KR101774690B1 - 라록시펜과 비타민 d를 포함하는 복합제제 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 라록시펜과 비타민 D를 포함하는 복합제제에 관한 것으로서, 라록시펜 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 과립을 제조한 후, 이를 비타민 D와 혼합하여 제조된 라록시펜 및 비타민 D의 복합제제는, 라록시펜 과립과 비타민 D가 유사한 밀도 및 균일한 입도를 가짐으로써 비타민 D와 균질하게 혼합될 수 있어 역가 함량의 편차가 최소화되고, 우수한 함량균일성을 갖는, 즉 약효의 편차가 없는 골다공증의 예방 또는 치료를 위한 복합제제를 제조할 수 있다.

Description

라록시펜과 비타민 D를 포함하는 복합제제{Pharmaceutical combination comprising raloxifene and vitamin D}
본 발명은 라록시펜과 비타민 D를 포함하는 복합제제에 관한 것으로서, 두 성분 간의 물리적 성질의 차이를 극복하고 약물의 밀도와 입도를 균일하게 함으로써 함량균일성을 높일 수 있도록 제조하였다.
라록시펜(Raroxifene)은 선택적으로 해당 조직에서의 에스트로겐 수용체에서 에스트로겐을 길항하거나 항진함으로써 자궁과 유방 조직, 골대사와 지질대사에 영향을 미치는 선택적 에스트로겐 수용체 조절제(SERM) 계열의 약물이다. 라록시펜은 전임상시험 및 여러 임상시험을 통해서 골밀도 증가뿐만 아니라 유방암의 위험도를 감소시킨다고 보고되어져 왔다. 이에 따라 종래에 가장 많이 처방되었던 '비스포스포네이트' 계열의 골다공증 치료제가 갖는 부작용을 상당히 완화시킬 수 있어 환자들의 안전성 측면에서 주목받고 있는 대체 약물 중 하나이다.
임상 연구들은 라록시펜이 골다공증 예방 뿐 아니라 척추골절 발생 위험의 감소 효과(골다공증 치료), 콜레스테롤치를 낮추는 효과, 그리고 심혈관계 질환과 유방암 발생을 줄이는 등의 고무적인 결과를 제시하고 있다. 전세계 7,705명의 골다공증 여성을 대상으로 4년 동안 진행된 연구 (MORE; Multiple Outcomes of Raloxifene Evaluation Study) 결과, 시판중인 라록시펜 제제인 에비스타®를 칼슘 및 비타민 D와 함께 투약한 환자들에게는 척추 골절이 일어날 위험이 49-68%까지 감소했다. 또한 C-reactive protein을 증가시키지 않았을 뿐 아니라 총 콜레스테롤 수치를 감소시키는 등의 심혈관계 작용에서도 좋은 효과를 보였다. 특히 에비스타를 복용한 환자들에게는 HRT(Hormone Replacement Therapy;호르몬 대체 요법) 장기투여의 부작용인 유방암의 위험을 72% 감소시켰으며, 자궁내막암의 발생위험도 나타나지 않았다.
한편, 비타민 D는 소장으로부터 칼슘의 흡수를 증가시킬 뿐만 아니라 뼈 세포들의 분화와 조골세포로 하여금 양질의 골 기질을 생성하는데 중요한 역할을 하므로 적절한 비타민 D 대사체의 혈중 농도를 유지하는 것은 골대사 및 골다공증 치료 효과 증대에 중요하다. 비타민 D는 지용성 비타민으로서 불충분한 햇빛에 대한 노출 또는 음식섭취로 인해 체내 결핍이 올 수 있으며, 이의 주요 생물학적 작용은 소장에서 식이 칼슘의 흡수를 촉진함으로써 혈중 칼슘의 농도를 정상범위 내로 유지하는 것이다. 비타민 D 또는 그의 유도체들은 리케치아, 골연화증 그리고 저칼슘혈증의 치료에 사용되고 있다.
비타민 D 기능부전 및 결핍은 성인의 대사적 골 질환의 원인으로 인식된다. 비타민 D 결핍은 중증으로 비정상적 칼슘 흡수, 2차 부갑상선기능 항진증, 저 인산염혈증, 낮거나 정상적인 혈액 칼슘 및 비정상적 골 무기질화를 특징으로 한다. 비타민 D 및 칼슘 결핍의 정도에 따라, 조직학적 구도는 골연화증, 골다공증 또는 이들 둘의 조합 중 하나일 수 있다. 비타민 D 기능 부전 및 결핍의 유병력은 골다공증 또는 골감소증과 같은 상태가 되기 쉽거나, 이로 고생하는 환자군 및 이들 상태의 SERM 계열 약물 치료를 수행하는 피검자에게 부가적인 비타민 D 섭취를 필요로 한다. 적절한 비타민 D 섭취는 골 형성 및 무기질화를 용이하게 하면서, 비타민 D 기능부전에 대한 잠재성 또는 발생을 최소화한다.
비타민 D는 칼시트리올(calcitriol), 알파칼시돌(alfacalcidol)과 같은 활성형과, 에르고칼시페롤(ergocalciferol, vitamin D2), 콜레칼시페롤(cholecalciferol, vitamin D3)와 같은 비활성형이 있다. 비타민 D는 골다공증 치료에 사용되는 기본적인 물질로서 골격 건강뿐만 아니라 근력, 근육 수축 및 신경기능 조절을 증가시켜 골밀도 증가 및 골절률 감소 효과가 나타난다. 따라서 대부분의 골다공증 치료에서는 비타민 D를 함께 섭취할 수 있도록 권장되며, 신약의 골다공증 효력 임상 시험에서도 기본적으로 비타민 D를 함께 섭취한다.
그러나 이러한 임상적 효과에도 불구하고 현재 라록시펜과 비타민 D와의 복합제제 개발은 두 유효성분의 밀도, 입도와 같은 물리적 성질의 차이가 있을 뿐만 아니라, 제제 중에 비타민 D가 라록시펜에 비해 상대적으로 적은 양으로 함유하게 되므로 균일한 함량을 갖는 복합 제제화가 용이하지 않아 개발되지 않는 실정이었다.
이러한 배경 하에, 본 발명자는 두 성분의 물성 차이를 극복하여 두 성분을 복합 제제화한 경구용 제제를 제조하는 기술을 개발하기 위하여 예의 노력한 결과, 라록시펜을 과립화한 후에 이를 비타민 D와 적절히 혼합할 경우 두 성분 간의 밀도와 입도 등이 유사하게 되어 이들이 혼합된 후에도 균일한 함량을 갖는 복합제제를 제조할 수 있음을 확인하여 본 발명을 완성하였다.
[선행기술문헌]
1. D. Agnusdei et al., Journal of Musculoskel Neuron Interact 2000; 1(2):127-132., "Raloxifene: Results from the MORE study"
2. MAURA N. DICKLER et al, Annals of the New York Academy of Sciences 2001. 12; Vol.949: 134-142., "The MORE Trial: Multiple Outcomes for Raloxifene Evaluation"
본 발명의 하나의 목적은 라록시펜, 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 이들의 수화물을 포함하는 과립; 및 비타민 D;를 포함하는, 복합제제를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 1) 라록시펜, 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 이들의 수화물을 포함하는 과립을 제조하는 단계; 및 2) 상기 과립에 비타민 D를 혼합하는 단계;를 포함하는, 라록시펜 및 비타민 D의 복합제제의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 하나의 양태는 라록시펜, 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 이들의 수화물을 포함하는 과립; 및 비타민 D;를 포함하는, 복합제제를 제공하는 것이다.
본 발명은 라록시펜과 비타민 D의 복합제제에 관한 것이다. 라록시펜과 비타민 D는 밀도, 입도, 유동성 등의 현저한 물성의 차이를 보이기 때문에 종래에는 균일한 함량을 갖는 고정단위 복합제제를 제조하는 데 어려움이 있어 왔는데, 본 발명에서는 일부 첨가제의 첨가와 함께 과립화 공정을 통해 함량 균일성이 우수하고, 함량역가의 편차가 최소화된 라록시펜과 비타민 D의 복합제제를 제조할 수 있음을 최초로 규명하였다.
본 발명의 유효성분인 '라록시펜(raloxifene)'은 하기 화학식 1로 표시되는 화학명 6-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-3-[4-(2-피페리디노에톡시)벤조일]벤조[비]티오펜(6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-[4-(2-piperidinoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiophene)의 화합물을 의미한다.
[화학식 1]
Figure 112016038910316-pat00001
라록시펜은 항에스트로겐 및 항안드로겐 효능에 따라 유방암, 섬유낭포증, 전립선암, 및 양성전립선 비대증 등의 치료에 사용될 수 있는 것으로 알려져 있다. 또한, 라록시펜을 포함하는 일련의 벤조티오펜 유도체들은 폐경기 후 여성의 골다공증을 치료하거나 예방하는 것으로 알려져 있다.
이와 같은 라록시펜은 위장 및 장관에서는 물론 물에 거의 용해되지 않는 난용성 물질로서(용해도: 627 ㎍/㎖), 생체이용율(bioavailabilty)이 2%에 불과하기 때문에, 약학적으로는 산-부가염 형태로 사용되고 있으며, 그 중 라록시펜 염산염(raloxifene hydrochloride)이 일반적이다. 그러나 라록시펜 염산염도 여전히 난용성이어서, 생체이용율을 높이기 위한 많은 연구가 이루어지고 있다. 예를 들어, 라록시펜 염산염의 입자를 미분화(micronization)하여 용해도 및 용출 속도를 증대시키는 방법이 개시되어 있으나, 라록시펜 염산염의 분쇄과정에서 물리화학적 성질의 변화가 있을 수 있고, 미분화된 입자의 부피밀도가 크게 증가되어 제제화에 많은 제약이 따른다는 문제점이 있다.
본 발명에서 상기 라록시펜은 천연 공급원으로부터 분리하거나, 천연 공급원으로부터 수득하여 화학적 개질에 의하여 제조하거나, 당업자가 공지의 합성방법에 의하여 용이하게 화학적으로 합성 및 제조하여 사용할 수 있다. 또는 상업적으로 제조된 상품을 구입하여 사용할 수 있다.
본 발명에서 '약학적으로 허용가능한 염'은, 라록시펜의 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 질산, 인산 등의 무기산이나, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 말레산, 락트산, 말산, 시트르산, 타르타르산, 탄산, 피크르산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 글루탐산 등의 유기산과의 산 부가염이나, 또는 암모늄염, 알칼리금속염, 알칼리토금속염, 또는 아미노산염을 포함할 수 있다.
본 발명에서 상기 라록시펜 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 이들의 수화물은 1일 투여량을 고려하여 20 mg 내지 150 mg, 구체적으로는 40 mg 내지 100 mg, 보다 구체적으로 60 mg의 양으로 본 발명의 복합제제에 포함될 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 또한 상기 라록시펜 또는 약제학적 허용가능한 염, 또는 이들의 수화물은 미분말 형태로 제제에 포함될 수 있다. 또한 라록시펜 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 이들의 수화물의 제제 내 함량은 복합제제 총 중량 대비 5 내지 50 중량%, 구체적으로 20 내지 25 중량%, 보다 구체적으로 약 23.3 중량%으로 포함될 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명에서 라록시펜, 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 이들의 수화물을 포함하는 과립은 통상적인 과립화 공정에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 건식 과립화 공정 또는 습식 과립화 공정에 의해 제조될 수 있으나, 바람직하게는 습식 과립화 공정에 의해 제조된 것일 수 있다.
상기 라록시펜, 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 이들의 수화물을 포함하는 과립은 0.3 g/mL 내지 0.8 g/mL의 부피밀도(bulk density), 구체적으로는 0.5 g/mL 내지 0.7 g/mL의 부피밀도를 가질 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 상기 범위의 부피밀도는 비타민 D의 부피밀도와 유사하므로 비타민 D와 보다 균질하게 혼합될 수 있다.
또한, 상기 과립에는 30 메쉬 내지 100 메쉬(메쉬: 표준규격 KSA5101-1에 따름)의 입도를 가진 입자가 25 내지 80 중량%, 구체적으로는 35 내지 75 중량%로 포함될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 상기 범위의 입도 크기는 비타민 D의 입도 크기와 유사하므로 비타민 D와 보다 균질하게 혼합될 수 있다.
상기 라록시펜, 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 이들의 수화물을 포함하는 과립은 라록시펜, 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 이들의 수화물 이외에도 붕해제, 부형제, 결합제, 계면활성제, 활택제, 코팅제 등의 첨가제를 추가로 포함할 수 있다.
붕해제의 예로는 크로스포비돈, 크로스카멜로스, 크로스카멜로스 나트륨염, 알긴산, 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 또는 이의 칼슘염, 전분, 전호화전분, 전분글리콜산나트륨 등일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 본 발명에서 상기 붕해제는 복합제제 총 중량 대비 3 내지 15 중량%, 구체적으로는 5 내지 10 중량%, 보다 구체적으로는 약 7 중량%로 포함될 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.
부형제의 예로는 유당 또는 이의 수화물, 미결정 셀룰로오스를 포함한 셀룰로오스 유도체, 전분, 백당, 루디프레스(Ludipress®), 만니톨, 소르비톨 등을 포함한 당 알코올, 인산칼슘, 규산알루미늄, 황산칼슘 등을 포함한 무기염류 등을 들 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 본 발명에서 상기 부형제는 복합제제 총 중량 대비 40 내지 80 중량%, 구체적으로는 50 내지 65 중량%로 포함될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
결합제의 예로는 히드록시프로필셀룰로오스, 검류, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 저치환도히드록시프로필셀룰로오스, 전분, 유당 및 이의 수화물, 젤라틴, 미결정셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 포비돈 K-30 등을 포함하는 셀룰로오스 유도체 등일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 본 발명에서 상기 결합제는 복합제제 총 중량 대비 1 내지 10 중량%, 구체적으로는 3 내지 7 중량%, 보다 구체적으로는 약 4.7 중량%로 포함될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
계면활성제의 예로는 폴리소르베이트, 폴록사머, 라우릴황산나트륨 등일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 본 발명에서 상기 계면활성제는 복합제제 총 중량 대비 0.01 내지 10 중량%, 구체적으로는 0.1 내지 5 중량%, 보다 구체적으로는 약 1 중량%로 포함될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
활택제의 예로는 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 스테아르산, 콜로이드성 이산화규소, 경질무수규산, 폴리에틸렌글리콜, 옥수수전분, 왁스, 탈크 등을 들 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 본 발명에서 상기 활택제는 복합제제 총 중량 대비 0.1 내지 5 중량%, 구체적으로는 0.3 내지 1.4 중량%, 보다 구체적으로는 0.5 내지 0.9 중량%로 포함될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
코팅제(제피제)의 예로는 히프로멜로오스, 폴리비닐알콜, 에틸셀룰로오스, 산화티탄, 폴리에틸렌글리콜, 오파드라이® 등을 들 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 본 발명에서 상기 코팅제는 복합제제 총 중량 대비 0.1 내지 10 중량%, 구체적으로는 1 내지 5 중량%, 보다 구체적으로는 약 3 중량%로 포함될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 또 다른 유효성분인 비타민 D(vitamin D)는 지용성 비타민으로서, 골격 형성에 필요한 칼슘을 대장과 콩팥에서 흡수시키는 데 기여하며. 또한 부갑상선에서 생산되는 파라토르몬(Parathormon)과 칼시토닌 (Calcitonin)과 협동하여 칼슘을 알맞게 골수로 운반하여 뼈대가 제 모양으로 크도록 하는데 결정적인 역할을 하는 것으로 알려져 있다.
본 발명에서 비타민 D는 활성형 또는 비활성형으로 존재하는 것일 수 있고, 구체적으로 콜레칼시페롤(cholecalciferol), 칼시페디올(calcifediol), 칼시트리올(calcitriol), 에르고칼시페롤(ergocalciferol), 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 보다 구체적으로 콜레칼시페롤일 수 있고, 보다 더 구체적으로는 부틸화 하이드록시톨루엔(butylated hydroxytoluene, BHT)에 의해 항산화처리된 역가 90,000 IU/g 내지 120,000 IU/g의 농축 콜레칼시페롤 분말일 수 있으나, 이들에 제한되는 것은 아니다.
상기 비타민 D는 1일 투여량을 고려하여 400 IU 내지 1000 IU의 양으로 본 발명의 복합제제에 포함될 수 있으나, 이제 제한되는 것은 아니다. 또한 비타민 D의 함량은 복합제제 총 중량 대비 0.1 내지 10 중량%, 구체적으로 1 내지 5 중량%, 보다 구체적으로 약 3.1 중량%으로 포함될 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
상기 비타민 D 역시 천연 공급원으로부터 분리하거나, 당업자가 공지의 합성방법에 의하여 용이하게 화학적으로 합성 및 제조하여 사용할 수 있다. 또는 상업적으로 제조된 상품을 구입하여 사용할 수 있다.
본 발명의 복합제제는 당해 분야에 공지된 하나 이상의 첨가제를 추가로 포함할 수 있다. 예를 들어, 탈점착제, 소포제, 완충제, 항산화, 방부제, 킬레이트제, 점도조절제, 등장조절제, 향료, 착색제, 방향제, 투명조절제, 현탁제, 결합제, 충전제, 가소제, 윤활제 및 이의 혼합물을 포함할 수 있으며, 이러한 첨가제의 첨가량은 소정의 특정 성질에 따라, 당업자들에게 용이하게 결정될 수 있다.
본 발명의 복합제제는 다양한 제형으로 제조할 수 있으며, 예를 들어 나정, 필름코팅정, 단층정, 이층정, 다층정 또는 유핵정 등의 정제, 분말제, 과립제 또는 캡슐제 등으로 제형화할 수 있다. 바람직하게는, 본 발명의 약제학적 복합제제는 정제일 수 있다.
본 발명의 복합제제는 골다공증의 예방 또는 치료용도로 사용될 수 있다. 골다공증은 골의 재흡수와 재형성 사이의 균형이 깨어져서 골 재흡수 속도가 빨라짐에 따라 골의 칼슘이 빠져나감에 따라 골소실에 의해 발생되는 질환을 포괄한다.
본 발명의 다른 양태는, 1) 라록시펜, 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 이들의 수화물을 포함하는 과립을 제조하는 단계; 및 2) 상기 과립에 비타민 D를 혼합하는 단계;를 포함하는, 라록시펜 및 비타민 D의 복합제제의 제조방법을 제공하는 것이다.
상기에서 설명한 바와 같이, 2 이상의 유효성분의 복합제제를 제조함에 있어서는 유효성분 간 물리적·화학적 성질의 차이에 의해 정제간 중량편차가 크거나 함량균일성이 떨어지는 문제점이 발생할 가능성이 높고, 이와 함께 각 유효성분의 안정성 또한 고려되어야 하므로, 성질이 상이한 라록시펜과 비타민 D의 특성에 맞는 최적의 복합제제화 방법을 찾아내는 것은 매우 어렵다.
본 발명은 균일 함량성이 우수한 라록시펜과 비타민 D의 복합제제를 제조하기 위하여, 라록시펜을 포함하는 과립을 제조하고, 이후 상기 과립과 비타민 D를 혼합하여 제조함으로써 정제간 중량편차가 적고 함량균일성이 우수한 라록시펜 및 비타민 D의 복합제제를 제조하는 것을 특징으로 한다.
본 발명에서 라록시펜, 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 이들의 수화물을 포함한 과립은 건식 과립법에 의해 제조할 수 있다.
구체적으로, 본 발명의 라록시펜 과립은 a) 라록시펜, 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 이들의 수화물에 부형제, 붕해제, 결합제 및 활택제로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 첨가제를 첨가하여 과립용 혼합물을 제조하는 단계; b) 상기 과립용 혼합물을 압축하여 압축물을 제조하는 단계; 및 c) 상기 압축물을 분쇄 및 정립하여 과립화하는 단계를 포함할 수 있다.
이후, 상기 라록시펜, 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 이들의 수화물을 포함하는 과립과 비타민 D의 혼합물에 활택제 및 붕해제로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 첨가제를 첨가하는 단계; 및 상기 혼합물을 타정하여 정제를 제조하는 단계;를 추가로 포함할 수 있다.
또한, 본 발명에서 라록시펜, 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 이들의 수화물을 포함한 과립은 습식 과립법에 의해서도 제조할 수 있다.
구체적으로, 본 발명의 라록시펜 과립은 라록시펜, 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 이들의 수화물에 부형제, 붕해제 및 결합제로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 첨가제를 첨가하여 과립용 혼합물을 제조하는 단계; 상기 과립용 혼합물을, 결합제 및 계면활성제를 포함하는 결합액에 습식연합하는 단계; 및 상기에서 제조된 습식연합물을 분쇄 및 정립하여 과립화하는 단계;를 포함할 수 있다.
이후, 상기 라록시펜, 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 이들의 수화물을 포함하는 과립과 비타민 D의 혼합물에 활택제 및 붕해제로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 첨가제를 첨가하는 단계; 및 상기 혼합물을 타정하여 정제를 제조하는 단계;를 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 복합제제의 제조방법 과정에서 첨가되는 첨가제에 대하여는 상기에서 설명한 바와 같다.
상기 압축물 또는 습식연합물을 분쇄하기 위해 사용되는 분쇄기는 예를 들면 햄머 밀, 볼 밀, 제트 분쇄기, 콜로이드 밀, 전동메쉬, 오실레이터, 코밀 등을 들 수 있으나, 통상 제약학적으로 분쇄할 수 있는 방법이라면 장치, 수단 모두 특별히 제한되지 않는다.
또한 각 성분의 혼합 장치로는, 예를 들면 V형 혼합기, 리본형 혼합기, 콘테이너 믹서, 고속 교반 혼합기 등을 들 수 있지만, 통상 제약학적으로 각 성분을 균일하게 혼합할 수 있는 방법이라면 장치, 수단 모두 특별히 제한되지 않는다.
타정 장치로는, 예를 들어 로터리 타정기, 단발 타정기 등을 들 수 있지만, 통상 제약학적으로 압축 성형물(적합하게는 정제)이 제조되는 방법이라면 장치, 수단 모두 특별히 제한되지 않는다.
본 발명의 실험예에서는 (i) 직접타정법에 의해 제조한 복합제제(비교예 1, 비교예 2), (ii) 건식과립법에 의해 제조한 복합제제(실시예 1, 실시예 2), 그리고 (iii) 습식과립법에 의해 제조한 복합제제(실시예 3)에 대하여 밀도와 유동성, 과립의 입도 및 함량균일성을 각각 측정한 결과,
직접타정법으로 제조한 복합제제에 비하여 과립법으로 제조한 복합제제의 라록시펜 과립에서 높은 부피밀도 값을 가지고, 입도 또한 낮은 메쉬값을 가짐을 확인하여, 비타민 D의 부피밀도 및 입도크기와 유사함을 확인하였고, 이에 따라 라록시펜 과립과 비타민 D가 균질하게 혼합될 수 있어, 그 결과 역가 함량의 편차가 최소화되고 우수한 함량균일성을 보임을 확인하였다(실험예 1 내지 3).
특히, 건식과립법에 의해 제조하였을 때보다 습식과립법으로 제조하였을 때 함량균일성이 더 우수하였다.
본 발명에 따라 라록시펜 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 과립을 제조한 후, 이를 비타민 D와 혼합하여 제조된 라록시펜 및 비타민 D의 복합제제는, 라록시펜 과립과 비타민 D가 유사한 밀도 및 균일한 입도를 가짐으로써 비타민 D와 균질하게 혼합될 수 있어 역가 함량의 편차가 최소화되고, 우수한 함량균일성을 갖는, 즉 약효의 편차가 없는 골다공증의 예방 또는 치료를 위한 복합제제를 제조할 수 있다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예는 본 발명을 더욱 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 실시예에 의하여 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.
비교예 1: 직접 타정법에 의한 복합제제(1)의 제조
라록시펜 염산염 60 mg, 콜레칼시페롤 농축분말 8.0 mg, 미결정 셀룰로오스 33.8 mg, 유당수화물 112.6 mg, 크로스카르멜로오스 나트륨 20 mg, 포비돈 K-30 12.0 mg, 경질무수규산 1.2 mg를 혼합한 후, 스테아르산 마그네슘 2.4 mg을 첨가하고 혼합하여, 직접타정용 혼합물을 제조하였고, 제조된 혼합물을 회전식 타정기를 사용하여 정제로 타정하였다.
에탄올 60.00 mg와 정제수 15.00 mg의 혼합액에 오파드라이 7.50 mg를 분산하여 제피액을 제조하였고, 상기 타정된 나정을 코팅기에 넣고 상기의 제피액을 분사하여 제피하였다.
비교예 2: 직접 타정법에 의한 복합제제(2)의 제조
라록시펜 염산염 60 mg, 콜레칼시페롤 농축분말 8.0 mg, 미결정 셀룰로오스 33.8 mg, Ludipress® 124.6 mg, 크로스포비돈 20.0 mg, 경질무수규산 1.2 mg를 혼합한 후, 스테아르산 마그네슘 2.4 mg을 첨가하고 혼합하여, 직접타정용 혼합물을 제조하였고, 제조된 혼합물을 회전식 타정기를 사용하여 정제로 타정하였다.
에탄올 60.00 mg와 정제수 15.00 mg의 혼합액에 오파드라이 7.50 mg를 분산하여 제피액을 제조하였고, 상기 타정된 나정을 코팅기에 넣고 상기의 제피액을 분사하여 제피하였다.
종류 원료명 비교예 1 비교예 2
분량(mg) 비율(%) 분량(mg) 비율(%)
주성분 라록시펜 염산염 60.0 23.30 60.0 23.30
농축콜레칼시페롤분말 8.0 3.11 8.0 3.11
부형제 미결정셀룰로오스 33.8 13.13 33.8 13.13
유당수화물 112.6 43.73 - -
Ludipress® - - 124.6 48.39
붕해제 크로스카멜로오스 나트륨 20.0 7.77 - -
크로스포비돈 - - 20.0 7.77
활택제 경질무수규산 1.2 0.47 1.2 0.47
결합제 포비돈 K-30 12.0 4.66 - -
활택제 스테아르산 마그네슘 2.4 0.93 2.4 0.93
제피제 오파드라이 7.5 2.91 7.5 2.91
합 계 257.5 100.00 257.5 100.00
실시예 1: 과립법에 의한 복합제제(1)의 제조
라록시펜 염산염 60 mg, 미결정 셀룰로오스 33.8 mg, 유당수화물 11.26 mg, 크로스카르멜로오스 나트륨 12.5 mg, 포비돈 K-30 12.0 mg을 혼합한 후, 스테아르산 마그네슘 1.2 mg을 첨가하고 혼합하여, 과립용 혼합물을 제조하였다. 상기 과립용 혼합물을 1차 타정하여 판상의 압축물을 제조하였다. 상기의 압축물을 콘밀(타공경 1φ)를 이용하여 분쇄 및 정립하여 건식과립을 제조하였다.
상기 제조된 건식 과립에 농축 콜레칼시페롤분말 8 mg, 크로스카르멜로오스 나트륨 7.5 mg을 첨가하고 혼합한 후, 스테아르산 마그네슘 2.4 mg을 첨가하여 혼합하였다. 상기 제조된 혼합물을 회전식 타정기를 사용하여 정제로 타정하였다.
에탄올 60.00 mg와 정제수 15.00 mg의 혼합액에 오파드라이 7.50 mg를 분산하여 제피액을 제조하였고, 상기 타정된 나정을 코팅기에 넣고 상기의 제피액을 분사하여 제피하였다.
실시예 2: 과립법에 의한 복합제제(2)의 제조
라록시펜 염산염 60 mg, 미결정 셀룰로오스 33.8 mg, Ludipress　 124.6 mg, 크로스포비돈 12.5 mg을 혼합한 후, 스테아르산 마그네슘 1.2 mg을 첨가하고 혼합하여, 과립용 혼합물을 제조하였다. 상기 과립용 혼합물을 1차 타정하여 판상의 압축물을 제조하였다. 상기의 압축물을 콘밀(타공경 1φ)를 이용하여 분쇄 및 정립하여 건식과립을 제조하였다.
상기 제조된 건식 과립에 농축 콜레칼시페롤분말 8 mg, 크로스포비돈 7.5 mg을 첨가하고 혼합한 후, 스테아르산 마그네슘 2.4 mg을 첨가하여 혼합하였다. 상기 제조된 혼합물을 회전식 타정기를 사용하여 정제로 타정하였다.
에탄올 60.00 mg와 정제수 15.00 mg의 혼합액에 오파드라이 7.50 mg를 분산하여 제피액을 제조하였고, 상기 타정된 나정을 코팅기에 넣고 상기의 제피액을 분사하여 제피하였다.
실시예 3: 과립법에 의한 복합제제(3)의 제조
포비돈 K-30 12.0 mg, 폴리소르베이트 80(polysorbate 80) 2.4 mg을 에탄올 50 mg에 녹여 결합액을 제조하였다. 또한, 라록시펜 염산염 60 mg, 미결정 셀룰로오스 31.4 mg, 유당수화물 112.6 mg, 및 크로스포비돈 12.5mg을 혼합한 후, 상기 결합액을 이용해서 연합하였다. 상기 연합물을 2시간 건조 후, 체를 이용하여 정립하여 과립물을 제조하였다.
상기 과립물에 농축 콜레칼시페롤 분말 8 mg, 크로스포비돈 7.5 mg을 첨가하여 혼합한 후, 스테아르산 마그네슘 8.0 mg을 첨가하여 최종 혼합함으로써 타정용 과립물을 제조하였다. 상기 제조된 혼합물을 회전식 타정기를 사용하여 정제로 타정하였다.
에탄올 60.00 mg와 정제수 15.00 mg의 혼합액에 오파드라이 7.50 mg를 분산하여 제피액을 제조하였고, 상기 타정된 나정을 코팅기에 넣고 상기의 제피액을 분사하여 제피하였다.
종류 원료명 실시예1 실시예2 실시예3
분량(mg) 비율(%) 분량(mg) 비율(%) 분량(mg) 비율(%)
주성분 라록시펜 염산염 60.0 23.3 60.0 23.3 60.0 23.3
농축콜레칼시페롤분말 8.0 3.1 8.0 3.1 8.0 3.1
부형제 미결정셀룰로오스 33.8 13.1 33.8 13.1 31.4 12.2
유당수화물 112.6 43.7 - - 112.6 43.7
Ludipress®　 - - 124.6 48.4 - -
붕해제 크로스카멜로오스 나트륨 20.0 7.8 - - - -
크로스포비돈 - - 20.0 7.8 20.0 7.8
활택제 경질무수규산 - - - - 1.2 0.5
결합제 포비돈 K-30 12.0 4.7 - - 12.0 4.7
계면활성제 폴리소르베이트 80 - - - - 2.4 0.9
활택제 스테아르산 마그네슘 3.6 1.4 3.6 1.4 2.4 0.9
제피제 오파드라이 7.5 2.9 7.5 2.9 7.5 2.9
합 계 (1정) 257.5 100 257.5 100 257.5 100
실험예 1 : 라록시펜 및 콜레칼시페롤의 복합제제 과립의 밀도 측정 및 유동성 측정
상기 실시예 1 내지 3 및 비교예 1 내지 2에서 제조된 과립 20 g을 100 mL의 메스실린더에 넣어 부피밀도(bulk density)를 측정하였고, 이후 메스실린더를 진동하여 탭밀도(tap density)를 측정하였으며, 과립의 유동성 및 압축성형성 확인을 위해 Carr's index(C=100×(Pt-Pb)/Pt, Pt= tap density, Pb=bulk density)를 계산하여 하기 표 3에 기재하였다.
콜레칼시페롤
농축분말		 실시예1 실시예2 실시예3 비교예1 비교예2
Bulk Density(g/mL) 0.64 0.56 0.61 0.56 0.41 0.45
Tap Density(g/mL) 0.73 0.89 0.89 0.64 0.78 0.77
Carr's index 12.33 37.08 31.46 13.85 47.44 41.56
상기의 표 3에서 확인할 수 있듯이, 실시예 1 내지 3의 과립은 0.50 ~ 0.70의 부피밀도 값을 가진 반면, 비교예 1 내지 2는 0.50 미만의 부피밀도 값을 가짐을 확인하였다. 이로부터 상기의 실시예 1 내지 3은 비교예 1 내지 2에 비해 균질한 과립물을 제조할 수 있음을 확인하였다.
또한 Carr's index 시험을 통해 실시예 3의 과립은 20이하의 Carr's index 값을 가지므로 실시예 1 내지 2 또는 비교예 1 내지 2에 비해 보다 균일한 함량의 정제를 제조할 수 있음을 확인하였다.
실험예 2: 라록시펜 및 콜레칼시페롤의 복합제제 과립의 입도 측정
상기 실시예 1 내지 3 및 비교예 1 내지 2에서 제조된 과립의 입도를 체를 사용하여 분석하였다. 상기 제조된 과립을 30 메쉬(표준 규격 KSA5101-1), 60 메쉬(표준 규격 KSA5101-1), 100 메쉬(표준 규격 KSA5101-1)의 체에 남겨진 과립의 중량을 측정하였다. 상기 각 체에 남겨진 중량 및 통과한 과립의 중량은 %로 전환하여 표 4에 기재하였다.
콜레칼시페롤
농축분말(%)		 실시예1
(%)		 실시예2
(%)		 실시예3
(%)		 비교예1
(%)		 비교예2
(%)
30메쉬 미만 0 5.43 24.29 2.14 0.00 0.00
30 - 60메쉬 29.13 17.86 25.71 26.25 4.62 22.43
60 - 100메쉬 60.66 17.28 12.57 46.12 24.00 23.28
100메쉬 통과 10.21 59.43 37.43 25.49 71.38 54.29
상기 표 4에서 보는 바와 같이 주 원료인 콜레칼시페롤 농축분말은 대부분 60 메쉬 내지 100 메쉬 사이의 입도를 가짐을 확인하였다. 특히 실시예 3의 과립은 콜레칼시페롤 농축분말과 유사한 입도 분포를 나타냄을 확인하였다.
실험예 3: 라록시펜 및 콜레칼시페롤의 복합제제의 함량균일성 시험
상기 실시예 1 내지 3 및 비교예 1 내지 2에서 제조한 코팅정제를 각각 수득하여 각 1정당 라록시펜 염산염 및 콜레칼시페롤의 역가 함량(%)를 액체크로마토그래피를 사용하여 측정하였다. 각각의 시험은 대한약전(KP) 일반시험법의 제제균일성 시험에 따라 시험하였으며, 그 결과는 표준편차를 계산하여 하기 표 5에 기재하였다.
　
　		 실시예 1 실시예 2 실시예 3 비교예 1 비교예 2
라록시펜염산염 콜레칼시페롤 라록시펜염산염 콜레칼시페롤 라록시펜염산염 콜레칼시페롤 라록시펜염산염 콜레칼시페롤 라록시펜염산염 콜레칼시페롤
1 101.5 97.78 100.84 97.25 97.74 108.89 96.31 99.67 101.94 104.37
2 102.95 83.8 104.57 97.03 99.19 106.97 97.23 98.51 100.95 99.59
3 99.22 90.07 103.23 100.6 97.51 100.57 96.33 97.96 104.89 98.38
4 102.31 87.68 105.23 88.25 98.68 105.75 102.93 102.82 99.75 91.91
5 101.54 105.02 104.49 89.73 96.37 109.02 99.55 105.02 100.15 83.61
6 104.13 93.86 102.34 88.45 97.43 106.9 98.25 97.53 99.61 96.54
7 101.93 98.01 103.35 96.7 98.25 102.2 105.51 114.77 101.13 91.86
8 103.95 93.46 103.86 81.55 99.81 101.44 101.16 99.81 102.12 100.02
9 103.94 96.79 103.84 87.78 98.16 100.01 101.63 108.18 100.7 86.7
10 98.02 95.8 102.63 92.75 99.75 103.85 102.85 114.04 105.37 95.56
평균 101.95 94.23 103.44 92.01 98.29 104.56 100.18 103.83 101.66 94.85
SD 2.03 5.98 1.27 5.85 1.09 3.4 3.14 6.51 2.01 6.38
RSD 1.99 6.35 1.23 6.36 1.11 3.25 3.13 6.27 1.98 6.73
제제균일성 시험 판정값(AV) 5.32 18.62 4.99 20.53 2.83 11.22 7.56 17.95 4.98 18.96
상기 표 5에서 볼 수 있는 바와 같이, 실시예 1 내지 3 및 비교예 1 내지 2 모두 라록시펜 염산염 평균 역가함량이 98.29 내지 103.77% 범위이며, 콜레칼시페롤 평균 역가함량이 92.01 내지 104.56% 범위로 확인되어 기준 역가함량인 90 내지 110% 범위에 적합함을 확인하였다.
특히 건식과립으로 제조된 실시예 1 내지 2 및 습식과립으로 제조된 실시예 3은 직타법으로 제조된 비교예 1 내지 2에 비해 각 단일 정제에서 라록시펜 염산염 및 콜레칼시페롤이 균일하게 함유되어 있음을 확인하였다.

Claims (10)

  1. 라록시펜, 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 이들의 수화물을 포함하는, 습식 과립화에 의해 제조된 과립; 및 비타민 D;를 포함하는, 복합제제로서, 상기 과립은 부피밀도가 0.5 g/mL 내지 0.7 g/mL이며, 상기 라록시펜 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 함량은 40 mg 내지 150 mg이고, 상기 비타민 D의 함량은 400 IU 내지 1000 IU인, 복합제제.
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 제1항에 있어서, 상기 과립의 25 내지 80 중량%가 30 메쉬 내지 100 메쉬의 입도를 가지는 것인, 복합제제.
  5. 삭제
  6. 제1항에 있어서, 상기 비타민 D는 농축 콜레칼시페롤인 것인, 복합제제.
  7. 삭제
  8. 1) 라록시펜, 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 이들의 수화물에 부형제, 붕해제, 결합제로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 첨가제를 첨가하여 과립용 혼합물을 제조하는 단계;
    2) 상기 과립용 혼합물을, 결합제 및 계면활성제를 포함하는 결합액에 습식연합하는 단계;
    3) 상기 습식연합물을 분쇄 및 정립하여 부피밀도가 0.5 g/mL 내지 0.7 g/mL인 과립을 제조하는 단계; 및
    4) 상기 과립에 비타민 D를 혼합하는 단계;를 포함하는, 제1항, 제4항 및 제6항 중 어느 한 항의 복합제제의 제조방법.



  9. 삭제
  10. 삭제
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2019235898A1 (ko) * 2018-06-08 2019-12-12 알보젠코리아 주식회사 바제독시펜과 비타민 d를 포함하는 복합제제
WO2020106020A1 (ko) * 2018-11-20 2020-05-28 보령제약 주식회사 이층정제 및 이의 제조 방법

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101230178B1 (ko) * 2010-06-10 2013-02-06 주식회사 네비팜 골다공증 예방 또는 치료용 조성물 및 이의 제조방법

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101230178B1 (ko) * 2010-06-10 2013-02-06 주식회사 네비팜 골다공증 예방 또는 치료용 조성물 및 이의 제조방법

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
The Journal of Endocrinology & Metabolism, 88(9), 2003, pp.4199-4205*

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2019235898A1 (ko) * 2018-06-08 2019-12-12 알보젠코리아 주식회사 바제독시펜과 비타민 d를 포함하는 복합제제
KR20190139601A (ko) * 2018-06-08 2019-12-18 알보젠코리아 주식회사 바제독시펜과 비타민 d를 포함하는 복합제제
KR102136459B1 (ko) * 2018-06-08 2020-07-21 알보젠코리아 주식회사 바제독시펜과 비타민 d를 포함하는 복합제제
WO2020106020A1 (ko) * 2018-11-20 2020-05-28 보령제약 주식회사 이층정제 및 이의 제조 방법

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