KR102351931B1 - 라록시펜 염산염을 포함하는 약학 조성물 - Google Patents

라록시펜 염산염을 포함하는 약학 조성물 Download PDF

Info

Publication number
KR102351931B1
KR102351931B1 KR1020200186934A KR20200186934A KR102351931B1 KR 102351931 B1 KR102351931 B1 KR 102351931B1 KR 1020200186934 A KR1020200186934 A KR 1020200186934A KR 20200186934 A KR20200186934 A KR 20200186934A KR 102351931 B1 KR102351931 B1 KR 102351931B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
pharmaceutical composition
raloxifene hydrochloride
formulation
tablet
raloxifene
Prior art date
Application number
KR1020200186934A
Other languages
English (en)
Inventor
정수미
박종은
김경태
이혜지
서천규
임승연
최민지
Original Assignee
주식회사유한양행
애드파마 주식회사
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 주식회사유한양행, 애드파마 주식회사 filed Critical 주식회사유한양행
Priority to KR1020200186934A priority Critical patent/KR102351931B1/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR102351931B1 publication Critical patent/KR102351931B1/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4535—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a heterocyclic ring having sulfur as a ring hetero atom, e.g. pizotifen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/59—Compounds containing 9, 10- seco- cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/20—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing sulfur, e.g. dimethyl sulfoxide [DMSO], docusate, sodium lauryl sulfate or aminosulfonic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis

Abstract

본 발명은 특정 입자도를 갖는 라록시펜 염산염 45 mg 및 선택적으로 비타민 D를 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 본 발명에 따른 약학 조성물은 라록시펜 염산염 60 mg을 함유하는 제제의 주성분의 함량을 현저하게 낮출 수 있다.

Description

라록시펜 염산염을 포함하는 약학 조성물{A pharmaceutical composition comprising raloxifene hydrochloride}
본 발명은 라록시펜 염산염을 포함하고 선택적으로 비타민 D를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 더욱 상세하게는, 본 발명은 특정 입자도를 갖는 라록시펜 염산염 45 mg 및 선택적으로 비타민 D를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이며, 본 발명에 따른 약학 조성물은 라록시펜 염산염 60 mg을 함유하는 제제의 주성분의 함량을 현저하게 낮출 수 있다.
라록시펜 염산염(raloxifene hydrochloride)은 에스트로겐 수용체의 선택적 조절제(selective estrogen receptor modulator, SERM)로서 갱년기 여성의 골다공증의 예방 또는 치료에 유용하다. 라록시펜 염산염은 뼈와 콜레스테롤 대사에 관련해서는 에스트로겐 작용제의 효능을 나타내지만, 반대로 유선과 자궁조직에서는 에스트로겐 길항제 효과를 나타낸다. 이로 인해 골감소와 골형성 주기의 생화학적 인자를 감소시키고 골밀도를 증가시킴으로서, 골다공증 여성에서의 골절의 발생 빈도를 감소시킨다. 또한 유선에서는 에스트로겐 길항제 효과를 나타냄으로서 유방암의 발생률을 감소시키는 효능도 보고된 바 있다. 라록시펜 염산염은 60 mg을 함유하는 경구투여용 정제로서 시판되고 있다. 예를 들어, 에비스타정(EVISTA®, 제조사: Eli Lilly)은 활성 약학성분으로서 라록시펜 염산염을 60 mg으로 함유하고 있다. 한편, 라록시펜 염산염은 경구투여후 신속하게 흡수되어 경구투여 용량의 약 60%가 흡수되지만, 전신반응이 나타나기 전에 대부분 글루크로나이드(glucuronide) 대사를 받기 때문에 절대적 생체이용률은 약 2%에 불과하다. 따라서, 라록시펜 염산염을 함유하는 경구투여용 제제의 낮은 생체이용률을 개선할 수 있는 제제의 개발이 당업계에 요구되고 있다.
또한, 라록시펜 염산염 60 mg 및 비타민 D(예를 들어, 콜레칼시페롤 800 IU) 8 mg을 함유하는 제제로서, 본두베정(제조사: 제일약품), 본듀오정(제조사: 알보젠 코리아), 라본디 캡슐(제조사: 한미약품) 등이 시판되고 있다. 이들 제제들은 대한민국 식품의약품안전처로부터 폐경 후 여성의 골다공증 치료 및 예방의 적응증으로 승인된 바 있다. 대한민국 특허공개 제10-2016-0092956호, 제10-2018-0003337호(특허등록 제10-1852856호), 및 제10-2018-0036633호는 라록시펜 염산염 및 비타민 D를 함유하는 캡슐제제를 개시한 바 있으며, 대한민국 특허등록 제10-1774690호는 라록시펜 염산염 및 비타민 D를 함유하는 정제 등의 복합제제를 개시한 바 있다.
본 발명자들은 라록시펜 염산염의 낮은 생체이용률을 개선할 수 있는 제제를 개발하기 위하여 다양한 연구를 수행하였다. 놀랍게도, 본 발명자들은 라록시펜 염산염을 특정 입자도를 갖도록 조정할 경우 라록시펜 염산염의 생체이용률을 현저하게 개선할 수 있다는 것을 발견하였다. 특히, 본 발명자들은 특정 입자도를 갖는 라록시펜 염산염을, 선택적으로 비타민 D와 함께, 제제화할 경우, 제제당 60 mg의 라록시펜 염산염 또는 제제당 60 mg의 라록시펜 염산염과 비타민 D를 함유하는 종래의 제제 중의 라록시펜 염산염의 함량을 45 mg으로 현저하게 감소시킬 수 있음을 발견하였다.
따라서, 본 발명은 특정 입자도를 갖는 라록시펜 염산염 45 mg 및 선택적으로 비타민 D를 포함하는 약학 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명의 일 태양에 따라, D50 값이 3∼8 μm이고 D90 값이 8∼15 μm인 라록시펜 염산염 45 mg을 포함하고, pH 1.2의 수성 매질에서 대한민국 약전에 따라 수행된 용출시험에서 60분에서의 용출률이 35∼45 %인 약학 조성물이 제공된다.
본 발명의 약학 조성물의 제형은 과립, 정제, 또는 캡슐제일 수 있으며, 바람직하게는 정제일 수 있다.
일 구현예에서, 라록시펜 염산염의 D50 값은 4∼5 μm이고 D90 값이 10∼12 μm일 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 계면활성제를 추가로 포함할 수 있다. 상기 계면활성제는 폴리소르베이트, 라우릴황산나트륨, 또는 이들의 혼합물일 수 있으며, 상기 계면활성제의 함량은 제제당 1.4 ∼ 5 mg 의 범위일 수 있다. 일 구현예에서, 본 발명의 약학 조성물은 계면활성제로서 폴리소르베이트를 제제당 2∼5 mg 의 함량으로 포함한다. 상기 구현예에 따른 본 발명의 약학 조성물은 pH 1.2의 수성 매질에서 대한민국 약전에 따라 수행된 용출시험에서 60분에서의 용출률이 40∼45%일 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 유당, 미결정 셀룰로오스, 인산수소칼슘, 만니톨, 및 소르비톨로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 부형제; 크로스포비돈, 크로스카르멜로오스 나트륨, 전분글리콜산나트륨, 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘, 및 전호화 전분으로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 붕해제; 포비돈, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히프로멜로오스, 및 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨으로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 결합제; 또는 스테아르산 또는 이의 염, 콜로이드성 이산화규소, 탤크, 및 글리세릴베헤네이트로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 활택제를 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 비타민 D로서 에르고칼시페롤 또는 콜레칼시페롤을 추가로 포함할 수 있으며, 바람직하게는 콜레칼시페롤을 추가로 포함할 수 있다.
라록시펜 염산염을 특정 입자도, 즉 3∼8 μm의 D50 값 및 8∼15 μm의 D90 값을 갖도록 조정할 경우 라록시펜 염산염의 생체이용률을 현저하게 개선할 수 있다는 것이 본 발명에 의해 밝혀졌다. 본 발명에 따라 특정 입자도를 갖는 라록시펜 염산염을, 선택적으로 비타민 D와 함께, 제제화할 경우, 제제당 60 mg의 라록시펜 염산염 또는 제제당 60 mg의 라록시펜 염산염과 비타민 D를 함유하는 종래의 제제 중의 라록시펜 염산염의 함량을 45 mg으로 현저하게 감소시킬 수 있다. 따라서, 본 발명에 따른 약학 조성물은 라록시펜 염산염을 함유하는 제제의 부작용 발생을 회피할 수 있을 뿐만 아니라, 제제의 중량 및 크기를 감소시킬 수 있어 복용 편의성을 개선할 수 있으며, 동일 생산 규모에서 더 많은 제제를 제조할 수 있어 제조 능력을 개선할 수 있다. 또한, 본 발명에 따른 약학 조성물은 일관된 생체 프로파일과 생체 내 생체이용률을 보이는 약학적 조성물을 제조할 수 있다. 특히, 특정 입자도를 갖는 라록시펜 염산염 45 mg을, 선택적으로 비타민 D와 함께, 계면활성제로서 폴리소르베이트를 제제당 2∼5 mg 의 함량으로 조합하여 제제화할 경우, 제제당 60 mg의 라록시펜 염산염 또는 제제당 60 mg의 라록시펜 염산염과 비타민 D를 함유하는 종래의 제제와 생물학적 동등성을 확보할 수 있다.
본 발명은 특정 입자도를 갖는 라록시펜 염산염 45 mg을 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 구체적으로, 본 발명은 D50 값이 3∼8 μm이고 D90 값이 8∼15 μm인 라록시펜 염산염 45 mg을 포함하고, pH 1.2의 수성 매질에서 대한민국 약전에 따라 수행된 용출시험에서 60분에서의 용출률이 35∼45 %인 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 약학 조성물은 활성 약학성분으로서 함유되는 평균입자경이 약 10 μm 미만으로 미세화된 라록시펜 염산염을 함유하며, 구체적으로는 3∼8 μm의 D50 값 및 8∼15 μm의 D90 값을 가지며, 바람직하게는 4∼5 μm의 D50 값 및 10∼12 μm의 D90 값을 갖는다. 본 명세서에서, 'D50 값' 및 'D90 값'이라 함은 입도 분석기(particle size analyzer)를 사용하여 측정된 누적 입자크기분포에서 입도를 작은 순서대로 누적했을때 대하여 각각 50%가 되는 지점의 입자의 크기 및 90%가 되는 지점의 입자의 크기(size) 값을 말한다. 상기한 입자도를 갖는 라록시펜 염산염은 본 기술분야에서 사용되는 통상의 방법에 따라 얻어질 수 있다. 예를 들어, 상기한 입자도를 갖는 라록시펜 염산염은 해머, 핀 또는 유체 에너지 분쇄기와 같은 다양한 종류의 분쇄 장치를 사용하여 라록시펜 염산염 원료를 미분화함으로써 얻어질 수 있다. 또한, 필요에 따라, 상기한 입자도를 갖도록 미분화한 라록시펜 염산염 원료를 상업적으로 구입하여 사용할 수도 있다(예를 들어, 제조사: 경보제약, Hetero사 등).
본 발명의 약학 조성물은 다양한 형태의 경구용 제제 형태를 가질 수 있으며, 예를 들어 과립, 정제, 또는 캡슐제의 제형을 갖거나, 바람직하게는 정제의 제형을 가질 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 계면활성제를 추가로 포함할 수 있다. 상기 계면활성제는 폴리소르베이트, 라우릴황산나트륨, 또는 이들의 혼합물일 수 있으며, 상기 계면활성제의 함량은 제제당 1.4 ∼ 5 mg 의 범위일 수 있다. 일 구현예에서, 본 발명의 약학 조성물은 계면활성제로서 폴리소르베이트를 제제당 2∼5 mg 의 함량, 바람직하게는 2∼3 mg의 함량으로 포함한다. 상기한 입자도를 갖는 라록시펜 염산염 45 mg 및 폴리소르베이트를 제제당 2∼5 mg 의 함량, 바람직하게는 2∼3 mg의 함량으로 조합하여 제제화를 수행할 경우, pH 1.2의 수성 매질에서 대한민국 약전에 따라 수행된 용출시험에서 60분에서의 용출률을 40% 이상, 바람직하게는 40∼45%의 범위로 조절할 수 있다. 즉, 이와 같은 용출률을 달성하도록 제제화할 경우, 제제당 60 mg의 라록시펜 염산염을 함유하는 종래의 제제 중의 라록시펜 염산염의 함량을 45 mg으로 25% 감소시킴과 동시에, 제제당 60 mg의 라록시펜 염산염을 함유하는 종래의 제제와 생물학적 동등성을 확보할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은, 상기한 입자도를 갖는 라록시펜 염산염 및 폴리소르베이트에 추가하여, 제제학 분야에서 통상적으로 사용되는 약학적으로 허용가능한 첨가제를 함유할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 약학 조성물은, 상기한 입자도를 갖는 라록시펜 염산염 및 폴리소르베이트에 추가하여, 유당, 미결정 셀룰로오스, 인산수소칼슘, 만니톨, 및 소르비톨로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 부형제(또는 희석제); 크로스포비돈, 크로스카르멜로오스 나트륨, 전분글리콜산나트륨, 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘, 및 전호화 전분으로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 붕해제; 포비돈, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히프로멜로오스, 및 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨으로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 결합제; 또는 스테아르산 또는 이의 염, 콜로이드성 이산화규소, 탤크, 및 글리세릴베헤네이트로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 활택제를 추가로 포함할 수 있다. 상기 부형제(또는 희석제), 붕해제, 결합제, 또는 활택제 등의 약학적으로 허용가능한 첨가제는 본 기술분야에서 통상적으로 사용되는 함량으로 사용될 수 있으며, 본 기술분야에서 통상적으로 사용되는 방법에 따라 과립, 정제, 또는 캡슐제, 바람직하게는 정제로 제제화할 수 있다.
바람직한 구현예에서, 본 발명의 약학 조성물은 D50 값이 4∼5 μm이고 D90 값이 10∼12 μm인 라록시펜 염산염 45.0 mg; 유당 84.5 mg; 미결정 셀룰로오스 17.5 mg; 크로스포비돈 9.4 mg; 포비돈 4.5 mg; 폴리소르베이트 2.4 mg; 및 스테아르산 마그네슘 1.7 mg을 포함하고, 정제 제형을 갖는다.
본 발명의 약학 조성물은 활성 약학성분으로서, 라록시펜 염산염, 비타민 D를 추가로 함유할 수 있다. 상기 비타민 D는 에르고칼시페롤, 콜레칼시페롤 등을 포함하며, 바람직하게는 콜레칼시페롤(예를 들어, 콜레칼시페롤 800IU)을 포함한다. 하기 시험예를 통하여 확인할 수 있는 바와 같이, 활성 약학성분으로서 라록시펜 염산염 및 비타민 D를 함유하는 본 발명의 약학 조성물은 제제당 60 mg의 라록시펜 염산염과 비타민 D를 함유하는 종래의 제제 중의 라록시펜 염산염의 함량을 45 mg으로 25% 감소시킬 수 있을 뿐만 아니라, 제제당 60 mg의 라록시펜 염산염과 비타민 D를 함유하는 종래의 제제(예를 들어, 본두베정)와 생물학적 동등성을 확보할 수 있다.
활성 약학성분으로서 라록시펜 염산염 및 비타민 D를 함유하는 본 발명의 약학 조성물은 단일 매트릭스 정제(monolithic matrix tablets)의 형태로 제제화될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 약학 조성물은 D50 값이 4∼5 μm이고 D90 값이 10∼12 μm인 라록시펜 염산염 45.0 mg; 폴리소르베이트 2.4 mg; 및 약학적으로 허용가능한 첨가제를 사용하여 과립을 제조한 후, 비타민 D 및 약학적으로 허용가능한 첨가제와 혼합한 다음, 타정하여 제조될 수 있다. 바람직한 구현예에서, 활성 약학성분으로서 라록시펜 염산염 및 비타민 D를 함유하는 본 발명의 약학 조성물은 (a) D50 값이 4∼5 μm이고 D90 값이 10∼12 μm인 라록시펜 염산염 45.0 mg; 유당 44.5 mg; 미결정 셀룰로오스 57.5 mg; 크로스포비돈 11.4 mg; 크로스카르멜로오스 나트륨 2 mg; 포비돈 4.5 mg; 및 폴리소르베이트 2.4 mg으로 구성된 과립을 제조하는 단계; 및 (b) 단계(a)에서 얻어진 과립; 콜레칼시페롤(콜레칼시페롤 800IU) 8 mg; 유당 8 mg; 미결정 셀룰로오스 16 mg; 크로스포비돈 4.8 mg; 콜로이드성 이산화규소 0.8 mg; 및 스테아르산 마그네슘 1.5 mg의 혼합물을 타정하는 단계를 포함하는 제조방법에 의해 제조된 정제 제형을 가질 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예 및 시험예를 통하여 더욱 상세히 설명한다. 그러나 이들 실시예 및 시험예는 본 발명을 예시하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예 및 시험예에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1. 입도에 따른 라록시펜-함유 조성물의 용출률 평가
(1) 라록시펜-함유 정제의 제조
하기 표 1의 성분 및 함량에 따라 라록시펜 염산염을 함유하는 정제를 제조하였다. 하기 표 1의 함량은 1정당 각 성분의 함량(mg)을 나타낸다. 제제예 1-1은 D50이 4.417 μm이고 D90이 11.784 μm인 라록시펜 염산염을 사용하였으며, 제제예 1-2는 D50이 7.1 μm이고 D90이 37 μm인 라록시펜 염산염을 사용하였다. 구체적으로, 정제수에 포비돈과 폴리소르베이트 80을 용해시켜 결합액을 제조하였다. 고속혼합기에 라록시펜 염산염, 부형제 및 붕해제를 넣고, 상기에서 제조한 결합액과 혼합하여 습식 과립을 제조하였다. 얻어진 습식 과립을 약 60℃에서 건조하였다. 얻어진 과립을 활택제와 혼합한 후, 타정하여 정제를 제조하였다.
제제예 1-1
(mg/T)		 제제예 1-2
(mg/T)
주성분 라록시펜 염산염
(D50 = 4.417 μm, D90= 11.784 μm)		 60.0 -
라록시펜 염산염
(D50 = 7.1 μm, D90 = 37μm)		 - 60.0
부형제 유당 수화물 112.7 112.7
부형제 미결정 셀룰로오스 23.3 23.3
붕해제 크로스포비돈 12.5 12.5
결합제 포비돈 6.0 6.0
계면활성제 폴리소르베이트 80 2.4 2.4
활택제 스테아르산 마그네슘 2.3 2.3
소계 219.2 219.2
(2) 라록시펜-함유 정제의 용출률 평가
제제예 1-1 및 1-2의 정제에 대하여, 용출액으로 대한약전 용출시험법에 수재된 pH 1.2 용액 900ml를 사용하여, 패들법에 따라 회전속도를 50 rpm으로 하여 60분 동안 용출시험을 수행하였다. 대조제제로서 라록시펜 염산염 60 mg을 함유하는 시판제품인 에비스타정(EVISTA®, 제조사: Eli Lilly)을 사용하여, 동일한 방법으로 용출시험을 수행하였다. 고성능 액체 크로마토그래피(High performance liquid chromatography, HPLC)를 사용하여 용출시험 샘플을 분석하여, 용출률(%)을 측정한 결과는 다음 표 2와 같다.
pH 1.2에서의 용출률(%)
5분 10분 15분 30분 45분 60분
에비스타정 8.7 18.7 24.5 26.3 26.4 26.2
제제예 1-1 20.2 31.5 35.4 38.0 38.8 39.1
제제예 1-2 8.8 22.0 24.3 28.0 29.6 29.7
상기 표 2의 결과로부터 알 수 있는 바와 같이, 입도가 작은 라록시펜 염산염을 사용하여 얻어진 정제(즉, 제제예 1-1)가 제제예 1-2의 정제 및 대조제제에 비하여 약 10% 이상 높은 용출률을 나타내었다.
실시예 2. 주성분의 함량에 따른 라록시펜-함유 조성물의 용출률 평가
(1) 라록시펜-함유 정제의 제조
D50이 4.417 μm이고 D90이 11.784 μm인 라록시펜 염산염을 사용하여, 하기 표 3의 성분 및 함량에 따라 실시예 1의 (1)과 동일한 방법으로 라록시펜 염산염을 함유하는 정제를 제조하였다. 하기 표 3의 함량은 1정당 각 성분의 함량(mg)을 나타낸다.
제제예 2-1
(mg/T)		 제제예 2-2
(mg/T)		 제제예 2-3
(mg/T)
주성분 라록시펜 염산염
(D50 = 4.417 μm, D90= 11.784 μm)		 60.0 50.0 45.0
부형제 유당 수화물 112.7 93.9 84.5
부형제 미결정 셀룰로오스 23.3 19.4 17.5
붕해제 크로스포비돈 12.5 10.4 9.4
결합제 포비돈 6.0 5.0 4.5
계면활성제 폴리소르베이트 80 2.4 2.0 1.8
활택제 스테아르산 마그네슘 2.3 1.9 1.7
소계 219.2 182.6 164.4
(2) 라록시펜-함유 정제의 용출률 평가
제제예 2-1 내지 2-3의 정제 및 대조제제[라록시펜 염산염 60 mg을 함유하는 에비스타정(EVISTA®, 제조사: Eli Lilly)]에 대하여, 실시예 1의 (2)와 동일한 방법으로 용출시험을 수행하여 용출율을 측정하였으며, 그 결과는 다음 표 4와 같다.
pH 1.2에서의 용출률(%)
5분 10분 15분 30분 45분 60분
에비스타정 8.7 18.7 24.5 26.3 26.4 26.2
제제예 2-1 20.2 31.5 35.4 38.0 38.8 39.1
제제예 2-2 20.5 33.2 36.0 38.5 39.9 40.1
제제예 2-3 16.8 29.8 32.6 36.1 38.4 38.5
표 4의 결과로부터, 미분화된 라록시펜 염산염을 사용하여 얻어진 정제는 대조제제(에비스타정)에 비하여 현저하게 개선된 용출률을 나타냄을 알 수 있다. 대조제제인 에비스타정의 정상 상태의 용출률, 즉 대조제제의 60분에서의 용출율은 26.2%이며, 약물 방출량[= (용출율 * 60 mg) / 100]은 15.72 mg 이며, 제제예 2-3의 정제의 60분에서의 약물 방출량[= (용출율 * 45 mg) / 100] 각각 17.33 mg 이다. 따라서, 미분화된 라록시펜 염산염 45 mg을 함유하는 제제예 2-3의 정제는, 대조제제를 포함한 종래의 제제에 있어서 주성분의 함량을 25% 감소시킬 수 있을 것으로 기대된다.
실시예 3. 계면활성제의 종류 및 함량에 따른 라록시펜-함유 조성물의 용출률 평가
(1) 라록시펜-함유 정제의 제조
D50이 4.417 μm이고 D90이 11.784 μm인 라록시펜 염산염을 사용하여, 하기 표 5의 성분 및 함량에 따라 실시예 1의 (1)과 동일한 방법으로 라록시펜 염산염을 함유하는 정제를 제조하였다. 하기 표 5의 함량은 1정당 각 성분의 함량(mg)을 나타낸다.
제제예 3-1
(mg/T)		 제제예 3-2
(mg/T)		 제제예 3-3
(mg/T)
주성분 라록시펜 염산염
(D50 = 4.417 μm, D90= 11.784 μm)		 45.0 45.0 45.0
부형제 유당 수화물 85.2 84.5 85.2
부형제 미결정 셀룰로오스 17.5 17.5 17.5
붕해제 크로스포비돈 9.4 9.4 9.4
결합제 포비돈 4.5 4.5 4.5
계면활성제 폴리소르베이트 80 1.7 2.4 -
라우릴황산나트륨 - - 1.7
활택제 스테아르산 마그네슘 1.7 1.7 1.7
소계 165.0 165.0 165.0
(2) 라록시펜-함유 정제의 용출률 평가
제제예 3-1 내지 3-3의 정제 및 대조제제[라록시펜 염산염 60 mg을 함유하는 에비스타정(EVISTA®, 제조사: Eli Lilly)]에 대하여, 실시예 1의 (2)와 동일한 방법으로 용출시험을 수행하여 용출율을 측정하였으며, 그 결과는 다음 표 6과 같다.
pH 1.2에서의 용출률(%)
시험군 5분 10분 15분 30분 45분 60분
에비스타정 8.4 19.6 24.7 26.1 26.4 26.3
제제예 3-1 18.9 31.4 34.4 37.6 38.2 38.7
제제예 3-2 20.9 33.3 35.9 38.6 39.9 40.9
제제예 3-3 18.4 30.8 32.3 34.8 35.3 36.4
표 6의 결과로부터 알 수 있는 바와 같이, 계면활성제로서 폴리소르베이트 80을 2.4 mg/T (1.5 중량%)의 함량으로 함유한 제제예 3-2의 정제는 계면활성제로서 폴리소르베이트 80을 1.7 mg/T (1.0 중량%)의 함량으로 함유한 제제예 3-1의 정제보다 1시간 기준 약 2.2% 높은 용출률을 나타내었으며, 계면활성제로서 라우릴황산나트륨을 1.7 mg/T의 함량으로 함유한 제제예 3-3의 정제보다 1시간 기준 약 4.5 % 높은 용출률을 나타내었다.
대조제제인 에비스타정의 정상 상태의 용출률, 즉 대조제제의 60분에서의 용출율은 26.3%이며, 약물 방출량[= (용출율 * 60 mg) / 100]은 15.78 mg 이다. 따라서, 생물학적 동등성을 예측할 수 있는 60분에서의 약물 방출량 범위는 15.78 mg ± 15%, 즉 13.41 ∼ 18.15 mg 이다. 제제예 3-1 내지 3-3의 정제의 60분에서의 약물 방출량[= (용출율 * 45 mg) / 100]은 각각 17.42 mg, 18.41 mg, 및 16.38 mg 이다. 따라서 제제예 3-2의 정제는 상기 범위를 벗어나는 반면, 제제예 3-1 및 3-3의 정제는 13.41 ∼ 18.15 mg의 범위내에 있으므로 대조제제와 생물학적 동등성을 가질 것으로 예측된다.
비교예 1. 라록시펜-함유 조성물
D50이 2.43 μm이고 D90이 7.85 μm인 라록시펜 염산염을 사용하여, 하기 표 7의 성분 및 함량(제제예 3-2의 정제와 동일한 성분 및 함량)에 따라 실시예 1의 (1)과 동일한 방법으로 라록시펜 염산염을 함유하는 정제를 제조하였다. 하기 표 7의 함량은 1정당 각 성분의 함량(mg)을 나타낸다.
비교예 1
(mg/T)
주성분 라록시펜 염산염
(D50 = 2.43 μm, D90= 7.85 μm)		 45.0
부형제 유당 수화물 84.5
부형제 미결정 셀룰로오스 17.5
붕해제 크로스포비돈 9.4
결합제 포비돈 4.5
계면활성제 폴리소르베이트 80 2.4
활택제 스테아르산 마그네슘 1.7
소계 165.0
시험예 1. 생물학적 동등성 시험
건강한 성인 남성을 대상으로, 시험제제로서 라록시펜 염산염 45 mg을 함유하는 제제예 3-2의 정제와 비교예 1의 정제 및 대조제제로서 라록시펜 염산염 60 mg을 함유하는 에비스타정(EVISTA®, 제조사: Eli Lilly)]의 생물학적 동등성 시험을 수행하였다. 시험제제(제제예 3-2의 정제 또는 비교예 1의 정제) 및 대조제제(에비스타정)을 각 군의 건강한 성인 남성에 각각 1정씩 경구투여한 후 대조제제과 시험제제의 체내 동태를 평가하였다. 각군의 피험자수는 군당 26명으로 설정하였으며, 교차시험(Crossover study)으로 실시하였다. 각 군의 피험자에서의 혈중 약물농도 프로파일을 측정하였으며, 약물동태학적 파라미터를 통계분석하여 생물학적 동등성을 평가하였다. 그 결과는 다음 표 8 및 표 9와 같다.
제제예 3-2의 정제와 대조제제의 생물학적 동등성 평가
기하평균 비율
(90% CI)
대조제제 제제예 3-2의 정제
Cmax(pg/mL) 321.59 372.67 1.0814 (0.9450 - 1.2375)
AUClast(hr·pg/mL) 10461.39 10632.49 0.9673 (0.8873 - 1.0545)
비교예 1의 정제와 대조제제의 생물학적 동등성 평가
기하평균 비율
(90% CI)
대조제제 비교예 1의 정제
Cmax(pg/mL) 344.17 396.52 1.1521 (1.0098 - 1.3144)
AUClast(hr·pg/mL) 10534.60 10463.65 0.9933 (0.9205 - 1.0718)
상기 표 8의 결과로부터 알 수 있는 바와 같이, 제제예 3-2의 정제와 대조제제의 AUClast, Cmax의 투여군간 기하평균비(시험약/대조약)의 90% 신뢰구간은 각각 0.9673 (0.8873 - 1.0545), 1.0814 (0.9450 - 1.2375)로 나타났으며, 두 항목에서 모두 0.8 ∼ 1.25 범위에 속하므로 제제예 3-2의 정제와 대조제제는 생물학적으로 동등하였다. 특히, 용출율 측정 시험에서 제제예 3-2의 정제가 대조제제와 생물학적 동등성을 가지지 않을 것으로 예측되었음에도 불구하고, 상기 표 8의 결과로부터 생물학적 동등성을 갖는 것으로 확인되었다.
이에 반하여, 상기 표 9의 결과로부터 알 수 있는 바와 같이, 비교예 1의 정제와 대조제제의 AUClast, Cmax의 투여군간 기하평균비(시험약/대조약)의 90% 신뢰구간은 각각 0.9933 (0.9205 - 1.0718), 1.1521 (1.0098 - 1.3144)로 나타났으며, Cmax 항목에서 0.8 ∼ 1.25 범위에 상한 범위를 이탈하였으므로 비교예 1의 정제와 대조제제는 생물학적으로 동등하지 않다.
실시예 4. 라록시펜 및 콜레칼시페롤-함유 조성물의 제조
D50이 4.392 μm이고 D90이 10.039 μm인 라록시펜 염산염을 사용하여, 하기 표 10의 성분 및 함량에 따라 라록시펜 염산염 및 콜레칼시페롤을 함유하는 정제를 제조하였다. 하기 표 10의 함량은 1정당 각 성분의 함량(mg)을 나타낸다. 구체적으로, 정제수에 포비돈과 폴리소르베이트 80을 용해시켜 결합액을 제조하였다. 고속혼합기에 라록시펜 염산염, 유당 수화물, 미결정 셀룰로오스, 및 크로스포비돈을 넣고, 상기에서 제조한 결합액과 혼합하여 습식 과립을 제조하였다. 얻어진 습식 과립을 약 60℃에서 건조하였다. 얻어진 과립을 콜레칼시페롤 800 IU(농축 콜레칼시페롤 분말, DSM사 제공), 유당 수화물, 미결정 셀룰로오스, 크로스포비돈, 콜로이드성 이산화규소, 및 스테아르산 마그네슘과 혼합한 후, 타정하여 정제를 제조하였다.
성분 제제예 4-1
(mg/T)		 제제예 4-2
(mg/T)
혼합 주성분 라록시펜 염산염
(D50 = 4.392 μm, D90= 10.039μm)		 45.0 45.0
부형제 유당 수화물 68.5 44.5
부형제 미결정 셀룰로오스 17.5 57.5
붕해제 크로스포비돈 9.4 11.4
붕해제 크로스카르멜로오스 나트륨 - 2.0
결합액 결합제 포비돈 4.5 4.5
계면활성제 폴리소르베이트 80 2.4 2.4
후혼합
및
활택		 주성분 농축 콜레칼시페롤 분말 8.0 8.0
부형제 유당 수화물 16.0 8.0
부형제 미결정 셀룰로오스 8.0 16.0
붕해제 크로스포비돈 4.8 4.8
붕해제 콜로이드성 이산화규소 0.8 0.8
활택제 스테아르산 마그네슘 1.5 1.5
소계 186.4 206.4
비교예 2. 라록시펜 및 콜레칼시페롤-함유 조성물
D50이 8.21 μm이고 D90이 15.81 μm인 라록시펜 염산염을 사용하여, 하기 표 11의 성분 및 함량(제제예 4-2의 정제와 동일한 성분 및 함량)에 따라 실시예 4와 동일한 방법으로 라록시펜 염산염 및 콜레칼시페롤을 함유하는 정제를 제조하였다. 하기 표 11의 함량은 1정당 각 성분의 함량(mg)을 나타낸다.
성분 비교예 2
(mg/T)
혼합 주성분 라록시펜 염산염
(D50 = 8.21μm, D90 = 15.81μm)		 45.0
부형제 유당 수화물 44.5
부형제 미결정 셀룰로오스 57.5
붕해제 크로스포비돈 11.4
붕해제 크로스카르멜로오스 나트륨 2.0
결합액 결합제 포비돈 4.5
계면활성제 폴리소르베이트 80 2.4
후혼합
및
활택		 주성분 농축 콜레칼시페롤 분말 8.0
부형제 유당 수화물 8.0
부형제 미결정 셀룰로오스 16.0
붕해제 크로스포비돈 4.8
붕해제 콜로이드성 이산화규소 0.8
활택제 스테아르산 마그네슘 1.5
소계 206.4
시험예 2. 생물학적 동등성 시험
건강한 성인 남성을 대상으로, 시험제제로서 라록시펜 염산염 45 mg 및 농축콜레칼시페롤 8 mg을 함유하는 제제예 4-2의 정제와 비교예 2의 정제 및 대조제제로서 라록시펜 염산염 60 mg 및 농축콜레칼시페롤 8 mg을 함유하는 본두베정(제조사: 제일약품)의 생물학적 동등성 시험을 수행하였다. 시험제제(제제예 4-2의 정제 또는 비교예 2의 정제) 및 대조제제(본두베정)을 각 군의 건강한 성인 남성에 각각 2정씩 경구투여한 후(1정씩 투여시 혈중 콜레칼시페롤 농도 분석이 곤란하여 2정씩 경구투여) 대조제제과 시험제제의 체내 동태를 평가하였다. 각군의 피험수는 군당 26명으로 설정하였으며, 교차시험(Crossover study)으로 실시하였다. 각 군의 피험자에서의 혈중 약물농도 프로파일을 측정하였으며, 약물동태학적 파라미터를 통계분석하여 생물학적 동등성을 평가하였다. 그 결과는 다음 표 12 및 표 13과 같다.
제제예 4-2의 정제와 대조제제의 생물학적 동등성 평가(라록시펜)
기하평균 비율
(90% CI)
대조제제 제제예 4-2의 정제
Cmax(pg/mL) 625.497 590.716 0.9444 (0.8118 - 1.0986)
AUClast(hr·pg/mL) 15759.428 15110.219 0.9588 (0.8797 - 1.0450)
비교예 2의 정제와 대조제제의 생물학적 동등성 평가(라록시펜)
기하평균 비율
(90% CI)
대조제제 비교예 1의 정제
Cmax(pg/mL) 638.04 622.95 0.9763 (0.8547 - 1.1153)
AUClast(hr·pg/mL) 18481.10 15372.77 0.8318 (0.7693 - 0.8994)
상기 표 12의 결과로부터 알 수 있는 바와 같이, 제제예 4-2의 정제와 대조제제의 AUClast, Cmax의 투여군간 기하평균비(시험약/대조약)의 90% 신뢰구간은 각각 0.9588 (0.8797 - 1.0450), 0.9444 (0.8118 - 1.0986)로 나타났으며, 두 항목에서 모두 0.8 ∼ 1.25 범위에 속하므로 제제예 4-2의 정제와 대조제제는 생물학적으로 동등하였다. 이에 반하여, 상기 표 13의 결과로부터 알 수 있는 바와 같이, 비교예 2의 정제와 대조제제의 AUClast, Cmax의 투여군간 기하평균비(시험약/대조약)의 90% 신뢰구간은 각각 0.8318 (0.7693 - 0.8994), 0.9763 (0.8547 - 1.1153)로 나타났으며, AUClast 항목에서 0.8 ∼ 1.25 범위에 하한 범위를 이탈하였으므로 비교예 2의 정제와 대조제제는 생물학적으로 동등하지 않다.

Claims (12)

  1. D50 값이 3∼8 μm이고 D90 값이 8∼15 μm인 라록시펜 염산염 45 mg; 및 폴리소르베이트, 라우릴황산나트륨, 및 이들의 혼합물로부터 선택된 계면활성제 2∼5 mg을 포함하고, pH 1.2의 수성 매질에서 대한민국 약전에 따라 수행된 용출시험에서 60분에서의 용출률이 40∼45 %인 약학 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 약학 조성물의 제형이 과립, 정제, 또는 캡슐제인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  3. 제2항에 있어서, 약학 조성물의 제형이 정제인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 라록시펜 염산염의 D50 값이 4∼5 μm이고 D90 값이 10∼12 μm인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 삭제
  8. 삭제
  9. 삭제
  10. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 유당, 미결정 셀룰로오스, 인산수소칼슘, 만니톨, 및 소르비톨로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 부형제; 크로스포비돈, 크로스카르멜로오스 나트륨, 전분글리콜산나트륨, 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘, 및 전호화 전분으로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 붕해제; 포비돈, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히프로멜로오스, 및 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨으로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 결합제; 또는 스테아르산 또는 이의 염, 콜로이드성 이산화규소, 탤크, 및 글리세릴베헤네이트로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 활택제를 추가로 포함하는 약학 조성물.
  11. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 비타민 D로서 에르고칼시페롤 또는 콜레칼시페롤을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  12. 제11항에 있어서, 비타민 D로서 콜레칼시페롤을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
KR1020200186934A 2020-12-30 2020-12-30 라록시펜 염산염을 포함하는 약학 조성물 KR102351931B1 (ko)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020200186934A KR102351931B1 (ko) 2020-12-30 2020-12-30 라록시펜 염산염을 포함하는 약학 조성물

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020200186934A KR102351931B1 (ko) 2020-12-30 2020-12-30 라록시펜 염산염을 포함하는 약학 조성물

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR102351931B1 true KR102351931B1 (ko) 2022-01-17

Family

ID=80051789

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020200186934A KR102351931B1 (ko) 2020-12-30 2020-12-30 라록시펜 염산염을 포함하는 약학 조성물

Country Status (1)

Country Link
KR (1) KR102351931B1 (ko)

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20000004962A (ko) * 1996-03-26 2000-01-25 피터 지. 스트링거 벤조티오펜, 그를 함유한 제제 및 방법
KR20070098834A (ko) * 2004-12-03 2007-10-05 엘란 파마 인터내셔널 리미티드 나노입자형 벤조티오펜 제형
KR20160092956A (ko) * 2015-01-28 2016-08-05 한미약품 주식회사 라록시펜, 및 비타민 d 또는 그 유도체를 포함하는 복합 캡슐제
KR20180036633A (ko) * 2016-09-30 2018-04-09 한미약품 주식회사 용출율이 향상된 라록시펜, 및 비타민 d 또는 그 유도체를 포함하는 복합 캡슐제 및 이의 제조방법

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20000004962A (ko) * 1996-03-26 2000-01-25 피터 지. 스트링거 벤조티오펜, 그를 함유한 제제 및 방법
KR20070098834A (ko) * 2004-12-03 2007-10-05 엘란 파마 인터내셔널 리미티드 나노입자형 벤조티오펜 제형
KR20160092956A (ko) * 2015-01-28 2016-08-05 한미약품 주식회사 라록시펜, 및 비타민 d 또는 그 유도체를 포함하는 복합 캡슐제
KR20180036633A (ko) * 2016-09-30 2018-04-09 한미약품 주식회사 용출율이 향상된 라록시펜, 및 비타민 d 또는 그 유도체를 포함하는 복합 캡슐제 및 이의 제조방법

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2331074B1 (en) Granulates, process for preparing them and pharmaceutical products containing them
AU748851B2 (en) Celecoxib compositions
TW201906611A (zh) 帕博西里之固態劑型
EP2729130B1 (en) Darunavir combination formulations
KR20090016611A (ko) 메만틴의 약학 조성물
US7052717B2 (en) Storage stable thyroxine active drug formulations and methods for their production
CA2599649C (en) Drug formulations having controlled bioavailability
EP2291079B1 (en) Formulations for cathepsin k inhibitors
KR102612983B1 (ko) 용출율이 향상된 라록시펜, 및 비타민 d 또는 그 유도체를 포함하는 복합 캡슐제 및 이의 제조방법
EP2586424B1 (en) Pharmaceutical combinations comprising an angiotensin II receptor antagonist, hydrochlorothiazide and a disintegrant.
KR102351931B1 (ko) 라록시펜 염산염을 포함하는 약학 조성물
EP2559431A1 (en) Pharmaceutical composition comprising 4-[4-[[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]carbamoylamino]phenoxy]-N-methyl-pyridine-2-carboxamide
US20080008751A1 (en) Stable formulation comprising a combination of a moisture sensitive drug and a second drug and manufacturing procedure thereof
KR101774690B1 (ko) 라록시펜과 비타민 d를 포함하는 복합제제
EP3505158A1 (en) Pharmaceutical composition of lenalidomide pharmaceutically acceptable acid addition salt
EP3845230B1 (en) Pharmaceutical composition for oral administration
CA3190856A1 (en) Solid dosage forms of palbociclib
EP1864677B1 (en) Stable formulation comprising a moisture sensitive drug and manufacturing procedure thereof
US20100003319A1 (en) Raloxifene immediate release tablets
US20060034911A1 (en) New oral immediated release dosage form
KR102136459B1 (ko) 바제독시펜과 비타민 d를 포함하는 복합제제
EP3843702B1 (en) Immediate release fixed-dose combination of memantine and donepezil
TW201431553A (zh) Ｎ－［５－［２－（３，５－二甲氧基苯基）乙基］－２ｈ－吡唑－３－基］－４－［（３ｒ，５ｓ）－３，５－二甲基哌□－１－基］苯甲醯胺之醫藥調配物
US11052049B2 (en) Capsule dosage forms of triamterene, and process of preparation thereof
WO2023238929A1 (ja) ピミテスピブを含有する医薬組成物

Legal Events

Date Code Title Description
GRNT Written decision to grant