KR20160092956A - 라록시펜, 및 비타민 d 또는 그 유도체를 포함하는 복합 캡슐제 - Google Patents

라록시펜, 및 비타민 d 또는 그 유도체를 포함하는 복합 캡슐제 Download PDF

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Abstract

라록시펜 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염을 함유하는 라록시펜 독립층; 및 비타민 D 또는 그 유도체를 함유하는 비타민 D 독립층을 포함하는 복합 캡슐제로서, 상기 라록시펜 독립층 및 비타민 D 독립층이 캡슐 내에서 서로 분리된 상태로 존재하는 것인 복합 캡슐제, 및 그 제조방법을 제공한다.

Description

라록시펜, 및 비타민 D 또는 그 유도체를 포함하는 복합 캡슐제{Composite capsules comprising raloxifene, and Vitamin D or its derivatives}
본 발명은 라록시펜 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염, 및 비타민 D 또는 그 유도체을 포함하는, 복약 순응도가 증가하고 활성성분의 안정성이 확보된 복합 캡슐제 및 그 제조방법에 관한 것이다.
골다공증(osteoporosis)은 병리학적으로 골 흡수(bone resorption) 양의 절대적 감소로 특징지어지는 골격장애이며, 골 형성 사이의 불균형에 의한 전체적인 골 손실에 의해서 유발된다고 알려져 있다. 골다공증을 결정하는 주요 요인인 골밀도(Bone mineral density, BMD)는 20 대에 최대치를 나타내며, 그 후 서서히 감소하다가 폐경이 된 후 급격하게 감소한다. 폐경기 이후 급격한 골밀도의 감소는 폐경기 동안의 에스트로겐 결핍에 따른 칼슘 손실의 증가, 장의 칼슘 흡수능력의 감소, 불충분한 칼슘 섭취 등으로 인한 칼슘 균형의 파괴 때문이다. 이러한 골다공증을 치료하기 위하여 호르몬대체요법(Hormone replacement therapy)이 연구되어 오고 있다.
폐경기 여성에게 에스트로겐을 투여하면 골다공증, 심혈관 질환을 예방하여 결과적으로 수명을 연장시킨다. 그러나 아직 많은 여성들이 호르몬대체요법(HRT)을 받지 않고 있는 실정이며 특히 대부분의 여성이 1 년 미만에 호르몬대체요법을 중단한다는 실질적인 문제점이 있다. 이와 같이 치료를 중단하는 주된 이유는 유방암에 대한 불안과 자궁출혈 때문으로, 뼈와 심혈관계에 좋은 영향을 미치면서 유방과 자궁에는 영향을 미치지 않는 이상적인 에스트로겐 제제의 개발이 필요하게 되었다.
라록시펜 (Raloxifene)은 선택적 에스트로겐 수용체 조절자 (SERM, selective estrogen receptor modulator) 계열의 약물로서 골다공증, 심혈관질환을 예방하여 결과적으로 수명을 연장시키며, 자궁내막조직 및 유방상피조직 증식의 억제, 및 지질 저하 효과가 있는 것으로 알려져 있다 (비특허문헌 1)
상기 라록시펜의 화학명은 6-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-3-[4-(2-피페리디노에톡시)벤조일]벤조[b]티오펜으로, 특허문헌 1 내지 3에 개시된 방법으로 제조할 수 있다. 라록시펜은 폐경 후 여성의 골다공증 예방 및 치료제로서 유용하다. 또한, 라록시펜 염산염을 활성성분으로 함유하는 에비스타정(Evista, Lilly)이 골다공증 예방 및 치료제로서 시판되고 있으며, 2007년 미국 FDA로부터 침습성 유방암 관련 적응증이 추가되었다.
에비스타의 FDA 허가자료에는 골밀도 증가율 개선, 척추 및 대퇴 경부 골밀도 증가, 요추 및 고관절 골밀도 증가 등 골밀도 증가에 효과를 보이지만, 비척추 골절에는 효능을 보이지 못하는 것으로 확인되어 있다 (비특허문헌 2) 하지만, 식사와 관계없이 복용이 가능하여 복약 순응도를 향상시킬 수 있으며 폐경 후 유방암 등의 발생 위험이 높은 환자에서의 유방암 발생 위험률을 감소시켜 매출이 급상승 하는 추세이다.
골다공증 치료에 있어서 상기 SERM 계열 골다공증 약물 투여 시 콜레칼시페롤을 보충하여 복용하도록 권고되고 있으며, 통상 1일 400 ~ 1,000 IU를 사용하고 있다. 콜레칼시페롤은 피부에 존재하는 7-데히드로콜레스테롤(7-dehydrocholesterol)이 자외선 방사를 통해 생성되며, 간에서 대사를 받아 칼시페롤이 된 후, 신장에서 칼시트리올로 대사되어 주된 활성을 나타낸다. 콜레칼시페롤은 골밀도 및 척추 골절 개선하는 것은 물론 비척추 골절에도 효과를 나타내는 것으로 알려져 있다. 이와 같은 서로 보강적인 효과로 인해 현재 라록시펜과 콜레칼시페롤의 병용처방이 이루어지고 있으며, 학술적인 문헌에서도 역시 소개되고 있다(비특허문헌 3). 하지만, 라록시펜과 콜레칼시페롤 두 가지 약물을 하나의 단위 제형에 모두 포함하는 복합제에 대한 연구는 보고된 바가 없으며, 복합제화 할 경우 활성성분 간의 상호 반응성으로 인해 라록시펜 및 콜레칼시페롤의 안정성이 저하되어 복합제의 개발에 어려움이 있다.
라록시펜은 강제분해 시, 산, 염기, 광 조건에서 다소 불안정하며 특히 산화조건에서 분해산물이 생성된다. 비특허문헌 4에 따르면 라록시펜은 상기 불안정한 조건에서 분해산물 (N-Oxide, 6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)benzo[b]thiophen-3-yl-]-[4-(2-piperdi n-l-yl-ethoxy)phenyl]methanone)이 증가하였으며 라록시펜의 함량이 3 % 과산화수소 용액을 가한 후, 상온에서 30분간 방치 조건에서 약 2.5% 감소되는 양상을 보였다.
콜레칼시페롤(비타민 D3) 역시 물리화학적 안정성이 우수하지 않아 경시 변화에 따른 안정성 확보가 쉽지 않다. 전반적으로 수분, 광, 및 열에 민감한 것으로 알려져 있으며, 광반응 시험을 통해 Trans Vitamin D3 (화학식 1)이 증가하는 것으로 확인되었다. 초기 값에 비해 광 조건에서 (120만 LUX 광 챔버 보관 (18.44시간 보관시 120만 LUX)) Trans Vitamin D3가 1.2% 정도 증가하였으며, Vitamin D3 함량 역시 10% 감소하는 양상을 보였다.
[화학식 1]
Figure pat00001
US 4,133,814, US 4,418,068 US 4,380,635
V. Craig Jordan, Nature Reviews Cancer 7, 46-53, (2007) JAMA, 282, 637-645, 3, (1999) G.Bovin, et al., The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 88(9), 4199-4205 (2003) G. Sowjanya et al., Journal of Delivery & Therapeutics 2(4), 175-181 (2012)
본 발명의 목적은 라록시펜, 및 비타민 D 또는 그 유도체를 하나의 단위 제형에 함유하여 라록시펜, 및 비타민 D 또는 그 유도체의 모두의 투여가 필요한 환자의 복약 순응도를 증가시킬 수 있으며, 라록시펜과 비타민 D 또는 그 유도체의 상호 반응성에 의한 안정성 저하를 회피할 수 있는, 라록시펜 및 비타민 D 또는 그 유도체의 경구용 복합제를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 라록시펜 및 비타민 D 또는 그 유도체의 경구용 복합제제의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 일 양상은
라록시펜 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염을 함유하는 라록시펜 독립층; 및
비타민 D 또는 그 유도체를 함유하는 비타민 D 독립층을 포함하는 복합 캡슐제로서,
상기 라록시펜 독립층 및 비타민 D 독립층이 캡슐 내에서 서로 분리된 상태로 존재하는 것인, 복합 캡슐제를 제공한다.
본 발명의 다른 일 양상은
라록시펜 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염, 및 약학적으로 허용가능한 첨가제를 포함하는 혼합물을 과립화 또는 정제화하는 단계;
비타민 D 또는 그 유도체, 및 약학적으로 허용 가능한 첨가제를 포함하는 혼합물을 과립화 또는 정제화하는 단계; 및
상기 제조된 라록시펜 과립 또는 정제, 및 상기 제조된 비타민 D 또는 그 유도체의 과립 또는 정제를 경질 캡슐에 분리된 독립층을 이루도록 충전하는 단계를 포함하는, 상기 본 발명의 일 양상에 따른 복합 캡슐제의 제조방법을 제공한다.
본 발명의 하나 이상의 구체예에 따른 복합 캡슐제는 라록시펜 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염, 및 비타민 D 또는 그 유도체를 캡슐 내부에서 서로 분리된 독립층의 형태로 포함함으로써, 상기 두 활성성분 간의 상호작용을 차단할 수 있다. 따라서, 상기 복합 캡슐제는 라록시펜, 및 비타민 D 또는 그 유도체의 두 가지 활성성분을 하나의 단위 제형에 포함함으로써 복약순응도가 높으면서도, 활성성분간의 상호작용에 의한 안정성 저하가 나타나지 않아 활성성분의 경시 안정성이 높으므로 안정적인 약효를 나타낼 수 있다. 또한, 활성성분간의 보강적인 효과에 의해 척추 골절 및 비척추 골절 모두에도 효과적인 골다공증의 치료에 사용될 수 있다.
도 1은 본 발명의 실시예 1에 따른 복합 캡슐제의 모식도이다.
도 2는 본 발명의 실시예 4에 따른 복합 캡슐제의 모식도이다.
도 3은 본 발명의 실시예 5에 따른 복합 캡슐제의 모식도이다.
도 4는 본 발명의 실시예 1 및 실시예 6-8에 따른 복합제에 대한 시간의 경과에 따른 라록시펜 용출 시험 결과를 도시한 그래프이다.
본 발명에서 사용되는 모든 기술용어는, 달리 정의되지 않는 이상, 본 발명의 관련 분야에서 통상의 당업자가 일반적으로 이해하는 바와 같은 의미로 사용된다. 또한, 본 명세서에는 바람직한 방법이나 시료가 기재되나, 이와 유사하거나 동등한 것들도 본 발명의 범주에 포함된다. 본 명세서에 참고문헌으로 기재되는 모든 간행물의 내용은 전체가 본 명세서에 참고로 통합된다.
본 발명의 일 양상은
라록시펜 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염을 함유하는 라록시펜 독립층; 및
비타민 D 또는 그 유도체를 함유하는 비타민 D 독립층을 포함하는 복합 캡슐제로서,
상기 라록시펜 독립층 및 비타민 D 독립층이 캡슐 내에서 서로 분리된 상태로 존재하는 것인, 복합 캡슐제를 제공한다.
본 명세서에서 독립층이라 함은, 하나의 약리학적 활성성분 함유층이 다른 약리학적 활성성분과 별도로 분리되어 존재하는 층을 의미한다. 상기 독립층은 반드시 연속적인 층일 필요는 없으며, 복수의 약리학적 활성성분간의 혼입이 이루어지지만 않으면 복수개의 과립과 같은 단속적인 형태로서 존재할 수도 있다.
본 명세서에서 서로 분리된 상태로 존재라 함은, 제제의 보관 시 복수의 활성성분이 서로 상호작용이 발생되지 않도록 분리된 상태를 의미한다.
상기 라록시펜 독립층 및 비타민 D 독립층은 각각 독립적으로 과립 또는 정제의 형태일 수 있다. 각각의 독립층이 과립 또는 정제로서 존재함으로써, 각각의 독립층이 서로 혼입되는 현상이 발생되지 않고 캡슐 내에서 서로 분리된 상태로 존재할 수 있다. 일 구체예에서, 상기 라록시펜 독립층 및 비타민 D 독립층 중 하나 이상은 정제이다. 정제로 존재할 경우, 라록시펜 독립층 및 비타민 D 독립층이 서로 혼입되지 않고 분리된 상태로 존재하는 정도가 더욱 완전해 질 수 있다. 따라서, 다른 일 구체예에서, 상기 라록시펜 독립층 및 비타민 D 독립층 모두가 정제이다.
상기 라록시펜 독립층 및 상기 비타민 D 독립층은 약제학적으로 허용 가능한 첨가제를 더 포함할 수 있으며, 예를 들어 상기 과립 또는 정제의 제조를 위해 필요한 약제학적 첨가제를 포함할 수 있다. 상기 약제학적으로 허용 가능한 첨가제는 희석제, 붕해제, 결합제, 안정화제, 활택제, 착색제, 및 이들의 임의의 조합에서 선택될 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 희석제는 미결정셀룰로오스, 락토스, 루디프레스, 만니톨, 인산이수소칼슘, 전분, 저치환도히드록시프로필셀룰로오스, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군에서 선택될 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다. 상기 희석제는 과립 또는 정제 총중량을 기준으로 약 1 내지 약 99중량%, 구체적으로는 약 5 내지 90중량% 범위의 양으로 사용될 수 있다.
상기 붕해제는 과립 또는 정제의 제조에 붕해제로서 사용될 수 있는 임의의 붕해제일 수 있으며, 예를 들어 크로스포비돈, 전호화전분, 옥수수전분, 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 전분글리콘산나트륨, 크로스카멜로오스 나트륨, 저치환도히드록시프로필셀룰로오스, 전분, 알긴산 또는 그의 나트륨 염, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군에서 선택될 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다. 상기 붕해제는, 과립 또는 정제 총중량을 기준으로 약 1 내지 35중량%범위의 양으로 사용될 수 있다.
일 구체예에서, 상기 붕해제는 소듐이온을 포함하지 않는 소듐이온-미함유 붕해제일 수 있다. 상기 붕해제가 소듐이온을 함유하는 소듐이온-함유 붕해제인 경우, 붕해제의 소듐이온이 라록시펜과 반응하여 라록시펜의 용출을 저해할 수 있다.
일 구체예에서, 상기 소듐이온-미함유 붕해제는 비이온성 붕해제일 수 있다.
시험 결과, 본 발명의 일 구체예에 따른 복합 캡슐제를 구성하는 라록시펜 또는 비타민 D 또는 그 유도체의 정제 또는 과립이 붕해제로서 소듐이온-미함유 붕해제를 함유할 경우가 소듐이온-함유 붕해제(예: 전분글리콜산 나트륨, 크로스카멜로오스 소듐, 소듐 알기네이트)를 포함할 경우에 비해 가속보관안정성 시험에서 라록시펜 유연물질의 생성이 현저히 적은 것으로 나타났다(시험예 2 참조). 따라서, 본 발명에 따른 복합 캡슐제는 소듐이온-미함유 붕해제를 포함할 경우 활성성분의 개선된 안정성이 더욱 확보될 수 있는 것으로 확인되었다. 상기 소듐이온-미함유 붕해제는 과립 또는 정제의 제조에 사용될 수 있는 것으로 공지된 임의의 붕해제일 수 있으며, 예를 들면 크로스포비돈, 저치환도히드록시프로필셀룰로오스, 전호화전분, 옥수수전분, 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 알긴산, 및 이들의 임의의 조합으로 구성된 군에서 선택된 비이온성 붕해제 일 수 있다.
또한, 상기 소듐이온-함유 이온성 붕해제는 본 발명에 따른 복합 캡슐제의 용출에 부정적인 영향을 미치는 것으로 시험을 통해 확인되었다. 용출시험(시험예 3) 결과, 본 발명에 따른 복합제가 소듐이온-미함유 붕해제를 포함할 경우 라록시펜의 용출에 영향을 미치지 않는 것으로 나타났으나, 소듐이온-함유 붕해제를 포함할 경우 라록시펜이 용출을 저해하는 것으로 확인되었다. 이는 라록시펜과 소듐이온간의 상호작용으로 결정이 석출되어 라록시펜의 용출율이 저하되기 때문인 것으로 여겨진다.
따라서, 본 발명의 일 구체예에서, 복합 캡슐제를 구성하는 라록시펜 또는 비타민 D 또는 그 유도체의 정제 또는 과립은 붕해제로서 소듐이온-미함유 붕해제를 포함함으로써, 소듐이온-함유 붕해제를 포함할 경우에 비해 현저히 개선된 라록시펜의 용출율 및 안정성을 확보할 수 있는 장점이 있다.
상기 결합제는 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 코포비돈, 마크로골, 경질 무수 규산, 합성 규산 알루미늄, 규산 칼슘 또는 마그네슘 메타실리케이트 알루미네이트와 같은 규산염 유도체; 인산수소칼슘과 같은 인산염; 탄산칼슘과 같은 탄산염; 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군에서 선택될 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다. 상기 결합제는 과립 또는 정제 총중량을 기준으로 약 1 내지 30 중량%, 구체적으로는 약 2 내지 15 중량% 범위의 양으로 사용될 수 있다.
상기 안정화제는 항산화제, 산성화제 또는 염기성화제를 들 수 있다. 상기 항산화제는 부틸레이티드 하이드록시 톨루엔(BHT), 부틸레이티드 하이드록시 아니솔(BHA), 아스코르빈산, 아스코르빌 팔미틴산, 에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA), 소듐 파이로설파이트 및 이들의 임의의 조합에서 선택될 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다. 일 구체예에서, 상기 항산화제는 부틸레이티드 하이드록시 톨루엔이다. 상기 산성화제는 푸마르산, 구연산, 주석산, 호박산, 젖산, 사과산, 토실산, 옥살산, 아스코르빈산, 글루타민산, 알긴산, 말레산, 아디프산 등의 유기산; 염산, 황산, 질산, 인산, 아세트산, 붕산 등의 무기산; 및 이들의 임의의 조합에서 선택될 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다. 구체적으로는, 상기 산성화제는 푸마르산, 구연산, 주석산, 인산, 및 이들의 임의의 조합에서 선택될 수 있다.
상기 염기성화제는 중탄산나트륨, 탄산칼슘, 탄산마그네슘, 인산이수소칼륨, 인산수소칼륨, 제3인산칼슘(tribasic calcium phosphate) 등의 염기성 무기질; 아르기닌, 리신, 히스티딘, 메글루민, 알루미늄 마그네슘 실리케이트, 알루미늄 마그네슘 메타실리케이트, 및 이들의 임의의 조합에서 선택될 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다. 구체적으로는, 상기 염기성화제는 중탄산나트륨, 탄산칼슘, 탄산마그네슘, 및 이들의 임의의 조합에서 선택될 수 있다.
상기 안정화제는 상기 독립층이 함유하는 약리학적 활성성분의 특성에 맞게 선택하여 사용할 수 있으며, 안정화제는 약리학적 활성성분 총중량을 기준으로 약 0.01 내지 10중량%의 양으로 사용될 수 있다.
상기 활택제는 스테아르산, 스테아르산 칼슘 또는 스테아르산 마그네슘과 같은 스테아르산 금속염류, 탈크, 콜로이드 실리카, 자당 지방산 에스테르, 수소 첨가된 식물성 오일, 고융점 왁스, 글리세릴지방산 에스테르류, 글리세롤디베헤네이트, 및 이들의 임의의 혼합물로 이루어진 군에서 선택될 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다. 상기 활택제는 정제 총중량을 기준으로 약 0.2 내지 약 5중량%, 구체적으로는 약 0.3 내지 약 3중량% 범위의 양으로 사용될 수 있다.
상기 과립 또는 정제는 각각 독립적으로 표면에 코팅층을 추가로 포함할 수 있다. 상기 코팅층은 라록시펜 독립층 및 비타민 D 독립층이 서로 혼입되지 않고 분리된 상태로 존재하는 정도를 더욱 완전하게 할 수 있다. 상기 코팅층은 과립 또는 정제 총중량을 기준으로 약 1 내지 20 중량%의 양으로 존재할 수 있다. 일 구체예에서, 상기 각각의 독립층 중 적어도 하나는 정제이고, 상기 정제는 표면에 코팅층을 추가로 포함할 수 있다.
상기 과립 또는 정제의 표면에 추가로 포함할 수 있는 코팅층을 제조하기 위한 코팅기제는 과립 또는 정제 분야에서 통상적으로 사용되는 필름코팅용 고분자일 수 있다. 상기 코팅기제는 예를 들어 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 폴리비닐알콜, 폴리비닐피롤리돈, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 및 이들의 임의의 조합에서 선택될 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다. 상기 코팅기제의 사용량은 상기 코팅층의 기능을 유지하면서 제제 크기 및 효율적인 제조를 고려하여 최소한으로 유지되는 것이 바람직하며, 과립 및 정제의 총중량을 기준으로 약 1 내지 20중량%, 구체적으로는 약 2 내지 10 중량% 범위의 양으로 사용될 수 있다.
상기 착색제는 적색산화철, 황색산화철, 산화티타늄, 청색 1호, 청색 2호 및 이들의 임의의 혼합물로 이루어진 군에서 선택될 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다. 상기 착색제의 사용량은 과립 또는 정제 총중량을 기준으로 약 0.001 내지 약 2중량%, 구체적으로는 약 0.01 내지 약 1.5중량% 범위의 양으로 사용될 수 있다.
일 구체예에서, 상기 복합캡슐제를 구성하는 캡슐은 경질캡슐일 수 있다. 상기 경질캡슐은 의약품의 제조에 사용되는 일반적인 경질캡슐이라면 모두 사용 가능하다. 상기 경질캡슐의 기제는 예를 들어, 젤라틴, 히프로멜로오스, 풀루란(NP caps TM등, Capsugel사), 폴리비닐알콜, 및 이들의 임의의 조합에서 선택될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 경질 캡슐의 크기는 의약품에 사용되는 일반적인 캡슐 사이즈면 가능하다. 캡슐의 크기에 따라 다양한 호수의 캡슐 사이즈가 상용되고 있는데, 00호 캡슐 (캡슐 캡 지름 8.5mm, 캡슐 길이 23.3mm)과 같이 큰 사이즈의 캡슐은 노인들이나 어린아이들과 같이 체구가 작은 환자들이 복용하기에 불편한 단점이 있으며, 또한 부피의 증가에 따른 휴대편의성 역시 나빠질 수 있다. 본 발명에 따른 복합 캡슐제는 캡슐 안에 충전되는 정제 또는 과립의 질량한계(mass limit) 때문에 0호, 1호, 2호, 3호 또는 4호 캡슐을 사용할 수 있으며, 보다 구체적으로는 1호, 2호, 또는 3호 캡슐을 사용할 수 있다.
상기 라록시펜 독립층은 라록시펜 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염을 함유한다. 상기 라록시펜의 약학적으로 허용 가능한 그의 염은 당해 기술분야에 공지되어 있으며, 예를 들어 영국특허 제2293382호 및 독일특허 제19534744호에 개시되어 있다. 상기 라록시펜의 약학적으로 허용가능한 염의 예로는 아세트산, 시트르산, 말레산, 숙신산, 아스코르브산, 염산, 브롬화수소산, 황산 및 인산 등과 같은 약학적으로 허용 가능한 비독성 유기산 또는 무기산 부가염이 있다. 일 구체예에서, 상기 라록시펜 독립층은 라록시펜 염산염을 함유한다.
상기 라록시펜 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염의 1 일 투여량은 60 kg의 성인을 기준으로 약 10 내지 1,000 mg, 구체적으로는 30 내지 300 mg, 더 구체적으로는 60 내지 80 mg이고, 상기 투여량은 인종, 민족, 나이, 성별, 질병의 진행 정도 등에 따라 달라질 수 있으며, 당해 분야의 전문 의사가 적절히 가감할 수 있다. 일 구체예에서, 상기 본 발명에 따른 복합 캡슐제는 단위 제형 당 라록시펜 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염을 약 60 ~ 80 mg 함유한다.
상기 비타민 D 독립층은 비타민 D 또는 그 유도체를 포함한다. 본 명세서에서 비타민 D 또는 그 유도체라 함은 골밀도 개선을 포함한 골다공증의 치료에 효과적이 것으로 공지되어 있거나 앞으로 개발될 수 있는 임의의 비타민 D 및 그 유도체를 의미한다. 일 구체예에서, 상기 비타민 D 또는 그 유도체는 콜레칼시페롤이다. 콜레칼시페롤의 1일 투여량은 60 kg의 성인을 기준으로 약 200 내지 2,000 IU, 구체적으로는 약 400 내지 1,000 IU 이다. 상기 투여량은 인종, 민족, 나이, 성별, 질병의 진행 정도 등에 따라 달라질 수 있으며, 당해 분야의 전문 의사가 적절히 가감할 수 있다. 일 구체예에서, 상기 본 발명에 따른 복합 캡슐제는 단위 제형 당 콜레칼시페롤을 약 400 내지 1,000 IU 함유한다.
상기 본 발명에 따른 복합 캡슐제는 선택적 에스트로겐 수용체 조절자 계열의 약물인 라록시펜을 제 1 활성성분으로 사용하고, 비타민 D 또는 그 유도체를 제2 활성성분으로 사용함으로써, 상기 라록시펜 및 비타민 D 또는 그 유도체의 병용투여의 적응증으로서 공지된 임의의 질환의 치료에 사용될 수 있을 뿐만 아니라, 장래에 적응증으로서 발견될 수 있는 임의의 질환의 치료에 사용될 수 있다. 본 명세서에서 “치료”는 질병의 치료(treatment), 개선(improvement), 완화(amelioration) 및 관리(management)를 모두 포함하는 개념으로서 사용된다. 일 구체예에서 상기 복합 캡슐제는 골밀도 증진, 척추 골절, 비척추 골절, 골다공증, 또는 비침습적 유방암의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다.
상기 본 발명에 따른 복합 캡슐제는 경구, 구강, 또는 설하 등의 경로로 투여될 수 있고, 일 구체예에 따르면 경구로 투여된다.
상기 본 발명에 따른 복합 캡슐제는 골다공증의 예방 또는 치료에 지속적으로 사용될 수 있다. 상기 복합 캡슐제는 하나의 단위 제형에 골다공증의 예방 및 치료에 효과적인, 두 가지의 활성성분을 모두 포함함으로써 지속적으로 복용해야 하는 골다공증 환자의 복약 순응도를 현저히 개선시킬 수 있다. 또한, 부작용이 적고 안전성이 우수한 라록시펜을 함유하고, 비척추 골절에도 효과적으로 약효를 발현할 수 있는 비타민 D 또는 그 유도체를 하나의 단위 제형에 모두 포함하여, 비척추 골절에도 약효를 발휘할 수 있는 골다공증 치료제로서 사용될 수 있으므로, 약효 측면에서도 매우 유용한 복합제이다. 뿐만 아니라, 상기 복합 캡슐제는 두 가지 활성성분의 복합제로서 제조 시 문제되는 활성성분 간의 상호작용으로 인한 경시적 불안정성 문제도 해소될 수 있어, 안정적인 약효를 얻을 수 있다는 점에서 바람직하다. 실제 본원발명의 일 실시예에 따른 복합 캡슐제(실시예 1-5)를, 활성성분의 복합제 제조 시 약물 상호 작용을 차단하기 위해 널리 사용되는 이층정의 형태의 제제(비교예 3), 단순혼합 정제(비교예 1), 및 단순혼합정제 함유 캡슐제(비교예 2)와 비교 시험한 결과, 본 발명의 임의의 구체예에 따른 복합 캡슐제가의 용출율 및 경시적 안정성이 현저히 높은 것으로 나타났다. 즉, 복합제의 제조 시 활성성분의 분리를 통해 활성성분간의 상호작용을 차단하는데 일반적으로 널리 사용되어 왔던 이층정에 비해 본 발명에 따른 복합 캡슐제가 현저히 증가된 안정성이 나타나므로, 본 발명에 따른 복합 캡슐제는 라록시펜, 및 비타민 D 또는 그 유도체의 복합제의 제조를 위한 매우 바람직한 제제이다.
임의의 일 구체예에서, 상기 본 발명에 따른 복합 캡슐제는 라록시펜, 및 비타민 D 또는 그 유도체를 캡슐 내부에 서로 분리된 형태로 포함함으로써 상기 두 가지 활성성분은 완전히 분리된 상태로 존재할 수 있다. 이에 따라 활성성분간의 반응성이 최소화되어 경시 변화에 따른 제품 안정성이 우수하여 치료 효과를 극대화할 수 있을 뿐만 아니라, 제품의 경시변화에 따른 안정성 평가를 위한 분석방법을 별도로 개발할 필요 없이 기존 단일제의 분석법을 사용할 수 있는 장점이 있다.
본 발명의 일 구체예에서, 상기 복합 캡슐제는 라록시펜 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염을 함유하는 정제; 및 비타민 D 또는 그 유도체를 함유하는 정제가 경질 캡슐에 충전되어 있는 복합 캡슐제일 수 있다.
본 발명의 다른 일 구체예에서, 상기 복합 캡슐제는 라록시펜 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염을 함유하는 과립; 및 비타민 D 또는 그 유도체를 함유하는 정제가 경질 캡슐에 충전되어 있는 복합 캡슐제일 수 있다.
본 발명의 또 다른 일 구체예에서, 상기 복합 캡슐제는 라록시펜 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염을 함유하는 정제; 및 비타민 D 또는 그 유도체를 함유하는 과립이 경질 캡슐에 충전되어 있는 복합 캡슐제일 수 있다.
본 발명의 다른 일 양상은
라록시펜 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염, 및 약제학적으로 허용가능한 첨가제를 포함하는 혼합물을 과립화 또는 정제화하는 단계;
비타민 D 또는 그 유도체, 및 약제학적으로 허용 가능한 첨가제를 포함하는 혼합물을 과립화 또는 정제화하는 단계; 및
상기 제조된 라록시펜 과립 또는 정제, 및 상기 제조된 비타민 D 또는 그 유도체 과립 또는 정제를 경질 캡슐에 분리된 독립층을 이루도록 충전하는 단계를 포함하는, 상기 본 발명의 임의의 구체예에 따른 복합 캡슐제의 제조방법을 제공한다.
상기 복합 캡슐제의 제조방법의 상세는 상기 본 발명의 일 양상에 따른 복합 캡슐제에 대한 설명이 그대로 적용될 수 있다.
일 구체예에서, 상기 제조방법에서 정제화하는 단계는 활성성분 및 약제학적 첨가제의 혼합물을 혼합 후 바로 타정하여 제조하는 직접타정법에 의해 제조될 수도 있고, 일단 과립을 제조 후 제조된 과립을 타정하여 제조하는 간접타정법에 의해 제조될 수도 있다. 상기 혼합물 또는 과립을 타정하여 정제를 제조할 때는 통상적인 정제 제조방법에 따라 타정기를 사용하여 수행될 수 있다. 상기 정제의 적절한 경도는 예를 들어, 1 내지 30 kp 이다. 상기 정제 경도의 측정은 정제에 임의의 필름 코팅층을 형성하기 전에 수행할 수 있다.
일 구체예에서, 상기 제조방법은 상기 제조된 과립 또는 정제를 캡슐에 충전하기 전에 과립 또는 정제의 표면을 코팅하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
상기 비타민 D 독립층은 활성성분인 비타민 D 또는 그 유도체가 수분에 의해 불안정하여 유연물질의 생성을 증가하는 성질을 갖는 것으로 알려져 있다. 따라서, 상기 비타민 D 독립층의 제조, 예를 들어 과립 또는 정제의 제조 시, 물를 실질적으로 사용하지 않거나 또는 실질적으로 포함하지 않는 상태로 제조할 수 있다.
상기 제조방법은 이층정 타정기와 같이 특수한 설비를 필요로 하지 않고, 통상적인 과립, 정제, 및/또는 캡슐제의 제조방법을 이용하여 제조할 수 있으므로, 경제적인 측면에 있어서 유리한 장점이 있다.
[실시예]
이하, 본 발명을 하기 실시예에 의하여 더욱 상세하게 설명한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 이에 의해 본 발명의 범위가 한정되는 것은 아니다.
실시예 1: 복합제의 제조 I
하기 표 1의 포비돈 K30과 폴리소르베이트 80을 에탄올 및 정제수에 녹인 액을 결합액으로 하고 나머지 성분들을 혼합한 후 상기 결합액으로 습식과립화 한 다음 30 메쉬로 정립하고 건조하였다. 그런 다음, 지름이 5.5 mm인 원형펀치를 사용하여 상기 건조된 과립을 타정하여 라록시펜 정제를 제조하였다. 이어, 오파드라이 화이트를 정제수와 에탄올에 녹인 액을 코팅액으로 하여 상기 제조된 라록시펜 정제를 코팅하였다.
별도로, 하기 표 2의 콜레칼시페롤 함유층에 기재된 성분들을 모두 혼합한 후 지름이 5.5 mm인 원형펀치를 사용하여 타정하여 콜레칼시페롤 정제를 제조하였으며, 오파드라이 화이트와 청색 2호 색소를 정제수와 에탄올에 녹여 코팅액으로 한 후 콜레칼시페롤 정제를 코팅하였다.
[표 1]
Figure pat00002
[표 2]
Figure pat00003
상기 얻어진 라록시펜 정제 2 개 및 콜레칼시페롤 정제 1개를 젤라틴이 주 기제인 경질 캡슐 1 호에 충진하여 라록시펜 60 mg 및 콜레칼시페롤 800 IU를 포함하는 복합 캡슐제를 제조하였다. 제조된 캡슐제제의 모식도를 도 1에 나타내었다.
실시예 2: 복합제의 제조 II
경질 캡슐의 주 기제가 히프로멜로오스인 점을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일한 방식으로 수행하여 라록시펜 60 mg 및 콜레칼시페롤 800 IU를 포함하는 복합 캡슐제를 제조하였다.
실시예 3: 복합제의 제조 III
경질 캡슐의 주 기제가 플루란인 점을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일한 방식으로 수행하여 라록시펜 60 mg 및 콜레칼시페롤 800 IU를 포함하는 복합 캡슐제를 제조하였다.
실시예 4: 복합제의 제조 IV
하기 표 3의 포비돈 K30과 폴리소르베이트 80을 에탄올과 정제수에 녹인 액을 결합액으로 하고 나머지 성분들을 혼합한 후 상기 결합액으로 습식과립화 하였다. 그런 다음, 상기 습식과립을 30 메쉬로 정립하고 건조하여 라록시펜 과립을 제조하였다.
별도로, 상기 실시예 1에서 기재된 것과 동일한 방식으로 하기 표 4의 조성으로 콜레칼시페롤 정제를 제조하였다.
[표 3]
Figure pat00004
[표 4]
Figure pat00005
상기 얻어진 라록시펜 과립 및 콜레칼시페롤 정제 1개를 젤라틴이 주 기제인 경질 캡슐 1호에 충전하여 라록시펜 60 mg 및 콜레칼시페롤 800 IU를 포함하는 복합 캡슐제를 제조하였다. 이와 같이 제조된 캡슐제제의 모식도를 도 2에 나타내었다.
실시예 5: 복합제의 제조 V
상기 실시예 1에서 기재된 것과 동일한 방식으로 하기 표 5의 조성으로 라록시펜 정제를 제조하였다.
별도로, 하기 표 6의 콜레칼시페롤 농축분말과 히드록시프로필셀룰로오스를 정제수에 녹인 액을 결합액으로 하고, 나머지 성분을 모두 혼합한 후 상기 결합액으로 습식과립화 한 다음 30 메쉬로 정립하고 건조함으로써 콜레칼시페롤 과립을 제조하였다.
[표 5]
Figure pat00006
[표 6]
Figure pat00007
상기 라록시펜 정제 2개와 콜레칼시페롤 과립을 젤라틴이 주 기제인 경질캡슐 1호에 충전하여 라록시펜 60 mg 과 콜레칼시페롤 800 IU를 포함하는 복합 캡슐제를 제조하였다. 이와 같이 제조된 복합 캡슐제의 모식도를 도 3에 나타내었다.
실시예 6 내지 8: 복합제의 제조 VI
하기 표 7 내지 9에 기재된 처방에 따라 라록시펜 정제 및 콜레칼시페롤 정제를 제조하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 복합 캡슐제를 제조하였다.
[표 7]
Figure pat00008
[표 8]
Figure pat00009
[표 9]
Figure pat00010

비교예 1: 복합제의 제조 VII (단순 혼합 정제의 제조)
하기 표 10의 조성에 따라 포비돈 K30과 폴리소르베이트 80을 에탄올과 정제수에 녹인 액을 결합액으로 하고, 라록시펜, 콜레칼시페롤, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 유당수화물, 및 크로스포비돈을 혼합한 혼합물에 상기 결합액을 이용하여 습식과립화한 후 30 메쉬로 정립하고 건조하였다. 그런 다음, 상기 습식과립을 경질무수규산 및 스테아르산 마그네슘과 혼합하고 타정하여 정제를 제조하였다. 타정된 정제에 오파드라이 화이트를 정제수와 에탄올에 녹인 액을 코팅액으로 하여 코팅하여 라록시펜 60 mg과 콜레칼시페롤 800 IU의 단순 혼합물을 포함하는 복합정제를 제조하였다.
[표 10]
Figure pat00011
비교예 2: 복합제의 제조 VIII(단순 혼합 정제 함유 캡슐제의 제조)
하기 표 11의 조성에 따라 상기 비교예 1과 같은 방법으로 복합 정제를 제조하였다. 제조된 복합정제를 젤라틴이 주 기제인 경질 캡슐에 캡슐당 2개씩 충전하여 라록시펜 60mg과 콜레칼시페롤 800 IU를 포함하는 캡슐제를 제조하였다.
[표 11]
Figure pat00012

비교예 3: 복합제의 제조 IX(이층정의 제조)
하기 표 12의 라록시펜 함유층 조성에 따라 포비돈 K30 및 폴리소르베이트 80을 에탄올과 정제수에 녹인 액을 결합액으로 하고, 라록시펜 염산염, 저치환도히드록시프로필셀룰로오스, 크로스포비돈을 혼합한 혼합물에 상기 결합액을 이용하여 습식과립화한 후 30 메쉬로 정립하고 건조하였다. 그런 다음, 유당수화물과 경질무수규산, 및 스테아르산 마그네슘을 혼합하고 타정기를 사용하여 타정하여 라록시펜 정제를 제조하였다.
별도로, 하기 표 12의 콜레칼시페롤 함유층에 따라 콜레칼시페롤, 유당수화물, 미결정셀룰로오스, 크로스포비돈, 경질무수규산, 스테아르산 마그네슘을 혼합한 혼합물을 이용하여 상기 제조된 라록시펜 정제와 함께 타정하여 이층정을 제조하였다.
오파드라이 화이트를 에탄올과 정제수에 녹인 액을 코팅액으로 상기 타정된 이층정을 코팅하여 라록시펜 60 mg 및 콜레칼시페롤 800 IU를 포함하는 복합제를 제조하였다.
[표 12]
Figure pat00013

시험예 1: 복합제의 용출 시험
실시예 1 내지 5 및 비교예 1 내지 3을 FDA 권장 용출 시험법으로 용출 시험을 실시하였다.
라록시펜 경우, 0.1% 폴리소르베이트 80 용액 1,000 mL를 용출액으로 사용하였으며, 시험 방법은 패들법, 용출액의 온도는 37ㅁ5℃, 교반 속도는 50rpm에서 수행하였다. 이어, 콜레칼시페롤은 0.3% 소듐라우릴설페이트 용액 500 mL를 용출액으로 사용하였으며, 시험 방법은 패들법, 용출액의 온도는 37ㅁ5℃, 교반 속도는 75rpm에서 수행하였다. 용출시험 후 5, 10, 15, 20, 30 및 45분에 시료 3 mL을 취하고, 일정한 총용출액을 유지하기 위해 동량의 용출액을 가했다. 이어, 용출 시험에서 얻은 액을 0.45 μm 멤브레인 필터로 여과한 후, 이를 하기 조건의 고성능 액체 크로마토그래피를 이용하여 라록시펜과 콜레칼시페롤의 용출률을 분석하였다.
<라록시펜 용출 시험 분석 조건>
사용기기 : HPLC(Hitachi 2000 series, 일본)
검출기 : 자외부흡광광도계(측정파장 : 290 nm)
컬럼 : 안지름 약 4.6 mm, 길이 약 15 cm인 스테인레스강관에 입경 5 μm의 시안화한 액체크로마토그래프용 실리카겔이 충전된 컬럼(Zorbax CN Column)
이동상 : 아세토니트릴 500mL에 물 500mL을 가하여 섞고 트리에틸아민 2.0mL를 넣은 후 잘 혼합하여 인산으로 pH 4.0이 되도록 한다.
유속 : 2.0 mL/분
컬럼 온도 : 30℃
<콜레칼시페롤 용출 시험 분석 조건>
사용기기 : HPLC(Hitachi 2000 series, 일본)
검출기 : 자외부흡광광도계(측정파장 : 265 nm)
컬럼 : 안지름 약 4.6 mm, 길이 약 15 cm인 스테인레스강관에 입경 3 μm의 액체크로마토그래프용 옥타데실실리카겔이 충전된 컬럼(Platinum EPS C18 Column)
이동상 : 아세토니트릴 : 물 = 93 : 7 (v/v)
유속 : 1.5 mL/분
컬럼 온도 : 30℃
상기 분석 조건에서 측정된 라록시펜과 콜레칼시페롤의 용출 결과를 하기 표 13 및 14 에 나타내었다.
[표 13]
Figure pat00014

[표 14]
Figure pat00015
상기 표13의 용출 결과에서와 같이, 라록시펜 경우 실시예 1 내지 5 및 비교예 1 내지 3에서는 15분 이후에는 거의 유사한 용출률을 나타내었다. 하지만, 표 14의 용출 결과에 따르면 콜레칼시페롤의 경우 15분 이후에는 실시예 1 내지 5는 15분 이후에는 95% 이상, 45분 이후에는 거의 100%의 용출율을 나타내었으나, 비교예 1 ~ 3은 15분 이후에는 약 80%에도 미치지 못하는 경우가 많고, 45분 이후에도 90% 약 85%의 용출율에만 머무르는 것으로 나타났다. 비교예 1 ~ 3의 용출율의 저하는 활성성분의 안정성 저하에 의한 것으로 파악되고, 따라서, 본 발명의 일 구체예에 따른 복합 캡슐제가 다른 형태의 복합제에 비해 용출율 및 안정성에 있어서 현저히 우수한 제제임을 알 수 있다.
시험예 2: 복합 캡슐제의 가속 보관 안정성 시험
상기 실시예 1 내지 8 및 비교예 1 내지 3 에서 얻어진 라록시펜 및 콜레칼시페롤의 복합제를 하기의 가속 조건에서 보관한 후, 하기 기재된 유연물질 분석 조건에서 라록시펜 유연물질 및 콜레칼시페롤 유연물질의 발생 정도를 분석하였다.
<가속 보관 조건>
보관 조건 : 40℃ 및 상대습도 75% 에서 HDPE병 포장상태
시험 시점 : 초기(보관 전), 1개월, 3개월 및 6개월
분석 대상 : 라록시펜, 콜레칼시페롤
<라록시펜 및 라록시펜 기인 유연물질 분석조건>
사용기기 : HPLC(Hitachi 2000 series, 일본)
검출기 : 자외부흡광광도계(측정파장 : 280 nm)
컬럼 : 안지름 약 4.6 mm, 길이 약 25 cm인 스테인레스강관에 입경 5 μm의 액체크로마토그래프용 실리카겔이 충전된 컬럼(Inertsil C8 Column)
이동상 A - 인산염완충액 (pH 3.0) : 아세토니트릴 = 75 : 25
이동상 B - 인산염완충액 (pH 3.0) : 아세토니트릴 = 50 : 50
인산염 완충액 (pH 3.0) : 무수인산이수소칼륨 9.0 (g)을 물 1L 에 넣고 녹인 다음 인산 0.5mL 을 넣고 인산 또는 수산화칼륨용액으로 pH가 3.0이 되도록 한다.
이동상 경사(Gradient) 조건: 표 15
[표 15]
Figure pat00016
유속 : 1.0 mL/분
컬럼 온도 : 35℃
<콜레칼시페롤 및 콜레칼시페롤 기인 유연물질 분석조건>
사용기기 : HPLC (Hitachi 2000 series, 일본)
검출기 : 자외부흡광광도계 (측정파장 : 265 nm)
컬럼 : 안지름 약 4.6 mm, 길이 약 15 cm인 스테인레스강관에 입경 3 μm의 액체크로마토그래프용 옥타데실실리카겔이 충전된 컬럼(Phenosphere ODS Column)
이동상 A - 0.025% 인산 수용액
이동상 B - 아세토니트릴 : 이동상 A 혼합액 = 99 : 1 (v/v)
이동상 Gradient 조건 : 표 16
[표 16]
Figure pat00017
유속 : 1.2 mL/분
컬럼 온도 : 25℃
상기 분석 조건에서 측정된 라록시펜과 콜레칼시페롤의 유연물질 종류 및 수준을 하기 표 17 및 표 18에 나타내었다.
[표 17]
Figure pat00018
[표 18]
Figure pat00019
상기 표 17 및 18의 유연물질 결과에서와 같이, 실시예 1 내지 8 에 따른 라록시펜 및 콜레칼시페롤의 복합 캡슐제는 가속 6개월간의 경시 변화에서 6개월간 유연물질의 증가가 매우 미약한 것으로 확인되었다. 이에 반해, 비교예 1 내지 3에서와 같이 혼합정, 그 혼합정 함유 캡슐제, 및 이층정 형태의 복합제의 경우는, 6개월간 유연물질의 증가가 모든 항목에서 실시예 1-8에 비해 현저히 증가하는 것으로 나타났다. 이러한 결과로부터, 본 발명의 일 구체예에 따른 라록시펜 및 콜레칼시페롤이 독립층으로 분리되어 있는 복합 캡슐제가 라록시펜 및 콜레칼시페롤 모두의 안정성이 확보된 복합제임을 알 수 있다.
붕해제로서 소듐이온-함유 붕해제를 포함하는 복합 캡슐제인 실시예 6-8은 소듐이온-미함유 붕해제를 포함하는 복합 캡슐제인 실시예 1-5와 비교할 때, 콜레칼시페롤 기인 유연물질은 유사한 양상을 나타내었으나, 라록시펜 기인 유연물질은 비교예 1-3에 비해서는 현저히 낮았지만 실시예 1-5에 비해서는 현저히 증가하는 양상을 나타내었다. 따라서, 본 발명의 일 구체예에 따른 복합 캡슐제는 소듐이온-미함유 붕해제를 포함할 경우 소듐이온-함유 붕해제를 포함할 경우에 비해 활성성분의 개선된 안정성이 더욱 확보될 수 있는 것으로 확인되었다.
시험예 3: 붕해제별 용출시험
상기 실시예 1 및 실시예 6-8의 복합 캡슐제에 대해 상기 시험예 1과 동일한 방법에 따라 FDA 권장 용출 시험법으로 라록시펜의 용출 시험을 실시하였다.
실시예 1 및 실시예 6-8의 복합 캡슐제에 대한 라록시펜 용출 시험 결과를 하기 표 19 및 도 4에 나타내었다.
[표 19]
Figure pat00020

표 19 및 도 4에 따르면, 붕해제로서 소듐이온-함유 붕해제를 포함하는 복합 캡슐제인 실시예 6-8에 비해 소듐이온-미함유 붕해제를 포함하는 복합 캡슐제인 실시예 1의 용출율이 현저히 우수한 것으로 나타났다. 따라서, 소듐이온-함유 붕해제가 라록시펜의 용출을 저해하는 것으로 확인되었으며, 이는 라록시펜과 소듐이온 간의 상호작용으로 결정이 석출되어 라록시펜의 용출율이 저하되기 때문인 것으로 여겨진다.
이제까지 본 발명에 대하여 그 바람직한 실시예들을 중심으로 살펴보았다. 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자는 본 발명이 본 발명의 본질적인 특성에서 벗어나지 않는 범위에서 변형된 형태로 구현될 수 있음을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로, 상기 개시된 실시예들은 한정적인 관점이 아니라 설명적인 관점에서 고려되어야 한다. 본 발명의 범위는 전술한 설명이 아니라 특허청구범위에 나타나 있으며, 그와 동등한 범위 내에 있는 모든 차이점은 본 발명에 포함된 것으로 해석되어야 할 것이다.

Claims (15)

  1. 라록시펜 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염을 함유하는 라록시펜 독립층; 및
    비타민 D 또는 그 유도체을 함유하는 비타민 D 독립층을 포함하는 복합 캡슐제로서,
    상기 라록시펜 독립층 및 비타민 D 독립층이 캡슐 내에서 서로 분리된 상태로 존재하는 것인, 복합 캡슐제.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 라록시펜 독립층 및 비타민 D 독립층이 각각 독립적으로 과립 또는 정제의 형태인 것인 복합 캡슐제.
  3. 제 2 항에 있어서, 상기 라록시펜 독립층 및 비타민 D 독립층 중 하나 이상이 정제의 형태인 것인 복합 캡슐제.
  4. 제 1 항에 있어서, 상기 캡슐의 기제가 젤라틴, 히프로멜로오스, 풀루란, 폴리비닐 알코올, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 복합 캡슐제.
  5. 제 1 항에 있어서, 상기 라록시펜의 약학적으로 허용 가능한 염이 라록시펜 염산염인 것인 복합 캡슐제.
  6. 제 1 항에 있어서, 상기 비타민 D 또는 그 유도체가 콜레칼시페롤인 것인 복합 캡슐제.
  7. 제 2 항에 있어서, 상기 라록시펜 독립층 및 비타민 D 독립층이 각각 독립적으로 소듐이온-미함유 붕해제를 포함하는 것인 복합 캡슐제.
  8. 제 7 항에 있어서, 상기 소듐이온-미함유 붕해제는 크로스포비돈, 저치환도히드록시프로필셀룰로오스, 전호화전분, 옥수수전분, 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 알긴산, 및 이들의 임의의 조합으로 구성된 군에서 선택되는 비이온성 붕해제인 것인 복합 캡슐제.
  9. 제 3 항에 있어서, 상기 하나 이상의 정제가 코팅층을 추가로 포함하는 것인 복합 캡슐제.
  10. 제 9 항에 있어서, 상기 코팅층이 정제 총중량을 기준으로 1 내지 20중량%의 중량으로 존재하는 것인 복합 캡슐제.
  11. 제 1 항에 있어서, 단위 제형 당 상기 라록시펜 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염을 60 mg - 80 mg 함유하고, 상기 비타민 D 또는 그 유도체를 400 - 1,000 IU 함유하는 것인 복합 캡슐제.
  12. 제 1 항에 있어서, 골밀도 증진, 또는 척추 골절, 비척추 골절, 골다공증, 또는 비침습적 유방암의 치료 또는 예방용인 것인 복합 캡슐제.
  13. 라록시펜 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염, 및 약제학적으로 허용가능한 첨가제를 포함하는 혼합물을 과립화 또는 정제화하는 단계;
    비타민 D 또는 그 유도체, 및 약제학적으로 허용 가능한 첨가제를 포함하는 혼합물을 과립화 또는 정제화하는 단계; 및
    상기 제조된 라록시펜 과립 또는 정제, 및 상기 제조된 비타민 D 과립 또는 정제를 경질 캡슐에 분리된 독립층을 이루도록 충전하는 단계를 포함하는, 제 1항 내지 제 12항 중 어느 한 항에 따른 복합 캡슐제의 제조방법.
  14. 제 13 항에 있어서, 정제화하는 단계에서 라록시펜의 정제 또는 비타민 D의 정제가 제조되는 경우, 정제를 코팅하는 단계를 더 포함하는 것인 제조방법.
  15. 제 13 항에 있어서, 상기 비타민 D 또는 그 유도체의 과립 또는 정제의 제조 시 물을 사용하지 않는 것인 제조방법.
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