CN107206011A - 包括雷洛昔芬以及维生素d或其衍生物的复合胶囊 - Google Patents

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Abstract

提供了复合胶囊及其制备方法。复合胶囊包括：雷洛昔芬单独层，其包括雷洛昔芬或其药学上可接受的盐；维生素D单独层，其包括维生素D或其衍生物，其中雷洛昔芬单独层和维生素D单独层在复合胶囊中彼此分离。

Description

包括雷洛昔芬以及维生素D或其衍生物的复合胶囊
技术领域
本发明涉及一种包括雷洛昔芬或其药学上可接受的盐以及维生素D或其衍生物的复合胶囊、具有改善的患者依从性和改善的活性成分稳定性的复合胶囊、以及该复合胶囊的制备方法。
背景技术
骨质疏松症是一种病理上以绝对降低的骨吸收为特征的骨骼疾病，已知由起因于骨质疏松不平衡的总体骨损失引起。作为骨质疏松症的主要判定因子的骨矿物质密度(BMD)在20岁的年龄达到最大水平，之后逐渐降低并在绝经后急剧下降。绝经后的急剧下降归因于：由绝经后雌激素缺乏、肠钙吸收降低、钙摄入不足等所增加的钙损失所引起的钙平衡损失。对于治疗这种骨质疏松症，已经对激素替代疗法(HRT)进行了研究。
对绝经妇女给药雌激素可预防骨质疏松症和心血管疾病，从而使得寿命延长。然而，事实上，许多妇女不接受HRT或大多在治疗不到一年后停止HRT。中断HRT的主要原因是关于乳腺癌和子宫出血发作的焦虑。因此，有必要开发有益于骨骼和心血管系统并且不影响乳房和子宫的理想雌激素制剂。
雷洛昔芬，一类选择性雌激素受体调节剂(SERM)药物，已知用于预防骨质疏松症和心血管疾病从而延长寿命，对子宫内膜组织和乳腺上皮组织的生长具有抑制作用并降低血脂水平(V.Craig Jordan,Nature Reviews Cancer 7,46-53,(2007))。
化学名称为6-羟基-2-(4-羟基苯基)-3-[4-(2-哌啶基乙氧基)苯甲酰基]苯并[b]噻吩的雷洛昔芬可以使用在专利US 4,133,814、US 4,418,068或US 4,380,635中公开任一方法制备。雷洛昔芬有效地用作绝经后妇女骨质疏松症的预防和治疗剂。包括雷洛昔芬盐酸盐作为活性成分的片剂(由Eli Lilly and Co.销售)作为骨质疏松症的预防和治疗剂目前在市场上可得到，并且在2007年它被美国食品和药物管理局(FDA)批准加入与侵入性乳腺癌相关的指示。
根据与Evista相关的FDA批准数据，Evista被认为有效用于改善骨矿物质密度(BMD)，特别地，用于改善骨矿物质密度的增加率以及脊柱、股骨颈、腰椎和坐骨关节的骨矿物质密度，但对于非椎骨骨折不是有效的(JAMA,282,637-645,3,(1999))。然而，Evista可不随餐服用，因此改善了患者依从性。此外，Evista可以降低绝经后乳腺癌高风险患者的患乳腺癌发作的风险，其销售呈大幅上升趋势。
在用SERM药物治疗骨质疏松症时，建议通常一天补充胆钙化醇约400IU至约1000IU。胆钙化醇由皮肤中的7-脱氢胆甾醇通过紫外线照射产生，并且在肝脏中通过代谢转化成钙化醇，然后在肾脏中转化成骨化三醇来呈现主要活性。胆钙化醇已知改善骨矿物质密度，并且不仅针对椎骨骨折而且针对非椎骨骨折。由于SERM药物与胆钙化醇的这种互补治疗效果，雷洛昔芬和胆钙化醇的共同处方当前是普遍的，这也在学术文献(G.Bovin等,The Journal of Clinical Endocrinology&Metabolism 88(9),4199-4205(2003))中进行了介绍。然而，对以一个单位剂型的包括两种药物(即雷洛昔芬和胆钙化醇)的复合制剂的研究尚未见报道。由于由两种活性成分之间的交互性造成的稳定性降低，尚难以开发雷洛昔芬和胆钙化醇的复合制剂。
由于被迫降解，雷洛昔芬当暴露于酸、碱或光时是不稳定的，并且可产生分解产物，特别是在氧化条件下。在这种不稳定条件下，N-氧化物、6-羟基-2-(4-羟基苯基)苯并[b]噻吩-3-基-]-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)苯基]甲酮作为雷洛昔芬的分解产物增加，并且当在室温下暴露于3％过氧化氢溶液约30分钟时，雷洛昔芬的量可被降低约2.5％(G.Sowjanya等,Journal of Delivery&Therapeutics 2(4),175-181(2012))。
胆钙化醇(维生素D3)也具有差的生化稳定性并且可能不能保证随时间的稳定性。通常，胆钙化醇已知易受水分、光和热的影响。作为用胆钙化醇的光化反应的测试的结果，发现反式维生素D3(式1)增加。在存放于1,200,000LUX下的光稳定性室中18.44小时后，反式-维生素D3的量相对于初始水平增加了约1.2％，而维生素D3的量减少了约10％。
[式1]
发明内容
技术问题
本公开提供以一个单位剂型的包括雷洛昔芬和维生素D或其衍生物的口服复合制剂，该口服复合制剂对需要同时服用雷洛昔芬和维生素D或其衍生物的患者具有改善的药物依从性，不存在由雷洛昔芬和维生素D或其衍生物之间的交互性引起的稳定性降低。
本公开提供制备包括雷洛昔芬和维生素D或其衍生物的复合口服制剂的方法。
问题的解决方案
根据本发明的一方面，提供了包括以下的复合胶囊：包括雷洛昔芬或其药学上可接受的盐的雷洛昔芬单独层；和包括维生素D或其衍生物的维生素D单独层，其中雷洛昔芬单独层和维生素D单独层在胶囊中彼此分离。
根据本发明的另一方面，提供了一种制备上述复合胶囊的方法，该方法包括：将包括雷洛昔芬或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的添加剂的混合物形成为颗粒剂或片剂；将包括维生素D或其衍生物以及药学上可接受的添加剂的混合物形成为颗粒剂或片剂；以及用雷洛昔芬的颗粒剂或片剂和维生素D或其衍生物的颗粒剂或片剂填充硬胶囊，以形成雷洛昔芬单独层和维生素D单独层。
发明的有益效果
根据本公开的一个或多个实施方式，复合胶囊可以包括雷洛昔芬或其药学上可接受的盐以及维生素D或其衍生物作为在胶囊中的单独层，从而阻断两种活性成分之间的相互作用。换言之，复合胶囊可以以一个单位剂型包括两种活性成分，例如，雷洛昔芬和维生素D或其衍生物，因此可以具有改善的患者依从性。在复合胶囊中，可以几乎不发生由活性成分之间的相互作用引起的稳定性下降，因此复合胶囊可具有稳定的效果，具有活性成分的随时间的改善的稳定性。此外，由于活性成分的互补的治疗效果，该复合胶囊可以用于有效治疗骨质疏松症，包括椎骨骨折和非椎骨骨折。
附图说明
图1是实施例1的复合胶囊的示意图；
图2是实施例4的复合胶囊的示意图；
图3是实施例5的复合胶囊的示意图；和
图4是示出实施例1和实施例6至实施例8的复合制剂的雷洛昔芬关于时间的溶解试验结果的坐标图。
具体实施方式
除非另有定义，在本文中使用的所有术语(包括技术术语和科学术语)具有与本发明所属的领域的普通技术人员所通常理解的相同的含义。虽然在本文中列出了示例性方法或材料，但其它相似或等同的方法或材料也在本发明的范围内。在本文中的所有公开文件在此通过引用以其全部内容并入。
本公开的一方面提供复合胶囊，其包括：包括雷洛昔芬或其药学上可接受的盐的雷洛昔芬单独层；和包括维生素D或其衍生物的维生素D单独层，其中雷洛昔芬单独层和维生素D单独层在复合胶囊中彼此分离。
本文中所使用的术语“单独层”是指与其它活性药物成分分离的含有单一活性药物成分的层。单独层可以不是连续层。单独层可以是多个不同活性药物成分不混杂的多个颗粒的不连续层。
本文中所使用的“彼此分离”的表述是指在复合制剂的存放期间多种活性成分彼此分离而不彼此相互作用的状态。
雷洛昔芬单独层和维生素D单独层可以各自以颗粒剂或片剂的形式。在复合胶囊中，各自以颗粒剂或片剂形式的雷洛昔芬单独层和维生素D单独层可以是彼此分离的状态，不彼此混杂。在一些实施方式中，雷洛昔芬单独层和维生素D单独层中的至少一个是片剂的形式。当雷洛昔芬单独层和维生素D单独层中的至少一个是片剂形式时，雷洛昔芬单独层和维生素D单独层可以在复合胶囊中更完全地彼此分离，没有彼此混杂。在一些其它实施方式中，雷洛昔芬单独层和维生素D单独层可以都是片剂形式。
雷洛昔芬单独层和维生素D单独层均可以各自独立地还包括药学上可接受的添加剂，例如，用于制备颗粒剂或片剂的药学上可接受的添加剂。药学上可接受的添加剂可以选自稀释剂、崩解剂、粘合剂、稳定剂、润滑剂、着色剂以及它们的任意组合，但不限于此。
稀释剂可以选自由微晶纤维素、乳糖、Rudy press、甘露糖醇、磷酸二氢钙、淀粉、低取代的羟丙基纤维素以及它们的任意组合组成的组，但不限于此。基于该颗粒剂或片剂的总重量，稀释剂的量可为约1重量％至约99重量％，并且在一些实施方式中，为约5重量％至约90重量％。
崩解剂可以是在制备颗粒剂或片剂时可用的任何崩解剂。例如，崩解剂可以选自由交聚维酮、预糊化淀粉、玉米淀粉、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟基乙酸淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、低取代的羟丙基纤维素、淀粉、藻酸或其钠盐以及它们的任意组合组成的组，但不限于此。基于颗粒剂或片剂的总重量，崩解剂的量可为约1重量％至约35重量％。
在一些实施方式中，崩解剂可以是不含钠离子的崩解剂(即，不包括钠离子的崩解剂)。当崩解剂是含钠离子的崩解剂时，崩解剂的钠离子可通过与雷洛昔芬反应而抑制雷洛昔芬的溶解。
在一些实施方式中，不含钠离子的崩解剂可以是非离子型崩解剂。
根据加速储存条件下的稳定性测试的结果，当在根据实施方式的复合胶囊中的雷洛昔芬或维生素D或其衍生物的片剂或颗粒剂包括不含钠离子的崩解剂时，与当使用含钠离子的崩解剂(例如，羟基乙酸淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠或藻酸钠)相比，雷洛昔芬的相关(杂质)化合物的量显著更小(参考试验例2)。因此，发现根据实施方式的复合胶囊当包括不含钠离子的崩解剂时进一步确保了活性成分的稳定性。不含钠离子的崩解剂可以是在本领域中在制备颗粒剂或片剂时可用的任何已知的崩解剂。例如，不含钠离子的崩解剂可以是选自由交聚维酮、低取代的羟丙基纤维素、预糊化淀粉、玉米淀粉、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸以及它们的任意组合组成的组中的非离子型崩解剂。
作为试验结果，发现含钠离子的离子型崩解剂对根据实施方式的复合胶囊的溶解有负面影响。根据溶解试验结果(参考试验例3)，当根据实施方式的复合制剂包括不含钠离子的崩解剂时，对雷洛昔芬的溶解没有影响。然而，发现使用含有钠离子的崩解剂会抑制根据实施方式的复合胶囊中的雷洛昔芬的溶解。认为其归因于如下事实：通过雷洛昔芬和钠离子之间的相互作用所引起的晶体沉淀可以降低雷洛昔芬的溶解率。
在一些实施方式中，当在复合胶囊中的雷洛昔芬或维生素D或其衍生物的片剂或颗粒剂包括不含钠离子的崩解剂时，与当使用含钠离子的崩解剂时相比，复合胶囊可具有显著改善的雷洛昔芬的稳定性和溶解率。
粘合剂可以选自由羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮、共聚维酮、聚乙二醇、轻质无水硅酸、合成硅酸铝、硅酸盐衍生物例如硅酸钙或偏硅酸铝酸镁、磷酸盐例如磷酸氢钙、碳酸盐例如碳酸钙以及它们的任意组合组成的组，但不限于此。基于颗粒剂或片剂的总重量，粘合剂的量可为约1重量％至约30重量％，并且在一些实施方式中，为约2重量％至约15重量％。
稳定剂可以是抗氧化剂、酸化剂或碱化剂。抗氧化剂可以选自丁基化羟基甲苯(BHT)、丁基化羟基茴香醚(BHA)、抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、乙二胺四乙酸(EDTA)、焦亚硫酸钠以及它们的任意组合。例如，抗氧化剂可以是丁基化羟基甲苯。酸化剂可以选自有机酸例如富马酸、柠檬酸、酒石酸、琥珀酸、乳酸、苹果酸、甲苯磺酸、草酸、抗坏血酸、谷氨酸、藻酸、马来酸、己二酸等；无机酸例如盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、乙酸，硼酸等；以及它们的任意组合，但不限于此。例如，酸化剂可以选自富马酸、柠檬酸、酒石酸、磷酸和它们的任意组合。
碱化剂可以选自碱性矿物质，例如碳酸氢钠(NaHCO3)、碳酸钙(CaCO3)、碳酸镁(MgCO3)、磷酸二氢钾(KH2PO4)、磷酸一氢钾(K2HPO3)、磷酸三钙等；精氨酸、赖氨酸、组氨酸、葡甲胺、硅酸铝镁、偏硅酸铝镁；以及它们的任意组合，但不限于此。例如，碱化剂可以选自碳酸氢钠、碳酸钙、碳酸镁以及它们的任意组合。
稳定剂可以选为适用于在单独层中的活性药物成分的特性。基于活性药物成分的总重量，稳定剂的量可为约0.01重量％至约10重量％。
润滑剂可以选自由硬脂酸、硬脂酸的金属盐例如硬脂酸钙或硬脂酸镁、滑石、胶体二氧化硅、蔗糖脂肪酸酯、氢化植物油、高熔点蜡、甘油脂肪酸酯、甘油二山嵛酸酯以及它们的任意组合组成的组，但不限于此。基于片剂的总重量，润滑剂的量可为约0.2重量％至约5重量％，并且在一些实施方式中，为约0.3重量％至约3重量％。
片剂或颗粒剂可以各自独立地还包括在其表面上的包衣层。所述包衣层可更完全地将雷洛昔芬单独层和维生素D单独层彼此分离而不使它们彼此混杂。基于颗粒剂或片剂的总重量，包衣层的量可为约1重量％至约20重量％。在一些实施方式中，雷洛昔芬单独层和维生素D单独层中的至少一种可以是片剂形式，并且片剂可以还包括在其表面上的包衣层。
用于可以在颗粒剂或片剂的表面上的包衣层的包衣材料可以是在颗粒剂或片剂领域中可用于膜包衣的聚合物。例如，包衣材料可以选自甲基纤维素、乙基纤维素、聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素以及它们的任意组合，但不限于此。包衣材料的量可以在考虑制剂大小和制备效率下被保持在最低限度，但要保持包衣层的功能。基于颗粒剂或片剂的总重量，包衣材料的量可为约1重量％至约20重量％，并且在一些实施方式中，为约2重量％至约10重量％。
着色剂可以选自红色氧化铁、黄色氧化铁、氧化钛、蓝色No.1、蓝色No.2以及它们的任意组合，但不限于此。基于颗粒剂或片剂的总重量，着色剂的量可为约0.001重量％至约2重量％，并且在一些实施方式中，为约0.01重量％至约1.5重量％。
在一些实施方式中，用于复合胶囊的空胶囊可以是硬胶囊。硬胶囊可以是通常在医药制剂中所使用的任何硬胶囊。例如，硬胶囊的胶囊材料可以选自明胶、羟丙基甲基纤维素、支链淀粉(NP capsTM等；购自Capsugel)、聚乙烯醇、以及它们的任意组合，但不限于此。
硬胶囊可以具有通常在医药中使用的任何胶囊尺寸。市售的胶囊根据其尺寸被不同地进行编号。例如，00号胶囊(胶囊盖直径约8.5mm，胶囊长度约23.3mm)可能太大，使得老年人或例如儿童等小体格的患者当服用这种大胶囊时可能会感觉到不舒服。由于这种胶囊的体积大，携带这种大胶囊也可能不方便。在一些实施方式中，由于胶囊中的片剂或颗粒的质量限制，用于复合胶囊的空胶囊可以是0号、1号、2号、3号或4号胶囊。例如，用于复合胶囊的空胶囊可以是1号、2号或3号胶囊。
复合胶囊的雷洛昔芬单独层可以包括雷洛昔芬或其药学上可接受的盐。雷洛昔芬的药学上可接受的盐是本领域中已知的，如例如在GB 2293382和DE19534744中所公开的。雷洛昔芬的药学上可接受的盐的非限制性示例是药学上可接受的无毒有机酸，例如乙酸、柠檬酸、马来酸、琥珀酸、抗坏血酸、盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸；或无机加成盐。在一些实施方式中，雷洛昔芬单独层可包括雷洛昔芬盐酸盐。
雷洛昔芬或其药学上可接受的盐的日剂量可以为，基于60kg的成年人，约10mg至约1,000mg，在一些实施方式中为约30mg至约300mg，在一些其它实施方式中为约60mg至约80mg。雷洛昔芬或其药学上可接受的盐的日剂量可以根据患者的种族、民族、年龄、性别、疾病状况等而变化，并且可以由本领域的专科医生适当地增加或减少。在一些实施方式中，复合胶囊可以每一个单位剂型包括约60mg至约80mg的雷洛昔芬或其药学上可接受的盐。
复合胶囊的维生素D单独层可以包括维生素D或其衍生物。如本文中所用，术语“维生素D或其衍生物”可以是指目前已知例如通过改善骨矿物质密度而对于治疗骨质疏松症有效的任何类型的维生素D或其衍生物，或将来会开发的那些。在一些实施方式中，维生素D或其衍生物可以是胆钙化醇。胆钙化醇的日剂量可以为，基于60kg的成年人，约200IU至约2,000IU，在一些实施方式中为约400IU至约1,000IU。胆钙化醇的日剂量可以根据患者的种族、民族、年龄、性别、疾病状况等而变化，并且可以由本领域的专科医生适当地增加或减少。在一些实施方式中，复合胶囊可以每一个单位剂型包括约400IU至约1,000IU的胆钙化醇。
根据实施方式，可以使用包括被称为选择性雌激素受体调节剂(SERM)药物的雷洛昔芬作为第一活性成分以及维生素D或其衍生物作为第二活性成分的复合胶囊，用于治疗任何已知雷洛昔芬与维生素D或其衍生物共同给药对其有效的疾病，以及用于治疗任何尚未鉴定但雷洛昔芬与维生素D或其衍生物共同给药对其可能有效的未来疾病。如本文所使用，表述“治疗”可以指疾病的“治疗”、“改善”、“减轻”和“管理”的含义。在一些实施方式中，复合胶囊可用于改善骨矿物质密度或用于治疗或预防椎骨骨折、非椎骨骨折、骨质疏松症或非侵入性乳腺癌。
在一些实施方式中，复合胶囊可以被口服给药、口腔给药或舌下给药。例如，复合胶囊可以被口服给药。
根据任何实施方式的复合胶囊可以持续用于预防或治疗骨质疏松症。由于在一个单位剂型中包括有效用于预防或治疗骨质疏松症的两种活性成分，因此复合胶囊可以显著改善需要一致给药两种活性成分的骨质疏松症患者的依从性。由于在一个单位剂型中包括副作用小且安全性高的雷洛昔芬和对非椎骨骨折有效的维生素D或其衍生物，因此复合胶囊可用作具有良好疗效的骨质疏松症药物，甚至可以用于治疗非椎骨骨折。此外，作为包括两种活性成分的复合制剂的复合胶囊可以具有稳定的功效，不存在由于在制备过程中由两种活性成分之间的相互作用而引起的稳定性的经时降低。作为比较试验的结果，与在制备多种活性成分的复合制剂以阻断药物相互作用时广泛使用的双层片剂的形式(比较例3)、包括活性成分的简单混合物的片剂(比较例1)以及包括活性成分的简单混合物的片剂的胶囊(比较例2)相比，发现根据本公开实施方式的复合胶囊(实施例1至实施例5)的溶解率和经时稳定性显著更高。换句话说，与广泛用作用于将活性成分彼此分离并阻断活性成分之间的相互作用的制剂类型的双层片剂相比，根据任意上述实施方式的复合胶囊可以具有显著增加的稳定性，因此可以适合用作雷洛昔芬和维生素D或其衍生物的复合制剂。
根据任意上述实施方式的复合胶囊可以在胶囊中包括雷洛昔芬和维生素D或其衍生物，两种活性成分彼此完全分离。因此，活性成分之间的相互作用降低可以改善随着时间的药物稳定性，因此改善药物的治疗效果。根据任意上述实施方式的复合胶囊相对于时间的稳定性也可以使用单一制剂的通用分析方法进行评价，而不需要开发复合胶囊的分析方法。
在一些实施方式中，复合胶囊可以是在硬胶囊中包括雷洛昔芬或其药学上可接受的盐的片剂和维生素D或其衍生物的片剂的复合胶囊。
在一些实施方式中，复合胶囊可以是在硬胶囊中包括雷洛昔芬或其药学上可接受的盐的颗粒剂和维生素D或其衍生物的片剂的复合胶囊。
在一些其它实施方式中，复合胶囊可以是在硬胶囊中包括雷洛昔芬或其药学上可接受的盐的片剂和维生素D或其衍生物的颗粒剂的复合胶囊。
根据本公开的另一方面，用于制备根据任意上述实施方式的复合胶囊的方法包括：
将包括雷洛昔芬或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的添加剂的混合物形成为颗粒剂或片剂；
将包括维生素D或其衍生物以及药学上可接受的添加剂的混合物形成为颗粒剂或片剂；以及
用雷洛昔芬的颗粒剂或片剂和维生素D或其衍生物的颗粒剂或片剂填充硬胶囊，以形成雷洛昔芬单独层和维生素D单独层。
对根据任意上述实施方式的复合胶囊的上述详细描述可以适用于对制备复合胶囊的方法的描述。
在一些实施方式中，在制备复合胶囊的方法中，可以使用直接或间接压片进行片剂的形成。直接压片方法可以包括将活性成分与药学上可接受的添加剂混合以获得混合物并将该混合物压片。间接压片方法可以包括形成混合物的颗粒并将颗粒压片。可以使用根据一般压片方法的压片机进行混合物或颗粒的压片。片剂可具有适当的硬度，例如约1kp至30kp。可以在其上形成膜包衣层之前测量片剂的硬度。
在一些实施方式中，制备复合颗粒的方法可以还包括在用颗粒剂或片剂填充硬胶囊之前将颗粒剂或片剂的表面包覆。
由于用作活性成分的维生素D或其衍生物对水的不稳定性，因此维生素D单独层可包括增加量的相关(杂质)化合物。因此，制备维生素D单独层，例如形成维生素D单独层的颗粒剂或片剂可以在不使用水或基本不含水的条件下进行。
根据任何实施方式的制备方法不需要用于生产双层片剂的专用压片设备，并且使用制备颗粒剂、片剂和/或胶囊的常用方法，因此在经济方面可以是有利的。
现在将参考以下实施例详细描述本公开的一个或多个实施方式。然而，这些实施例仅仅是为了说明的目的，并非意在限制本公开的一个或多个实施方式的范围。
实施例1：复合制剂的制备Ⅰ
将表1中所示的聚维酮K30(Povidone K30)和聚山梨醇酯80(Polysorbate80)溶于乙醇和蒸馏水中以得到粘合剂溶液。将表1的其它成分混合，然后用粘合剂溶液进行湿法造粒，然后用筛孔尺寸为30的筛子过筛，并干燥以得到干燥颗粒。将所得干燥的雷洛昔芬颗粒用直径为约5.5mm的圆形冲头压片以制备雷洛昔芬片剂。接着，将欧巴代白(Opadry White)溶解在蒸馏水和乙醇中以制备包衣溶液，然后用包衣溶液将雷洛昔芬片剂包覆。
将表2的含胆钙化醇的层的成分混合在一起，然后压片以得到胆钙化醇片剂。将欧巴代白和Blue No.2着色剂溶解在蒸馏水和乙醇中以得到包衣溶液，然后用包衣溶液包覆胆钙化醇片剂。
[表1]
[表2]
将两个雷洛昔芬片剂和一个胆钙化醇片剂填充到包括明胶作为主要材料的硬胶囊(1号)中，以制备包括60mg雷洛昔芬和800IU胆钙化醇的复合胶囊。图1是该复合胶囊的示意图。
实施例2：复合制剂的制备II
以与实施例1中相同的方式制备包括60mg雷洛昔芬和800IU胆钙化醇的复合胶囊，不同之处在于使用包括羟丙甲纤维素作为主要材料的硬胶囊。
实施例3：复合制剂的制备III
以与实施例1中相同的方式制备包括60mg雷洛昔芬和800IU胆钙化醇的复合胶囊，不同之处在于使用包括支链淀粉作为主要材料的硬胶囊。
实施例4：复合制剂的制备IV
将表3中所示的聚维酮K30和聚山梨醇酯80溶于乙醇和蒸馏水中以得到粘合剂溶液。将表3的其它成分混合在一起，然后用粘合剂溶液进行湿式造粒，随后用筛孔尺寸为30的筛子过筛，并干燥以得到雷洛昔芬颗粒剂。
以与实施例1中相同的方式制备根据表4的组成的胆钙化醇片剂。
[表3]
[表4]
将雷洛昔芬颗粒剂和一个胆钙化醇片剂填充到包括明胶作为主要材料的硬胶囊(1号)中以制备包括60mg雷洛昔芬和800IU胆钙化醇的复合胶囊。图2是该复合胶囊的示意图。
实施例5：复合制剂的制备V
以与实施例1中相同的方式制备根据表5的组成的雷洛昔芬片剂。
将如表6中所示的浓缩的胆钙化醇粉末和羟丙基纤维素溶解在蒸馏水中以得到粘合剂溶液。将表6中的其它成分混合在一起，然后用粘合剂溶液进行湿式造粒，随后用筛孔尺寸为30的筛子过筛，并干燥以得到胆钙化醇颗粒剂。[表5]
[表6]
将两个雷洛昔芬片剂和胆钙化醇颗粒填充到包括明胶作为主要材料的硬胶囊(1号)中，以制备包括60mg雷洛昔芬和800IU胆钙化醇的复合胶囊。图3是该复合胶囊的示意图。
实施例6至实施例8：复合制剂的制备VI
以与实施例1中相同的方式制备复合胶囊，不同之处在于根据表7至表9的组成来制备雷洛昔芬片剂和胆钙化醇片剂。
[表7]
[表8]
[表9]
比较例1：复合制剂的制备VII(作为包括活性成分的简单混合物的片剂)
将表10中所示的聚维酮K30和聚山梨醇酯80溶于乙醇和蒸馏水中以得到粘合剂溶液。将如表10中所示的雷洛昔芬、胆钙化醇、羟丙基甲基纤维素、无水乳糖和交聚维酮混合在一起，然后用粘合剂溶液进行湿式造粒，随后用筛孔尺寸为30的筛子过筛，并干燥以得到干燥颗粒。将所得干燥颗粒与如表10中所示的轻质无水硅酸和硬脂酸镁混合，然后压片以制备片剂。接着，将欧巴代白溶解在蒸馏水和乙醇中以制备包衣溶液，然后用包衣溶液包覆片剂以制备包括60mg雷洛昔芬和800IU胆钙化醇的复合片剂。
[表10]
添加剂 量(mg)
雷洛昔芬盐酸盐 60.00
浓缩的胆钙化醇粉末(109,000IU/g) 7.34
低取代的羟丙基纤维素 53.20
乳糖水合物 32.80
交聚维酮 23.20
聚维酮K30 3.20
聚山梨醇酯80 2.40
轻质无水硅酸 3.20
硬脂酸镁 2.00
欧巴代白 9.00
蒸馏水 (72.00)
乙醇 (24.00)
比较例2：复合制剂的制备VIII(作为包括活性成分的简单混合物的片剂的胶囊)
以与比较例1中相同的方式制备根据表11的组成的复合片剂，不同之处在于包括明胶作为主要材料的硬胶囊填充有两个复合片剂以制备包括60mg雷洛昔芬和800IU的胆钙化醇的胶囊。
[表11]
比较例3：复合制剂的制备IX(作为双层片剂)
根据表12中的含雷洛昔芬的层的组成，将聚维酮K30和聚山梨醇酯80溶于乙醇和蒸馏水中以得到粘合剂溶液。将如表12中所示的雷洛昔芬盐酸盐、低取代的羟丙基纤维素、交聚维酮混合在一起，然后用粘合剂溶液进行湿式造粒，随后用筛孔尺寸为30的筛子进行筛分，并干燥以得到干燥颗粒。将得到的干燥颗粒与表12中所示的的乳糖水合物、轻质无水硅酸和硬脂酸镁混合，然后压片以制备雷洛昔芬片剂。
根据表12中的含胆钙化醇的层的组成，将胆钙化醇、乳糖水合物、微晶纤维素、交聚维酮、轻质无水硅酸和硬脂酸镁混合在一起，然后与雷洛昔芬片剂一起压片，从而制备双层片剂。
接着，将欧巴代白溶解在蒸馏水和乙醇中以制备包衣溶液，然后用包衣溶液包覆双层片剂以制备包括60mg雷洛昔芬和800IU胆钙化醇的复合制剂。
[表12]
试验例1：复合制剂的溶解试验
根据食品和药物管理局推荐的溶解试验方法对实施例1-实施例5和比较例1-比较例3的复合制剂进行溶解试验。
使用约1000mL的0.1％聚山梨醇酯80溶液作为雷洛昔芬的溶解介质。用于雷洛昔芬的溶解试验方法是桨法，溶解介质的温度约为37±5℃，桨速为约50rpm。使用约500mL的0.3％十二烷基硫酸钠溶液作为胆钙化醇的溶解介质。用于胆钙化醇的溶解试验方法为桨法，溶解介质的温度为约37±5℃，桨速为约75rpm。从溶解试验开始的5分钟后、10分钟后、15分钟后、20分钟后、30分钟后和45分钟后，取约3毫升样品，每次加入相同体积的溶解介质，使得溶解介质的总体积恒定。使用0.45μm膜过滤器过滤来自溶解试验的每个样品溶液，然后在以下所述的条件下通过高效液相色谱法进行分析，以评价雷洛昔芬和胆钙化醇的溶解率。
<雷洛昔芬的溶解试验分析条件>
分析仪器：HPLC(Hitachi 2000系列,日本)
检测器：紫外线(UV)吸光度检测器(波长：290nm)
柱：填充有用于液相色谱的氰化硅胶颗粒(直径约5μm)的不锈钢柱(Zorbax CN柱，内径约4.6mm，长度约15cm)
移动相：通过将500mL乙腈和500mL水的混合物与2.0mL三乙胺混合而制备的溶液，用磷酸调节至pH 4.0。
流速：2.0mL/min
柱温：30℃
<胆钙化醇的溶解试验分析条件>
分析仪器：HPLC(Hitachi 2000系列,日本)
检测器：UV吸光度检测器(波长：265nm)
柱：填充有用于液相色谱的十八烷基硅胶颗粒(直径约3μm)的不锈钢柱(铂EPSC18柱，内径约4.6mm，长度约15cm)
移动相：乙腈：水＝93:7(v/v)
流速：1.5mL/min
柱温：30℃
在上述分析条件下分析所得的雷洛昔芬和胆钙化醇的溶解率如表13和表14中所示。
[表13]
[表14]
参考表13的溶解试验结果，发现实施例1-实施例5和比较例3的复合制剂在15分钟后具有几乎相似的雷洛昔芬溶解率。然而，参考表14的溶解试验结果，发现实施例1至5的复合制剂在15分钟后具有约95％或更高的胆钙化醇溶解率，在45分钟后具有接近100％的溶解率，而比较例1-比较例3的复合制剂在15分钟后具有约80％或更小的胆钙化醇溶解率，而在45分钟后为约85％。比较例1-比较例3的复合制剂的如此低的胆钙化醇溶解率被认为归因于活性成分的稳定性降低。因此，与其它类型的复合制剂相比，发现根据实施方式的复合胶囊是具有改善的溶解率和稳定性的显著有效的制剂。
试验例2：对复合制剂的加速储存稳定性试验
在以下加速储存条件下储存后，通过在以下条件下分析由雷洛昔芬和胆钙化醇产生的相关(杂质)化合物的含量，来对根据实施例1-实施例8和比较例1-比较例3的雷洛昔芬和胆钙化醇的复合制剂进行稳定性试验。
<加速储存条件>
储存条件：在40℃和约75％的相对湿度下在高密度聚乙烯(HDPE)瓶中储存
测试时间：初始(存储前)、储存1个月后、3个月后和6个月后
目标分析物：雷洛昔芬和胆钙化醇
雷洛昔芬和雷洛昔芬相关化合物的分析条件
分析仪器：HPLC(Hitachi 2000系列,日本)
检测器：UV吸光度检测器(波长：280nm)
柱：填充有用于液相色谱的硅胶颗粒(直径约5μm)的不锈钢柱(Inertsil C8柱，内径约4.6mm，长度约25cm)
移动相A：磷酸盐缓冲溶液(pH3.0)：乙腈＝75:25
移动相B：磷酸盐缓冲溶液(pH3.0)：乙腈＝50:50
磷酸盐缓冲溶液(pH3.0)：通过将9.0g无水磷酸二氢钾溶解在约1L水中，向其中加入0.5mL磷酸而制备的溶液，用磷酸或氢氧化钾溶液调节至pH 3.0。
移动相梯度条件：见表15
[表15]
时间(分钟) 移动相A(％) 移动相B(％)
0 100 0
5 100 0
36.25 0 100
38.25 100 0
48 100 0
流速：1.0mL/min
柱温：35℃
<胆钙化醇和胆钙化醇相关化合物的分析条件>
分析仪器：HPLC(Hitachi 2000系列,日本)
检测器：UV吸光度检测器(波长：265nm)
柱：填充有用于液相色谱的十八烷基硅胶颗粒(直径约3μm)的不锈钢柱(Phenosphere ODS柱，内径约4.6mm、长度约15cm)
移动相A：0.025％磷酸水溶液
移动相B：乙腈和移动相A的99：1(v/v)的混合溶液，
移动相梯度条件：见表16。
[表16]
时间(分钟) 移动相A(％) 移动相B(％)
0 51.5 48.5
16 13 87
39 10 90
43 0 100
57 0 100
57.1 51.5 48.5
65 51.5 48.5
流速：1.2mL/min
柱温25℃
在上述条件下分析的雷洛昔芬相关化合物和胆钙化醇相关化合物的类型和水平示于表17和表18中。
[表17]
[表18]
参照表17和表18，作为相关化合物分析的结果，发现根据实施例1-实施例8的雷洛昔芬和胆钙化醇的复合胶囊在加速条件下在6个月内随时间的相关化合物的增加小。然而，与实施例1至实施例8的复合胶囊相比，发现分别以包括活性成分的混合物的混合物片剂、包括混合物片剂的胶囊以及双层片剂形式的比较例1至比较例3的复合制剂在每个测试分析物中在6个月内随时间具有显著的相关化合物的增加。这些结果表明，根据实施方式的包括作为单独层的雷洛昔芬和胆钙化醇的复合胶囊可以是具有改善的雷洛昔芬稳定性和胆钙化醇稳定性的复合制剂。
特别地，与包括不含钠离子的崩解剂的实施例1-5的复合胶囊相比，发现包括含钠离子的崩解剂的实施例6-8的复合胶囊在胆钙化醇相关化合物的类型和水平上相似，并且与比较例1-3的复合制剂相比，具有雷洛昔芬相关化合物的显著低的水平，但与实施例1-5的复合制剂相比，具有雷洛昔芬相关化合物的显著高的水平。因此，与使用含钠离子的崩解剂时相比，发现包括不含钠离子的崩解剂的根据实施方式的复合胶囊具有进一步改善的活性成分稳定性。
试验例3：具有不同崩解剂的溶解试验
根据FDA推荐的溶解方法，以与试验例1中相同的方式对实施例1、实施例6、实施例7和实施例8的复合胶囊进行雷洛昔芬溶解试验。
将实施例1、实施例6、实施例7和实施例8的复合胶囊的雷洛昔芬溶解试验的结果示于表19和图4中。
[表19]
参考表19和图4，与使用含钠离子的崩解剂的实施例6-实施例8的复合胶囊相比，发现使用不含钠离子的崩解剂的实施例1的复合胶囊具有显著更高的溶解率。因此，发现含钠离子的崩解剂抑制雷洛昔芬的溶解，这可能归因于如下事实：雷洛昔芬和钠离子之间的相互作用所引起的晶体沉淀可使雷洛昔芬的溶解率降低。
尽管已经参考本发明的优选实施方式具体示出和描述了本发明，但是本领域技术人员应当理解，在不脱离如所附权利要求所限定的本发明的精神和范围的情况下，可以对其形式和细节作出各种改变。所公开的实施方式应仅在描述性意义上被考虑，而不是为了限制目的。因此，本发明的范围并非由本发明的详细说明限定而是由所附权利要求限定，并且在该范围内的所有差异将被解释为包括在本发明中。

Claims (15)

1.一种复合胶囊，其包括：
雷洛昔芬单独层，所述雷洛昔芬单独层包括雷洛昔芬或其药学上可接受的盐；和
维生素D单独层，所述维生素D单独层包括维生素D或其衍生物，
其中所述雷洛昔芬单独层和所述维生素D单独层在所述复合胶囊中彼此分离。
2.根据权利要求1所述的复合胶囊，其中所述雷洛昔芬单独层和所述维生素D单独层各自为颗粒剂或片剂的形式。
3.根据权利要求2所述的复合胶囊，其中所述雷洛昔芬单独层和所述维生素D单独层中的至少一个是片剂的形式。
4.根据权利要求1所述的复合胶囊，其中所述胶囊由选自由以下组成的组中的材料制成：明胶、羟丙甲纤维素、支链淀粉、聚乙烯醇和它们的任意组合。
5.根据权利要求1所述的复合胶囊，其中所述雷洛昔芬的药学上可接受的盐是雷洛昔芬盐酸盐。
6.根据权利要求1所述的复合胶囊，其中所述维生素D或其衍生物为胆钙化醇。
7.根据权利要求2所述的复合胶囊，其中所述雷洛昔芬单独层和所述维生素D单独层各自独立地包括不含钠离子的崩解剂。
8.根据权利要求7所述的复合胶囊，其中所述不含钠离子的崩解剂为选自由交聚维酮、低取代的羟丙基纤维素、预糊化淀粉、玉米淀粉、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸以及它们的任意组合组成的组中的非离子型崩解剂。
9.根据权利要求3所述的复合胶囊，其中所述片剂的至少一种还包括包衣层。
10.根据权利要求9所述的复合胶囊，其中基于所述片剂的总重量，所述包衣层的量为约1重量％至约20重量％。
11.根据权利要求1所述的复合胶囊，其中复合胶囊在一个单位剂型中包括约60mg至约80mg的所述雷洛昔芬或其药学上可接受的盐以及约400IU至约1,000IU的所述维生素D或其衍生物。
12.根据权利要求1所述的复合胶囊，其中所述复合胶囊用于改善骨矿物质密度或用于治疗或预防椎骨骨折、非椎骨骨折、骨质疏松症或非侵入性乳腺癌。
13.一种制备根据权利要求1至12中任一项所述的复合胶囊的方法，所述方法包括：
将包括雷洛昔芬或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的添加剂的混合物形成为颗粒剂或片剂；
将包括维生素D或其衍生物以及药学上可接受的添加剂的混合物形成为颗粒剂或片剂；以及
用所述雷洛昔芬的颗粒剂或片剂和维生素D或其衍生物的颗粒剂或片剂填充硬胶囊，以形成雷洛昔芬单独层和维生素D单独层。
14.根据权利要求13所述的方法，其中形成雷洛昔芬或维生素D的片剂还包括对所述片剂进行包覆。
15.根据权利要求13所述的方法，其中形成维生素D或其衍生物的颗粒剂或片剂基本上不使用水。
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