液中，在约60分钟后所述片剂的溶出度达到至少约75％。在一些实施方式中，所述的含有60mg CLTX-305的片剂在约25℃的温度和约60％的相对湿度下，在约9个月的时间内稳定，在此期间，式(I)化合物的含量相比于初始含量的变化小于约1％；并且在含有月桂基硫酸钠(SLS)的pH 6.8缓冲溶液中，在约60分钟后所述片剂的溶出度达到至少约80％。
IV.方法
在第三方面，本发明提供了一种治疗常染色体显性低钙血症(ADH，例如1型常染色体显性低钙血症(ADH1))的方法。所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的片剂，所述的片剂包含式(I)化合物、其溶剂化物、其水合物、其药学上可接受的盐或其组合；和一种或多种选自下组的药学上可接受的辅料：一种或多种填充剂、一种或多种助流剂、一种或多种崩解剂、一种或多种表面活性剂、一种或多种粘合剂、一种或多种润滑剂及其组合，其中所述的式(I)化合物以无盐无水计，以至少约12重量％的量存在。
在一些实施方式中，所述的方法包括向有需要的受试者施用有效量的片剂，所述的片剂包括：
a)如下式所示的CLTX-305：
和
b)七种或更多种药学上可接受的辅料，包括第一填充剂、第二填充剂、助流剂、崩解剂、表面活性剂、粘合剂和润滑剂；
其中：
CLTX-305以约13重量％至约30重量％的量存在；
所述的第一填充剂为甘露糖醇；
所述的第二填充剂为微晶纤维素；
所述的助流剂为胶体二氧化硅；
所述的崩解剂为交联羧甲基纤维素钠；
所述的表面活性剂是一种或多种蔗糖脂肪酸酯，包括蔗糖棕榈酸酯；
所述的粘合剂为羟丙基甲基纤维素；
所述的润滑剂为硬脂酸镁；以及
在两种或更多种剂量强度中，所述的化合物的重量与所述的七种或多种药学上可接受的辅料的总重量的比是恒定的。
在一些实施方式中，所述的方法包括向有需要的受试者施用有效量的片剂，所述的片剂包括：
a)如下式所示的CLTX-305：
和
b)七种或更多种药学上可接受的辅料，包括第一填充剂、第二填充剂、助流剂、崩解剂、表面活性剂、粘合剂和润滑剂；
其中：
CLTX-305以约13重量％至约15重量％的量存在；
所述的第一填充剂为甘露糖醇；
所述的第二填充剂为微晶纤维素；
所述的助流剂为胶体二氧化硅；
所述的崩解剂为交联羧甲基纤维素钠；
所述的表面活性剂是一种或多种蔗糖脂肪酸酯，包括蔗糖棕榈酸酯；
所述的粘合剂为羟丙基甲基纤维素；
所述的润滑剂为硬脂酸镁；以及
在两个或更多个剂量强度中，所述的化合物的重量与所述的七种或多种药学上可接受的辅料的总重量的比是恒定的。
在一些实施方式中，所述的ADH是1型常染色体显性低钙血症(ADH1)。
在一些实施方式中，受试者患有低钙血症、高磷血症和/或高钙尿症。在一些实施方式中，受试者患有低钙血症。在一些实施方式中，受试者患有高磷血症。在一些实施方式中，受试者患有高钙尿症。在一些实施方式中，受试者患有低钙血症和高钙尿症。在一些实施方式中，受试者患有低钙血症、高磷血症和高钙尿症。在一些实施方式中，受试者先前已被诊断患有ADH1。在一些实施方式中，受试者先前已接受过针对ADH1的治疗。
在一些实施方案中，包含式(I)化合物的片剂通过口服施用。
在一些实施方式中，所述的方法包括向有需要的受试者施用有效量的片剂，所述的片剂包括：
a)CLTX-305；和
b)七种或更多种药学上可接受的辅料，包括第一填充剂、第二填充剂、助流剂、崩解剂、表面活性剂、粘合剂和润滑剂；
其中：
CLTX-305以约14.3重量％的量存在；
所述的第一填充剂为以约39.5重量％的量存在的甘露糖醇；
所述的第二填充剂为以约15.7重量％重量存在的微晶纤维素；
所述的助流剂为以约3.0重量％的量存在的胶体二氧化硅；
所述的崩解剂为交联羧甲基纤维素钠，其以约10.0重量％的量存在于颗粒内，并以约10.0重量％的量存在于颗粒外；
所述的表面活性剂为一种或多种蔗糖脂肪酸酯，包括蔗糖棕榈酸酯，其以约2.0重量％的量存在；
所述的粘合剂为以约4.0重量％的量存在的羟丙基甲基纤维素；并且
所述的润滑剂为硬脂酸镁，其以约1.5重量％的量存在。
在一些实施方式中，所述的制剂为约10mg、约30mg、约60mg、约120mg、约240mg、约360mg或约720mg片剂，其中，CLTX-305在每片中以约5mg、约10mg、约30mg、约60mg、约120mg、约240mg、约360mg或约720mg存在。
在一些实施方式中，有效量的包含式(I)化合物(例如，CLTX-305)的片剂将血钙浓度(cCa)增加至正常范围。在一些实施方式中，有效量的包含式(I)化合物(例如，CLTX-305)的片剂减轻与低钙血症相关的症状。
在一些实施方式中，有效量的包含式(I)化合物(例如，CLTX-305)的片剂将血液中的全段甲状旁腺激素(iPTH)增加至正常范围。
在一些实施方式中，有效量的包含式(I)化合物(例如，CLTX-305)的片剂降低升高的尿钙水平。在一些实施方式中，有效量的包含式(I)化合物(例如，CLTX-305)的片剂增加尿钙清除率。在一些实施方式中，有效量的包含式(I)化合物(例如，CLTX-305)的片剂使高钙尿症的程度最小化。
在一些实施方式中，有效量的包含式(I)化合物(例如，CLTX-305)的片剂将血磷酸盐水平降低至正常范围。在一些实施方式中，有效量的包含式(I)化合物(例如，CLTX-305)的片剂使高磷血症的程度最小化。
在一些实施方式中，有效量的包含式(I)化合物(例如，CLTX-305)的片剂将血镁水平增加至正常范围。在一些实施方案中，有效量的包含式(I)化合物(例如，CLTX-305)的片剂制剂使低血镁症的程度最小化。
本发明的治疗方法可以单独施用或与另一种形式的药物疗法联合施用，例如具有钙敏感受体拮抗作用的第二化合物、维生素D补充剂和/或钙补充剂。在一些实施方式中，所述的方法还包括施用口服钙补充剂。在一些实施方案中，“联合”是指将本发明的片剂和另一种药剂作为治疗方案或计划的一部分施用于受试者。在一些实施方式中，联合施用不需要本公开的片剂和另一种药剂在给药前被物理组合或在相同的时间范围内给药。
V.实施例
分析程序
用于测试10mg、30mg和60mg片剂的分析方法是相同的。下文提供了分析程序的简述。
外观：对片剂配方进行视觉评估以进行外观测试。
通过HPLC进行鉴定、含量和含量均匀度：片剂的鉴定、含量和含量均匀度通过梯度反相HPLC方法确定。该方法使用C18柱进行梯度洗脱，流动相为0.1％(体积/体积，v/v)三氟乙酸(TFA)水溶液和0.1％TFA的50/50(v/v)乙腈和四氢呋喃溶液。紫外线(UV)检测在220纳米(nm)下进行。根据USP<905>确定含量均匀度。
相关物质：片剂中相关物质的含量通过梯度反相HPLC法测定。所述的方法使用C18柱进行梯度洗脱，流动相为0.1％(v/v)三氟乙酸(TFA)水溶液和0.1％TFA的50/50(v/v)乙腈和四氢呋喃溶液。UV检测在220nm下进行。所述的方法类似于HPLC的鉴定、含量、含量均匀度，主要区别在于方法运行时间更长，以便为相关物质峰提供更高的分辨率。
通过HPLC测定溶出度：根据USP<711>，使用标准USP 2类(桨式)设备，桨转速为50RPM或75RPM。溶出方法使用含有十二烷基硫酸钠(SLS)的缓冲溶液(pH6.8)作为溶出介质，为片剂建立下沉条件。通过使用C18柱以梯度反相HPLC方法分析样品。通过标准定量确定样品浓度。
水含量：根据USP<921>通过容量KF滴定法测定水含量。
微生物限度检测：按照USP<61>和USP<62>进行微生物检测。
实施例1：片剂的制备
表1列出了片剂配方的组成。表2列出了合适的欧巴代薄膜包衣系统的成分。其他包衣系统也可能是合适的。
表1：片剂的组成
/>
1在处理过程中去除
2欧巴代包衣系统的成分符合USP或NF药典标准
3符合蔗糖棕榈酸酯USP标准
表2：欧巴代薄膜包衣系统的组成1
辅料 质量标准
羟丙基甲基纤维素 USP、CFR(172.874)、EP、JP
二氧化钛 USP、CFR(73.57573.1575)、EP、JP
聚乙二醇/PEG(MW 400) NF、CFR(172.820)、EP、JP
1可以使用欧巴代包衣系统03B680008或同等产品。
根据以下步骤制备包含式(I)化合物(例如，CLTX-305)和药学上可接受的辅料的片剂。
第一步：分配
CLTX-305和赋形剂根据表1的组成称重，然后在用于制造本公开的片剂之前通过筛网过筛。
第二步：流化床造粒
在开始流化床造粒操作之前，将羟丙基甲基纤维素和蔗糖脂肪酸酯与纯化水混合以形成粘合剂溶液。
将CLTX-305、甘露糖醇、微晶纤维素、胶体二氧化硅和交联羧甲基纤维素钠装入流化床制粒机。造粒操作包括以下步骤：在开始喷洒粘合剂之前通过流化粉末进行预热/预混合、喷洒粘合剂溶液、干燥和打散。
基于给定批次的批次大小，流化床造粒操作可以分批次进行。在开始最终混合之前合并造粒子批次。
第3步：最终混合
来自流化床造粒操作的颗粒被装入搅拌器仓中，如果该批次由造粒子批次组成，则将所有子批次添加到搅拌器仓中。将颗粒外赋形剂、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁过筛，然后装入搅拌机仓中并进行最终混合。
第4步：压制
使用压片机将最终混合物压制成片剂，压片后除尘并检测金属。测试片芯的重量均匀性、硬度、厚度和脆碎度。
第5步：包衣
使用含水喷雾系统，在包衣机中用欧巴代白色在纯化水中的悬浮液包覆片芯，然后在包衣机中干燥。在包衣过程中监测片剂的重量增加。
第6步：包装
将三十片药片连同干燥剂包装在高密度聚乙烯(HDPE)瓶中。每个瓶子都经过感应密封，并用儿童防护聚丙烯盖封闭。在整个包装过程中检查片剂数量、感应密封完整性和盖帽扭矩。
第7步：贴标签
装满的瓶子贴上批准的标签。
实施例2：片剂的溶出
根据如上所述的溶出方法，在含有十二烷基硫酸钠(SLS)作为溶出介质的缓冲溶液(pH6.8))中进行含有10mg、30mg和60mgCLTX-305的片剂的溶出。
如图1所示，所有片剂强度在大约20分钟后达到最大溶出的平台。
实施例3：片剂的稳定性(非GMP批次)
使用10mg和60mg CLTX-305片剂评估制剂的稳定性。考虑到本申请中的片剂配方是一种通用混合物，稳定性研究省略了30mg剂量强度的片剂。获得了在40℃/75％相对湿度(RH)的加速储存条件下储存最高六(6)个月，以及在25℃/60％RH的长期储存条件下储存最高十二(12)个月的稳定性测试的稳定性数据。可以在额外的测试间隔中评估稳定性，例如3个月和6个月。表3至表6中列出了外观、含量、总杂质和溶出度的稳定性数据。在25℃/60％RH或40℃/75％RH的储存条件下，杂质、含量、溶出度或片剂外观均未观察到显著变化。
表3：10mg片剂在25℃/60％RH下的稳定性
/>
1：AI含量是指采用HPLC法测定的式(I)化合物作为活性成分(ActiveIngredient，AI)的含量
表4：10mg片剂在40℃/75％RH下的稳定性
1：AI含量是指采用HPLC法测定的式(I)化合物作为有效成分(AI)的含量
表5：60mg片剂在25℃/60％RH下的稳定性
1：AI含量是指采用HPLC法测定的式(I)化合物作为有效成分(AI)的含量
表6：60mg片剂在40℃/75％RH下的稳定性
1：AI含量是指采用HPLC法测定的式(I)化合物作为有效成分(AI)的含量
实施例4：片剂的稳定性(GMP批次)
使用10mg、30mg和60mg CLTX-305片剂评估制剂的稳定性。获得了在40℃/75％相对湿度(RH)的加速储存条件下储存最高六(6)个月，以及在25℃/60％RH的长期储存条件下储存最高十二(12)个月的稳定性测试的稳定性数据。可以在额外的测试间隔中评估稳定性，例如3个月和6个月。表7至表12中列出了外观、含量、总杂质和溶出度的稳定性数据。在25℃/60％RH或40℃/75％RH的储存条件下，杂质、含量、溶出度或片剂外观均未观察到显著变化。
表7：10mg片剂在25℃/60％RH下的稳定性
1：AI含量是指采用HPLC法测定的式(I)化合物作为有效成分(AI)的含量，采用HPLC法测定；和2：特定杂质
表8：10mg片剂在40℃/75％RH下的稳定性
1：AI含量是指采用HPLC法测定的式(I)化合物作为有效成分(AI)的含量；和2：特定杂质
表9：30mg片剂在25℃/60％RH下的稳定性
1：AI含量是指采用HPLC法测定的式(I)化合物作为有效成分(AI)的含量；和2：特定杂质
表10：30mg片剂在40℃/75％RH下的稳定性
1：AI含量是指采用HPLC法测定的式(I)化合物作为有效成分(AI)的含量；和2：特定杂质
表11：60mg片剂在25℃/60％RH下的稳定性
/>
1：AI含量是指采用HPLC法测定的式(I)化合物作为有效成分(AI)的含量；和2：特定杂质
表12：60mg片剂在40℃/75％RH下的稳定性
1：AI含量是指采用HPLC法测定的式(I)化合物作为有效成分(AI)的含量；和2：特定杂质
尽管出于清楚理解的目的，本文通过说明和示例的方式对本发明进行了一些详细描述，但是本领域技术人员将理解可以在所附权利要求的范围内实施某些改变和修改。此外，本文提供的每篇参考文献都通过引用整体并入，就如同每篇参考文献通过引用单独并入。如果本申请与此处提供的参考文献之间存在冲突，则以本申请为准。

Claims (58)

1.一种片剂，其包含：
a)如式(I)所示的化合物：
其溶剂合物、水合物、药学上可接受的盐、或其组合；和
b)一种或多种选自下组的药学上可接受的辅料：一种或多种填充剂、一种或多种助流剂、一种或多种崩解剂、一种或多种表面活性剂、一种或多种粘合剂、一种或多种润滑剂及其组合；
其中，以无盐无水计，所述的化合物以至少约12重量％的量存在。
2.如权利要求1所述的片剂，其特征在于，具有两种或更多种剂量强度。
3.如权利要求1或2所述的片剂，其特征在于，在两种或更多种剂量强度中，所述的化合物的重量与所述的一种或多种药学上可接受的辅料的总重量的比是恒定的。
4.如权利要求1至3任一项所述的片剂，其特征在于，所述的式(I)化合物为如下式所示的半水合物半硫酸盐形式CLTX-305：
5.如权利要求4所述的片剂，其特征在于，CLTX-305在每片剂中的量为约10毫克(mg)、约30mg、约60mg、约120mg、约240mg、约360mg或约720mg。
6.如权利要求5所述的片剂，其特征在于，CLTX-305与所述的一种或多种药学上可接受的辅料的总重量的比约1:6.5至约1:2。
7.如权利要求6所述的片剂，其特征在于，所述的比以重量计为约1:6。
8.如权利要求4至7任一项所述的片剂，其特征在于，CLTX-305以所述片剂的约13重量％至约35重量％的量存在。
9.如权利要求8所述的片剂，其特征在于，CLTX-305以所述片剂的约14.3重量％的量存在。
10.如权利要求1至9任一项所述的片剂，其特征在于，所述的一种或多种填充剂以所述片剂的约15重量％至约70重量％、约20重量％至约70重量％、约30重量％至约70重量％、约40重量％至约70重量％、约50重量％至约70重量％、约40重量％至约60重量％或约50重量％至约60重量％的量存在。
11.如权利要求1至10任一项所述的片剂，其特征在于，所述的一种或多种填充剂为甘露糖醇、山梨糖醇、木糖醇、乳糖醇、微晶纤维素、硅化微晶纤维素、纤维素或其组合。
12.如权利要求11所述的片剂，其特征在于，所述的一种或多种填充剂包含甘露糖醇和微晶纤维素。
13.如权利要求12所述的片剂，其特征在于，甘露糖醇与微晶纤维素的比例为不大于5。
14.如权利要求12所述的片剂，其特征在于，组合的甘露糖醇和微晶纤维素以所述片剂的约55.2重量％的量存在。
15.如权利要求12至14任一项所述的片剂，其特征在于，甘露糖醇以所述片剂的约39.5重量％的重存在。
16.如权利要求12至14任一项所述的片剂，其特征在于，微晶纤维素以所述片剂的约15.7重量％的量存在。
17.如权利要求1至16任一项所述的片剂，其特征在于，所述的一种或多种助流剂以所述片剂的约0.1重量％至约5重量％、约0.5重量％至约5重量％、约1重量％至约5重量％、约1重量％至约4重量％或约2重量％至约4重量％的量存在。
18.如权利要求1至17任一项所述的片剂，其特征在于，所述的一种或多种助流剂为二氧化硅、滑石粉、碳酸镁或其组合。
19.如权利要求18所述的片剂，其特征在于，所述的一种或多种助流剂包含胶体二氧化硅。
20.如权利要求19所述的片剂，其特征在于，胶体二氧化硅以所述片剂的约3.0重量％的量存在。
21.如权利要求1至20任一项所述的片剂，其特征在于，所述的一种或多种崩解剂以所述片剂的约1重量％至约30重量％、约5重量％至约30重量％、约10重量％至约30重量％、约15重量％至约30重量％或约15重量％至约25重量％的量存在。
22.如权利要求1至21任一项所述的片剂，其特征在于，所述的一种或多种崩解剂以颗粒内、颗粒外或其组合的形式存在。
23.如权利要求1至22任一项所述的片剂，其特征在于，所述的一种或多种崩解剂为交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、羟基乙酸淀粉钠、玉米淀粉或其组合。
24.如权利要求23所述的片剂，其特征在于，所述的一种或多种崩解剂包含交联羧甲基纤维素钠。
25.如权利要求24所述的片剂，其特征在于，交联羧甲基纤维素钠以颗粒内形式、约所述片剂的10.0重量％的量存在。
26.如权利要求24所述的片剂，其特征在于，交联羧甲基纤维素钠以颗粒外形式、约所述片剂的10.0重量％的量存在。
27.如权利要求1至26任一项所述的片剂，其特征在于，所述的一种或多种表面活性剂以所述片剂的约0.5重量％至约5重量％、约1重量％至约5重量％、约1重量％至约4重量％或约1重量％至约3重量％的量存在。
28.如权利要求1至27任一项所述的片剂，其特征在于，所述的一种或多种表面活性剂为一种或多种蔗糖脂肪酸酯、一种或多种乙二醇脂肪酸酯、一种或多种甘油脂肪酸酯、一种或多种失水山梨糖醇脂肪酸酯，或其组合。
29.如权利要求28所述的片剂，其特征在于，所述的一种或多种表面活性剂为一种或多种蔗糖脂肪酸酯，包括蔗糖棕榈酸酯。
30.如权利要求29所述的片剂，其特征在于，所述的一种或多种蔗糖脂肪酸酯以所述片剂的约2.0重量％的量存在。
31.如权利要求1至30任一项所述的片剂，其特征在于，所述的一种或多种粘合剂以所述片剂的约1重量％至约5重量％、约2重量％至约5重量％或约3重量％至约5重量％的量存在。
32.如权利要求1至31任一项所述的片剂，其特征在于，所述的一种或多种粘合剂选自下组：甲基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素及其组合。
33.如权利要求32所述的片剂，其特征在于，所述的一种或多种粘合剂包含羟丙基甲基纤维素。
34.如权利要求33所述的片剂，其特征在于，羟丙基甲基纤维素以所述片剂的约4.0重量％的量存在。
35.如权利要求1至34任一项所述的片剂，其特征在于，所述的一种或多种润滑剂以所述片剂的约0.2重量％至约5重量％、1重量％至约5重量％、约1重量％至约4重量％、约1重量％至约3重量％或约1重量％至约2重量％的量存在。
36.如权利要求1至35任一项所述的片剂，其特征在于，所述的一种或多种润滑剂为硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酰富马酸钠、油酸乙酯、月桂酸乙酯、硬脂酸、棕榈酸、十二烷基硫酸钠或其组合。
37.如权利要求36所述的片剂，其特征在于，所述的一种或多种润滑剂包含硬脂酸镁。
38.如权利要求37所述的片剂，其特征在于，硬脂酸镁以所述片剂的约1.5重量％的量存在。
39.一种片剂，包含：
a)如下式所示的CLTX-305：
和
b)七种或更多种药学上可接受的辅料，包括第一填充剂、第二填充剂、助流剂、崩解剂、表面活性剂、粘合剂和润滑剂；
其中，CLTX-305以约13重量％至约30重量％的量存在；
所述的第一填充剂为甘露糖醇；
所述的第二填充剂为微晶纤维素；
所述的助流剂为胶体二氧化硅；
所述的崩解剂为交联羧甲基纤维素钠；
所述的表面活性剂是一种或多种蔗糖脂肪酸酯，包括蔗糖棕榈酸酯；
所述的粘合剂为羟丙基甲基纤维素；
所述的润滑剂为硬脂酸镁；以及
在两种或更多种剂量强度中，所述的化合物的重量与所述的七种或多种药学上可接受的辅料的总重量的比是恒定的。
40.如权利要求39所述的片剂，其特征在于，CLTX-305以所述片剂的约13重量％至约15重量％的量存在。
41.如权利要求39或40所述的片剂，其特征在于，CLTX-305以所述片剂的约14.3重量％的量存在。
42.如权利要求39至41任一项所述的片剂，其特征在于，甘露糖醇以所述片剂的约39.5重量％的量存在。
43.如权利要求39至42任一项所述的片剂，其特征在于，微晶纤维素以所述片剂的约15.7重量％的量存在。
44.如权利要求39至43任一项所述的片剂，其特征在于，胶体二氧化硅以所述片剂的约15.7重量％的量存在。
45.如权利要求39至44任一项所述的片剂，其特征在于，交联羧甲基纤维素钠以颗粒内形式、以所述片剂的约10.0重量％的量存在。
46.如权利要求39至44任一项所述的片剂，其特征在于，交联羧甲基纤维素钠以颗粒外形式、以所述片剂的约10.0重量％的量存在。
47.如权利要求39至46任一项所述的片剂，其特征在于，所述的一种或多种蔗糖脂肪酸酯以所述片剂的约2.0重量％的量存在。
48.如权利要求39至47任一项所述的片剂，其特征在于，羟丙基甲基纤维素以所述片剂的约4.0重量％的量存在。
49.如权利要求39至48任一项所述的片剂，其特征在于，硬脂酸镁以所述片剂的约1.5重量％的量存在。
50.如权利要求1至49任一项所述的片剂，其特征在于，进一步包括包衣剂。
51.如权利要求50所述的片剂，其特征在于，所述的包衣剂为欧巴代()白色包衣系统。
52.如权利要求1至51任一项所述的片剂，其特征在于，所述的片剂在含有月桂基硫酸钠(SLS)的pH 6.8缓冲溶液中，在约60分钟后具有至少约75重量％、至少约80重量％、至少约85重量％、至少约90重量％或至少约95重量％的溶出度。
53.如权利要求52所述的片剂，其特征在于，所述的片剂在约20、约30、约45或约60分钟后具有约95％的最大溶出度。
54.如权利要求1至53任一项所述的片剂，其特征在于，所述的片剂在约40℃的温度和约75％的相对湿度下，在约6个月的时间内稳定。
55.如权利要求1至53任一项所述的片剂，其特征在于，所述的片剂在约25℃的温度和约60％的相对湿度下，在约9个月的时间内稳定。
56.一种治疗1型常染色体显性低钙血症(ADH1)的方法，包括向有需要的受试者施用有效量的权利要求1至55中任一项所述的片剂。
57.如权利要求56所述的方法，其特征在于，所述的受试者患有低钙血症、高磷血症和/或高钙尿症。
58.如权利要求56所述的方法，其特征在于，进一步包括给予口服钙补充剂。
CN202180066180.1A 2020-08-04 2021-08-03 三苯基钙敏感化合物的制剂 Pending CN116648243A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US202063061050P 2020-08-04 2020-08-04
US63/061,050 2020-08-04
PCT/US2021/044295 WO2022031666A1 (en) 2020-08-04 2021-08-03 Formulations of triphenyl calcilytic compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN116648243A true CN116648243A (zh) 2023-08-25

Family

ID=77431430

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202180066180.1A Pending CN116648243A (zh) 2020-08-04 2021-08-03 三苯基钙敏感化合物的制剂

Country Status (13)

Country Link
US (2) US20220040112A1 (zh)
EP (1) EP4192438A1 (zh)
JP (1) JP2023536667A (zh)
KR (1) KR20230106582A (zh)
CN (1) CN116648243A (zh)
AR (1) AR123147A1 (zh)
AU (1) AU2021320147A1 (zh)
BR (1) BR112023002107A2 (zh)
CA (1) CA3188044A1 (zh)
IL (1) IL300285A (zh)
MX (1) MX2023001438A (zh)
TW (1) TW202220642A (zh)
WO (1) WO2022031666A1 (zh)

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2337576T3 (es) 2003-04-23 2010-04-27 Japan Tobacco Inc. Antagonista decasr.
EP1964548A1 (en) * 2007-03-02 2008-09-03 Novartis AG Pharmaceutical compositions comprising a calcilytic agent
GB201217330D0 (en) * 2012-09-28 2012-11-14 Univ Cardiff Therapeutic for treating inflammatory lung disorders
GB201918586D0 (en) * 2019-12-17 2020-01-29 Patterson James Engineered platelets for targeted delivery of a therapeutic agent

Also Published As

Publication number Publication date
CA3188044A1 (en) 2022-02-10
US20220040112A1 (en) 2022-02-10
US20240074978A1 (en) 2024-03-07
IL300285A (en) 2023-04-01
WO2022031666A1 (en) 2022-02-10
EP4192438A1 (en) 2023-06-14
BR112023002107A2 (pt) 2023-03-07
AU2021320147A1 (en) 2023-03-30
MX2023001438A (es) 2023-06-15
JP2023536667A (ja) 2023-08-28
TW202220642A (zh) 2022-06-01
KR20230106582A (ko) 2023-07-13
AR123147A1 (es) 2022-11-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5314697A (en) Stable extended release oral dosage composition comprising loratadine and pseudoephedrine
DE60221691T3 (de) Tamsulosin tabletten ohne nahrungsmitteleffekt
MXPA00012957A (es) Composicion para dosis oral de liberacion extendida.
US9173848B2 (en) Solid pharmaceutical fixed dose compositions comprising irbesartan and amlodipine, their preparation and their therapeutic application
WO2011069326A1 (zh) 包含阿替洛尔和氨氯地平的双层片剂
WO2004054574A1 (ja) 経口固形医薬
WO2013100630A1 (en) Fixed dose combination formulation comprising losartan, amlodipine and hydrochlorothiazide
EP2833871B1 (en) Prasugrel-containing immediate release stable oral pharmaceutical compositions
CN114126712A (zh) 无定形司巴森坦（sparsentan）组合物
TWI402083B (zh) 固形製劑及其安定化方法
US20200009061A1 (en) Solid pharmaceutical formulations of asimadoline
CN107206011A (zh) 包括雷洛昔芬以及维生素d或其衍生物的复合胶囊
US10420764B2 (en) Pharmaceutical formulation of N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-YL]-4-[(3R,5S)-3 ,5-dimethylpiperazin-1-YL] benzamide
CN116648243A (zh) 三苯基钙敏感化合物的制剂
US20240024307A1 (en) Pharmaceutical combination of a corticosteroid and an antihistamine for the treatment and control of the inflammatory component of allergic processes
ES2218138T3 (es) Mezcla farmaceutica que comprende una combinacion de un profeno y otros compuestos activos.
CN110913843B (zh) 药物组合物
AU2014230304B2 (en) Complex preparation including valsartan and rosuvastatin calcium and manufacturing method therefor
EP4205730A1 (en) Pharmaceutical composition of single dosage form for treating or preventing hypertension and hyperlipidemia
CN114762687A (zh) 一种钾离子竞争性酸阻滞剂的预混物及其制备

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination